Теги: органическая химия химия аналитическая химия химическая промышленность издательство мир
ISBN: 5-03-002940-0
Год: 1999
Текст
Reaktionen und Synthesen im organisch-chemischen
Praktikum und Forschungslaboratorium
Lutz Friedjan Tietze und Theophil Eicher
unter Mitarbeit von
G. V. Kiedrowski und D. Krause
sowie
M. Abel, A. Bergmann, K. Briiggemann, R. Graf,
H.-J. Guder, S. Henke, U. Reichert und R. Rohde
2., neubearbeitete Auflage
142 Syntheseschemata
Georg Thieme Verlag Stuttgart New York 1991
Л. Титце, Т. Айхер
ПРЕПАРАТИВНАЯ
ОРГАНИЧЕСКАЯ
ХИМИЯ
РЕАКЦИИ И СИНТЕЗЫ
В ПРАКТИКУМЕ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ И
НАУЧНО-ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКОЙ
ЛАБОРАТОРИИ
Перевод с немецкого
канд. хим. наук К. В. Аванесян, Е. Л. Король,
И. Д. Цеймах и канд. хим. наук В. А. Черноиванова
под редакцией
доктора хим. наук Ю.Е. Алексеева
Москва «Мир» 1999
УДК 547
ББК 24.2
Т45
Титце Л., Айхер Т.
Т45 Препаративная органическая химия: Реакции и синтезы в практикум^
органической химии и научно-исследовательской лаборатории:
Пер. с нем. - М.: Мир, 1999 - 704 с., ил.
ISBN 5-03-002940-0
Практическое руководство по лабораторному органическому синтезу, написЛ
ное известными немецкими химиками-органиками, в котором собраны 142 оснЛ
ных синтеза и их варианты, охватывающие практически все классы органически
соединений. В книге удачно подобраны наиболее существенные реакции и сосИ
ветствующие им методики. После каждой методики приведены спектральные да|
ные, необходимые для идентификации получаемого продукта.
Для студентов, изучающих органическую химию, а также для специалистов в о|
ласти органической химии.
Федеральная целевая программа книгоиздания России
Издание осуществлено при финансовой поддержке Inter Nationes (Бонн, ФРГ
Редакция литературы по химии
ISBN 5-03-002940-0 (русск.)
ISBN 3-13-612302-6 (нем.)
© 1981, 1991 Georg Thieme Verlag,
Riidigerstrabe 14, D-7000 Stuttgart 30
© перевод на русский язык,
«Мир», 1999
Коротко об авторах
Проф., д-р Лутц Ф. Титце
Лутц Ф. Титце родился в 1942 г. в Бер-
лине. С 1961 по 1966 г. изучал химию
в Кильском и Фрайбургском универси-
тетах; будучи учеником Б. Франка в
Киле, получил ученую степень доктора
за биомиметический синтез алкалои-
дов. После двухлетней постдокторан-
туры у Г. Бюхи в Массачусетсском тех-
нологическом институте (Кембридж,
США) и короткой научной стажировки
у А. Бэтерсби (Кембридж, Великобри-
тания) в 1975 г. он получил должность
доцента по специальности «органиче-
ская химия» в Мюнстерском универ-
ситете. В 1977 г. Титце был приглашен
в качестве научного советника и про-
фессора в Дортмунд, а в 1978 г.-в ка-
честве ст. профессора и директора инс-
титута в Геттингенском университете,
где и работает в настоящее время. Его
приглашали для чтения цикла лекций
в Мэдисон (США); он был избран (в
Геттингене) членом Академии наук,
членом Королевского химического об-
щества, является лауреатом премии
К. Виннакера и литературной премии
Фонда химической промышленности
(совместно с Т. Айхером), в 1991 г. по-
лучил приглашение работать в Мюнс-
терском университете.
Научные интересы Титце сосредото-
чены в основном на развитии.селектив-
ных и эффективных синтетических ме-
тодов, реакциях при высоких давле-
ниях, фотохимических превращениях,
стереоселективном синтезе природных
соединений, а также на разработке
новой концепции избирательной тера-
пии рака.
Проф., д-р Т. Айхер
Теофил Айхер родился в 1932 г. в
Гейдельберге. Изучал химию в мест-
ном университете с 1952 по 1957 г.,
а в 1960 г. получил докторскую степень
у Г. Виттига. После постдокторан-
туры в Колумбийском университете
(Нью-Йорк) у Р. Бреслоу и последую-
щей работы ассистентом в Гейдель-
берге и Вюрцбурге в 1967 г. прошел по
конкурсу на должность доцента Вюрц-
бургского университета. В 1974 г. Ай-
хер был приглашен в Институт орга-
нической химии Гамбургского уни-
верситета, а в 1976 г - в Дортмунд на
кафедру химии местного университета;
с 1982 г. является профессором орга-
нической химии Саарландского уни-
верситета в Саарбрюкене. Его научные
интересы охватывают исследования в
области синтетической химии цикло-
пропенонов и триафульвенов, а также
изучение биосинтеза у мхов. Т. Айхер
соавтор многих книг; в 1982 г. со-
вместно с Л.Ф. Титце получил литера-
турную премию Фонда химической
промышленности, является почетным
профессором химического факультета
Уругвайского университета в Монте-
видео.
Предисловие редактора перевода
Мы являемся счастливыми свидетелями стремительного развития
органического синтеза, вызванного усилиями многих выдающихся син-
тетиков современности, одержимых желанием достичь уровня хемо-,
регио- и стереоселективности тех примерно двух тысяч реакций, которые
ежесекундно осуществляются в каждой живой клетке. Для поддержания
такого темпа развития необходим постоянный приток свежих, молодых
сил в эту сферу научной деятельности, питающей как фундаментальные
естественно-научные идеи, так и практические знания-основу развития
многих отраслей науки и народного хозяйства.
Эта проблема решалась более или менее успешно изданием перевод-
ной и отечественной учебной литературы по органическому синтезу,
в том числе учебных пособий по лабораторной практике проведения
органических реакций. Среди последних особо отметим «Общий прак-
тикум по органической химии» (М.: Мир, 1965), несомненный успех
которого был закреплен выходом третьего, расширенного издания (Ор-
ганикум. Практикум по органической химии.-М.: Мир, 1992, тт. 1 и 2).
Несмотря на очевидные достоинства этих и ряда других изданий,
включая и отечественные, они не вышли из плена «классического»
менталитета, когда новые реакции и методы лишь дополняют основной,
устоявшийся материал.
Предлагаемая российским читателям книга Л. Титце и Т. Айхера-не
просто очередная вариация на заданную тему, т.е. более усовершенст-
вованный практикум, а долгожданное методологически качественно
новое лабораторное пособие по истинно современному органическому
синтезу, написанное, что называется, на одном дыхании двумя учеными
с широким диапазоном научных интересов, абсолютно не связанными
с авторитетом и предрассудками классических практикумов типа руко-
водства Гаттермана. Гармоническое сочетание теоретических предпо-
сылок с их практической реализацией, концентрированная подача ма-
териала, умелый отбор из океана литературных данных именно тех
примеров, которые наиболее типичны для современного органического
синтеза, иллюстрация новых концепций (энантиоселективный и тем-
платный синтезы, межфазный катализ, планирование синтеза на основе
ретросинтетического расчленения, оценка реакционной способности на
основе представлений о граничных орбиталях и др.)-вот далеко не-
полный перечень достоинств этой книги, позволивших ей после перевода
Предисловие редактора перевода
7
на английский стать настольной книгой в учебных и исследовательских
лабораториях США. Думается, что и у нас настоящее издание разделит
счастливую судьбу своих предшественниц.
Разумеется, полная реализация превращений, описанных в этой
книге, требует использования современного лабораторного оборудова-
ния и техники (прежде всего вакуумной), а также в ряде случаев
малодоступных и даже экзотических реагентов, что предполагает нали-
чие соответственно оснащенной химической лаборатории и многооб-
разного материально-технического снабжения. К сожалению, такие
«недостатки» в нашей стране принципиально преодолимы лишь в от-
даленном будущем.
И, тем не менее, представляя эту книгу, мы позволим себе надеяться,
что вдумчивый и настойчивый читатель, вдохнувший непередаваемый
«химический аромат» ее страниц, и в наше, столь трудное для науки
время найдет возможности и силы реализовать хотя бы часть описанных
в ней увлекательных превращений, чтобы снова и снова пережить
таинство рождения нового вещества и радость его творца.
Мы надеемся, что книга будет полезна широкому кругу читате-
лей-от студентов, изучающих органическую химию, до специалистов
в области синтетической химии.
Ростов-на-Дону Ю. Алексеев
июнь 1993 г.
Предисловие ко второму изданию
После выхода в свет первого издания нашей книги благодаря
развитию синтетической органической химии в арсенал современного
химика-синтетика вошел ряд новых эффективных и селективных мето-
дов, что и стало причиной появления нового издания. В отдельные главы
введены соответствующие дополнения, а список литературы, включаю-
щий прежде всего обзоры и монографии, охватывает период вплоть до
1 марта 1991 г. В новое издание в виде дополнительных методик вошли
некоторые важные в практическом отношении новые методы, например
окисление по Сверну, эпоксидирование по Шарплессу, а-алкилирование
хиральных N-ацилоксазолинов по Эвансу, а также применение высших
купратов и новых защитных групп.
В современном практикуме необходимо в требуемом объеме учи-
тывать правила техники безопасности. Поэтому для подготовки и про-
ведения химических реакций нужны новые разработки с точки зрения
правил техники безопасности. Мы постарались, наряду с новой редак-
цией раздела «Безопасность в лаборатории», снабдить все обсуждаемые
вещества, продукты реакции и растворители соответствующими шиф-
рами безопасности (обозначения Р и С) и ввести их в каждую методику.
Это в некоторой мере обеспечивает безопасность работ в исследова-
тельской лаборатории и в химическом практикуме. Вместе с тем
отметим, что приведенные в книге цифры можно сократить без ущерба
для содержания.
Как показал накопленный за последнее десятилетие опыт, концепция
и структура книги оправдали себя и потому остались без изменений. Но
для того чтобы облегчить пользование литературными ссылками, мы
перенесли их в конец каждой главы. Произведены изменения в указа-
телях реагентов, продуктов, а также реакций и синтезов. В этих указа-
телях номера страниц заменены на номера разделов или веществ, чтобы
обеспечить единый порядок, облегчить введение новых и изъятие старых
методик в будущих изданиях.
Мы хотели бы сердечно поблагодарить наших коллег и студентов за
многие предложения и конструктивную критику первого издания нашей
книги-с тех пор вышли английский и японский переводы. За помощь
в подготовке и проверке дополнительных методик мы хотели бы
выразить сердечную благодарность дипломированным химикам гг.
М. Арлту, Дж. Феннену, Г. Мертенсу и К. Шнейдеру. Мы надеемся, что
и второе издание нашей книги будет полезно как для химиков высшей
школы, так и для специалистов, работающих в промышленности.
Геттинген и Саарбрюкен,
осень 1991 г.
Л. Титце
Т. Айхер
Предисловие к первому изданию
Синтетическая органическая химия, соревнуясь с недостижимым до
сих пор мастерством Природы, стала важной дисциплиной, ренессанс
которой очевиден из многих публикаций. Многие синтетические проб-
лемы возникли на основе изучения химии природных и представляющих
теоретический интерес соединений. Постоянно усложняющиеся проб-
лемы и требования, связанные с применением органических веществ
в биохимии, фармакологии и промышленности, являются также важ-
ными сферами деятельности химиков-синтетиков.
Основа органического синтеза-индивидуальные реакции отдельных
функциональных групп. Свойства функциональных групп и типы реак-
ций взаимосвязаны посредством механизмов реакций. Механизмы реак-
ций моделируют реакции и исключительно важны в качестве руково-
дящих принципов.
В предлагаемой вниманию читателя книге «Препаративная органи-
ческая химия» классы соединений и функциональные группы связы-
ваются с типами реакций и их механизмами посредством интересных
и типичных синтезов, что отражает попытку наглядно систематизиро-
вать обилие информации в области препаративной органической химии.
Суть концепции настоящей книги состоит в том, чтобы, используя
возможности избранных препаративно значимых реакций, вводить
функциональные группы с последующим использованием их для пост-
роения органических молекул. Для синтеза одних веществ в этой книге
приведены старые, испытанные методы, для других-современные ме-
тоды и приемы препаративной органической химии, как, например,
регио- и стереоселективные методы.
Содержание последующих изданий авторы постараются согласовы-
вать с прогрессом синтетической органической химии путем замены
отдельных реакций и синтезов.
Книга «Препаративная органическая химия» прежде всего предна-
значена для студентов, выполняющих практикум по органической хи-
мии. Тем не менее она намеренно задумана не как определенный
практический курс или руководство к практикуму, поскольку курсы
обучения в различных университетах уже сформировались и полная их
реорганизация была бы затруднительной. Кроме того, комиссия по
реформе обучения выступает за сокращение практических курсов. Но,
несмотря на это, интересные и типичные синтезы, равно как лекции
10
Предисловие к первому изданию
и семинарские занятия, всегда интересны и для руководителя практи-
кума, и для практикантов.
Предлагаемая книга содержит универсальный набор синтезов и от-
дельных экспериментов, позволяющих сформировать полный курс или
определенную тему. Авторы попытались представить широкий спектр
синтетических тем с рациональным распределением экспериментов по
степени трудности. Следовательно, эту книгу можно использовать как
в базовых химических лабораторных курсах для обучения специалис-
тов-химиков, так и в практикумах по биологии и физике, а также для
курсов по повышению квалификации и подготовке студентов педагоги-
ческих институтов. Она также может оказаться интересной для хи-
мика-исследователя, работающего в университете или в промышлен-
ности.
Особо следует отметить, что использование данной книги будет
эффективным только в сочетании с учебником по органической химии.
В ней, как правило, не объясняются механизмы реакций и отсутствует
детальное рассмотрение теоретико-механистических аспектов, так как
это нарушило бы структуру и концепцию книги. Краткие пояснения
к каждому разделу, а также к каждой методике позволяют читателю
найти теоретические обоснования экспериментов в других учебниках
и в научной литературе. Многочисленные ссылки на наиболее свежие
обзорные и оригинальные статьи будут способствовать углубленному
изучению избранных тем. Авторы надеются, что содержание этой книги,
а также ее рекомендации и ссылки на литературу сделают студентов
более независимыми и ответственными в лаборатории органической
химии.
Структура книги и рекомендации по ее использованию. После общих
замечаний по планированию, подготовке и проведению органических
реакций, по аппаратурному обеспечению эксперимента, ведению лабо-
раторного журнала (гл. 1) говорится о получении и превращениях
соединений с простыми функциональными группами: алкенов, алкинов,
галогеналканов, спиртов, простых эфиров и оксиранов, органических
соединений серы, аминов, альдегидов и кетонов, а также их производ-
ных, карбоновых кислот и их производных, ароматических соединений
(гл. 2). Полученные соединения служат затем в качестве «строительного
материала» для синтеза более сложных молекул. После описания важ-
нейших методов образования связи С—С (разд. 3.1) следует раздел,
посвященный образованию и превращению карбоциклов (разд. 3.2),
гетероциклов (разд. 3.3) и красителей (гл. 4). Далее изложены методы
введения защитных групп и изотопных меток (гл. 5), а также приведены
примеры регио- и стереоселективных реакций (гл. 6). Центральное место
в книге занимают более сложные синтезы аминокислот, алкалоидов,
пептидов, углеводов, терпенов, витаминов, ферромонов, простаглан-
динов, инсектицидов и фармацевтических препаратов, планирование
и разработка которых обсуждаются с привлечением принципов ретро-
синтетического расчленения (гл. 7). Почти все рассмотренные в этой
Предисловие к первому изданию
11
книге препараты являются составными частями больших синтетических
линейных и разветвленных цепочек, как это представлено в гл. 8.
Каждый препарат имеет обозначение, позволяющее легко найти его
в соответствующей главе, с указанием степени сложности каждого
синтеза. Кроме того, в самом общем виде перечислены синтетические
методы и лежащие в их основе теоретические представления, перекры-
ваемые той или иной цепочкой синтезов. Эти схемы облегчают чита-
телю ориентироваться в книге.
Каждый раздел начинается с краткого введения, в котором обоб-
щены важнейшие аспекты рассматриваемой темы и их приложения
к конкретным методикам и синтезам, а также приведены литературные
ссылки на новые обзорные или оригинальные статьи. Все литературные
ссылки помещены в конце каждого раздела. За введением следуют
описания синтезов отдельных препаратов и многостадийные синтезы.
В каждой методике проведение опыта и описание его результатов
занимают главное место.
Описание методик построено следующим образом: каждому назва-
нию вещества предшествует сложный шифр, который указывает на
принадлежность вещества соответствующему разделу книги (А, Б, В...),
порядковый номер синтеза (1, 2, 3...) и отдельную его стадию (а, б, в...).
Шифр содержит также указание на степень сложности (*, **, ***)
в порядке ее возрастания. Это поможет облегчить распределение ме-
тодик по категориям и их применение в различных практикумах.
Литературная ссылка при названии вещества указывает на работу, из
которой взята методика. Схема синтеза содержит краткую информацию
о реагентах, продуктах и других важных компонентах реакции, а также
об их относительных молекулярных массах. Иногда вслед за этим идет
указание об использовании целевого продукта в более общей синтети-
ческой схеме, а в отдельных случаях-об использовании специальной
аппаратуры (например, при фотохимических и электрохимических пре-
вращениях). В остальных случаях аппаратурное обеспечение детально не
обсуждается, так как правильный выбор и подготовка оборудования для
проведения реакции должны быть составной частью подготовки экспе-
римента. Эти детали студенты смогут уяснить при прочтении описания
эксперимента, раздела об аппаратуре (разд. 1.3), а также советуясь
с руководителем практикума. Описание каждого опыта состоит из двух
частей. В первой части методики описано проведение реакции; в ней же
часто содержатся дополнительные указания по очистке и токсичности
используемых реагентов.
Во второй части каждой методики описана обработка реакционной
смеси, выделение и очистка продукта с детальным изложением отдель-
ных операций, поскольку именно в них кроется существенный источник
ошибок и неудач при синтезах. К тому же завершение реакции в боль-
шинстве публикаций описано очень сжато. В этой части содержатся
Дополнительные сведения о критериях чистоты (т. пл., т. кип., по. данные
ТСХ и т.п.). Дополнительные замечания о продукте информируют об
12
Предисловие к первому изданию
экспериментальных тонкостях, стабильности, токсичности и других
свойствах. Затем приводятся спектральные характеристики полученного
соединения (ИКС, спектр ЯМР, УФС и т. д.) и его производных
(инструментальный и химический анализ).
В конце каждой методики приводится краткое резюме* о теорети-
ческих основах эксперимента наряду с дополнительной информацией
о типе реакции и ее механизме, а также о других экспериментальных
возможностях и аспектах данного эксперимента. Ключевые слова вне-
сены в алфавитный указатель, что позволяет выходить непосредственно
на искомое соединение, минуя специальный указатель.
Авторы признательны многим коллегам, способствовавшим появ-
лению настоящей книги предоставлением методик синтезов из собст-
венных исследовательских работ. Это профессора и доктора Р. Аппель
(Бонн), X. Бестман (Эрланген), X. Дюрр (Саарбрюкен), Д. Эндерс
(Гессен), Б. Франк (Мюнстер), К. Хафнер (Дармштадт), М. Ханак (Тю-
бинген), Р. В. Хоффманн (Магбург), Д. Хоппе (Геттинген), С. Хюниг
(Вюрцбург), А. Кребс (Гамбург), Р. Крегер (Любек), Ф. В. Лихтенталер
(Дармштадт), Т. Митчел (Дортмунд), X. Мюссо (Карлсруэ), В. Нойман
(Дортмунд), X. Паульзен (Гамбург), М. Регитц (Кайзерлаутерн),
X. Шефер (Мюнстер), У. Шелкопф (Геттинген), Д. Зеебах (Цюрих),
В. Штеглих (Бонн), В. Тохтерман (Киль), Ф. Фегтле (Бонн), Э. Фогель
(Кельн), а также проф., д-р X. Поммер, д-р Э. Ханн и д-р А. Нюренбах
(BASF AG), проф., д-р С. Шютц и д-р В. Хааф (Bayer AG), д-р Э.-Ю. Бунке
(Dragoco), д-р К.-Х. Шульте-Эльте (Firmenich), проф. д-р Вейсермель
и д-р В. Бартман (Hoechst AG), которым мы признательны за предос-
тавленные примеры промышленных синтезов.
Авторы благодарны фонду химической промышленности за щедрую
персональную и материальную помощь при экспериментальной под-
готовке проекта этой книги.
Подготовительная работа по проверке пригодности запланирован-
ных методик потребовала дополнительной интенсивной работы обеих
рабочих групп в Дортмунде и Геттингене. Без усердия и критического
отношения к работе членов этих групп химиков-органиков наша книга
не была бы подготовлена. Эти люди, а также сплоченный коллектив со-
трудников, приведенный на титульном листе, заслуживают нашу сер-
дечную благодарность. Мы от всего сердца благодарим фрау Э. Эздар,
фрау К. Бек и фрау П.-М. Отт за их неутомимую помощь при подго-
товке окончательного варианта рукописи, фрау Р. Фальтин и фрау
X. Неттельбек, а также фрау Бродхаге и фрау Э. Пфайль за их энер-
гичное сотрудничество.
Авторы очень признательны проф., д-ру В. Лютке, проф., д-ру
X. Мюссо, проф., д-ру В. Кайзеру и д-ру Д. Хоппе за проверку отдель-
ных частей рукописи и ценные предложения.
* В настоящем издании эта часть методики следует непосредственно за
формульной схемой, что более привычно для наших читателей-Прим. ред.
Предисловие к первому изданию
13
Авторам очень повезло с партнером по реализации этого проекта
издательством «Георг Тиме» в лице д-ра П. Хейнриха, который под-
держивал нас помощью и советами, а также своей ответственностью
и энергией на каждом этапе совместного проекта. Фрау И. Наумчик
обеспечила максимальную редакционную помощь, что особенно про-
явилось во многих сложных схемах.
Работа над книгой и ее завершение потребовали от окружения
авторов огромного понимания и терпения. Поэтому авторы особенно
благодарны своим семьям.
Геттинген и Дортмунд, Л. Титце
сентябрь 1981 г. Т. Айхер
Список сокращений
Общие сокращения
Г грамм т. пл. температура плавления
мг миллиграмм «о показатель преломле-
л литр ния при D-линии натрия
мл миллилитр ГХ газовая хроматография*
пМ п моль/литр* тех тонкослойная хромато-
ммоль миллимоль графия
мин минута М относительная молеку-
ч час лярная масса
да. день
°C градус Цельсия
об/мин обороты в минуту
т. кип. температура кипения
Спектроскопические сокращения
ИК инфракрасный спектр кв квартет
см-1 волновое число квинт квинтет
!Н ЯМР спектр протонного ре- секст секстет
зонанса септ септет
3 химический сдвиг от- м мультиплет
носительно тетраметил- ц. м центр мультиплета
силана (Зтмс = 0) Гц герц
с синглет J константа спин-спино-
д дублет вого взаимодействия
да дублет дублетов УФ ультрафиолетовый
т триплет спектр
нм нанометр £ молярный коэффициент
длина волны макси- поглощения
мума поглощения ЭПР спектр электронного па-
ДТ дублет триплетов рамагнитного резонанса
Добавлено редактором.
Список сокращений
15
Сокращенные обозначения заместителей
соединении
Аг арил
Ас —СО—СН3 (ацетил)
NBC N-бромсукцинимид
втор-Ви — СН(СН3) —СН2 —
—СН3 (вторичный бу-
тил)
U-Bu —СН2—СН(СН3)2
(изо-бутил)
н-Ви —(СН2)3—СН3 (н-бутил)
m-Bu —С(СН3)3 (лиреги-бутил)
Диглим диметиловый эфир
диэтиленгликоля
ДМЭ диметоксиэтан (глим)
ДМСО диметилсульфоксид
и часто используемых
ДМФА диметилформамид
ДДХ дихлордициан-п-бензо-
хинон
Me —СН3 (метил)
ПФК полифосфорная кислота
и-Рг —СН(СН3)2 (изопропил)
н-Рг —СН2—СН2—СН3
(«-пропил)
ТФК трифторуксусная кислота
ТГФ тетрагидрофуран
Tos —SO2—С6Н4—(и)
(п-толуолсульфонил)
Ph С6Н5 (фенил)
Et —СН2—СН3 (этил)
1
Организация работы
в химической лаборатории
1.1. Техника безопасности в лаборатории
Химия-экспериментальная наука. Для квалифицированного исполь-
зования многочисленных практических методов работы химик должен
изучить и прочно усвоить основы добросовестного и сознательного
обращения с химическими веществами. Последовательно и точно при-
меняя приобретенные знания и опыт, химик должен уметь работать со
всеми химикатами, известными как «опасные вещества», а также с по-
тенциально опасными веществами, не подвергая при этом риску свое
окружение и себя.
Для учета некоторых общих опасных моментов химические вещества
в широком смысле делятся на огнеопасные, взрывоопасные, кожно-раз-
дражающие, а также токсичные. Особое внимание следует обращать на
канцерогенные или потенциально канцерогенные вещества, обязательно
учитывая при этом их латентный период (табл. 1).
В соответствии с этим работа с химическими веществами каждого
вида требует принятия специальных мер, которые обеспечивают без-
опасное обращение с химикатами, включая хранение, складирование,
транспортировку и обезвреживание отходов.
Поскольку безопасная работа на химических практикумах и в иссле-
довательских лабораториях имеет особо важное значение, приводим ряд
общих правил по технике безопасности, организации работы, хранению
реактивов, а также некоторые примеры использования этих правил,
а. Учащиеся, дипломники и аспиранты должны получать информацию
об опасных веществах, в особенности о токсическом действии опас-
ных веществ, имеющихся на рабочем месте, и соответствующих мерах
защиты. Для этого необходимо регулярно проводить семинары по
технике безопасности для учащихся и технического персонала; кроме
того, при изучении химии рекомендуется включать в учебный план
специальные лекции по токсикологии и праву.
Перед началом работы в химической лаборатории каждого рабо-
тающего следует ознакомить со свойствами и поведением веществ,
используемых при выполнении химического задания (токсичность,
температура воспламенения, термическая стабильность и т. п.). Необ-
ходимо тщательно изучать существующие инструкции по работе
с некоторыми соединениями и классами веществ, учитывая их по-
тенциальную химическую опасность. Так, например, известна склон-
ность эфиров к образованию пероксидов (поэтому эфиры хранят
1.1. Техника безопасности в лаборатории
17
Таблица 1
Важнейшие канцерогенные или потенциально канцерогенные вещества, с кото-
рыми работают в лаборатории
Тип Г Тип 2” Тип У
Афлатоксин 4-Аминобифенил Триоксид и пентаоксид мышьяка Мышьяковистая и мышьяковая кислоты и их соли Асбест (в виде вдыхае- мой пыли) Бензидин и его соли Бензол Бис (хлорметиловый) эфир Хлордиметиловый эфир [если он загрязнен бис- (хлорметиловым эфи- ром)] 2-Нафтиламин Каменноугольная смола Винилхлорид Хромат цинка Акрилонитрил Ацетамид Бериллий и его соедине- Хроматы щелочных ме- няя таллов Хромат кальция Аллилхлорид N-Хлоркарбонилмор- Триоксид сурьмы фолин Бензальхлорид (фенилди- Кобальт (в виде порош- хлорметан) ка металлического ко- Бензотрихлорид (фенил- бальта и его трудно- трихлорметан) растворимых солей) Бензилхлорид Диазометан Кадмий и его соединения 1,2-Дибромэтан Хлорированные бифенилы 1,2-Дибром-З-хлорпропан Хлороформ 3,3'-Дихлорбензидин Оксид хрома (VI) Диэтилсульфат Хлорангидрид диэтилкар- Хлорантидрид диме- баминовой кислоты тилкарбаминовой кис- о-Дианизидин (4,4'-диа- лоты мино-3,3'-диметоксибифе- 1,1-Диметилгидразин цил) HN-Диметилнитрозамин Бис(2-хлорэтиловый Диметилсульфат эфир) Эпихлоргидрин (хлор- 1,2-Дихлорэтан метилоксиран) Бис (4-аминофенил) метай Этиленимин (азиридин) 1,2-Диметилгидразин Г ексаметилтриамид фос- 1,4-Диоксан форной кислоты (гекса- Фенилгидразин метапол) М-Фенил-2-нафтиламин Гидразин о-Толидин (4,4'-диами- Бис (4-амино-З-хлорфе- но-3,3’-диметилбифенил) нил) метан о-Толуидин (2-аминото- Метилиодид луол) Карбонил никеля 1,1,2-Трихлорэтан 5-Нитроаценафтен Трихлорэтилен 2-Нитронафталин Винилиденхлорид (1,1-ди- 2-Нитропропан хлорэтан) p-Пропиолактон 2,4-Ксилидин (2-амино-и- Пропиленимин (азети- ксилол) Дин) Хромат стронция
в 1ип 1 Вещества, явно вызывающие рак у людей.
„ 1ип 2. Вещества, явно вызывающие рак в опытах на животных.
Тип 3. Потенциально канцерогенные вещества.
2 64
18
Организация работы в химической лаборатории
в коричневых бутылях и перед использованием тестируют с помощью
иод-крахмальной бумаги). Не допускается сушка хлороформа или
тетрахлорметана металлическим натрием, учитывая высокую реак-
ционную способность галогенсодержащих соединений к щелочным
металлам.
б. Практическая работа в лаборатории должна быть построена в соот-
ветствии с определенными и обязательными для всех принципами.
Порядок работы в лаборатории требует.
Избегать непосредственных контактов кожи, глаз и дыхательных
путей с химикатами; постоянно носить защитную одежду (лабо-
раторный халат), защитные очки, перчатки; защищать органы
дыхания при работе с агрессивными газами (например, с хлором
или фосгеном).
Соблюдать специальные приемы и технику обращения с реакти-
вами. Так, например, нельзя засасывать жидкие реактивы ртом
(применять резиновую грушу!); перегонять такие галогенсодер-
жащие соединения, как СН2С12 и СНС13, под вакуумом водо-
струйного насоса (во избежание загрязнения сточных вод при-
менять мембранный насос с конденсирующим устройством); ма-
нипуляции со взрывоопасными веществами (даже в небольших
количествах) проводить за защитным экраном.
Реакции с дурнопахнущими или ядовитыми веществами прово-
дить обязательно под тягой, лучше в специальном рабочем
помещении. В особо опасных случаях проводить работу в замк-
нутой системе (зашита от повышенного давления!).
Регламентировать время опыта; например, ночью работу вы-
полнять в специальной «ночной» комнате. Рабочее место должно
быть обеспечено холодной водой и заземленной проводкой.
Ограничивать применение токсичных или потенциально токсич-
ных веществ. При проведении практикума для начинающих вы-
яснить, нельзя ли отказаться от определенных веществ с точки
зрения необходимости той или иной реакции. В случае более
сложного практикума оценить, насколько обосновано даже
ограниченное применение опасных веществ и, если возможно,
заменять их. Например, канцерогенный бензол можно заменить
толуолом.
Знать правила пожарной безопасности, располагать информацией
о расположении и применении пожарных сигнализаторов, огне-
тушителей, одеял для тушения, душей, а также газовых вентилей
и вытяжных задвижек.
Запретить курение в лаборатории и применение открытого огня
на основании правил пожарной безопасности (пользоваться го-
релками Бунзена можно лишь в вытяжном шкафу). Ограничить
хранение и складирование больших количеств пожароопасных
реактивов непосредственно на рабочем месте.
Никогда не работать одному в лаборатории: никто не гаранта-
1.1. Техника безопасности в лаборатории
19
рован от несчастных случаев, присутствие коллег по работе
обеспечивает оказание помощи в случае необходимости.
в. Для правильного и безопасного для окружающей среды устранения
химических отходов из химической лаборатории служат правила
обращения с опасными веществами и с отходами от 1986 г., а также
техническое руководство по отходам от 1.10.1990 г. Не используемые
больше реагенты, растворители, смеси растворителей, остатки от
реакции, остатки сорбентов, фильтры, отработанные масла и т. д.
сортируют в лаборатории в соответствии с существующими пра-
вилами (например, галогенсодержащие растворители и жидкости,
кислоты, щелочи и т. д.) и собирают в предназначенные для этого
емкости. Особых мер предосторожности требуют отходы, содер-
жащие тяжелые металлы (Hg, Se, Те и Ст). Разделенные химические
отходы подвергают «регламентированному» удалению путем пере-
дачи их компетентному и имеющему свидетельство специалисту.
Правила хранения и складирования химических веществ требуют
их маркировки с указанием степени опасности и мер предосторож-
ности (Р, С-классификация; Р-степень опасности, С-меры предосто-
рожности; см. табл. 2). В целях предупреждения в методиках этого
практикума (гл. 2-7, 10) реагенты, продукты и другие необходимые
химические вещества снабжены, где возможно, обозначениями сте-
пени опасности и классификационными признаками. Для обозначения
степени опасности веществ используют следующие сокращения:
ВО - взрывоопасное, ПО - пожароопасное, ОЛВ-очень легко воспла-
меняющееся, ЛВ- легковоспламеняющееся, ОТ-очень токсичное,
Т-токсичное, УТ-умеренно токсичное, РД - раздражающего дейст-
вия, Е-едкое, НП-не проверено.
В соответствии с табл. 2 при Р,С-классификации различают оди-
ночные разряды (например, Р: 20 или Р: 20-37) и комбинированные
разряды (например, Р: 20/22).
Таблица 2
Р, C-Классификация химических веществ по степени их опасности
Указание на особую опасность (Р-класснфикация)
В 1 Взрывоопасно в сухом виде
В 2 Взрывоопасно при действии удара, трения, огня или других источ-
ников воспламенения
Р 3 Особенно взрывоопасно при действии удара, трения, огня или
других источников воспламенения
Р 4 Образует высокочувствительные взрывоопасные соединения с ме-
таллами
Р 5 Взрывается при нагревании
Р 6 Взрывается на воздухе и без доступа воздуха
Р 7 Пожароопасно
Р 8 Огнеопасно при соприкосновении с горючими веществами
Р 7 Взрывоопасно в смеси с горючими веществами
20 Организация работы в химической лаборатории
Р 10 Р 11 Р 12 Р 13 Р 14 Р 15 Р 16 Р 17 Р 18 Воспламеняется Легко воспламеняется Очень легко воспламеняется Очень легковоспламеняющийся сжиженный газ Бурно реагирует с водой Реагирует с водой, образуя легковоспламеняющийся газ Взрывоопасно в смеси с горючими веществами Самовозгорается на воздухе При использовании возможно образование взрывоопасной, легко- воспламеняющейся смеси пар-воздух
Р 19 Р 20 Р 21 Р 22 Р 23 Р 24 Р 25 Р 26 Р 27 Р 28 Р 29 Р 30 Р 31 Р 32 Р 33 Р 34 Р 35 Р 36 Р 37 Р 38 Р 39 Р 40 Р 41 Р 42 Р 43 Р 44 Р 45 Р 46 Р 47 Р 48 Может образовывать взрывоопасные пероксиды Вредно для здоровья при вдыхании Вредно для здоровья при попадании на кожу Вредно для здоровья при попадании в организм Токсично при вдыхании Токсично при контакте с кожей Токсично при проглатывании Очень токсично при вдыхании Очень токсично при контакте с кожей Очень токсично при проглатывании Реагирует с водой, выделяя ядовитый газ При употреблении может легко возгораться При контакте с кислотами образует ядовитый газ При контакте с кислотами образует очень ядовитый газ Опасность кумулятивного действия Вызывает ожоги Вызывает тяжелые ожоги Раздражает глаза Раздражает органы дыхания Раздражает кожу Серьезная опасность необратимого повреждения Возможно необратимое повреждение Опасность серьезных повреждений глаз Возможна сенсибилизация при вдыхании Возможна сенсибилизация при контакте с кожей Взрывоопасно при нагревании (с включением) Может вызывать рак Может вызывать наследственные изменения Может вызывать уродства Серьезная опасность для здоровья при длительном хранении
Комбинация Р-обозиачеиий
Р 14/15 Бурно реагирует с водой с образованием легковоспламеняющегося
Р 15/29 Р 20/21 Р 21/22 Р 20/22 Р 20/21/22 Реагирует с водой, выделяя ядовитый и легковоспламеняющийся газ Вредно для здоровья при вдыхании и попадании на кожу Вредно для здоровья при попадании на кожу и проглатывании Вредно для здоровья при вдыхании и проглатывании Вредно для здоровья при вдыхании, проглатывании и попадании на кожу
1.1. Техника безопасности в лаборатории
21
р 23/24 Токсично при вдыхании и контакте с кожей
р 24/25 Токсично при контакте с кожей и проглатывании
р 23/25 Токсично при вдыхании и проглатывании
р 23/24/25 Токсично при вдыхании, проглатывании и контакте с кожей
р 26/27 Очень токсично при вдыхании и контакте с кожей
р 27/28 Очень токсично при контакте с кожей и проглатывании
р 26/28 Очень токсично при вдыхании и проглатывании
р 26/27/28 Очень токсично при вдыхании, проглатывании и контакте с кожей
р 36/37 Раздражает глаза и органы дыхания
р 37/38 Раздражает органы дыхания и кожу
р 36/38 Раздражает глаза и кожу
р 36/37/38 Раздражает глаза, органы дыхания и кожу
р 42/43 Возможна сенсибилизация при вдыхании и контакте с кожей
Меры предосторожности (С-классификацня)
С 1
С 2
С 3
С 4
С 5
С 6
С 7
С 8
С 9
С 12
С 13
С 14
С 15
С 16
С 17
С 18
С 20
С 21
С 22
С 23
С 24
С 25
С 26
С 27
С 28
С 29
С 30
С 33
с 34
Хранить под замком
Прятать от детей
Хранить на холоду
Держать вдали от жилья
Хранить под ... (применяемая жидкость указывается изготовителем)
Хранить под ... (инертный газ указывается изготовителем)
Держать плотно закрытым
Держать сухим
Держать в хорошо проветриваемом месте
Не закрывать герметично
Держать в стороне от продуктов питания, напитков и фуража
Держать вдали от ... (несовместимые вещества указываются изгото-
вителем)
Беречь от нагревания
Держать вдали от источников огня, не курить
Держать вдали от горючих веществ
Соблюдать осторожность при открывании сосуда и пользовании им
При работе не есть и не пить
При работе не курить
Не вдыхать пыль
Не вдыхать газ (дым, пар, аэрозоль) (надлежащее обозначение
дается изготовителем)
Избегать попадания на кожу
Избегать попадания в глаза
При попадании в глаза тщательно промыть их водой и обратиться
к врачу
Тотчас снять загрязненную или залитую одежду
При попадании на кожу тотчас промыть большим количеством ...
(указывает изготовитель)
Не допускать попадания в канализацию
Ни в коем случае не приливать воду
Беречь от действия электростатических зарядов
Избегать ударов и трения
22
Организация работы в химической лаборатории
С 35 Отходы и сосуд уничтожить безопасным способом
с 36 При работе надевать надлежащую защитную одежду
с 37 Работать в защитных перчатках
с 38 При недостаточной вентиляции работать в респираторе
с 39 Надевать защитный головной убор и защитную маску
с 40 Очищать пол и загрязненные предметы ... (указывает изготовитель]
с 41 Не вдыхать газы, выделяющиеся при взрыве и горении ;
с 42 При задымлении (распылении) надевать надлежащие респираторы (соответствующую маркировку указывает изготовитель) ;
с 43 Для тушения использовать... (указывает изготовитель) (если вода усиливает опасность, воду не применять)
с 44 При недомогании обращаться к врачу (по возможности предъявляя соответствующую этикетку)
с 45 При несчастном случае или недомогании тотчас прибегнуть к меди- цинской помощи (по возможности предъявляя соответствующую этикетку)
с 46 При проглатывании тотчас обратиться к врачу и предъявить упаков- ку или этикетку , ;
с 47 Хранить при температуре не выше ... "С (указывает изготовитель)]
с 48 Поддерживать влажность ... (надлежащее средство указывает изго-| товитель)
с 49 Хранить только в первоначальной емкости '
с 50 Не смешивать с... (указывает изготовитель)
с 51 Применять только в хорошо вентилируемых помещениях
с 52 Не применять в больших масштабах в жилых и общих помещения^
с 53 Уменьшить срок хранения, перед употреблением получать особы^ инструкции 5
Комбинации С-обозначений
С 1/2 Хранить под замком в недоступном для детей месте
С 3/7/9 Хранить плотно закрытым на холоду в хорошо проветриваемом месте
С 3/9 Хранить на холоду в хорошо проветриваемом месте
с 3/14 Хранить на холоду вдали от... (вещества, с которыми следует’ исключить контакт, указывает изготовитель)
с 3/9/14 Хранить на холоду в хорошо проветриваемом месте вдали от... (вещества, с которыми следует исключить контакт, указывает изго- товитель)
с 3/9/49 Хранить только в первоначальной упаковке на холоду в хорошо проветриваемом месте
с 3/9/14/49 Хранить только в первоначальной упаковке на холоду в хорошо проветриваемом месте вдали от ... (вещества, с которыми следует исключить контакт, указывает изготовитель)
с 7/8 Держать сухим и плотно закрытым
с 7/9 Хранить плотно закрытым в хорошо проветриваемом месте
с 20/21 При работе запрещается есть, пить, курить
с 24/25 Избегать попадания на кожу и в глаза
с 36/37 При работе надевать надлежащую защитную одежду и защитные перчатки
1.2. Меры первой помощи при несчастных случаях
23
(2 36/39 При работе надевать надлежащую защитную одежду и защитный
головной убор с маской для лица
q 37/39 При работе надевать защитные перчатки и защитный головной убор
с маской для лица
С 36/37/39 При работе надевать надлежащую защитную одежду, защитные
перчатки, защитный головной убор с маской для лица
q 47/49 Хранить только в первоначальной упаковке при температуре не
выше ... °C (указывает изготовитель)
1.2. Меры первой помощи при несчастных случаях
Повреждение глаз
При попадании химического вещества в глаза их необходимо в те-
чение 5 мин промывать под слабой струей воды, немного приподнимая
при этом глазное веко. Для промывания желательно пользоваться
специальной склянкой, всегда наполненной свежей водой. Тотчас после
этого пострадавшего необходимо доставить к глазному врачу или
в глазную клинику. Глаза нельзя промывать раствором борной кислоты.
Контактные линзы перед промыванием следует снять, чтобы смыть
попавшие под них химикаты.
Ожоги
При ожоге поврежденный участок тела немедленно промывают
холодной проточной водой в течение 5-10 мин; если повреждены боль-
шие участки кожи, то к ним прикладывают влажные салфетки. Затем
следует как можно быстрее вызвать скорую медицинскую помощь. На
обожженное место нельзя наносить масло, пудру, мази или муку.
Кровотечения
Зачастую причиной мелких порезов является небрежное обращение
со стеклянными трубками и палочками! В случае мелких порезов после
Удаления осколков стекла (если таковые имеются) необходимо смыть
кровь, продезинфицировать и перевязать ранку.
При сильном кровотечении необходимо тотчас же остановить его
нажатием пальца или наложением жгута на соответствующую артерию
с последующим наложением давящей повязки (не хлопчатобумажной!).
Продолжительность наложения жгута должна быть не более 2 ч. Не-
медленно вызовите скорую помощь или бригаду неотложной помощи.
Поскольку даже при небольших порезах могут быть затронуты
сухожилия или нервы, необходимо проконсультироваться с врачом.
24
Организация работы в химической лаборатории
Ожоги кислотами и щелочами |
Пострадавшие участки тела следует тотчас же промыть большие
количеством воды; при ожогах щелочами промыть, кроме того, 1%-ным
раствором уксусной кислоты, при ожогах кислотами-1%-ным раст-
вором гидрокарбоната натрия. \
Предметы одежды, соприкасавшиеся с химикалиями, следует уда»
лить.
Отравления [2]
При острых отравлениях чрезвычайно важно оказать неотложную|
помощь!
При проглатывании яда необходимо вызвать рвоту принятием теп-
ловатого раствора поваренной соли (3-4 чайные ложки на стакан воды)
и затем надавить пальцем на заднюю стенку зева. Рвоту не следует*
вызывать, если пострадавший потерял сознание или же отравление
вызвано проглатыванием растворителя, кислоты или щелочи. !
При вдыхании яда пострадавшего надо тотчас же перенести на)
свежий воздух и оставить в спокойном положении в тепле.
При всех отравлениях пострадавшего следует немедленно доста-
вить в ближайшую клинику или же, если его транспортировка затруд!
нительна, немедленно вызвать бригаду неотложной помощи. 1
Клинику следует проинформировать о характере отравления. При
необходимости надо обратиться за помощью в ближайший центр иш
формации об отравлениях или в ближайшее мобильное специализироЗ
ванное подразделение.
При всех несчастных случаях необходимо соблюдать следующие
правила:
пострадавшего нельзя направлять в клинику или к врачу бет
сопровождения, так как даже при казалось бы безобидных прошУ
шествиях может наступить шок;
все несчастные случаи, в результате которых нанесен ущерб пер-
соналу, подлежат обязательной регистрации; о несчастном случае
следует срочно проинформировать компетентных специалистов
или ответственных за технику безопасности.
1.3. Планирование, подготовка и проведение
химических реакций
Успешное завершение химического эксперимента в значительной
степени зависит от его подготовки. Прежде всего это означает тща-
тельное изучение методики. Надо уметь представлять себе во всех
подробностях ход реакции, т. е. ее механизм. Только так можно понять
образование определенных продуктов, объяснить наблюдаемые при
этом явления (цвет, выделение газа, образование осадка и т.п.). Осо-
1.3. Планирование, подготовка и проведение реакций
25
знанный и тщательно составленный план эксперимента также поможет
избежать ошибок.
Эксперименты, описанные в этой книге, можно использовать:
для синтеза индивидуального продукта;
в качестве методик, по аналогии с которыми можно синтезировать
родственные продукты;
в качестве иллюстрации новых синтетических методов.
В общем, ни один эксперимент не следует проводить без тщательной
проработки методики. Конкретную методику можно оптимизировать
варьированием условий реакции (продолжительность, температура,
мольное соотношение реагентов, растворитель).
Химическая реакция обычно проходит в несколько стадий, причем
качество предшествующей стадии существенно влияет на качество
последующей. Соблюдение изложенных ниже четырех условий может
служить основой успешного проведения любого эксперимента.
1. Качество реагентов и растворителей
Использование чистых реагентов должно стать «железным» прави-
лом. Идентичность и степень чистоты определяются температурой
плавления, температурой кипения и показателем преломления (наличие
ярлыка-это еще не критерий идентичности, поскольку ошибки встре-
чаются удивительно часто!). Для контроля чистоты всегда полезны
тонкослойная и газовая хроматография или спектральные методы.
Загрязненные исходные вещества перед употреблением следует очистить
перегонкой, перекристаллизацией или хроматографированием, раство-
ритель всегда надо перегонять. И, наконец, необходимо рассчитать
количество исходного соединения в зависимости от требуемого коли-
чества продукта.
2. Подготовка оборудования для опыта
Характер проводимых операций следует из методики, например:
«Жидкий реагент прибавляют ко второму реагенту при перемешивании
и кипячении с обратным холодильником». Соответствующую установку
собирают из стандартного набора оборудования (разд. 1.4).
Размер колбы выбирают таким образом, чтобы она была запол-
нена не более чем на 1/2-3/4 при атмосферном давлении и не более чем
на 1/2-1/3 при работе под вакуумом. При проведении реакций, сопро-
вождающихся сильным вспениванием (выделение газа), степень запол-
нения колбы следует уменьшить.
Перед загрузкой установки реагентами следует испытать мешалку
и мотор при холостом ходе, проверить подвижность шлифованных
кранов, убедиться в безопасном и свободном от внутреннего напряжения
закреплении зажимов и муфт и т.п.
26
Организация работы в химической лаборатории
Реакцию обычно проводят в открытой системе, за исключение!
реакций в автоклаве или реакций с участием особо токсичных ил
ценных соединений. В последнем случае надо использовать специальную
аппаратуру. Многие несчастные случаи происходят в результате работ!
в замкнутой системе, поэтому следует, например, проверять осуш^
тельные трубки на способность пропускать воздух.
3. Проведение реакции
Следует установить точный график проведения различных стада
методики. Последние нужно разделить на собственно реакцию, обра
ботку реакционной смеси и очистку продукта. Особенно важно опр<
делить, на какой стадии эксперимент можно прервать. Важно отметил
что время, отводимое на обработку реакционной смеси и выделена
продукта, обычно занижают.
Каждую реакцию необходимо проводить при определенных и воен
роизводимых условиях. Ход реакции следует постоянно контролирован
при помощи простых, но четких критериев. Для этого обычно исполь
зуют тонкослойную хроматографию (ТСХ, с. 43), ИК-спектроскопий
и ХН ЯМР реакционной смеси, а также определение pH. Полнот
реакции следует проверить надежным методом, а не просто соблюдай
время превращения, указанное в методике (о разделении и очистке с\(|
разд. 1.5).
4. Ведение лабораторного журнала
Для ведения лабораторного журнала необходима пронумерованная
тетрадь в твердой обложке; плохо скрепленные листки непригодны дя
документирования и краткой записи химических опытов. В лаборатоЗ
ный журнал заносят следующие данные. л
Дата.
Название запланированной реакции, например «Синтез хризантм
мовой кислоты».
Литературные ссылки, относящиеся к опыту. ,
Химическое уравнение с указанием структурных и эмпирически®
формул, а также относительных молекулярных масс М. i
Справка о механизме реакции (возможном), его влиянии на обраЗ
зование и структуру продукта.
Количества необходимых реагентов в граммах (миллиграмма^
и молях (миллимолях) (например, 5,00 г, ~27,4 ммоль) и растя
ворителей в литрах (миллилитрах), а также важные химический
и физические свойства используемых реагентов (токсичное™
взрывоопасность, температура плавления, температура кипении
плотность, показатель преломления) и методы их очистки. 1
Описание экспериментальной установки желательно с наброском ои
руки (например, трехгорлая колба на 250 мл, капельная воронка на)
1.4. Стандартное оборудование
27
100 мл с компенсатором давления, трубка для ввода газа, обрат-
ный холодильник, магнитная мешалка). Специальная техника и
дополнительная аппаратура также обязательно вносятся в лабо-
раторный журнал.
Замечания по методике эксперимента должны содержать точное
описание каждой операции и сделанных при этом наблюдений.
В журнале необходимо объективно отражать любые изменения
в оригинальной методике и непредвиденные неудачи. Записи об
изменении цвета, выделении газа, образовании осадка и т. п. могут
оказаться весьма полезными при поиске источника ошибок в слу-
чае неудачного эксперимента. Следует также описать методы
контроля за ходом реакции (ТСХ, спектроскопия и т. п.).
Подробное описание выделения и очистки продукта с расчетом его
выхода (например, 3,38 г, ~83%); для оценки потерь при очистке
следует также указать выход сырого продукта.
Точная классификация методов очистки, например перегонка
(°С/мм рт. ст.), кристаллизация (растворитель, г/мл вещества),
возгонка (°С/мм рт. ст.) и т. п.
При проведении хроматографии необходима следующая инфор-
мация: колоночная или тонкослойная хроматография, размеры
колонки или толщина слоя, сорбент, элюент, значение Rf. При
газовой хроматографии: длина колонки, неподвижная фаза, газ-
носитель и скорость его потока, температура, время удерживания,
интегрированное соотношение полученных сигналов.
Физические свойства веществ: т. кип. (°С/мм рт. ст.), т. пл. (°C),
показатель преломления (п^°), удельное вращение [а]р°, значение
Rf (сорбент, растворитель).
Необходимо приводить следующие спектроскопические данные:
ИК-, УФ-, ‘Н ЯМР-, 13С ЯМР-, ЭПР-, масс-спектры и их интер-
претацию.
Описание эксперимента должно быть четким и воспроизводимым,
следовательно, его надо выполнять параллельно проведению экспери-
мента.
1.4. Стандартное оборудование
Общие принципы работы с металлоорганическими соединениями. Перед
Употреблением растворитель следует высушить. Тетрагидрофуран
(ТГФ) и эфир необходимо перегнать над алюмогидридом лития (реко-
мендуется установка для непрерывной перегонки с металлическим хо-
лодильником и трифенилметаном в качестве индикатора) и хранить
в атмосфере инертного газа. Гексаметилтриамид фосфорной кислоты
(гексаметилфосфотриамид, ГМФТА или гексаметапол) и амины высу-
шивают перегонкой над гидридом кальция в атмосфере инертного газа
и хранят над молекулярными ситами размером 3 А (3-10"10 м). В про-
28
Организация работы в химической лаборатории
Трубка с осушителем
(СаС1г или драйерит)
Соединение со шлангами; шланги должны
плотно облегать патрубки!
Обратный холодильник
Термометр для нагревательной бани
Круглодонная колба
Кипятильные камешки
Нагреватель (водяная или масляная баня,
обогревательный кожух)
Рис. 1. Кипячение с обратным холодильником без доступа влаги.
Осушительная
трубка —
Обратный
холодильник
Пробка на шлифе
Капельная воронка с
компенсатором давления
Термометр для нагрева-
тельной бани
Двугорлая колба
Нагреватель (водяная или
масляная баня, обогревательный
кожух)
Кипятильные камешки
Рис. 2. Кипячение с обратным холодильником и прикапывание раствора или
жидкого реагента без доступа влаги (ср. рис. 3).
1.4. Стандартное оборудование
29
-Пробка на шлисре
Осушительная трубка
-Обратный холодильник
-Капельная воронка с
компенсатором давления
-Термометр для нагревательной бани
-Насадка Аншютца
-Круглодонная колба
-Магнит мешалки
-Нагревательная баня
(водяная или масляная)
-Магнитная мешалка с подогревом
Рис. 3. Прикапывание раствора или жидкого реагента к раствору при перемеши-
вании; возможно также кипячение с обратным холодильником (с доступом или
без доступа влаги; см. рис. 2).
Соединение с электрическим
или воздушным приводом
Осушительная трубка
.Капельная воронка с компенсатором
давления и пробкой на шлифе
Обратный холодильник
Вал мешалки
Втулка мешалки
.Термометрдля нагревательной бани
-Трехгорлая колба
Лопастная мешалка (мешалка с
"цилиндрическим шлифом)
-Нагреватель (водяная или масляная баня,
нагревательный кожух)
4. Прибавление раствора или жидкого реагента к раствору при перемешива-
загрС Д7УПОМ ИЛИ ®ез доступа влаги (установку можно применять для высоких
30
Организация работы в химической лаборатории
•Мешалка с цилиндрическим шлифом
Рис. 5. Прибавление раствора или жидкого реагента при перемешивании и ко»
роле за температурой внутри прибора; возможно также кипячение с обратив
холодильником (с доступом или без доступа влаги); при небольших загрузи
вместо мешалки с цилиндрическим шлифом используют магнитную мешалку.;
-Осушительная трубка
-Обратный холодильник
-Капельная воронка с компенсатором
давления и пробкой на шлифе
-Внутренний термометр
Насадка Аншютца
-Термометр для нагревательной бани
Трехгорлая колба
Нагреватель (водяная или масляная
баня, обогревательный кожух)
-Колпачок с уплотнителем
-Стеклянная палочка
-Мешалка с цилиндрическим шлифом
-Осушительная трубка
Воронка для прибавления
твердых веществ
Обратный холодильник
-Термометр для нагревательной бани
-Трехгорлая колба
Нагреватель (водяная или масляная
баня, нагревательный кожух)
Рис. 6. Прибавление твердого вещества к раствору или суспензии (без доступ^
влаги, при перемешивании). Возможно также кипячение с обратным холодили
ником, а также применение дозатора со шнеком для введения твердых веществ.
1.4. Стандартное оборудование
31
Выход инертного газа
Термометр для измерения низких температур
Сосуд Дьюара в кожухе
Рис. 7. Прибавление раствора при низких температурах с перемешиванием
в атмосфере инертного газа (азот или аргон; без доступа влаги и кислорода).
Растворитель или реагенты вводят в предварительно прогретую установку
посредством шприца для инъекций. Вместо сосуда Дьюара можно использовать
два вставленных друг в друга стеклянных сосуда, пространство между которыми
заполнено ватой. Установку используют для небольших загрузок, при больших
загрузках (>25 ммоль) применяют охлажаемую капельную воронку.
Шприц для инъекций
Трехходовой кран
Присоединение к вакууму-
Хлоркальциевая трубка
даже имеются металлирующие реагенты (например, н-, втор- или
лгреш-бутиллитий) в виде 1,5 М раствора в гексане. Перед употребле-
нием определяют точную концентрацию прозрачного раствора ациди-
метрическим методом.
Шприцы для инъекций и иглы следует тщательно высушить и перед
Употреблением обдуть инертным газом.
Трехгорлую колбу с термометром для измерения низких температур
и вводом для инертного газа закрывают мембраной. Для наполнения
колбы инертным газом перекрывают кран А, через кран Б (трехходовой
кран) несколько раз при нагревании феном откачивают воздух и про-
дувают установку азотом или аргоном. (Внимание! Термометр для
измерения низких температур не следует сильно нагревать, так как
возможен взрыв. Все операции следует проводить при полном отсутст-
вии воздуха и влаги!) После этого открывают кран А и, пропуская
слабый ток азота, проводят реакцию.
Подвергаемое металлированию соединение в виде раствора, напри-
32
Организация работы в химической лаборатории
Круглбдонная колба
Счетчик пузырьков газа
(наполнен парафиновым маслом)
Очистка газа (промывная или
осушительная склянка)
Обратный холодильник
'Предохранительные
склянки(пустые)
— Модифицированная
насадка Аншютца
Рис. 8. Пропускание газа через раствор или суспензию. При необходимое)
возможны перемешивание и нагревание. '*
Капельная воронка
Термометр
К баллону со сжатым
газом
Перегонная установка:
Насадка Кляйзена Прибор собран из
Холодильник
Либиха
Соединение с
вакуумом
отдельных частей или"
‘в комбинированном
исполнении
Круглодонные колбы
Нагреватель с термометром
Рис. 9. Приливание раствора или жидкого реагента с одновременной отгонкй|
жидкого компонента (используется также для отгонки избыточных количеСЯ
растворителя от жидкого продукта, который затем подвергается перегонке «
этой же реакционной колбы).
Обратный холодильник
Термометр для нагревательной бани
Водоотделитель (насадка Дина-Старка)
градуированный
Круглодонная колба
Кипятильные камешки или
магнитная мешалка
Нагреватель (.водяная или масляная
баня.нагревательный кожух)
Рис. 10. Кипячение с отделением воды. Используя охлаждаемый (водой) водоот-
делитель (иасадка Дина-Старка) и вставив стеклянную трубку с воронкой на
верхнем конце, можно значительно сократить время реакции (см. рис. 17).
Установка пригодна для азеотропной перегонки с более легкими, чем вода,
растворителями, например бензолом или толуолом («вытягивающие» средства).
К трансформатору
Охлаждение ртутной лампы
Реакционный раствор
Ртутная лампа
Охлаждение реакционного раствора
Подача инертного газа для
продувки реакционного раствора
мощно' <^отохимическое превращение (аппаратура пригодна для ртутной лампы
3 64
34
Организация работы в химической лаборатории
Рис. 12. Кольцевой фотореактор (фирма «Ретберг», Геттинген). Относителв^
недорогая аппаратура, особенно удобная для небольших загрузок.
Пористая
стеклянная
перегородка
Тефлоновая
пробка
Рис. 13. Установка для проведения электрохимической реакции.
-Мешалка
Рабочий
электрод
Противоположный-----
электрод
Солевой мостик для
электрода сравнения
1.4. Стандартное оборудование
35
Стальной корпус, закрытый крышкой с
отверстием, и вытяжной шкаф
(отверстие направить к стенке от
экспериментатора1)
Запаянный стеклянный сосуд
(толщина стенок 3-4 мм)
Нагреватель
Рис. 14. Проведение реакции под давлением в запаянной ампуле из стекла марки
дуран * (максимальное внутреннее давление ~ 20 атм). Открытую, заполненную
на 1/3- 1/2 стеклянную ампулу продувают инертным газом, закрывают резиновой
пробкой и после охлаждения жидким азотом запаивают на остром пламени
стеклодувной горелки. По окончании реакции стальной корпус охлаждают
(смесью ацетон-сухой лед), извлекают ампулу, еще раз охлаждают и вскрывают
на остром пламени стеклодувной горелки (защитная маска!).
* Фирменное название термостойкого лабораторного стекла, немецкий ва-
риант стекла пирекс,- Прим, перев.
А Б
ин 15’ Фильтрование при нормальном и пониженном давлении. Последнее
Да используют при фильтровании и промывании кристаллов.
36
Организация работы в химической лаборатории
Обратный холодильник
Экстрактор Сокслета
Бумажный патрон с
экстрагируемой смесью
Термометр для нагревательной бани
Круглодонная колба
Нагреватель (водяная или масляная
баня,нагревательный кожух)
Рис. 16. Непрерывная экстракция твердого вещества в экстракторе Сокслета.
Обратный
холодильник
Экстрактор
Органический
растворитель
Водный раствор
Круглодонная
колба
Нагреватель с
термометром
Рис. 17. Непрерывная экстракция водного раствора органическими растворите^
лями, более легкими, чем вода.
1.4. Стандартное оборудование
37
Обратный холодильник
Экстрактор
Водный раствор
•Круглодонная колба
Нагреватель стермометром
Органический растворитель
Рис. 18. Непрерывная экстракция водного раствора органическими растворите-
лями, более тяжелыми, чем вода.
38
Организация работы в химической лаборатории
------------Термометр
Перегонная установка:
Насадка Кляйзена ] Прибор собран из отдельных
Холодильник Либиха (частей или а комбинирован-
с алонжем ном исполнении
Манометр
Подача воздуха
[нагревательная баня
с термометром
“Лаук"с приемниками
К насос
Охлаждаемая ловушка
В виде сосуда Дьюара
(смесь сухой лед - ацетон
или жидкий азот)
Капилляр
Рис. 19. Простая фракционная перегонка прн нормальном давлении или в
кууме.
Круглодонная колба
1.4. Стандартное оборудование
39
Термометр
8
Установка для перегонки с
холодильником и алонжем
"Паук^с приемниками
Фракционная колонка
Нагреватель с термометром
Рис. 20. Перегонка при нормальном давлении с колонкой Вигре; для перегонки
в вакууме рекомендуется использовать колонку с головкой.
40
Организация работы в химической лаборатории
$
Термометр
Капилляр
Холодная вода
Фильтровальная бумага для
охлаждения приемника
К насосу
Приемник
Соединение через шланг
или резиновую манжету
Воронка (для стока
холодной воды)
Перегонная колба
Нагреватель с термометром
Рис. 21. Перегонка твердого вещества под вакуумом.
1.4. Стандартное оборудование
41
Нагреватели
Смесь, перегоняемая с
водяным паром
Рис. 22. Перегонка с водяным паром. Делительная воронка служит для улавли-
вания конденсирующейся воды.
Парообразователь с указателем
уровня и напорной трубкой
Перегонная установка, состоящая
из круглодонной колбы,насадки с
Делительная воронка холодильником, алонжа и приемника
---Подача и отвод охлаждающей воды
Сублимированное вещество
Неочищенное вещество
Присоединение к вакууму
Охлаждающий палец
23. Возгонка (сублимация).
42
Организация работы в химической лаборатории
Делительная воронка
с растворителем
Ватный тампон
Сорбент
Пористая стеклянная перегородка
или вата с насыпанным на нее слоем
морского песка толщиной 1см
Кран, (по возможности из тефлона,
без смазки)
Рис. 24. Хроматография на колонке.
Приемник или коллектор
для сбора фракций
1.5. Выделение и очистка продуктов реакций
43
Нанесение вещества
на пластинку
Рис. 25. Аналитическая тонкослойная хроматография.
Кристаллы иода
Проявление вещества
в парах иода
мер в безводном ТГФ, вводят шприцем через мембрану, затем охлаж-
дают до — 78 °C (охлаждающая баня из смеси ацетона с сухим льдом)
и пластиковым шприцем (стеклянный шприц заедает) вводят рассчи-
танное количество бутиллития при охлаждении канюли сухим льдом.
При дальнейшем перемешивании прикапывают через шприц реагент,
растворенный в безводном ТГФ.
Для ТСХ контроля мембрану протыкают толстой иглой для инъек-
ций и затем через нее вытянутым стеклянным капилляром отбирают
пробу. Следует иметь в виду, что реакционная колба находится под
несколько повышенным давлением.
1.5. Выделение и очистка продуктов реакций
1.5.1. Разделение реакционных смесей [3]
Методы разделения реакционных смесей должны соответствовать
химическим свойствам ожидаемых продуктов реакций. При этом сле-
дует принимать во внимание
Летучесть (существенна, например, при выпаривании раствори-
Полярность теля), (существенна, например, при экстракции из водной
Устойчивость фазы), по отношению к воде, кислотам и основаниям (су- щественна при завершении реакции путем добавления
Устойчивость воды, кислоты или основания), по отношению к воздействию тепла, света и кислорода (существенна, например, при выделении и очистке перегонкой, разделении продуктов с доступом воздуха и т.д.)
Из опыта известно, что ошибки при разделении-наиболее частая
причина плохих выходов!
44
Организация работы в химической лаборатории
Общий подход к разделению реакционной смеси состоит в добавь
нии к ней воды, водных растворов кислот или щелочей с последующ!
экстракцией органического продукта соответствующим растворителей
например диэтиловым эфиром (эфиром), дихлорметаном (метиленхли
ридом) или хлороформом. Ни одну из полученных фаз не выбрасывав
до тех пор, пока продукт не будет выделен с ожидаемым выходом!
Для таких полярных продуктов, как, например, карбоновые кислог
спирты или амины, водную фазу перед экстракцией необходимо нас)
щать поваренной солью (хлоридом натрия). *
Экстракцию можно проводить в один прием (дискретно) или непр
рывно в экстракторе (рис. 17, 18). Для удаления следов кислоты орг
ническую фазу промывают насыщенным раствором гидрокарбона'
натрия (если, разумеется, продукт не является карбоновой кислотой ш
сульфокислотой!), для удаления щелочи-холодной 1 М НС1 (есд
конечно, продукт не является основным или неустойчивым по отнощ
нию к кислотам!). Обработанные таким образом растворы следу!
промыть насыщенным раствором NaCl, а затем высушить.
В качестве осушителей для неустойчивых веществ применяют бе
водный Na2SO4 (средняя осушающая способность). В остальных случа)
можно использовать безводный сульфат магния (осушающая спосо
ность между средней и хорошей; нельзя применять для сушки веществ
чувствительных к кислотам) или безводный хлорид кальция (хорони
осушающая способность; нельзя применять для сушки аминов, спирта
и веществ, чувствительных к основаниям).
Если в результате реакции получено вещество, чувствительное к вой
то его выделение из реакционной смеси проводят выпариванием расе
ворителя с последующей перегонкой, кристаллизацией или хромате
графированием остатка (в случае необходимости - без доступа влаги
1.5.2. Методы выделения и очистки продуктов реакций [4]
Ниже перечислены важнейшие рабочие методы выделения и очистк|
органических веществ:
перегонка,
кристаллизация,
возгонка (сублимация),
перегонка с водяным паром,
хроматография.
Значение, теоретическое обоснование, границы и варианты пример
нения указанных выше методов разделения и очистки имеются в лита
ратуре [5]; далее приведены лишь некоторые общие практически^
указания.
Перегонка. Простая перегонка (рис. 19) имеет смысл только тогда»]
когда разность температур кипения компонентов составляет примерив
60 °C. Во всех остальных случаях смесь подвергают фракционной пере*1'
1.5. Выделение и очистка продуктов реакций
45
е на ректификационных колонках (рис. 20). Компоненты с раз-
ностью температур кипения менее 2 °C можно разделить на ректифика-
ционной колонке с вращающейся лентой*.
Согласно эмпирическому правилу, во избежание реакций термолиза
температуры кипения при нормальном давлении должны лежать в пре-
делах 50-100 °C. При более высоких температурах кипения перегонку
рекомендуется проводить в вакууме (водоструйный насос или ротацион-
ный масляный насос с клапаном постоянного давления); неустойчивые
вещества перегоняют при как можно более низких температурах в спе-
циальном приборе для перегонки «Кюгельрор» **.
Кристаллизация. Кристаллизация-простой, но эффективный метод раз-
деления и очистки твердых веществ (рис. 15). Ее осуществляют из
пересыщенных растворов соответствующих веществ следующими спо-
собами:
Медленное охлаждение горячего, пересыщенного и отфильтрован-
ного раствора до комнатной температуры и ниже (холодильник).
Медленное прикапывание второго растворителя, в котором крис-
таллизующееся вещество плохо растворимо, к насыщенному при
комнатной температуре раствору данного вещества. Прикапывание
продолжают до тех пор, пока появляющееся помутнение не перестает
исчезать; при этом не должны образовываться две фазы. Затем
раствор охлаждают.
Обычно используют следующие комбинации растворителей: эфир-
и-гексан, хлороформ - и-гексан, дихлорметан - и-гексан, ацетон-
эфир, ацетон-вода, метанол - вода.
Кристаллизация чаще всего не является самопроизвольной. Ее
инициируют следующими простыми приемами:
внесение затравочного кристалла (необходимо хранить образцы каж-
дого закристаллизованного соединения),
потирание заостренной стеклянной палочкой о стенку сосуда, пере-
охлаждение (до — 70 °C) с последующим медленным нагреванием при
потирании палочкой по стенке сосуда.
Температура эффективного образования центров кристаллизации
Должна быть примерно на 100 °C, а температура оптимального роста
кристаллов - примерно на 50 °C ниже температуры плавления. Очень
сильное охлаждение раствора в большинстве случаев не приводит
к кристаллизации чистого вещества.
Следует отметить, что температура, при которой готовят насыщен-
НЬ1И Раствор, должна быть примерно на 30 °C ниже температуры плав-
* Шрайнер Р., Фьюзон Р., Кёртин Д., Моррил Т. Идентификация органиче-
Их «соединений,-М.: Мир, 1983, с. 4\1.-Прим. ред.
Там же, с. 422. Прим. ред.
46
Организация работы в химической лаборатории
ления кристаллизующегося вещества; в противном случае вещество ч
всего выпадает в виде масла.
Проведение кристаллизации требует особой сноровки и терпе;
при этом следует проверить несколько растворителей.
Трубка
Крейга
Микроколичества [6] (1-100 мг) твердых веществ можно п
кристаллизовать в трубке Крейга. Для удаления раствори
трубку переворачивают, помещают в пробирку для центр!
гирования и центрифугируют (уравновесить центрифугу). Я
Возгонка (сублимация). Твердое вещество можно очистить возгой
(рис. 23) в том случае, если оно имеет более высокое, чем прими
давление пара. При возгонке вещество испаряется в вакууме при пси
шенной температуре (но ниже температуры плавления!) с последукЯ
конденсацией на охлаждаемой поверхности также в виде тверд]
вещества (см. фазовую диаграмму вещества).
Лучшие результаты получают, когда давление пара вещества с<|
ветствует прилагаемому давлению. В качестве упражнения можно
вести возгонку (Е)-стильбена при 20 мм рт. ст. и 100 °C.
Перегонка с водяным паром. Перегонка с водяным паром (рис. 22)-£
перегонка воды в смеси с жидким, несмешивающимся с ней веществ
при пропускании через такую смесь водяного пара. Преимущество эта
метода состоит в возможности перегонять неустойчивые вещества 1
температурах ниже их температур плавления (при нормальном дф|
нии) и в соответствии с теорией ниже 100 °C.
Так, например, перегоняют лимонен (т. кип. 178 °C/ 760 мм рт.1
и воду (т. кип. 100 °С/760 мм рт. ст.) при 98 °C. При этом количестве^
соотношение (в граммах) лимонена и воды составляет 1:1,54.
Хроматография. Различают жидкостную хроматографию (колоночи
и тонкослойная, ТСХ) и газовую хроматографию (ГХ) [5]. КолоночЯ
и тонкослойная хроматография применяются для разделения тверд
веществ и масел с высоким давлением пара, однако эти метод
неприемлемы для низкокипящих жидкостей. Газовая хроматография!
используется для разделения низкокипящих веществ. Применение!
стеклянных капиллярных колонок позволяет исследовать этим метода
и вещества с большой относительной молекулярной массой (М ® ЮЦ
Хроматографические методы имеют разнообразное аналитичеся
и препаративное применение:
1.5. Выделение и очистка продуктов реакций
47
контроль за ходом реакции,
проверка идентичности и чистоты реагентов и продуктов,
разделение смесей веществ.
Широкое распространение получила тонкослойная хроматогра-
фия (ТСХ), причем в качестве сорбента предпочитают использовать
силикагель с размером зерен 0,2 мм (рис. 25). Разбавленные раст-
воры исследуемых веществ (или реакционных смесей) и растворы
веществ сравнения при помощи капилляра (как, например, для
определения температуры плавления или пипетка для определения
сахара в крови) наносят в виде точек на линию старта (нижний край
пластинки) и проявляют в хроматографической камере восходящим
методом.
Вещества на тонкослойной хроматографии (ТСХ) можно обна-
ружить следующими методами:
опрыскивание раствором определенного реактива (например,
1%-ным раствором КМпО4 для веществ, содержащих группы
ОН, NH, SH, С=С и СН=О; раствором 2,4-динитрофенилгидра-
зина для веществ, содержащих группы С=О и сахар, конц. H2SO4
с последующим нагреванием до 120 °C (практически для всех
органических соединений);
гашение флюоресценции в УФ-свете (254 нм) на пластинках с
флюоресцентным индикатором (например, силикагель HF(254) на
стали, фирма «Мерк»),
«Протягивание» на пластинке осуществляют как чистым раствори-
телем, так и смесью нескольких растворителей. В целях оптимизации
процесса разделения веществ следует обязательно проверить несколько
систем растворителей.
При применении чистых элюентов действуют в соответствии с так
называемым элюотропным рядом, в котором наиболее часто приме-
няемые элюенты расположены в порядке возрастания полярности (на-
пример, н-пентан, циклогексан, тетрахлорид углерода, бензол (толуол),
ДИхлорметан, диэтиловый эфир, этиловый эфир уксусной кислоты (ук-
сусный эфир или этилацетат), ацетон, метанол, вода, ледяная уксусная
кислота, пиридин).
Надежными системами растворителей являются
Для нейтральных соединений: СНС13-МеОН 100:1, 10:1 или 2:1,
Дйэтиловый эфир-и-гексан 1:1, диэтиловый эфир-ацетон 1:1, этил-
ацетат-и-гексан 1:1, этилацетат-изопропиловый спирт 3:1;
Для кислых соединений: СНС13-МеОН-АсОН 100:10:1;
Для основных соединений: СНС13-МеОН-конц. NH3 100:10:1.
Для оформления протокола эксперимента срисовывают ТС-хро-
Ограмму и определяют значения Rf (Rf- отношение расстояния от
48
Организация работы в химической лаборатории
точки старта до середины пятна вещества к расстоянию от точки старт!
до фронта растворителя). 1
Препаративное разделение смесей веществ можно проводить пря
помощи колоночной хроматографии или препаративной ТСХ [8],
Приводим некоторые указания для проведения колоночной хромато]
графии (рис. 24).
Выбор оптимального элюента или системы элюентов осуществляю^
при помощи ТСХ. Вещество в выбранном растворителе должна
давать круглое пятно и иметь значения Rf х 0,2-0,3.
Количество сорбента должно примерно в 100 раз (по весу) превьн
шать количество разделяемой смеси веществ.
Сорбент взмучивают в растворителе, быстрым двукратным ваку-
умированием удаляют воздух и загружают в колонку. Для удаления
пузырьков воздуха колонку вращают между ладонями туда и об4
ратно или при загрузке перемешивают суспензию длинной стеклян-
ной палочкой; для качественного разделения следует оставить ко-
лонку для отстаивания примерно на 12 ч.
Спускают растворитель до уровня 1 мм над поверхностью сорбента
и при помощи пипетки осторожно переносят вещество, растворенное
в минимальном количестве растворителя. Перенесенному веществу
дают медленно стечь, осторожно добавляют немного растворителя'
и снова дают медленно стечь. Затем прикрывают ватным тампоном,
наливают растворитель для элюирования и устанавливают скорость
вытекания (например, для колонки высотой ~ 40 см примерно
3-5 мл/мин).
Собирают фракции (желательно при помощи коллектора с про-
бирками) и исследуют их с помощью ТСХ. Одинаковые фракции
объединяют и удаляют растворитель в вакууме. Не забудьте уста-5
новить массу полученных фракций и сравнить с количеством вве-
денного вещества!
Колонке не дают высохнуть, хроматографию проводят непрерывно,
окружающую температуру поддерживают постоянной и как можно
более низкой (чтобы избежать разложения вещества на колонке,
образования пузырьков газа при использовании в качестве элюентов
диэтилового эфира, н-пентана, дихлорметана).
Если применение силикагеля невозможно, и при варьировании раст-
ворителя хроматографирование проводят на других сорбентах (сили-
кагель с обращенной фазой, оксид алюминия, целлюлоза, полиамид
или сефадекс) или используют хроматографию на сухой колонке [9].
1.5.3. Критерии и контроль чистоты
Для проверки чистоты известных синтезированных веществ срав-
нивают температуры кипения, температуры плавления (по возмож-
ности-температуру плавления смешанной пробы) и, если возможно,
1.5. Выделение и очистка продуктов реакций 49
удельные вращения или показатели преломления, а также спектроско-
пические характеристики (ИК, УФ, ЯМР и т.д.) с представленными
в литературе данными.
Для идентификации, а также для доказательства наличия небольших
примесей применяют (как изложено выше) газовую и тонкослойную
хроматографию и жидкостную хроматографию высокого давления
(HPLC-High Performance Liquid Chromatography).
Эти три метода применяют прежде всего для контроля чистоты еще
не описанных, впервые полученных соединений.
Из спектров 13С ЯМР также легко заключить, является ли вещество
индивидуальным. Этим способом пользуются также для обнаружения
примеси диастереомера.
Наконец, дополнительным критерием чистоты являются данные
элементного анализа, совпадающие с теоретическими расчетами.
ЛИТЕРАТУРА
1. Giftliste von Roth L, Daunderer M. Verlag Moderne Industrie, Munchen; halbjahr-
liche Erganzung. Wirth W., Hecht G., Gloxhuber Ch. Toxikologie-Fibel, Georg
Thieme Verlag, Stuttgart, 1968 (4. durchges. Aufl, 1985); Wolcke U. Krebserregends
Stoffe Nr. 3, Schriftenreihe Arbeutsschutz, Wundesanstalt fiir Arbeitsschutz und
Unfallforschung, Dortmund, 1976; Rademacher P., Chemie in unserer Zeit, 9, 79
(1975); Schafer-Ridder M. Nachrichten aus Chemie, Tech, und Lab., 27, 4 (1979).
2. Moeschlin S. Klinik und Therapie der Vergiftungen, Georg Thieme Verlag, Stut-
tgart, 1972 (7. neubearb. Aufl. 1986)*.
3. Houben-Weyl, Bd. I, 1, Allgemeine Laboratoriumspraxis.
4. Perrin D.D., Armagero W.L.F., Perrin D.R. Purification of Laboratory Chemicals,
Pergamon Press, Oxford- New York-Toronto-Sydney-Paris-Frankfurt, 1980.
5. Bock R. Methoden der Analytischen Chemie, Bd. 1: Trennungsmethoden, Verlag
Chemie, Weinheim/Bergstr., 1974; Ullmanns Encyklopadie der technischen Chemie,
Bd. 5: Analysen und MeBverfahren (Herausgeb. H. Kelker), Verlag Chemie,
Weinheim/Bergstr., 1980.
6. Ma T. S.. Horak V. Microscale Manipulations in Chemistry, John Wiley and Sons,
New York-London-Sydney-Toronto, 1976.
7. Jentzsch D. Gas-Chromatographie (Grundlagen, Anwendung, Methoden), Franckh-
sche Verlagshandlung, Stuttgart, 1975; Kaiser R. Chromatographie in der Gasphase
(5 Bande), Bibliographischen Institut Mannheim, 1965.
8. Stahl E. Diinnschichtchromatographie, Springer Verlag, Berlin-New York-Hei-
delberg, 1967; Randerath K., Diinnschicht-Chromatographie, Verlag Chemie,
Weinheim/Bergstr., 1972.
9. Loev B. et al. Chem. Ind. (London), 1965, 15; 1967, 2026; Набор сорбентов фирмы
Woelm.
10. Engelhardt H. Hochdruck-Fliissigkeits-Chromatographie, Springer Verlag, Berlin-
New York-Heidelberg, 1977.
Дополнительная литература
Березкин В. Г. Газо-жидко-твердофазная хроматография-М.: Химия, 1986, 112 с.
Высокоэффективная тонкослойная хроматография: Пер. с англ.-М.: Мир,
1979, 245 с.
* См. также: Справочник химика. Дополнительный том.-Л.: Химия, 1968,
с. 421 и сл.-Прим. ред.
4 64
50 Организация работы в хцмической лаборатории ]
---------------------------------------------------------------——
Вяхирев Д.А., Шушунова А.Ф. Руководство по газовой хроматографии: Учеб:
пособие для химических и химикотехнологических спец, вузов, 2-е и
перераб. и доп. -М.: Высшая школа, 1987, 335 с.
Газовая хроматография (ред. М. Г. Толстикова).-Тбилиси: Мецниерс
1986, 87 с.
Король А. Н. Неподвижные фазы в газо-жидкостной хроматографии: Справ
ник.-М.: Химия, 1985, 240 с. (
Лурье А. А. Сорбенты и хроматографические носители: Справочник.^
Химия, 1972, 320 с. '
Пепев Н., Коцев Н. Справочник по газовой хроматографии: Пер. с болг,-
Мир, 1987 , 260 с.
Руководство по газовой хроматографии (под ред. Э. Лейбница и Г. X. Штруп
Пер. с нем.-М.: Мир, 1988, ч. 1, 480 с., ч. 2, 510 с.
Столяров Б. В., Савинов И. М., Витенберер А. Н. Руководство к практичеа
занятиям по газовой хроматографии: Учебное пособие для вузов, 3-е и
перераб-Л.: Химия, 1988, 366 с.
Хроматография: Практическое приложение метода: Пер. с англ.-М.: М
1986, ч. 1, 336 с., ч. 2, 422 с. ;
Хроматография на бумаге: Пер. с чеш.-М.: Издатинлит, 1962, 851 с.
2
Получение и превращение функциональных
групп
2.1. Алкены и алкины
н
с-с-
н
с-с
он
х = галоген,
O-SOz-R
(H3C)3Si
Н30*
^СНз
O=(\
н о
^c-cf
I I
Pd/C/H2:Z
Li /NH3 :£
— CEC —
2.1.1. Алкены
\e ♦
^C—PPh3
Для синтеза алкенов чаще всего применяется 1,2-элиминирование [1].
Для проведения этих реакций в лабораторных условиях используется
индуцируемое основаниями превращение галогеналканов и алкилсуль-
фонатов,
X = CI, Вг, O-SO2-CH3, O-SO2-CF3jO-SO2-^_J>-CH3
к°торые легко могут быть получены из соответствующих спиртов. Для
ТОг° чтобы избежать побочных реакций, таких, как, например, замеще-
ние, очень важно правильно выбрать основание.
Стерически объемистые основания способствуют преимущественно
^минированию [2]. Наряду с используемыми обычно гидроксидом
калия, метилатом натрия и коллидином (Л-246) [3] в отдельных случаях
(Л\М°ЖН0 пРименение wpem-бутилата калия в диметилсульфоксиде
^^СО) или эфире (А-6А) [4], этилдиизопропиламина (основание Хю-
52 A. 2. Получение и превращение функциональных групп
53
нига) и 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундецена-7 (ДБУ) [5] (А-2) [6]*.
Спирты легко дегидратируются в кислой среде, например в присутст.
вии серной или 85%-ной фосфорной кислоты (A-I) [7], (К-30). Слелд^
обратить внимание на то. что третичные спирты уже в присутстг
гидросульфата натрия или следов иода превращаются в олефи
(К-106) [8]. Внимание! При гидролизе продуктов взаимодействия pcL
тивов Гриньяра с кетонами раствором хлорида аммония могут обраЯ
ваться алкены (К-31).
Перечисленные реакции элиминирования могут протекать по меха,
низмам Е-1, Е-2 и в отдельных случаях по механизму Е-1сВ.
Другими важными реакциями являются термическое (/нс-элиминм.
рование ацетатов [9] и ксантогенатов [10], а также элиминирование
оксидов селена [11], которое протекает через 2.3-сигматропный сдвиг
[И]. Недостаток элиминирования из соединений типа Н--Ср—Со—X
заключается в низкой регио- и стереоселективности, так как обычно
имеется несколько способных к отщеплению атомов Ср—Н. Кроме того,
надо учитывать стереохимические предпосылки (антикопланарное рас-
положение уходящих групп при Е-2-элиминнроваиии), а также разное
соотношение продуктов, образующихся в реакциях Зайцева и Гофмана
при использовании различных реагентов и оснований. Полностью регио
селективно и частично стереоселективно протекает элиминирование из
соединений типа Y—Ср—Cu—X [12].
Олефины можно получить также путем образования С— С-связи
с последующим элиминированием из образующегося соединения типа
Y—Ср—Са—X (реакция Виттига, реакция Виттига-Хорнера [13а
представляет интерес также получение олефинов по Петерсону [136
В этом случае у синтезированных олефинов известно положение, а за
частую и стереохимия вновь образовавшейся связи (К-17, К-18).
Е- или Z-олефины с довольно высокой степенью стереоселектив-
иостн можно получить восстановлением ацетиленов литием в жидком
аммиаке, а также алюмогидридом лития в эфире [14] или гидрирова-
нием с использованием в качестве катализатора системы палладий-
углерод-сульфат бария-хинолин [15] (А-3) [16]. Z-Олефины получают
также превращением ацетиленов в винилсиланы (А-4а) [17] н после-
дующим стереоселективиым обменом силильной группы на водород
(АМб) [18].
К другим методам синтеза алкенов относятся конденсация карбо-
нильных соединений с соединениями титана низших валентностей (реак-
ция Мак-Мурри [19а]), катализируемая никелем реакция перекрестного
сочетания металлоорганических соединений с алкенильными произвол'
иыми (эфиры, галогениды, сульфиды, сульфоны, трифлаты, фосфатЫ’
сульфоксимины) [196], взаимодействие винилкупратов с а.Р-ненасыШеВ"
* В настоящее время для 1,2-элиминирования широко используется м«**
фазный катализ (МФК) (см. Демлов 3.. Демлов 3. Межфазный катализ. -W-
Мир, 1987), что исключает необходимость в безводных средах к экзотически*
депротонаторах. Прим. ред.
______ 2.Z. Алкены и алкины А
ними карбонильными соединениями [19в], окислительное декарбокси-
лирование карбоновых кислот [19г]. а также сигматропная перегруп-
пировка аллиловых эфиров [19д] и реакции фрагментации [19е].
В ходе синтеза иногда бывает необходимо провести обращение
конфигурации олефина (Е -» Z или Z -» Е). Для этого также существует
ряд методов [19ж].
А-1*. Циклогексен [7].
^он Щ
82,2
Л8
С: 9-16-33
100,2
YT
Р: 20/22-37/38
С: 24/25 - .
Реакция. Катализируемая кислотами дегидратация (1,2-элиминиро-
вание) спирта (механизм Е-1).
Установка. Колба иа 250 мл с насадкой для перегонки. 100,2 г
(1,00 моль) циклогексанола (т. кип. 161 °С/760 мм рт. ст.) и 50 г 85%-ной
фосфорной кислоты нагревают до 120-160 СС, отгоняя образовавшийся
циклогексен и воду в приемник.
После этого циклогексен отделяют, сушат иад хлоридом кальция
и перегоняют. Получают 65,8 г (80%) продукта в виде бесцветной, резко
пахнущей жидкости (вытяжной шкаф!), т. кип. 83 °С/760 мм рт. ст.,
я™ 1,4460.
ИК(пленка): 3030 (СН, олеф.), 2940 (СН). 1655 (С=С), 1450, 1430 см1.
*Н 8MP(CDCky. б 5,60 (м; 2Н. С=СН), 2,2-1,8 (м; 4 И, СНг-С=С), 1,8-1,4 (м;
4 Н, CHJ,
Применение. Л-1а.
А-2*. Гептен-2 [6]
98,2
Л8,РМ1
еакция. Дегидрогалогенирование (1,2-элимииирование) бромалка-
Действием 1.8-диазобицикло[5.4.0]ундецеиа-7 (ДБУ). Преиму-
п^ГГВенио получают термодинамически стабильный олефин (продукт
Дни Зайцева). Реакции с другими основаниями. такими, как колли-
54
2.1. Алкены и алкины А___________________™
2. Получение и превращение функциональных групп 4
дин или алкоголяты, а также 1,5-диазабииикло[4.3.0]нонен-5 (ДЕК
дают хорошие результаты.
Смесь 12,5 г (70,0 ммоль) 2-бромгептана и 10,7 г (70,0 ммоль) ДБу
в течение 15 мин перемешивают при 90 ПС с обратным холодильников
Полученный гептен отгоняют из реакционной колбы (масляная баня
НО- ВО °C. интервал кипения 50-60 °C. охлаждение приемника льдом)'
Получают 4.90 г (71%) смеси гептеиа-1 и гептена-2 (1:4), т. кип. 94-
98°С/760 мм рт. ст.
Примечание. 2-Бромгептан можно синтезировать аналогично получению
н-яеитилхлорнда (Б-5) и гептанола-2. Выход 75%, т. кип. 64-66 QC/21 мм рт. ег
п™ 1,4470.
ИК(пленка); 3015 (СН, олёф.), 2980-2840 (СН), 1б40 см"1 (С==С)~ "
Е-Гептеи-2: ‘Н ЯМР (CDQ3> 6 5,6-5,3 (м; 2 Н, СН=СН), 2,3-1,75 (м; 2Н
С=С—СНг), 1.75- 1,55 (м; 2 Н, С=С—СН3), 1,55-1.15 (м; 4 Н. СН2). 0,87 (т
J 6 Гц; 3 Н, СН3).
Примечание. Сигналы олефиновых атомов Н гептена-1 появляются в сбте к
б 6,2-5,4 и 5,1-4,7 в виде мультиплета.
А-З**. (2)-6ЧТетраги.|ропира|ил-2-окси)г1ксеи-Зчм-1 [16]
198,3 200,3
НП НП
Реакция. Каталитическое гидрирование ацетилена до Z-олефина на
дезактивированном палладиевом катализаторе.
К раствору 1,98 г (10,00 ммоль) 6-(тетрагидропиранил-2-окси)гег
син-З-ола-1 (К-32в) в 200 мл безводного метанола прибавляют 50 мг
палладия на сульфате бария и 1 мл хинолина (чистого'.) и гидрируют при
комн, температуре и нормальном давлении до тех пор, пока в реакцию
не будет введен примерно 1 эк в (-*250 мл) водорода, (Для определенна
расхода водорода строят график зависимости поглощения водорода от
времени.)
Катализатор отфильтровывают, растворитель отгоняют, а остаток
перегоняют в специальном приборе для перегонки «Кюгельрор». ПолУ'
чают 1,95 г (97%) продукта в виде бесцветной жидкости, т. кип-
96-98 °С/0,01 мм рт. ст.
ИК (пленка): 3420 (ОН), 3020 (СН, олеф.). 2950 (СН), 1660 (С=( ). 730 см'1
(Z-олефин).
‘НЯМР(СС>С1э);б5,5(м;2 И. СН=СН), 4,60 (с, шир.; 1 Н. О- СН- О). 4,1 М
(м; 7 Н, СН2 -О и ОН), 2,6-2,1 (м; 4 Н. СН,)-. Кб (м; 6 Н, СН2).
А-4а-б**. ^>Гексен-3-дио.ч-1,6-дмацетат [18]
А-4а**. (Е)-3-Триэтилсилилгексен-3-диол-1,6-диацетат [17]
HSi Et
ОАс
•ОАс
318,5
НП
198.2
НП
3 120,3
->• РД.ЛВ - ,
р: 11-36/37/38
С; 8-9-16-26
Реакция. Синтез вииилсилаиов из ацетиленов и силанов (гидросили-
лирование) в присутствии гексахлороплатиновой кислоты.
К 2,00 г (10,1 ммоль) гексин-3-диол-1,6-диацетата 0-36 и 3,00 г
(25,0 ммоль, 4,10 мл) триэтилсилана (т. кип. 105-107°С/760 мм рт. ст.)
добавляют кристаллик (~0,01 мол. %) безводной гексахлороплатино-
вой кислоты и затем нагревают (107 °C) с обратным холодильником
в течение 4 ч.
Окончательная перегонка дает 2,9 г (91%) вииилсилаиа с т. кип.
100°С/0,07 мм рт. ст.
ИК(пленка): 2950 (СН), 1740 (С=О), 1610 см-1 (С=С, слабая).
1Н ЯМР(СОС1Э): б 5,75 (т, J 7 Гц; 1 Н, С«СН), 4,2-3,7 (м; 4 Н, СН2—О), 2,7-2,2
(м; 4 Н, СН2—С^С), 2,08 (с; 6 Н, СН3), 1,2-0,4 (м; 15 Н, Si—С2Н5).
А-46**. (2)-Гексеи-3-диол-1,6-диацетат [18]
318,5 200,2
НП НП
Реакция. Стереоселективный синтез Z-олефмнов из замещенных ви-
иилсиланов (получают из ацетиленов). Отщепление триэтилсилильной
группы под действием иодоводородной кислоты происходит с сохране-
нием конфигурации.
К раствору 2,20 г (7,00 ммоль) (Е)-3-триэтилсилилгексен-3-диол-1,6-
Диацетата А-4а в 20 мл бензола (осторожно!) прибавляют 0,5 мл
5 /о-иой иодоводородной кислоты (осторожно'. агрессивное вещество!)
и перемешивают 1 ч при комн, температуре (контроль по ТСХ: сили-
кагедь, эфир-петролейный эфир 2:1).
После этого реакционную смесь несколько раз промывают иасы-
еиным раствором NaHCO3, а затем насыщенным раствором NaCl
rnC^UaT над Na2SO4. После отгонки растворителя остаток хромате-
Рафируют на силикагеле (эфир-петролейный эфир 2:1) и перегоняют
°Д вакУУмом (прибор «Кюгельрор»)- Получают 1,04 г (74%) продукта
&иде бесцветной жидкости, т. кип. 93°С/0,1 мм рт. ст.
56
A. 2. Получение и превращение функциональных групп
Примечание. Очистка сырого продукта перегонкой без хроматографическ0
разделения дает продукт, который содержит до 5% примесей.
ИК(пленка): 3010 (СН, олеф.), 2955 (СН), 1730 (С=О), 1230(С-О), 1035
(нет полосы при 975 см-1 для Е-олефина), 730 см-1 (Z—СН=СН).
*Н HMP(CDC13): 6 5,53 (т, J 5 Гц; 2 Н. СН=СН), 4,08 (т. J 7 Гц; 4 Н, СН, -с
2,6-2,! (м; 4 Н. СН2), 2,05 (с; 6 Н, СН3). '
, -C=C-N.
Ацетилены можно получить двукратным дегидрогалогенированием
вицинальных дягалогеналканов (чаше всего дибромидов) под действием
таких сильных оснований, как жре/я-бутилат калия, амид натрия, «-бу-
тиллнтий или аинои ДМСО [20] (А-5 [21], А-6 [4]); 1,1-дигалогеналканы
[22] и 1-моиогалогеналкены (сравните с перегруппировкой Фрича* Ьут*
теиберга-Вихеля [20]) под действием бутиллития также дают ацетилены
[23]*.
Другим хорошим методом является окисление дигидразоиов а-дик^
тонов оксидом ртути или молекулярным кислородом в присутствия!
хлорида меди(1) в пиридине в качестве катализатора (А-76) [24].
Среди специальных способов особо следует отметить фрагментацию
по Эшеимозеру толуолсульфонилгидразонов циклических а,^-эпоксв-
кетонов, которая приводит к ацетиленам с несопряженной карбонильной
группой (А-8) [25].
Моно- и дизамещеиные (симметричные и несимметричные) ацети-
лены получают конденсацией ацетиленидов натрия или лития с галоген-
алканами [26] (А-9) и оксиранами (К-32а-в) [27]. г
Заметим, что неразветвленные ацетилены под действием сильньЛ
оснований легко изомеризуются через образование аллена на промежУ'
точной стадии [28].
• Эти реакция также легко осуществимы в условиях МФК (см. прим. Р^3’
к с. 52).* Прим. ред.
2.1. Алкены и алкины А
57
Все большее значение для синтеза алкинов приобретают пропарги-
комплексы переходных металлов [29], а также катализируемые
" Л°Впадием превращения алкииов [30]. Важным природным соединением
Э) ® тройными- связями является ендиииовый противоопухолевый
п антибиотик [31].
А-5*. З.З-Диметилбутмн-1 [21]
СН, СН, КОт-Ви:
I KOr-Bu/AMCO 1 J Е.ЛВ
ис-с-сн-сн . ' • ИХ —С-С5СН р: 11-14-34
э 1 1 1 снз Вг Вг сн3 С: 6-16-26-43
244,0 84,1
НП НП
Реакция. Двойное дегидробромироваиие 1,2-дибромида стерически
затрудненным основанием в полярном апротонном растворителе. Этот
ацетилен применяют в синтезе гетерокупратов, используемых для
1,4-присоединения к а,0-иеиасыщеиным карбонильным соединениям.
К 120 г (1,10 моль) трет-бутилата калия прибавляют 120 мл безвод-
ного ДМСО, перемешивают суспензию 30 мин и затем в течение 2 ч при
10- 15°С прикапывают раствор 113 г (0,46 моль) 1,2-дибром-3,3-диме-
тилбутаиа Б-1 в 50 мл ДМСО.
Капельную воронку заменяют на колонку Вигре с насадкой для
микроперегоикк, смесь медленно нагревают до 130иС, а приемник
охлаждают смесью сухой лед-ацетон. Отгоняют 36,0 г (95%) продукта
А-5 в виде бесцветной жидкости; т. кип. 38 °С/760 мм рт. ст.
ИК (пленка): 3300 (=СН), 2100 (CsC). 1245 см’* 1 (=СН).
LH ЯМР(СРС13): б 1,96 (с; 1 И, CssC—И), 1,22 (с; 9 Н, СН2)..
А-ба-б**. Циклооктин [22]
А-ба*. 1-Бромциклооктен
110,2 159,8
лв Е
₽; Р : 26-35
270,0
НП
К0т-ви
189,1
см. А-5 НП
с: 7/9-26
Электрофильное присоединение брома по двойной связи
и Последующее 1,2-элиминироваиие сильным основанием. Таким
по Спос°б°м можно получить 1-бромциклогептен. Циклогексен и цик-
п^итеи дают другие Продукты.
пои ?аств°РУ 27,5 г (0,25 моль) циклооктеиа в 100 мл днхлорметаиа
до *апывают при перемешивании при —40 °C 40,0 г (0,25 моль) брома
оявлення устойчивой светло-коричневой окраски раствора. После
58
A. 2. Получение и превращение функциональных групп
отгонки дихлорметаиа в вакууме остаток (1.2-дибромоктан) раствору
в 100 мл эфира и 40 мл тетрагидрофурана, добавляют небольшие
порциями при энергичном перемешивании и 0°С 42,6 г (0,38 моду
жреж-бутилата калия (примерно 20 мин) и перемешивают при комнат
ной температуре 1 ч.
После этого смесь выливают в 150 мл ледяной воды, экстрагируй
эфиром (3 х 50 мл). Органическую фазу промывают насыщенна
раствором хлорида натрия и высушивают иад сульфатом матриц
растворитель выпаривают под вакуумом и остаток перегоняют. Полу,
чают 39,1 г (83%) продукта в виде бесцветной жидкости; т. «ид
78-82 °С/10 мм рт. ст., п&° 1,5183.
ИК (пленка): 3040 (СН, олеф.), 2930 (СН), 2855 (СИ), 1645 (С=С), 1460, 1450 см’»
1Н ЯМР (CDC13): б 5,96 (т, J 8 Гц; 1 Н, С=СН), 2,75 -2,4 (м; 2 Н, С»=СВг—СН2)
2,3-1 8 (м; 2 Н, С=СН—СНХ), 1,50 (с; 8 Н, циклооктан-Н).
А-бб**. Циклооктин [22]
108,2
(u-Pr)tNH,H-BuLi
189,1
?>Pr),NN: РД, ЛВ
г Р; 11-36/37/38
С: 9-16
H-BuLi: РА,ОЛВ
Р: 12-15-20/21-34-40
с: 9-16-26-29-33
Реакция. Синтез алкинов 1,2-элиминированием 1-бромалкенов ди-
изопропиламидом лития, промежуточно образующимся из диизопропи-
ламина и н-бутиллития. При использовании эквимольных количесп
основания и бромалкеиа вместо указанного соотношения продуктов 1:2
получаются более низкие выходы. Загрузку исходных веществ без
затруднений можно увеличить до 1 моля.
Циклооктин-низший карбоциклический ацетилен, устойчивый при
комнатной температуре. 3,3,7,7-Тетраметилциклогептин при комнатной
температуре димеризуется в течение нескольких часов, в то время кая
3,3,6,6-тетраметил-1-тиациклогептин-4 устойчив даже при 140°С [32].
К раствору 4,44 г (51,0 ммоль) диизопропиламииа (перегнанной0
в атмосфере азота над гидридом кальция, т. кип. 84°С/760 мм рт. ст.)
в 20 мл безводного тетрагидрофураиа в атмосфере азота при —25 °C
и перемешивании прибавляют 28 мл (50,4 ммоль) 1,8 М раствор®
н-бутиллития в гексане. Далее реакционную смесь при этой же тем-
пературе перемешивают еще в течение — 30 мин, а затем прибавляет
18,9 г (100 ммоль) 1-бромциклооктена А-ба. Следует полностью искле*
чить присутствие воды. Реакционную смесь перемешивают в течение
2,5 ч при медленном нагревании до комн, температуры, выливает
в 50 мл I М соляной кислоты, охлажденной до О °C, и экстрагирует
пеитаиом (3 х 40 мл). Объединенные органические фазы дважды пр0*
мывают насыщенным раствором хлорида натрия и высушивают иаД
2.1. А.гкены и алкины А
59
кЛатом натрия. После осторожной отгонки пеитаиа остаток фрак-
сУЛт»п¥ЮТ на маленькой колонке (установка для микроперегонки).
^°ак!мЧ J: 3,10 г (56%) вкклооктина, т. кип. 48-53сС/15 мм рт. ст..
1.4873.
. акция 2: 11,2 г непрореагировавшего 1-бромциклооктеиа, т. кип.
85-89°С/15 мм рт. ст.
^7^^72930 (СН). 2850 (СН). 2250 (CsC), 1460. )450 см'1.
Н ЯМР(СООз): 8 1.75-1,3 (м; 4 Н, С=С-СНг). 1,40 (с; 8 Н, остальные
протоны циклооктина)- ______________________________
А-78’4*. Дкфенилацетилеп [24]
А-7а*. Бензила дигидразон
2(0,2 23&,3
РА Г НП
Р; S6/3& Р: 45-24/25-34
С: 53-26-36/37/39 -44
Реакция. Образование гидразона из кетона и гидразингидрата. Нук-
леофильное присоединение к карбонильной группе с последующим
элиминированием воды.
К раствору 52,5 г (0,25 моль) беизила К-256 в 150 мл н-пропаиола
прибавляют при перемешивании 58,0 г (—1,00 моль) гидразингидрата
(~ 85%-ный; осторожна, канцерогенное вещество!) и кипятят 60 ч с об-
ратным холодильником (оберегайте шланги!)
Реакционную смесь охлаждают в течение 2 ч на ледяной бане,
отфильтровывают закристаллизовавшийся гидразои и промывают его
100 мл безводного этанола. Для удаления растворителя через осадок
8 Течеиие 30 мии просасывают воздух. Получают 54,8 г (92%) продукта
с г. пл. 15ГС.
ц?(оКВг); 3360 <NH)> 3190 (NH), 1620 (C~N), 1585 см1 (С-С, аром.).
Л^МР(ДМСО-Р6)-. 5 7.7-7,! (м; 10 Н, аром. Н), 6.67 (с; 4 Н, NH).
А-7б*. Дифенилацетилеи [24]
Н,»к
02,CuCl
CuCl: УТ
Р: 22
С: 22
пп2
236,3
НП
178,2
НП
A. 2. Получение и превращение функциональных групп
2.1. Алкены и алкины А,rl
Реакция. Синтез ацетиленов из дигидразоиов путем окислительн^
отщепления азота под действием комплекса хлорид меди(1)-пириаин-
кислород.
В смесь 9,90 г (100 ммоль) хлорида меди(1) в 200 мл безводного
пиридина (осторожно!) при энергичном перемешивании в течение
30 мин пропускают сухой кислород (примерно 2 пузырька в секунду; под
тягой’). При этом образуется темно-зеленый комплекс. Затем при комн
температуре и сильном перемешивании в течение 60 мин прикапывают
раствор 11,9 г (50,0 ммоль) дигидразоиа бензила А-7а в 100 мл пиридина
и перемешивают при коми, температуре 3 ч. (Выделяется азот; реакшц
экзотермическая, необходимо охлаждать ледяной водой; температура
реакционной смеси 30-40 °C.)
Пиридин отгоняют под вакуумом, остаток добавляют к 300 мл 2 М
соляной кислоты, охлажденной до 0'С, и экстрагируют эфиром (1 х 100 мл).
Объединенные эфирные фазы по два раза промывают ледяной 2 М
соляной кислотой, насыщенными растворами гидрокарбоната и хло’
рида натрия, сушат над сульфатом натрия. После отгонки растворителя
остаток перекристаллизовывают из этанола. (Маточный раствор следует
обработать повторно, так как ои содержит еще много продукта.)
Получают 8,20 г (92%) бесцветных кристаллов дифенилацетилена, т. пл.
59-60 °C.
Примечание. Разложение гидразона до ацетилена можно успешно провести
при помоши оксида ртути(Н) {осторожно, токсичен!) по следующей методике.
Смесь И,9 г (50,0 ммоль) дигидразона бензила А-7а в 50 мл бензола
(осторожно!) и примерно одной десятой от общего количества 23,8 г
(НО ммоль) оксида ртути(П) кипятят с обратным холодильником. В
течение 60 мии после начала кипения при перемешивании добавляют
оставшийся оксид ртути(П). Полученную смесь перемешивают ври
комн, температуре в течение 3 ч. После фильтрования, промывания
осадка бензолом, упаривания фильтрата и перекристаллизации образо-
вавшегося остатка из этанола получают 5,44 г (62%) дифенилацетилена-
Отфильтрованные соединения ртути необходимо собрать и обезвредить.
ИК(КВгу. 3060 (СН, аром.), 1600 (С=С, аром.), 1490 (С=С, аром.), 1430 см"1-
‘Н HMP(CDClj): 8 7,7-7,2 (м).
А-8*. 4,4-Диметилгептин-6-оя-2 [25]
0
Реакция. Термическое разложение циклических тозилгидразоно»
эпоксикетоиов до алкинонов (фрагментация эпокенкетои-алкинон
нмозеру), образование тозилгидразоиов из карбонильных соедиие-
и толуолсульфоиялгидразииа.
** 20 0 г (107 ммоль) толуолсульфонилгидразииа растворяют в смеси
,50 мл дихлорметана и 150 мл ледяной уксусной кислоты, охлаждают
УС (ледяная баня) и при перемешивании вводит 15.0 г (97.2 ммоль)
^зофороиоксида Г-3. После этого раствор выдерживают при ЗС до
появления интеисивио-желтой окраски. Примерно через 30 мии вьша-
1ает желтый осадок, который после перемешивания в течение 3 ч снова
полностью переходит в раствор. Перемешивают еще 6 ч при 3 °C и 15 ч
при 20 С до прекращения выделения азота.
Светло-желтый раствор выливают в 500 мл ледяной воды и
экстрагируют эфиром (сначала 200 мл, а затем 2 х 100 мл). Объеди-
ненные органические фазы обрабатывают насыщенным раствором
гидрокарбоиата натрия (3 х 300 мл) и 10%-иым раствором хлорида
натрия (300 мл). После высушивания над сульфатом натрия раство-
ритель удаляют под небольшим вакуумом, а остаток перегоняют под
вакуумом водоструйного иасоса при г. кип. 62-64 °С/15 мм рт. ст.
Получают 9,60 г (72%) алкинона в виде бесцветной жидкости с харак-
терным запахом, п™ 1,4403.
ИК (пленка): 3300 (==СН). 2960, 2880 (СН), 1715 |С=О). 1370, 1160 см'1.
1Н ЯМР(СОС13): 8 2.46 (с; 2 Н, СО—СН2), 2,21 (д, J 3 Гц; 2 Н, =sC—СН2) 2,10
(с; 3 Н, СО СН3). 2.00 (т. J 3 Ги; 1 Н, seC-H), 1,05 (с; 6 Н, С(СН3)2).
УФ(ЕЮН); Хма1С [lg£ 283 нм (1,38)].
А-9**. Гексни-1 [27]
н-СЕС-Н + HaNH, ----------- Н-С=СГ Ыа+ -<
26,0 39,0 v'1 ’-а и'
0Л8 е
5-6-12 Р: 14-34 \1
С: 9-16-35 С: 6-26-37/59-43
Н~С=СГ На* + Н3С-(СН2)2-СН2-Вг ------ Н-С=С-(СНг)3-СН5
137,0 82,2 «fc
НП ЛВ {
р: II V
С: 16
Реикуил. Синтез моно- или дизамещенных ацетиленов реакцией
галогеналканов с ацетиленидом натрия (SN2).
В трехгорлой колбе иа 100 мл, снабженной низкотемпературным
°°ратиым холодильником и трубкой с осушителем (КОН), конденси-
‘“'40 мл аммиака, пропущенного через гидроксид калия (время
2 ч). Прибавляют 50 мг гексагидрата нитрата железа(Ш) и затем при
^Ремешиваиии небольшими порциями 2.32 г (101 ммоль) металличес-
10 натрия. После того как синяя окраска побледнеет, в полученную
2.2. Галогеналканы Б
63
62
2- Получение и превращение функциональных групп
суспензию амида натрия при —70еС вводят ацетилен г Т7
растворения первоначально образовавшегося осадка диапетилен^
натрия н образования прозрачного темно-коричневого раствора moJ
ацетиленида натрия. К полученному раствору при энергичном nepei^
шивании быстро прикапывают 12,3 г (90,0 ммоль) 1-бромбутана ।
перемешивают еще 4 ч. После этого осторожно прибавляют воду
капельной воронкн до общего объема раствора примерно 100 кц
Органическую фазу отделяют, промывают водой, охлажденной льдо^
2 М соляной кислотой, а также 10%-ным раствором карбоназа нгпрщ
н высушивают над сульфатом натрия. Перегонка с короткой колонкой
Вигре дает 6,40 г (86%) бесцветной жидкости, т. кип. 72-73 СС (760 мм рт сн
ng 1,3989.
ИК(пленка): 3310 (sC Н). 2120 (СэС), 1465. 1430, 1380 см-’.
*Н ЯМР(СОС13): 8 2,13 (м; 2 Н, C=sC—СН2). 1,86 (т. J 3 Гц; 1 H.CWC -Н), 1.56
(м; 4 Н, СН2), 0,92 (т, J 7 Гц, 3 Н, СН3).______________________________
Применение. Л-Зб.
ЛИТЕРАТУРА
1. Сондерс В. X. мл. В кн.: Химия алкенов; Под рел. С. Патая; Пер. с англ. Л.;
Химия. 1969, с. 98 и ел. Stirling C.J.M. Асе. Chem. Res., 1979, 198.
2. Schlosser М. In Houben-Wey), Georg Thieme Verlag, 1972, Vol. Vlb, S. 134
3. Campbell R.D.. Cromwell N. H. J. Am. Chem, Soc., 77, 5169 (1955).
4. Brandsma L., Verkruijsse RD. Synthesis, 1978, 290.
5. Oedinger H., Moller Fr., Eller K. Synthesis, 1972, 591.
6. Oedinger H., Moller Fr. Angew. Chem., 79, 53 (1967).
7. Dehn W.M., Jackson K.E. ). Am. Chem. Soc.. 55, 4284 (1933).
8. Org. Synth. Coll. Vol., 1, 345 (1961).
9. De Puy C.H.. King R. W. Chem. Rev., 60, 431 (1960).
10. Nace H. R. Org. React., 12, 57 (1962) (сеть перевод: Нес Г. Орг. реакции, Сб. 12:
Пер. с англ. М.: Мир, 1965, с. 71).
11. Clive D.L.J. Tetrahedron, 34, 1049 (1978); Reich И. J., Асе. Chem. Res., 12, 22
(1979); Hoffman R.W. Angew. Chem.. 91, 625 (1979).
12. Hudrlik P.F.. Peterson D. J. Am. Chem. Soc., 97, 1464 (1975); Corey E. J-
Carey F.A., Winter R.A. J. Am. Chem. Soc., 87, 934 (1965).
13a. Maryanoff B.E., Reitz A.B. Chem. Rev., 89, 863 (1989); Murphy P.J., Breruton J
Chem. Soc. Rev., 17, 1 (1988); Bestmann H.J. Pure Appl. Chem., 52, 771 (19801-
136. Ager D.J. Org. React., 38, 1 (1990).
14. Magoon E.F., Slaugh L.R Tetrahedron, 23, 5409 (1967).
15. Marvell E.N., Li T. Synthesis, 1973, 457.
16. Raphael R.A., Roxburgh С. M. J. Chem. Soc., 1952, 3875.
17. Batt D.G.. Ganem B. Tetrahedron Lett., 1978, 3323. Marx P. неопубликованные
результаты; Nagai Y. Org. Prep. Proc. Int., 12, I, 13 (1980).
18. utimoto K., Kitai M.. Nozaki H. Tetrahedron Lett., 1975, 2825; Bilchi G.,
Wiiest H. Tetrahedron Lett., 1977, 4305; Marx P. неопубликованные резуль-
таты.
19a. Lenoir D. Synthesis, 1989, 883; McMurry J. E.. Matz J. R., Kees K.L. Tetrahed-
ron, 43, 5489 (1987); Weke! P. Nachrichtfin aus Chemie, Technik und LaboraW*
num, 31, 814 (1983).
196. Naso F. Pure Appl. Chem., 60, 79 (1988X Erdelmeier J., Gals H.J. J. Am. Chen1-
Soc., Ill, 1125 (1989).
19b. Lipshutz B.A. Synlett,, 1990, 119; Synthesis, 1987, 325; Yamamoto У. Ange"-
Chem, 98, 945 (1986).
До полней
r J Arvanhis G.M., SmegelJ.A., Meier J. K., CliftS. M.. mb Engen D.
1,r- S Appl. chem., «0, 65 (1988).
1W nX.IT. MikmiK- Chem. Rev., 86, 885 (1986k BauUN.L. Tetrahedron, 45,
S С ЛЛсЛия ? Angew. Chem., 7», I (1967); SI, 543 (1969Г. Tietze L. F„
19e' Ktart G. Liebigs Ann. Chem.. 1980, 451.
somel FE- Tetrahedron, 36, 557 (1980)
r. Ruck P. Synthesis of Acetylenes and Polyacetvlenes by Elimination
21.
22.
23.
24.
25.
26.
27.
28.
29.
30.
31.
32.
Kobrich G.. Buck Р. Synthesis of Acetylenes and Polyacetylenes by Elimination
Reactions. In: Chemistry of Acetylenes, ed. Viehe H.G., Marcel Dekker, New
York, 1969, p. 99; Klein J.. Gurfinkel E. Tetrahedron, 26, 2127 (1970); Jager V. In:
Methoden der Organischen Chemie (Houben-Weyl), Georg Thieme Verlag, 1977,
Vol. V, 2a, 33.
Collier W.L., Macomber R.S. J. Org. Chem., 38, 1367 (1973).
Dehmtow E. V-. Lissel M. Liebigs Ann. Chem., 1980, 1; Buehl H., Gugel H..
Kolshorn H.. Meier H. Synthesis, 1978, 536.
Corey E. J.. Fuchs P.L. Tetrahedron Lett., 1972, 3769; Villieras J., Perriot P.,
Normant J. F. Synthesis, 1975, 458.
Tsuij J., Takahashi H.. Kajimoto T. Tetrahedron Lett., 1973, 4573.
Felix D.. Schreiber J., Ohloff G.. Eschenmoser A. Helv. Chim. Acta, 54, 2896 (1971).
Ziegenbein W. Синтез ацетиленов и полиацетилеиов посредством реакций
замещения. In: Chemistry of Acetylenes, ed. Viehe H. G, Marcel Dekker, New
York, 1969, P. 169; Beckmann W.. Doerier G., Logemann E., Merkel C., Schill G.,
Zurcher C. Synthesis, 1975, 423; Midland M.M. J. Org. Chem, 40, 2250 (1975).
Мавров M.B.. Кучерое В.Ф. Изв. Акад, наук СССР, сер. хим., 1965, 1494;
Неппе A.L., Greenlee К. W. J. Am. Chem. Soc., 67, 484 (1945).
Byshby R. J. Quart. Rev., 24, 585 (1970); Rrmvrr C. A., Yamashita A. J. Chem. Soc.,
Chem. Commun., 1976, 959.
Wojcicki A.. Shuchart С. E. Coord. Chem Rev., 105, 35 (1990); Schore N.E. Chem.
Rev., 88, 1081 (1988).
Cacchi S. Pure Appl. Chem., 62, 713 (1990).
Jsobe M., Nishikawa T.. Herunsalee A.. Tsukiyama T., Rirose Y., Shimakawa K..
Goto T. Pure Appl. Chem,, 62, 2007 (1990).
Schmidt H.. Schweig A.. Krebs A. Tetrahedron Lett., 1974, 1471; Krebs A., Kim-
Hng H Tetrahedron Lett., 1970, 761.
2.2. Галогена л каны
Галогеналканы имеют большое значение как алкилирующие средства
и реагенты для получения алкенов и алкинов (разд. 2.1). Онн легче всего
получаются при взаимодействии соответствующих спиртов с галогено-
водородными кислотами (Б~22, Б~3, Б-4, И-la) нли неорганическими
хлорангидридами. например тнонилхлоридом (Б-5) или тригалогени-
дами фосфора в пиридине [1]. Первый метод дает лучшие результаты
прн получении первичных бромалканов с использованием бромоводо-
Р°Дной кислоты. Для таких лабильных соединений, как вторичные
третичные спирты, в общем случае более приемлем второй метод (ср.,
ако< И-la), так как при этом элиминирование н перегруппировки
ИзЛ^а пРоисходят реже. Перегруппировки скелета можно полностью
Hvm aJb’если СПНРТ сначала перевести в сульфон и ввести его в реакцию
ппи еоФИЯьного замещения с галогенидами щелочных металлов, на-
p. хлоридом лития или галогенидами тетраалкиламмония [2].
нь мягким методом, особенно в синтезе ненасыщенных алифа-
64
Ь. 2. Получение и превращение функциональных групп
2.2. Галогеналканы Б
65
•С—С—ОН
I I
-С-С-0-SOj-R
нх
PXj.SOCIi
CXj/PPhj
|нх(хдаж*П
X > 1,Вг,С1
JHjChSi-O
тических галогенсодержащих соединений, является взаимодействии
спиртов с тетрагалогенметаном в присутствии трифенилфосфнна [?]
(Б-6).
Присоединение галогеноводородных кислот по двойной связи С=С
также приводит к галогеналканам. В случае несимметричных олефинов
получают смесь обоих регионзомеров; в случае терминальных олефи-
нов * можио селективно получить в соответствующих условиях реакии'
2-галогеналканы (продукты присоединения по правилу Марковников
в отсутствие кислорода и света; ионный механизм) илн 1-галогеналкаИ
[продукты присоединения против правила Марковникова (анти-прч
соединение) при облучении или в присутствии пероксидом; радикальны1
механизм] [4]. Правда, на самом деле, реакции не всегда протекают так
как можно было бы ожидать в соответствии с теорией (Б-21) [5].
Присоединение брома по двойным связям С=С приводит к 1,2-ДЯ"
бромидам (Б-1, лмин-присоединение).
а-Галогенкарбонильные соединения могут быть получены непосредо
твенно нз кетонов (Б-7, Л-24а) илн альдегидов взаимодействием с эл^
ментарным иодом или хлором [6]. Промежуточным продуктом при
этом является енол, образование которого определяет скорость прейр3'
щення. Для лабильных соединений (Б-9) оправдано применение дибр0”
мида кислоты Мелъдрума (Б-8) в качестве бромирующего агента вместо
элементного брома [7]. Для региоселективного галогенирования не*
симметричных кетонов можно использовать соответствующие силил1»'
иые эфиры (П-1а) [8. 9].
* Олефинов с концевой двойной связью.- Прим. ред.'
Галогенирование в аллильное и бензильное положение осуществляют
M-хлор’ и N-бромсукцинимидом (радикальный механизм) [10] (Б-10).
Получение иодалканов из спиртов или олефинов часто протекает
с плохими выходами; по этой причине их лучше синтезировать путем
нуклеофильного обмена нз алкилсульфонатов либо из хлор- или бром-
алканов (реакция Финкельштейна) (Б41).
Б-1*. 1,2-Дибром-3,3-диметилбутаи [11]
CHS СН3
Hjc-C-CX = CH2 + Br2 -------- H3C -С-СН—СН,
СН, СН3 Вг Вг
84,1 159,8 243,9
НП(предп.ЛВ) см. А-6а НП
Реакция. Электрофильное присоединение галогена к олефнну.
К охлажденному до —78 °C раствору 42,0 г (0,50 моль) 3,3-диметил-
бутена-1 в 80 мл безводного хлороформа при перемешивании прикапы-
вают в течение 3 ч 80.0 г (0,50 моль) брома в 50 мл хлороформа
и перемешивают полученную смесь еще 3 ч. Прн добавлении брома
температура смеси не должна превышать — 66 °C-
После нагревания реакционной смеси до комнатной температуры
прибавляют 50 мл воды, интенсивно перемешивают 2 мин и после этого
разделяют фазы. Водную фазу экстрагируют эфиром (3 х 35 мл), объе-
диненные органические фазы промывают концентрированными раст-
ворами гидрокарбоната и хлорида натрия, а затем высушивают над
сульфатом магния. После отгонки растворителя остаток перегоняют на
короткой колонке Вигре. Получают 113 г (93%) продукта в виде бес-
цветной жидкости, т. кип. 85°С/12 мм рт. ст.
ИК(пленка): 2960 (СН), 2860 (СН). 1255 (mpem-бутил), 1250 (СН), 1220 см'1 (СН).
И ЯМР(СОС1Э): 3 4,0 (м; 2 Н, СН2Вг, диастереотопкые протоны), 3,53 (дд,
РJu, J2 10 Гц; ] Н, СНВг), 1,12, (с; 9 Н. (СН3)3С).
Применение. А-5.
. 1-Бромгептан [5]
Сйяз еакЧия. Присоединение бромоводорода по терминальной двойной
и crH В описанных условиях реакции (отсутствие кислорода
ПравТа) Должен образоваться 2-бромгептан (продукт присоединения по
ЛУ Марковникова), но образуется только 1-бромтептан (исключе-
4 м
66
Б. 2. Получение и превращение функциональных групп
2.2. Гамгеналканы Б
67
ние из этого правила). Обычно аномальное присоединение газообр,
ного бромоводорода к несимметричным олефинам успешно протек-
в гексане прн облучении кварцевой лампой илн в присутствии о ।
(мол.) пероксида (продукт присоединения против правила Марксу
кова; радикальный механизм). 2-Бромгептан можно получить m Г(
тена-1 действием на него 48%-ной бромоводородиой кислоты в тсчев
3 мес. илн намного легче-нз гептанола-2 (см. Б-22).
К 100 г (408 ммоль) 33%-ного раствора бромоводорода в уксусу
кислоте прикапывают при перемешивании 9,82 г (100 ммоль) гептев*,-
(атмосфера азота, затемнение, 0°С) и смесь перемешивают еще 3
этой температуре (контроль по ТСХ).
Реакционную смесь выливают в 150 мл воды со льдом и встряхиваю
с эфиром (3 х 75 мл). Объединенные эфирные фазы промывают сначад
100 мл воды, а после этого насыщенным раствором гидрокарбояап
натрия (2 х 100 мл) и хлорида натрия (2 х 100 мл). Затем высушивают
над сульфатом натрия, отгоняют растворитель н остаток перегоняют
под вакуумом. Получают 11,0г (61%) продукта в виде бесцветно!
жидкости, т. кип. 58-59°С/12 мм рт. ст., п™ 1,4498.
Примечание. При перегонке происходит сильное вспенивание, поэтому следуя
использовать колбу большого объема. Добавление пеногасителя неэффектна».
ИК(пленка): 2965 (СН), 2930 (СН), 2860 (СН), 1465, 1455, 1435 см-1.
HMP(CDCIj): 6 3,37 (т, J 7 Гц; 2 Н, СН2—Вг), 1,85 (м; 2 Н. СН2--СВгц
1,6-1,0 (м; 8 Н, СНД), 0,87 (кв, J 6 Гц; 3 Н; СН3).
Применение. Ж-11.
Б-2*. 1-Бромгептан
, HRr H’S°4 -
11^2 80,9 179,1
УТ НП
Р: 21/22-36
Реакция. Превращение спирта под действием галогеноводороднФ
кислоты в соответствующий галогеналкан (8м-реакция по протонйРТ
ванной гидроксильной группе). В случае вторичных спиртов реакй®
проводят прн комнатной температуре без прибавления серной кисло11
так как в противном случае легко происходит элиминирование с обР*'
зованнем олефинов. Однако лучше проводить это превращение ПР
помощи тригалогенида фосфора илн тнонилхлорнда в пиридине 1е*
Б-5).
Медленно смешивают 29,1 г (0,25 моль) гептанола-l с 12,5 г (0,13 МО®
конц. серной кислоты, а затем с 63,2 г (0,37 моль) 48%-ной бромовод
родной кислоты. После этого смесь нагревают 5 ч с обратным х°л
дильником. .
Полученный галогеналкан отделяют от реакционной смеси пег
' с водяным паром. Нижнюю органическую фазу дистиллята
[оикои конц. серной кислотой (2x10 мл), 20 мл смеси метанола
Пр°МдЫ (2:3), 20 мл насыщенного раствора гидрокарбоната натрия
" элмя воды .затем высушивают над хлоридом кальция. Сырой продукт
ь пионируют под вакуумом водоструйного насоса на колонке Вигре
й 20 см; получают 33,0 г (74%) 1-бромгептана в виде бесцветной
Едкости, т. кип. 58-59 С/12 мм рт. ст., ntf 1,4501.
характеристики см. Б-2,._________________________________
Применение. Ж-11.
Б-3*. 2,2'-Бис(вромметил)бифенил [12]
СН2 ОН ИВг г~ [^ СН! Вг
X. СНгОН ОН Вг
U ’ и
214,3 340,1
МП НП(предп.РД)
Реакция. Превращение спиртов в галогениды реакцией с галогено-
водородом (SN).
Навеску 15,0 г (70,0 ммоль) 2,2'-бис(гидроксиметил)бифеннла В-4 прн
интенсивном перемешивании вносят порциями в 750 мл нагретой до
90 С бромоводородной кислоты. По окончании прибавления получен-
ный прозрачный раствор охлаждают до комн, температуры; при этом
продукт выпадает в виде маслянистых капелек, которые через некоторое
время кристаллизуются. Фильтруют на пористом стеклянном фильтре,
промывают водой н сушат тонко растертый сырой продукт под ваку-
умом над пентаоксидом фосфора; 22,5 г, т. пл. 89-91 °C.
Высушенный сырой продукт нз двух загрузок перекрнсталлмзовы-
®ают примерно из 250 мл петролейного эфира (50-70 °C) и получают
44,4 г (93%) бромметильного производного в виде бесцветных игл с
т- пл. 91-92 °C.
770 см-‘.
.gjlMflCDCIj: г 7,55-6,75 (м; 8 Н, аромата,. Н), 4,3 3,8 (м; 4 Н, СНг). ч
Применение Л-19а.
1-Е>ром-3-метнлбутеи-2 (нревилбромнд) [13]
НВг Вг _
он -----------
86,1
ЛИ 149,0 ?
Р: И НП(пройЛТ,ЛВ)
0:16 8
68 Б. 2- Получение и превращение функциональных групп
Реакция. Превращение аллилового спирта в бромид путем ал.-щЛ
перегруппировки под действием бромоводороднон кислоты. |
Навеску 86,1 г (1,00 моль) 2-метилбутен-3-ола-2 интенсивно пер!
шивают в течение 15 мин при комн, температуре с 400 мл 48
бромоводородной кислоты. '
Полученную маслянистую фазу отделяют, а водную фаз\ bci
кивают с 250 мл н-пентака. Объединенные ор!анические фазы иедо
встряхивают с 100 мл охлажденного льдом разбавленного раств
бикарбоната натрия и высушивают над хлоридом кальция. Раство
тель отгоняют при слегка пониженном давлении. Остаток фракцио
руют при 150 мм рт. ст., получая 95.0 г (64%) 1-бром-3-метнлб}гев
в виде желтоватой жидкости с т. кип. 82-83 °С/150 мм рт. ст.
ИК(пленка): 1670 (C=C)L 1200 см-1. "я
*Н ЯМР(СОС13): 6 5.49 (т, J Я Гц, \Н,=С -Н), 3,95 (д, J 8 Гц, 2 Н, =С-1
1,75 [с, шир,; 6 Н, *=C(CH3)2J. 1
Производное. Пикрат S-алкилизотиурония, т. пл. 180-181 ''С. Я
Применение. К-34а, Р-6в. 1
Б-5*. н-Пеитилхлорид [14]
SQQ^
86,2 119,0 106,6
НП Е УТ, лв
Р-14-34-37 Р: 11-20/21/22
с: 26 с: 9-29
Реакция. Получение алкилхлоридов реакцией спиртов с тноннлхло-
ридом а присутствии пиридина.
К смеси 88,2 г (1,00 моль) н-пентанола и 87,0 г (1,10 моль) пиридина
при перемешивании и температуре —10 °C в течение 2 ч прикапывают
155 г (1,30 моль) тионил хлорид а, При этом выпадает бесцветный oct
док. Реакционную смесь нагревают до 105 °C в течение 6 ч; при этом
примерно при 50 °C кристаллы начинают растворяться, а примерно пр*
70 °C начинается выделение газа (осторожно, диоксид серы!). РеаК*
ционную смесь выдерживают еще 10 ч прн 105 ЭС до прекрашевЯ<
выделения диоксида серы.
Смесь охлаждают до комнатной температуры, прибавляют 300 мл
воды н экстрагируют эфиром (4 х 200 мл) и (4 х 100 мл); объединена#
эфирные фазы высушивают над сульфатом натрия. После этого РасТ’
ворителъ отгоняют на колонке Внгре длиной 20 см, а остаток фРаД
ционируют, получая 77,4 (73%) н-пентилхлорнда с т. кип. 105-106 w
760 мм рт. ст., По3 1,4120.
Примечание. м-Пентанол (т. кип. 137- 138 "С/760 мм рт. ст.) и тиоиилхлор**®
(78 79°С/746 мм рт. ст.) предварительно перегоняют. Пиридин высушивают
гидроксидом калия и перегоняют (т. кип. 115-116 Х/760 мм рт. ст.).
М 4
.2Л. Галогеналканы В
М
-j. 1-Хлоряонан [15]
‘ PhP/CCld
—-------
,,43 262,3/153,8
162,7
НП(прадл.УТ,ЛВ)
Ph, Р:
VI
Р: 20-21/22-48
НП
реакция- Синтез хлоралканов (бромалканов) взаимодействием
спиртов с трифенилфосфином и тетрахлоридом (тетрабромидом) угле-
пода Первичные спирты чаще всего дают лучшие выходы, чем вторич-
ные. Метод особенно эффективен для синтеза из ненасыщенных спиртов,
вапример, 5-хлорпентена-1 нз пентен-4-ола-1. Недостаток метода со-
стоит в том, что трнфенилфосфняоксид и тетрахлорид углерода иногда
отделяются с трудом (ректификационная колонка с вращающейся лен-
той), а также в том, что трифеннлфосфин является дорогостоящим
реагентом.
К раствору 21,6 (150 ммоль) нонанола-1 в 150 мл безводного тетра-
хлорида углерода (осторожно!) прибавляют 42,0 г (160 ммоль) три-
фенилфосфияа н смесь кипятят 3 ч с обратным холодильником.
Растворитель отгоняют под вакуумом при 20 °C, а остаток [1-хлор-
нонаи (жидкость) и трифеинлфосфинокснд (твердое вещество)] экстра-
гируют петролейным эфиром (2 х 80 мл) (трифенилфосфиноксид не-
растворим в петролейном эфире). После отгонки петролейного эфира
под вакуумом остаток перегоняют иа короткой колонке Вигре, получая
17,6 г (72%) бесцветной жидкости с т. кип. 80,5°С/10 мм рт. ст.
ИК(пленка): 2960 (СН), 2940 (СН), 2870 (СН), 1475 см-1.
Н ЯМР(СОС13): 5 3.52 (т, J 6 Гц; 2 Н, СН,—СП, 2,0-1,1 (м; 14 Н, СН,), 0,9 («т»,
Ц ГЦ; 3 н, СНД
Б-7*. Фенацнлбромид
- Вг,..
120’1 159,8 199,0
р см. А-6а РД
• 22-36/38 р. 36/37/38
С: 26
К Чия- Катализируемое кислотой а-галогенирование кетонов.
кислоты^0^ ^0,0 г (0.25 моль) ацетофенона в 50 мл ледяной уксусной
бавляют С°держащей каплю 48%-ноЙ бромоводородиой кислоты, при-
нри перемешивании и охлаждении 39,9 г (0,25 моль) брома
2.2. Б
п
70 Б. 2. Получение и превращение функциональных групп
с такой скоростью, чтобы температура реакционной смесн не прсйьщг-,
20 °C. По окончании прибавления реакционную смесь перемежив
при комн, температуре в течение 30 мин.
Затем отбирают примерно 1 мл раствора, растирают его стек.тян
палочкой до тех пор, пока не образуются кристаллы, и вносят полу»
кую затравку в охлажденную до 3-4 °C реакционную смесь; после
фенацилбромид выпадает в осадок. Его отфильтровывают и промыва
несколько раз смесью этанол-вода 1:1 (общий объем 100 мл); по
высушивания под вакуумом получают 24,4 г (50%) бесцветных крист,
лов с т. пл. 47—48 С (осторожно, лакриматор, раздражитель ко;
работать в вытяжном шкафу!).
ИК(КВг): 1690 см" ' (С«=О).
'Н ЯМР(СРСЦ)-. 8 8.1 -7,25 (м; 5 Н, фен, Н), 4,43 (с, 2 Н, СН2).
Применение. М-7, Е-46.
Б-8*. Мельдрума кислоты днбромкд (5>5-дабром-23-диметил-4,6-л.
оксо-1,3-диоксан) [16]
144,1 159,В 301,9
НП см.А-ба НП(предп.рД)
Реакция. Бромирование соединения с сильной СН-кислотностью
элементным бромом в основной среде (механизм SEI, см. галогениро»
ние кетонов, галоформная реакция 3-5). Дибромнд кислоты Ме>
друма-очень мягкий и эффективный бромируюший агент.
К раствору 14,4 (100 ммоль) кислоты Мельдрума 3-16 в 100 мл 2М
гидроксида натрия при перемешивании и СТС прикапывают в течение
мин 32,0 г (200 ммоль) брома (тяга!) (дибромид кислоты МельдрУ** 1
начинает выпадать после прибавления половины брома). По окончаий
прибавления брома реакционную смесь перемешивают 30 мни прн 0 °C
Кристаллический продукт отфильтровывают, промывают ледян<»
водой (2 х 25 мл) н растворяют в 200 мл бензола (осторожно!)- Пос*
промывания раствора водой и насыщенным раствором хлорида иатр**®
бензольную фазу высушивают над сульфатом натрия н упаривав
Остаток перекристаллизовывают из тетрахлорнда углерода (остор0^'
но!); получают 17,8 г (59%) бесцветных твердых пластинок с т. пл. 7^_\
ИК(КВг): 1780 (С=О), 1750 см-' (С=О).
'И ЯМР(СРС13): 5 1,87 (с; СН3).
Применение. Б-9.
, >Бромгексаиаль [7]
о
Зг. О
1 ’ X/ —- —vwo
о ВГ
301,9 179,0
НП(предп.РД)
<ция- Бромирование альдегидов в a-положение. Большинство
бромирующих агентов не позволяет получить 2-бромгексаналь.
' - /',лл fnptww Т. кип. 128°С/760 мм
6-9’
сно
100,2
НП
реакция.
других 6pOMHpy»vu4»A а. — ....— -........ , -
Раствор 3,00 г (30,0 ммоль) гексаиаля (переги., т. кип. 128°С/760 мм
рт ст.) и 4,53 г (15,0 ммоль) дибромида кислоты Мельдрума Б-8 в 60 мл
безводного эфира перемешивают в отсутствие влаги прн коми, темпера-
туре в течение 3 ч. Для инициирования реакции прибавляют одну каплю
брома.
По окончании перемешивания смесь промывают насыщенными
растворами бикарбоната натрия и хлорида натрия, затем высушивают
над сульфатом натрия. После отгонки растворителя (т. кнп. 20°С/100 мм
рт. ст.) получают 4,34 г (81%) продукта в виде оранжевого масла,
которое, согласно данным ТСХ, является индивидуальным веществом
(силикагель, эфир-петролейный эфир 1:5, Rf 0,8.)
Примечание. При перегоняв этого соединения в основном образуется продукт
конденсации (т. кип. 40°С/5 мм рт. ст.).
ИК(племка): 2720 (СНО), 1725 (С=О), 1465 см"
1Н ЯМР(Сра5): 8 9,40 (д, J 3 Гц; 1 Н. СНО), 4,23 (дт, J, 3 Гц, J2 7 Гц; 1 Н,
СНВг), 2,2-1,7 (м; 2 Н, СН2), 1,7-1,2 (м; 4 Н, СН2), 0,90 (т, J 7 Гц; 3 Н, СН3).
Б-10*. 4-(Бромметил)беизойная кислота [17]
(Ph-C00)g
136,1
УТ
₽: 22
С: 24/25
О
576,0
РД
9; 56/37/36
с: 26-36
Е, РА
Р-. 3-36/37/3B
0:3/7/9-14-27-37/39
215.0
НП (предо. РД)
гева^^' Pa^a^Hoe замещение по связи С—Н действием N-гало-
ocofe?1213’ нреднолтнтельно N-хлор- или N-бромсукциннмида. Метод
поло ШШ ПРНГОДСН Для введения галогена в бензильное или аллильное
-к (извращения Аг—СН3 - Ar—СН2—Hal, С=С—СН3 -
хдопи —Hal и т. д.), предпочтительный растворитель - тетра-
Гот УГЛеР°да- («Аллильное галогенирование» [10]).
°вят суспензию нз 8,16 г (60,0 ммоль) п-толуиловой кислоты,
72 Б. 2. Получение и превращение функциональных групп
10,8 г (60,0 ммоль) N-бромсукцинимида и 0,60 г (2.40 ммоль) дибе!
зоилпероксида [осторожно!) в 75 мл безводного тетрахлорнда углероД
н нагревают при интенсивном перемешивании. Примерно при
(температура масляной бани) начинается реакция, сопровождающая*
вспениванием и выделением газа (диоксид углерода). Цвет реакционно!
смесн в течение нескольких минут меняется от желтого до охристого!
Температуру бани повышают до 100 С и кипятят смесь еще Ц
с обратным холодильником.
Реакционную смесь охлаждают в ледяной бане, отфильтровывав
н промывают «-пентаном (3 х 35 мл). Для удаления сукцинимида осад»
в течение 10 мин перемешивают с 160 мл воды при комн, температуре,
оставшийся продукт отфильтровывают, промывают водой н перекрис.
таллизовывают из 100 мл этанола, получая 9,55 г (74%) продукта (т. щ
222-223 °C, бесцветные, блестящие, шелковистые иглы).
ЙК(КВгХ 16957м"ЧС—О)'
’Н ЯМР(ДМСО-Об): 8 7,91, 7,46 (д, J 8,5 Гц; 4 Н. аром. Н), 4,60 (с; 2 Н,
бензил-CHj).
Применение. К-17а.
Б-П*. Беизилиодяд [18]
Q-CH2-Cl ♦ Nal —-- СН2—I * Naci
126,6 149,9 216,0
УТ НП (предп. РД)
Р: 36/37/3B-VO
с; 39
Реакция. Синтез -алкмлиодидов из алкилхлоридов под действием
иодила натрия. Нуклеофильное замещение (реакция Финкельштейна).
К раствору 66,0 г (0,44 моль) иоднда натрия в 400 мл безводного
ацетона при перемешивании в течение 30 мин прикапывают раствор
50,6 г (0,4 моль) бензилхлорида (осторожно!) в 100 мл ацетона и после
этого перемешивают 14 ч при комн, температуре (тяга!). Полученный
осадок отфильтровывают н промывают 50 мл ацетона; растворитель
отгоняют. Перегонка остатка дает 74,1 г (85%) бесцветной жидкости с т-
кнп. 93°С/10 мм рт. ст., по° 1,6330, d%5 1,7335.
Примечание. Бензилиодид- сильный лакриматор, он быстро разлагается
поэтому должен быть немедленно использован.
ИК (пленка): 3080, 3060, 3030 (СН, аром.), 2980 (СН, алиф.), 1495 (С=С, аром )
1455 см-1.
*Н ЯМР(СРС1Э): 8 7,25 (м; 5 Н, аром. Н), 4,40 (с; 2 Н. Ph—СНа).
Применение. К-За.
2.3. Спирты В
ЛИТЕРАТУРА
o^odia A. In Houben-Weyl. Bd. V/4. S. 13; Harwood L. M. Gen. Synth Methods,
«л 187 (1988).
, iLbrson P-H- Stephenson B.. Mosher H.S. J. Am. Chem. Soc., 96, 3171 ((974);
2 - сглпк G Grieco Р.Л.. Gregson M. Tetrahedron Lett., 1969, 1393.
, Anne! £ Angew. Chem, 87, 863 (1975).
Д nZar M.J-S. Angcw, Chem., 76, 320 (1964).
s Sheri!! ML.. Mayer K.E., Walter G.F. J. Am. Chem. Soc., S6, 926 (1934).
6 House HO- Modem Synthetic Reactions, S. 459; W.A. Benjamin, Inc., New York,
1972.
7 Bloch R- Synthesis, 1978, 140.
o' R.H.. Hassner A. J. Org. Chem., 39, 1785 (1974).
о Rasmussen J.K. Synthesis, 1977, 91.
10 Horner L„ Winkebnann E.H. Angew. Chem., 71, 349(1959). Offermann W., Vogtle F.
Synthesis, 1977, 272.
jj. Collier W.L.. Macomber R.S. I. Org. Chem., 38, 1367 (1973).
12 Hail D M. Lesslie М-S., Turner E. E. J. Chem. Soc., 1950, 711; Kenner J.,
' Turner E.C. J. Chem. Soc., 1911, 2101.
13. Брит, патент 735 828 31. Aug. 1955 [Chem. Abstr., 50, 8706a (1956)].
14. Whitmore F.C.. Karnatz FA., Popkin A.H. J. Am. Chem. Soc., 60, 2540 (1938).
15. Aneja R., Davies A. P., Knaggs J. A. Tetrahedron Lett.. 1974, 67; Bum A. J., Cado-
gan 3.1. J. Chem. Soc., 1963, 5788; Downie L M., Holmes J. B.. Lee J. B. Chem. Ind.
(London) 1966, 900.
16. Snyder H., Kruse C. W. J. Am. Chem. Soc., 80, 1942 (1958).
17- Tuleen D.L.. Hess B.A.. Jr. J. Chem. Educ., 48, 476 (1971).
18. Finkelstein H. Ber. Dtsch. Chem. Ges., 43, 1528 (1910).
2.3. Спирты
Спирты [1] легче всего получаются восстановлением альдегидов,
кетонов (В-1, В-2), карбоновых кислот (В-3, П-5я, Р-Зб) н эфиров
карбоновых кислот [2] (В-4). В качестве восстановителен альдегидов
кетонов чаще всего применяют борогидрид натрия или калия в про-
°ниом растворителе. Карбоновые кислоты, а также эфиры карбоновых
слот восстанавливаются более реакционноспособным алюмогидри-
лом лития в апротонном растворителе. Следует отметить, что карбо-
п ьные и многие другие функциональные группы (Е-2а, Е-3, П-5г,
Д) также восстанавливаются алюмотидридом лития.
74
В. 2. Получение и превращение функнионамных грут
2.3. Спирты В
75
Обмен катиона, а также атома Н в комплексных гидридах
алкоксильные илн другие заместители приводит к значительному изм^,
нению восстановительных свойств, что позволяет во многих случае
применять модифицированные таким образом гидриды для регио.
диастерео-, а также энантиоселективного (П-8в) восстановления [3]. ПЛ
энантноселективного восстановления кетонов можно также mchoj^H
вать ферменты (например, нз пекарских дрожжей) (П-10) [4].
При 1,2-восстановленин а. ^-ненасыщенных карбонильных соед^Н
ний (В-5) применяют алюмогидрид лития, цианоборогидрид натрМ
илн, что еще лучше, днизобутнлалюмогидрид и 9-борабицикло[З.Зд]. I
нонан, так как борогндрнд натрия во многих случаях восстанавливает до
насыщенных спиртов [5].
Спирты также образуются прямой гидратацией олефинов. Этот
способ имеет большое промышленное значение [6].
Важными лабораторными методами гидроксилирования олефинов
являются гидроксимеркурнрование [7] и в особенности гидроборирова-
ние [8] (В-6). При гидрокснмеркурированни под действием ацетата
ртути(П) олефин превращается в p-гидроксиалкилртутное производное,
которое в результате восстановительного отщепления ртутн борогидри-
дом натрия дает спирт, образующийся согласно правилу Марковникова.
При гидроборировании олефин реагирует с дибораном с образованием
трналкилборана, который окисляется смесью пероксид водорода-гид-
роксид натрия до эфира борной кислоты (перегруппировка!) и при
последующем гидролизе превращается в соответствующий спирт, При
этом преимущественно образуется продукт (В-6) против правила Мар-
ковникова. Замена двух атомов водорода в ВНЭ на алкильные группы
делает возможным регно- и диастереоселективное гидроборирование.
Особого внимания заслуживает бнс[3-метил-2-бутил] боран (дисиамил-
боран, Sia2BH, нз 1 моль ВНа-ТГФ + 2 моль 2-метнлбутена-2). Исполь-
зование хиральных алкильных групп приводит к энантноселективному
гидроборированию.
Олефины гидроксилируются в аллильное положение при окисления
диоксидом селена [9]. При действии синглетного кислорода на олефины
в результате миграции двойной связи вначале образуются аллильные
гидропероксиды, которые восстанавливаются сульфитом натрия Д°
спиртов [10] (Р-56).
Эпоксиды (оксираны) восстанавливаются алюмогидридом лития ялЯ
натрием в жидком аммиаке (В-7) [11а] до моноспиртов. К моноспнртаМ
приводит и взаимодействие эпоксидов с металлоорганическими реаген-
тами (купратами) [Мб].-Катализируемый кислотами гидролиз эпокси-
дов дает, напротив, 1,2-днолы (В-8). Если эпоксидированию подвергает-
ся циклический олефин с цис-двойной связью, то после гидролиза
получают транс-1,2- дно л (амти-гидрокснлировавне, В-8). Тот же самы®
олефин прн взаимодействии с тетраоксидом осмия [12а] (Р-4г) ил*
в отдельных случаях-с перманганатом калия [126] (Р-4а, ср. так*е
Р-4б2) дает цпс-1,2-диол (син-гидрокснлированне). Реакцию с тетраокс0'
зсмия также можно провести энантиоселективно [12в].
Л° Спирты получаются н в результате многих реакций образования
с—С-связи, таких, как, например, альдольное присоединение (К-10а,
К-11) и присоединение металлоорганических peaiemoB к альдегидам
й кетонам (ср- гл. 13). Омыление галогеналканов как метод не имеет
значения. так как чаще всего эти соединения получают прежде всего из
гядроксисоединеинй (см. разд. 2.2).
Стереоселективный синтез аминоспиртов удается провести при вос-
становлении хиральных амивокарбоннльных соединений [13],
В-1*. Нонанол-5
Na ВИ*
О
142,2
НП
37,9
т, лв
р: 15-25-34
С:7/В-26-43-44
он
144,Ь
нп
Реакция. Получение вторичных спиртов (первичных спиртов) путем
восстановления кетонов (альдегидов) борогидридом натрия в протон-
ном растворителе. В апротонном растворителе восстановление провести
не удается. Карбоновые кислоты, сложные эфиры, амиды, нитрилы,
эпоксиды, олефины, нитросоедниеиия не восстанавливаются. Медленное
восстановление сложных эфиров иногда происходит в метаноле. Луч-
шим растворителем является этанол, так как борогидрид натрия замет-
но реагирует с метанолом. Еще более стабилен борогидрид натрия
в изопропаноле и 40%-иом NaOH.
К раствору 14,2 г (100 ммоль) нонанона-5 в 50 мл этанола в течение
5 мин при перемешивании прибавляют 1,90 г (50 ммоль) борогидрида
натрия и смесь перемешивают еще 2 ч при коми, температуре (контроль
по ТСХ: силикагель, эфир).
После этого реакционную смесь упаривают и остаток смешивают
с 50 мл воды. Полученную смесь экстрагируют эфиром (3 х 50 мл),
объединенные эфирные фазы промывают насыщенным раствором NaCl
й высушивают над Na2SO4. После отгонки растворителя остаток
Перегоняют под вакуумом, Получают 12,8 г (89%) продукта в виде
Цветной жидкости с т. кип. 70 °С/4 мм рт. ст. (т. кип. 106 3С/30 мм рт.
ст >’ 1,4292.
«!}C(ar!JHKa): 3360 (он)- 2970, 2940- 2885’ 2870 (СН), 1470’ ,465’ 1380 см"1-
J ЛМр(СОС13); 3 3,52 (м; I Н, СН —О), 1,9-0,7 (м; 13 Н, СН, н ОН), 0,87 (т,
Н; СНз)
76 В» 2. Получение и превращение функциональных групп
В-2*. 4-(л-Толнл>-4-гидрокснмаслямая кислота [14]
ВЦ
192,2
предп. как р-бензоил- см. В-1
пропионовая кислота
176.2
МП
Реакция. Селективное восстановление кетогруппы в кетокис.юц
(И-4); карбоксильная группа борогидридом калия (натрия) не восстали
ливается. Образование лактона.
Растворяют 19,2 г (0,10 моль) р-(4-метилбензоил)пропноновой ко-
лоты И-4 в разбавленном КОН (7,80 г, ~ 0,14 моль КОН, 60 мл вода)
Смесь охлаждают на ледяной бане до 0-5 СС н быстро прибавляют к нЛ
предварительно охлажденный раствор 5,40 г (0,10 моль) борогидрим
калия в 60 мл воды. Ледяную баню убирают и после того, как темпера-
тура поднимется до комн., смесь осторожно нагревают на водяной бая
и кипятят с обратным холодильником 2 ч.
После охлаждения смесь подкисляют 6 М НС1, экстрагируют эфиром
(3 х 100 мл) и объединенные эфнрные фазы высушивают над Na2S0*.
После отгонки растворителя под вакуумом получают 15,9г (90%)
лактона 4-(п-толил)-4-гидроксимасляной кислоты [15], который пере-
кристаллизовывают из воды. Окончательный продукт представляет
собой бесцветные кристаллы с т. пл. 71- 72 ГС.
ИК(КВг): 1765 см"* 1 (С=О).
'Н HMP(CDC13): 3 7,23 (с; 4 Н, л-тол. Н), 5,44 (т. J 6,5 Гц; I Н, СН). 2,36 (с; 3 «•
л-тол. СН3), 2,9-2,05 (м; 4 Н, СН2—СН2).
Растворяют прн нагревании 12,3 г (70,0 ммоль) лактона в разбавлен-
ном NaOH (9,80 г, — 245 ммоль NaOH в 70 мл воды), а затем при
охлаждении льдом нейтрализуют 50 мл 6 М НС1. Выпавшую в виДе
кристаллов гндроксикислоту отфильтровывают и перекристаллизов^'
нают из воды; при этом получают 13,5 г (100%) продукта с т. я®-
102-103 °C.
ИК(КВг). 3380, 3240 (ОН), 1730 см"’ (С=О).
‘Н ЯМР(СОС1Э): 3 7,16 (с; 4 Н, л-тол. Н), 6,19 (с. и«р.; 2 Н. ОН), 4.63 (i. J 6 Г“-
1 Н, НО -СН), 2,32 (с; 3 Н, л-тол. СН3). 2,8-1,7 (м; 4 Н, СН2—СН2).
Производное. Гидразид 4-гидроксн-4-(л-толил)масляной кислоты, •
пл. 140-141 °C. (Эквимолъные количества лактона н гидразингидря
(100%) в этаноле (10 мл иа 50 ммоль) кипятят с обратным холодильни
ком 6 ч; при охлаждении выкристаллизовывается гидразид.)
2.3. Спирты В
77
Р: 15
С : 7/В -24/25-43
реакция. Восстановление карбонильной группы до вторичноспирто-
вой карбоксильной группы-до первнчноспиртовой.
К суспензии 3,42 i (86,0 ммоль) алюмогидрнда лития в 80 мл
безводного эфира медленно при перемешивании прикапывают раствор
19 2 г (0,10 моль) ₽-(4-мегилбензоил)пропионовой кислоты И-4 в 80 мл
эфира, после этого смесь выдерживают 30 мни при умеренном кипении
с обратным холодильником.
Реакционную смесь охлаждают на ледяной бане и гидролизуют,
осторожно добавляя 10 мл 10%-ного раствора NaHCO3. Затем прибав-
ляют 20 мл 20%-ного NaOH, декантируют органическую фазу, а остав-
шуюся водную фазу экстрагируют эфиром (3 х 50 мл), каждый раз
фильтруя эфирную фазу. Объединенные эфирные фазы высушивают над
Na2SO4, осушитель отфильтровывают и из фильтрата отгоняют
растворитель под вакуумом. Получают 14,4 г (80%) сырого продукта
с т. пл. 53-56 X, который перекристаллизовывают из смеси бензол-
и-гексаи 1; 1, получая бесцветные кристаллы с т. пл. 57- 58 °C.
ИК(КВг): 3370, 3330, 3300 см"1 (ОН).
Н ЯМР(СЬС13): 5 7,19 (с; 4 Н. п-тол. Н), 4,59 (т. J 5,5 ГН; I Н. НО—СН), 3,56 (т,
J 5.5 Гц; 2 Н. НО—СН,). 3.27 (с, шип.; 2 Н, ОН), 2,33 (с; 3 Н, я-толил—СН»), 1,69
*, 4 Н, СН2-СН2),___________________________________________
Производное. Бнсфенилуретан, т. пл. 72-74 °C.
Применение. Ж-7.
2,2-Бис(гидроксиметил)бпфевнл [17]
Спиотя^1#и’4' восстановление эфира карбоновой кислоты до первичного
алюмогидрндом ЛИТИЯ. • h4-
78
В. 2. Получение и превращение функциональных групп
К суспензии 14,0 г (0,37 моль) алюмогидрида лития в 500 мл без^
ного эфира при перемешивании прикапывают суспензию 62,2r (Q
моль) днметилового эфира дифеновой кислоты 3-8 в 550 мл
с такой скоростью, чтобы поддерживать умеренное кипение
вызванное протеканием реакции (~ 5 ч).
Реакционную смесь выдерживают 15 ч при комн, температуре; пои
этого при охлаждении льдом и перемешивании медленно прикапывая)
к ней сначала 70 мл воды (осторожно, выделенке Н21), а затем 75 Л
20%-ной H2SO4 (для растворения выпавшего гидроксида алюминий
Фазы разделяют, водную фазу экстрагируют эфиром (2 х 200 мл) t
объединенные эфирные фазы высушивают над Na2SO4. После отгони
растворителя остается сырой продукт бежевого цвета, нз которого после
перекристаллизации из 170 мл бензола (осторожно!) получают 403 г
(82%) гидроксиметильного соединения в виде бесцветных игл с т пл.
Н0-Н2°С.
ИК(КВг): 3400-3200 (ОН). 1035. 760, 755 см'1.
'Н flMP(CDCij): 6 7,5 6.8 (м; 8 Н, аром. Н), 4,24 (с, шир.; 4 Н, СН2), 3,09 (с, шир,
2 Н. ОН).
В-5**. Циклогексеи-2-ол [18]
0 о Ы Д1нч 5
96,1 за.о аа.1
УТ см.В-З НП
р; 20/21/22
Реакция. Селективное восстановление алюмогидридом лития карбо-
нильной группы в а, ^-ненасыщенных кетонах до гидроксильной в ал-
лильном положении. Цнаноборогидрид натрия дает сходные результа-
ты. Более селективным восстановителем является 9-борабицикл о [3.3.1]*
нонан (9-ББН), который, в отличие от LiAlH4 и NaBH3CN, восстанавли-
вает также циклопентен-2-он до цнклопентен-2-ола. При восстановлений
а,р-менасыщеиных карбонильных соединений борогидрндом натрия об-
разуются невоспроизводимые количества побочного насыщенного спир-
та.
К суспензии 1,60 г (42,1 ммоль) алюмогидрида лнтия в 100 мй
безводного эфира (двугорлая колба на 250 мл) при перемешиваний
медленно прикапывают раствор 15,0 г (156 ммоль) циклогексен-2-она-1
Ж-206 в 25 мл эфира, после чего смесь кипятят с обратным холод ильки*
ком 30 мин.
К охлажденной смесн прн перемешивании прикапывают (?) воду
прекращения выделения водорода, а затем 10%-ную H2SO4 до полного
растворения осадка гидроксида алюминия (pH -- 3). Эфнриую Фа32
отделяют, а водную фазу после насыщения NaCl экстрагируют эфир°м
2.3. Спирты В
79
100 мл)- Объединенные органические фазы промывают насыщеи-
(2 Х пастворами NaHCO3 и NaCI и высушивают над MgSO4. После
ЯЫЛ<нкИ растворителя остаток перегоняют под вакуумом. Получают
oTI? 682%) продукта в виде бесцветной жидкости, т. кип. 50-52°С/8 мм
рт i, п|МЛ850._____________________________________________________
(ОН), 3020(СН,олефЗ*2910. 2850, 2815 (СН),'1655 (С=С), 1445,
1050 см'1 (С-О).
1н ЯМР(СЕ>С13)Л5,79 (м; 2 Н, Н-С=С-Н), 4,17 (м; 1 Н. СН-О), 3,50 (с; i Н,
nWlJj -1,2 (м; 6 Н, СН2).__________________________________________
Применение. Г-4.
В^**, (-)-цис-Мнртаиол [19]
Н1)ВК3-ТГФ I_____
2)NaOH,H2o2 I *
136,2
/18 ₽д,лв
Р: 10 Р: 11-19-36/37
С. 16 С: 16-29-33
Реакция. Регно- и стереоселективиое гидроборирование олефина до
первичного спирта.
1. Присоединение «ВН3» по двойной С=С-связи. Первоначально
полученный R— ВН2 реагирует далее до образования R3B. Присоедине-
ние протекает регио- и стереоселекгивно под кинетическим контролем.
В продукте бор находится у того атома углерода, к которому присоеди-
нено больше атомов водорода.
2. Нуклеофильное присоединение к бору Н—О—О" с последующей
перегруппировкой в эфир борной кислоты и его омылением.
К раствору 20,4 г (150 ммоль) (-)-р-пииеиа в 50 мл безводного ТГФ
при комн, температуре, перемешивании и в атмосфере азота прикапы-
вают 60 мл (60 ммоль) 1 М раствора ВН3ТГФ (осторожно, вытяжной
пжаф!). После перемешивания при комнатной температуре в течение 1 ч
Прикапывают 15 мл водь:, а затем порциями по 20 мл прибавляют 3 М
саОН- После этого прибавляют 20 мл 30%-ного пероксида водорода
в так°й скоростью, чтобы температура реакционной смеси держалась
пределах 30-503С. По окончании прибавления смесь перемешивают
4 при комн, температуре.
Леп еакчиониУю смесь разбавляют 150 мл эфира, затем промывают
(2 х вод°й (2 х 50 мл), а также насыщенным раствором Na О
и Мл) и высушивают иад MgSO4. После отгоики растворителя
ь _ То* перегоняют под вакуумом. Получают 16,8 г (73%) продукта
(г _ е бесцветной жидкости с т. кип. 66-70 °С/1 мм рт. ст., [а]£° — 18,6°
(С- '• CHCI,) (лит. Мго _20>п
80
2.3. Спирты В
81
В, 2- Получение и превращение функциональных групп
Примечание. Боран получают непосредственно в реакционной колбе из бом
гидрида натрия и димстилсульфата (осторожно!).
В реакционную колбу, снабженную термометром н капельной в<м|
кон. без доступа влаги помещают 13,6 г (0,10 моль) (—)-0-пннена и
(0.06 моль) борогидрида натрия (тонко измельченного) в 60 мл бе^Н
кого ТГФ. К этой суспензии прн перемешивании прикапывают в те<^Н
5 мин 7,60 г (0,06 моль) диметилсульфата, поддерживая темпера-фГ
реакционной смеси при 35-40РС. По окончании прибавления ск
перемешивают еще 2 ч прн 35-40 °C.
После охлаждения до 5 °C к смеси осторожно прикапывают 1().
воды. Затем прн комн, температуре прибавляют сначала 15 мл 3^.
NaOH и после этого прикапывают 15 мл 30%-ного Н2О2, следя за тец I
чтобы температура смеси ие превышала ЗО С, после чего смесь перемь I
шнвают еще 20 мнн. Затем реакционную смесь разбавляют эфиров I
(100 мл), промывают ледяной водой (2 х 35 мл) и насыщенным растр'
ром NaCl (2 х 35 мл), органическую фазу высушивают над MgSC
После отгоикн растворителя остаток перегоняют под вакуумом (ман-
ный насос), получая 11,0 г (72%) продукта в виде бесцветного масла с
кнп. 78-83 Т/З мм рт. ст. и п™ 1.4899.
ИК (плеяка)Г3330 <ОН)Т1470^ТззоГ13б5,Ло45см"С ’
'Н ЯМР(СОС13): 3 3.50 (4,7 7 Гц; 2 Н. СН2—О), 3,40 (с; 1 Н, ОН), 2,5-1,5 (м. 9 i
СН и СН2), 1,20 (с; 3 Н. СН3), 1,00 (с; 3 Н, СН,).
В-7***. ^-Фенилэтаиол [203
Ph
"-СН—СН, На.жидк.МНз
V -------------------- Ph
120.2
НП
Реакция. Восстановительное
-СН -СН -он
хна-
•Г»«
122,2
УТ
Р: 20/21/22
______________________________ расщепленне оксирана до спирта ноД
действием натрия в жидком аммиаке. Наблюдаемое в данном случае
региоселективное расщепление оксирана объясняется стабильностью
(относительной) промежуточно образующегося бензильного радикал*
аниона (Ph CH — СН2О|.
В трехюрлой колбе на 500 мл, снабженной мешалкой с цилиндр®*
ческнм шлифом и низкотемпературным обратным холодильником, коН*
денсируют 300 мл сухого аммиака (баня со смесью сухой лед-ацетов.
аммиак пропускают через осушительную трубку с КОН). Прибавляют
24,0 г (0.20 моль) оксида стирола и вносят в течение — 20 мин 9,20 г (0.4в
моль) натрия, нарезанного на кусочки массой ~ 0,3 г. Смесь перемен^*
вают 2 я прн — ЬО С.
Реакционную смесь нейтрализуют, добавляя 25,0 г (0,47 моль)
ряда аммония, и испаряют избыточный аммиак при комн, температура
После этого прибавляют 100 мл 3 М НС1, несколько раз экстрагирую1
.я„ом и объединенные эфирные фазы высушивают над MgS04. Жел-
?й остаток после отгонки растворителя фракционируют под вакуумом
яодоструйя°го насоса, получая 19,3 г (80%) (1-фенилэтаиола в виде
бесцветной жидкости с т. кип. 98-100 °С/12 мм рт. ст., nJ0 1,5320.
JJT^^500-3200 (шир.. ОН). 3100 - 2880 (СН), 1050 см'1 (С—О—С)
>Н ЯМР(СОС1,): 8 7.10 (с; 5 Н. фен. Н). 4,41 (с; 1 Н, ОН). 3,64, 2,71 (т, J 7 Гц: 2 Н,
СН; СН:1-______________________________________________________
Применение. М-34.
В-8*, прайс-Циклогександиол-1,2 [21]
Г. НС02Н
у * нл -*-* С Т
116,2
НП
82,2
см. А-1
Реакция. Получение мранс-диола-1,2 эпоксидированием олефина пе-
роксидом водорода в муравьиной кислоте и раскрытие оксиранового
кольца путем нуклеофильного замещения (НгО или НСО2Н) с последу-
ющим гидролизом частично образующегося эфира муравьиной кислоты
(ср. синтез 1/ис-1,2-днолов; Р-4я. Р-4г).
К полученной прн ОТ смеси 400 мл 90%-ной муравьиной кислоты
и 70 мл 30%-иого пероксида водорода (осторожна, ъакое вещество!) прн
перемешивании прибавляют в течение 30 мин 57,5 г (0,70 моль) цикло-
гексена А-1. Температура смесн должна держаться при этом в пределах
40-45 °C (охлаждение льдом). Затем смесь выдерживают 1 ч при 40 °C
и U ч при комн, температуре (вытяжной шкаф).
Муравьиную кислоту испаряют в роторном испарителе под ва-
куумом. Охлажденный до 0°С вязкий остаток диола и его муравьино-
кислого эфира медленно смешивают с раствором 60 г NaOH в 120 мл
воды (охладить до 0 °C) (гидролиз частично образовавшегося в резуль-
тате реакции муравьинокислого эфира диола, температура смеси не
выше 40 °C). Полученную смесь насыщают NaCl н экстрагируют теплым
этилацетатом (5 х 250 мл). Объединенные органические фазы промы-
ак>т насыщенным раствором NaCl и высушивают над Na2SO4. После
аРекия растворителя остаток перегоняют под вакуумом с воздуш-
кип* ™ло^ьником н «пауком». Получают 50,3 г (62%) продукта с т.
зат 118 С/15 мм рт. ст. (Циклогексаидиол прн перегонке начинает
при еРдевать- Поэтому в процессе перегонки установку надо нагревать
можП°МОщи г°релки Бунзена илн, что еще лучше, феном.) Продукт
____ перекристаллизовать нз этилацетата илн ацетона, т. пл. 105 °C.
HrS,'’ ’380 ,ОН>- 2945 (СН). 2870 <сн). 1080 (С—О). 1070 см"1 (С—О).
—Л^(СРС1,Г. S 4.23 1С; 2 н, ОН), З.И (м; 2 Н, СН -О). 2.15-1,0 (м; 8 Н. СНа).
82
В, 2. Получение и превращение функциональных групп
2.4. Простые эфиры и оксираны Г
13
ЛИТЕРАТУРА
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
Houben-WeyL Bd. VI/l(a-c),l
Harwood L.M. Gen. Synth. Methods, 10, 187 (1988).
Gaylord N.G. Reduction with Complex Metal Hydrides. J. Wiley, New Yon
1956; Brown W.G. Org. React., 6, 469 (1951) (есть перевод: Браун В. p, qJ?
реакции. Сб. 6: Пер- с англ.-М/. Издатинлит, 1953, с. 409). Ч|'
Brown Н. С.. Krishnamurthy S, Tetrahedron, 35, 567 (1979).
Wiqfleld D.C. Tetrahedron, 35, 449 (1979); Ashby E. C.. Lin J. J. Tetrahedron U,
1975, 4453; Semmelhack M. F., Staufer RD. J. Org. Chem., 40, 3619 (197a
Malek J.. Cerny M. Synthesis, 1972, 217; Noyori R.. Tomino J., Tanimoto У J *2
Chem. Soc., 161, 3129 (1979).
Kieslich K. Microbial Transformations, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, (97fr
Akhtar M., Jones C. Tetrahedron, 34, 813 (1978); Serri S. Synthesis, 1990, 1.
Winterfeld! E. Synthesis, 1975, 617; Krishnamurthy S.. Brown H.C. J. Org. Chm
42,1197 (1977).
Kropf H. Chem.-Ing.-Tech., 38, 837 (1966).
Chatt J. Chem. Rev., 48, 7 (1951).
Brown H.C. Hydroboration, W. A. Benjamin, New York, 1962; Brown H.C
Organic Synthesis via Boranes, J. Wiley. New York, 1975; CraqgG.ML
Organoboranes in Organic Synthesis, Marcel Dekker, Inc., New York, 1ЭДI
Lane C. F.. Kabalka G. W. Tetrahedron, 32, 981 (1976); Brown H. C., Jadhav P.K. I
Mandal A. K. Tetrahedron, 37, 3547 (1981); Brown H. C., Singaram B. Pure AppL'
Chem., 59, 879 (1987k Kabalka G. W.. Guindi L. H. M. J. Organomet. Chem., 392
1 (1990).
. 9. Rabjohn H. Org. React., 5, 331 (1949); 24, 261 (1976).
10. Stephenson L.M., GrdinaM.J., Orfanopoulos M. Acc. Chem. Res., 1980,41$
Frirner A. A. Chem. Rev., 79, 359 (1979).
1 la. Kaiser E.M., Edmonds C.G., Grubb S.D.. Smith J. W.. Tramp Dr. J. Org. Chem,M
330 (1971);
116. LipshutzB.A. Synthesis, 1987, 325; Sharpless К. B.. Behrens C.H., KatsukiZ'
LeeA.W.M., Martin V.S.. Takatoni M., ViliS.M.. Walker F. J.. WoodardS.C
Pure Appl. Chem., 55, 589 (1983).
11 в. Wai J. S. M.. Marko J., Svendsen J. S.. Fin M. G., Jacobsen E. N., Sharpless К. B. J
Am. Chem. Soc., Ill, 1123 (1989).
12a. Schroder M. Chem. Rev., 80, 187 (1980);
126. Oyino T. Tetrahedron Lett., 1980, 177;
12в. Win J. S. M; Marko L, Svendsen J. S.. Finn M. G.. Jacobsen E. N., Sharpless K-B
J. Am. Chem. Soc., Ill, 1123 (1989)* *.
13. Tramontini M. Synthesis, 1982, 605.
14. По аналогии c Russel R. R„ Van der Werf C. A. J. Am. Chem. Soc., 69, 11 (1W
15. Julia M., Julia S. Bemont B. Bull. Soc. Chim. Fr., 1960, 304.
16. Pemot A.. Willemart A. Bull. Soc. Chim. Fr., 1953, 321.
17. Hall D. M.. Lesslie M. S.. Turner E. E. J. Chem. Soc., 1950, 711;
Kenner J., Turner E.G. J. Chem. Soc., 1911, 2101. p
18- Mousseron M., Jarquier R.. Mousseron-Lauet M., Zagdonn R. Bull. Soc. Chim- г'
ЮК7 ma") io«i
19. Zweifel G.. Brown H. C. J. Am. Chem. Soc., 86, 393 (1964); 83, 2544 (1961). *
20. Kaiser E. M„ Edmonds C. G.. Grubb S. D., Smith J. W., Tramp D- J. Org. Chem-
330 (1971).
21. Brown J.B.. Henbest H.B., Jones E. R.H. J. Chem. Soc., 1950, 3634.
______
• Эта ссылка [11в].-Лдо. ред.
, ,R , е
/С = СЧ /с = сх ,с=0 * Н?С-S
R»H,R’»C0-R“ R.R'xM
В основе получения простых эфиров [1] лежит старый синтез
Вильямсона, согласно которому алкоголяты и феноляты вводятся в
реакцию с алкилгалогенидами, алкилсульфонатами или диалкилсульфа-
тами (соответственно Г-1, синтез краун-эфиров М-28, О-1б, К-46а).
Указанные реакции алкилирования осуществимы в условиях межфазно-
io катализа (Г-2). Основным способом получения симметричных диал-
килэфиров является отщепление воды от спиртов концентрированными
кислотами. Новый более простой метод [2] заключается в гладком
взаимодействии спиртов с алкилгалогенидами в присутствии ааетил-
ацетоната никеля.
В синтетической химии простую эфирную группу используют в ка-
честве защитной для ОН-группы. Так, например, получают арилбензи-
л°вые эфиры (которые легко расщепляются гидрогенолизом, ср. О-2п),
^РИлметиловые эфиры (расщепляются кислотами Льюиса ВВг3 или
г Помимо этого очень большое значение для химии защитных
Упп имеют алкилсилиловые эфиры (ср. О-5).
ОлеГЛя П0л>ченин оксиранов прежде всего используют эпоксидирование
Эпо ИН°В надкислотами (например, .и-хлорнадбензойной кислотой) [За].
Фикс.СИ'^иР0Вание может протекать стереоселективно, если надкислота
(Гц, Р^ется водородными мостиками с имеющимися ОН-группами
нЫх с ПоксИдиР°ваиие по С=С-связи в а,Р-ненасыщенных карбониль-
среде ^“нениях можно осуществить пероксидом водорода в щелочной
эпоКси Большое синтетическое значение имеет энантиоселективное
присуп^Р°вание аллиловых спиртов /лрети-бутилгидропероксидом в
гвии тетраизопропилата титана и диэтилового эфира ( + )- или
84
Г. 2. Получение и превращение функциональных групп
(—)-винной кислоты (реакция Шарплесса - Кацуки) [36], |
Эпоксиспирты можно получить непосредственно из алкенов Д
зулътате фотоокспгенироваиия в присутствии тетраизопропилата пД
[Зв]. Карбонильные соединения различного происхождения преьп^
ются в оксираны под действием нлидов сульфония (Г-5).
состоит в сочетании группы СН2 с группой С—О.
Напряженный трехчленный оксирановый гетероцикл позволяет ।
пользовать его в синтетической химии [Зг]. Так. иапример, оксиранов
цикл можно раскрыть как электрофильно, так и нуклеофильно,
приводит к 1,2-диолам (В-8), кат алнзируемой кислотой перегруппвровц
в карбонильные соединения (Л-11), восстановительному расщеплен^
до спиртов натрием в жидком аммиаке (В-6), а также фрагмента^
эпоксикетон-алкинон (А-8).
Макроциклические и краун-эфиры интересны своими биологический
свойствами и имеют синтетическое значение в качестве катализатора
межфазного синтеза [Зд].
Г-1*. Резорцина диметиловый эфир [4]
ПО/ 1Z6.1 138,2
чт от НП
Р: 22-36/38 Р: 45-25-26-34
С* *. 26 С'. 53-26-27-45
Реакция. Алкилирование фенолов диалкилсульфатом в шелочво!
среде.
К суспензии 27,5 г (0,25 моль) резорцина в 350 г 10%-ного КоНпр*
интенсивном перемешивании прикапывают 63,1 г (0,50 моль) димет^
сульфата (осторожно, канцерогенное вещество!) с такой скорость1
чтобы температура реакционной смеси не превышала 40 °C (при необ>
димости охлаждать на водяной бане), затем смесь кипятят с обратны'
холодильником 30 мин.
После охлаждения полученное масло переносят в 150 мл эфир*-
водную фазу также экстрагируют эфиром (2 х 50 мл); объединев®^
эфирные фазы промывают 100 мл 2 М NaOH и водой (100 мл).
высушивания над Na2 SO4 растворитель отгоняют, а оставшийся с«Р®
продукт фракционируют прн 12 мм рт. ст., получая 29,0 г (84%) Л®*
тилового эфира резорцина в виде бесцветного масла с т.
99-100°С/12 мм рт. ст. и 1,5223.
ИК(пленка): 2990. 2940, 2830 (СН), 1600 см'1.
*Н ЯМР(СРС13): 8 7,3-6,4 (м; 4 Н, аром. Н), 3,79 (с; 6 Н. OCHQ.
Применение. И-5.
2.4. Простые эфиры и оксираны Г
# ( + )-{В,Н)-2.3-Днметоксивпвной кислоты \,1\',.\’,\-тетраме-
Г твлдяампд [5]
л ulrH) СО—N(CH3), ТБА-НЗОд.НП
c0'NW2 н I пгн
„Хон + („3CO)2S02 -------------- + >
"°Х„(СИЛ co-n(ch3)2
J26?, X3
Реакция. Синтез простого эфира из спирта и алкилирующего агента
/диметилсульфата) в двухфазной системе в присутствии гидроксида
натрия и катализатора межфазного переноса. Нуклеофильное замеще-
Установка. Трехгорлая колба на 2 л с капельной воронкой, мешал-
кой и обратным холодильником.
К подогретой до 40-50 °C смеси 1,00 г тетрабутиламмонийтидро-
сульфага (ТБА’НБОД 240 мл 50%-ного гидроксида натрия и 600 мл
дихлорметана при энергичном (!) перемешивании прикапывают 126 г
(1,00 моль, 95 мл) диметилсульфата (осторожно?) и одновременно
прибавляют 91,9 г (0,45 моль) 1Ч,ГЧ,ЬГ,М'-тетраметилдиамида (+)-(R,R)-
диметоксивинной кислоты 3-25 (~10 мин) (вытяжной шкаф?).
Раствор приобретает белый цвет и сильно вспенивается (’). После этого
прибавляют еще 1.00 г катализатора межфазного переноса и 33,2 г (0,26
моль, -- 19 мл) диметилсульфата, после чего смесь перемешивают 24 ч
при комн, температуре.
После этого к реакционной смеси прибавляют 500 мл воды, органи-
ческую фазу отделяют, а водную фазу экстрагируют дихлорметалом
(3 х 150 мл), объединенные органические фазы высушивают над Na2SO4
и упаривают под вакуумом. Получают 94,5 г (-* * 90%) продукта в виде
желтоватого масла, которое без дальнейшей очистки используют для
восстановления в Е-3 (контроль по ТСХ: силикагель, проверить различ-
ные растворители!).
^(пленка); 2920 (СН), 1645 см’1 (С=О).
K/rt, Р(С0С1з): 5 4,60 (с; 2 Н, О —СН), 3,43 (с; 6 Н, О— СН3), 3.16 [с; 6 Н,
2,91 [с; 6 Н, N(CH3)21________________________________________________
Применение. Е-3.
^•3*. Изофоропоксвд [6]
Н3Од)НаОН 6
m 2
* ^/37/38
С: 26
0
154,2
НП
86
Г. 2. Получение и превращение функциональных групп
2.4. Простые эфиры и оксираны Г
87
Реакция. Получение эпоксида из а,Р-иенасышенного карбонил^!
соединения и пероксида водорода в щелочной среде. Эпоксидирует
надкислотами приводит к неудовлетворительным результатам.
К охлажденному до 15 °C раствору 55,5 г (0,40 моль) изофоп!
п 100 мл (— 1,2 моль) 35%-ного водного раствора пероксида водор?
в 400 мл метанола при интенсивном перемешивании прикапывав
в течение 55 мин 35 мл 6 М гидроксида натрия, причем темпера^
смеси должна держаться между 15 и 20 °C (при необходимости охдм
дать на водяной бане). По окончании прибавления реакционную
перемешивают 3 ч при 20-25 °C.
Затем реакционную смесь выливают в 500 мл воды и экстрагируй
эфиром (3 х 150 мл). Объединенные эфирные фазы промывают воз#
(2 х 150 мл), 3%-ным раствором KI (150 мл) н высушивают над MgSO
Эфир отгоняют на роторном испарителе при несколько пониженна
давлении, а остаток перегоняют под вакуумом водоструйного насоа
После отгонки незначительного количества головной фракции получаю
46,4 г (75%) изофороноксида в виде бесцветной жидкости с т. ид
87-90 сС/18 мм рт. ст., п™ 1,4500.
ИК (пленка): 2960, 2430, 2880 (СН). 1725 см~‘ (С^О). — — -
Применение. А-8, Л-11. г«.
1 Г-4*. Ч^с-2,3-Эпокснцик>1огексанои1 [7]
рацемат рацемат [ 25%
и 98,1 172,6 114,1
' НП НП НП
Реакция. Стереоселективное эпоксидирование аллилового спирт8
надкислотой в апротонном растворителе. Гидроксигруппа фиксируй
надкислоту водородной связью, поэтому эпоксидирование проходит с®
стороны гидроксигруппы. В продукте гидроксигруппа и эпоксид#®
цикл находятся в ywc-положенни по отношению друг к другу (ср. П’2''
Приготовленный прн 0°С раствор 4,91 г (50,0 ммоль) пиклог*
сен-2-ола В-5 и 15,2 г (- 75 ммоль) 3-хлориадбензойной кислоты
150 мл безводного эфира помещают в холодильник.
Когда реакция пройдет полностью (~ 10 дней, контроль по Т
силикагель, эфир-пентан I : I), прибавляют 20 г Са(ОН)2, смесь о
мешивают 1 ч при комн, температуре и отфильтровывают от твер-
вещества, которое промывают 50 мл безводного эфира. Объединен#*
фильтраты упаривают и остаток перегоняют под вакуумом (прибор *
перегонки микроколичеств). Получают 3,42 г (60%) продукта в
^цветной жидкости с т. кип. 92°С/9 мм рт. ст„ п™ 1,4843.
S^SS340070H), 2985 (СНХ294О (СН), 1460,Ы35, 1420, 1065 см1 (С-О).
!g ЯМР(СРС1,): б 4.0 (м; 1 Н. СН—О), 3,56 (д, J 7 Гц; 1 Н. ОН), 3,33 (с;
-) н ро )• 2,0-1>0 (м; 6 Н, СН2).______________
Произеоднае. а-Нафтплуретаи, т. пл. 174 175'С. После перекристал-
лизации из петролейного эфира выход 85%.
г_д*. ьФенил-Гр-стирилоксирян №
./сн’
Hjc~\
сн3
NaH
г +
204,0 208,2 222,2
НП НП Е.ЛВ НП
Р: 15-34
С: 7/8-26-36-43
Реакция. Образование оксирана из карбонильного соединения н или-
да сульфония (ср. взаимодействие илида сульфония с бензальацетофено-
ном Л-2).
В атмосфере азота растворяют 0,77 г (32,0 ммоль) гидрида натрия
в 10 мл диметилсульфоксида (перегн. иад СаН2, т. кип. 57-58 ОС/3 мм
рт. ст.), раствор разбавляют 15 мл безводного тетрагидрофурана и ох-
лаждают смесью льда с поваренной солью. При перемешивании прика-
пывают в течение 3 мии раствор 6,53 г (32,0 ммоль) иодида трпметил-
сульфония Д-4 в 25 мл ДМСО и перемешивают смесь еще 2 мии, при
ттом внутренняя температура ие должна превышать 5 °C. После этого
при 0 °C медленно прикапывают раствор 6,24 г (30,0 ммоль) бензаль-
ацетофеноиа К-12 в 15 мл ДМСО. Смесь перемешивают 10 мин при 0сС
и 1 ч при комн, температуре.
Затем смесь разбавляют 70 мл ледяной воды и экстрагируют «-пен-
таном (3 х 50 мл). Объединенные органические фазы промывают водой
1 * 100 мл) и высушивают над К2СО3. После отгонки растворителя
°Д вакуумом получают 6,70 г (100%) оксирана в виде желтоватого
^^(идентификация по ТСХ: силикагель, СН2С12).
*?ямъКа): 1675’ 165°- 1620’ 1585 см-1.
2 ^^(CDClj): S 7,6 7,0 (м; 10 Н, фен. Н), 6,36 (дд, J 16,5 Гц; 2 Н, СН—СН),
>-Ht,c(lgE) = 256 нм (4,30),
Производное. Дибромид, т. пл. I54~155°C (EtOH).
88
2.5. Органические соединения серы Д
89
Д. 2. Получение и превращение функциональных групп
ЛИТЕРАТУРА
1. Ferri С. Reaklionen der organischen Synlhese, S. 395ff, Georg Thieme
Stuttgart, 1978; Patai S. The Chemistry of the Ether Linkage, Interscience p
Ushers, London-New York-Sydney, 1967; Harwood L.M. Gen. Synth. Metk
10. 187 (1988).
2. Yamashita M.. Takegami У. Synthesis, 1977, 803.
3a. Ferri C. Reaklionen der organischen Synthese, S. 380, 38 f, GcOrg Thieme Ver
Stuttgart, 1978.
36. Finn M.G., Sharpless K.B. J. Am. Chem. Soc., 113, 113 (1991) и цитировав
ссылки; Joergensen К. A. Chem. Rev., 89, 431 (1989); Pfenninger A. Synthesis, u
89.
Зв. Adam W. Braun M., Griesbeck A.. Lucchini V.. Staab E.. Will В J. Am. Chem $
111, 203 (1989).
3r. См. разд. 2.3, ссылку [116].
Зд. Lehn J.M. Angew. Chem., 102, 1347 (1990); Cram D.J. Angew. Chem., 100, It
(1988); Pedersen C.J. Angew. Chem., 100, 1053 (1988); Altenbach H.J. Nachrich
aus Chemie, Technik und Laboralorium, 36, 179 (1988); Vogtle F-. Lohr H.
Franke J.. Worsch D. Angew, Chem., 97, 721 (1985); Lehn J. M. Angew. Chem., 1
92 (1988); Krakowiak K.E.. Bradshaw J.S.. Zamecka~Krakowiak D.J. Chem. Ri
89, 929 (1989).
4. Pfeiffer P.. Oberlien J. Bcr. Dtsch. Chem. Ges., 57, 208 (1924).
5. Seebach D. частное сообщение.
Seebach D., Langer W. Helv. Chim. Acta, 62, 1710 (1979).
6. Cp. Hhsson R-. House H.O. Org. Synth., 37, 58 (1957).
7. Henbest H. B.. Nicholls B. J. Chem. Soc., 1957,4608; Henbest H. B.. Wilson R. A.L)
Chem. Soc., 1957. 1958.
8. Corey E. J., Chaykovsky M. J. Am. Chem. Soc, 87, 1353
тивное образование эпоксидов из альдегидов и
Nowak V.J. J. Am. Chem. Soc., 103, 1283 (1981).
2. 5. Органические соединения серы
R'-S’-Я J
(1965); транс-стереоселн-
илидов арсония; Still КС.
К1..л
R'-S-
R-SO,C, [^^7
Из обширной химии органических соединений серы [1] в этой
рассмотрено только получение сульфидов, сульфонов, сульфивовых
лот, а также их производных, необходимых для дальнейших синтез
метричные сульфиды получают 8м-реакцией алкилмеркаптидов
АСИЗ* *Ленолятов с алкилгалогенидами или алкилсульфонатами (Д-1),
ИЛИ тн 9*^ дналкилсульфиды (Д-2) - «двойным» алкилированием
симмегр сульфидов алкилгалогенидами (через меркаптиды). Окисле-
шеЛ° пьфидов дает сульфоны (Д-З) (через сульфоксиды), их алкилирова-
ИИе (алкилгалогенидами или солями триалкилоксония) - соли сульфония
'^"Благодаря работам Троста [2], илиды серы нашли широкое синтети-
кое применение в виде илидов сульфония или оксосульфония. Они
4 вменяются для циклопропанирования а,0-ненасыщениых карбониль-
ных соединений (Л-2) и получения оксиранов из карбонильных соедине-
ний (Г-5). Существенное значение имеют также реакционные возмож-
ности а-тиокарбанионов (синтез циклобутанона Л-5Д
Сульфиновые кислоты (Д-6), а также их соли (Р-66) получают
восстановлением хлорангидридов сульфоновых кислот по различным
методикам; их сложные эфиры легко эпимеризуются по атому серы или
(при наличии остатка, стабилизирующего карбениевый ион) превраща-
ются в сульфоны (Р-бв).
Описаны также получение и реакции тноамидов - З-За, б; К-9.
Д-Р. (З-ХлорпропнлГфемлсульфкд [3]
с.^8г , Hs-Ph —
157,4 1?0,1
Cl-xx^S-Ph_
156,S
НП
Р: 20/22 - 36/37/38 Р; 10-23/24/25
С: 26 С: 7-39-44
Реакция. Получение арилтиоэфиров алкилированием тиофенолятов
алкнлгалогенидом, региоселективное нуклеофильное замещение. Зави-
симость SN-реакции от природы уходящей группы.
К раствору 28,0 г (0,50 моль) гидроксида калия в 100 мл воды
прибавляют 78,7 г (0,50 моль) 1-бром-3-хлорпропана и при перемешива-
нии медленно прикапывают 55.0 г (0,50 моль) тиофенола, после чего
кипятят 6 ч с обратным холодильником.
секционную смесь охлаждают до комнатной температуры и экстра-
вОдо^Т Фнром (3 х 100 мл), объединенные эфирные фазы промывают
(3 х 150 мл) и высушивают над сульфатом натрия. После отгонки
Пе Ригеля под вакуумом остается желтоватое масло, которое тоже
сияют под вакуумом, получая 77,5 г (86%) тноэфира в виде
^_2^гн°й жидкости с т. кип. 82-84 °С/0,15 мм рт. ст., ng 1,5743.
‘н'&спА580, 14’5' 1435’ 735- 685 см”'
J 7 r/iu '15 7-35 7-° (м; 5 Н. феи. Н), 3,56 (т, J 6 Гц; 2 И, СН,- СО, 2,98 (т,
•---~±Н- CH; S), 1,97 (квинт., J 7 Гц; 2 Н, СН,)_________________
^«ехение. Л-5,
90 Д, 2, Получение и превращение функциональных групп
Д-2*. Дибензилсульфид [4]
Q-CH2C1
+ NajS-ЭН^О
Q-c^-s-c^-Q
126,6 240.2 214,3
см.Б-11 нп
Реакция. Синтез тиоэфиров из сульфида натрия и алкилгалогелидд.
На промежуточной стадии образуется меркаптан. Нуклеофильное
шение.
К раствору 90,0 г (0,37 моль) Na2S-9H2O в 70 мл воды приливает
25 мл метанола, затем при перемешивании прикапывают 63,3 г (Од
моль) беизилхлорида (осторожно!). По окончании прибавления киц^
5 ч с обратным холодильником (тяга!).
Реакционную смесь выливают при энергичном перемешивании i
350 мл ледяной воды, отфильтровывают выпавшие бесцветные крисэд
лы, промывают водой н сушат в эксикаторе, получая 49,9 г (93%|
сульфида с т. пл. 47 °C.
ИК(КВг): 1600, 1580, 1490 (С=С, аром.), 1450, 1410, 910см-1 (С—S).
*Н ЯМР(СРС1Э): 8 7,17 (с; 10 Н, аром. Н), 3,50 (с; 4 Н, СН2).
Применение. Д-З.
Д-З*. Дибепзилсульфои [4]
0_СНг-5-СНг-0
214,3
НП
НА
34,0
^^-СНг-5~СНг-<^
о
246,3
НП
Реакция. Окисление сульфида до сульфона.
35,7 г (0,17 моль) дибеизилсульфида Д-2 растворяют при нагревай®
в 150 мл ледяной уксусной кислоты. После этого при перемешивав®
прикапывают 50 мл (~0,5 моль) 30%-иого раствора пероксида водор£
да (осторожно!) так, чтобы температура раствора не превышала 75 V
(внутренняя температура!), и по окончании прибавления перемешиваю1
3 ч при 85 °C.
Реакционную массу охлаждают и выдерживают в холодильнике И’-
Выпавшие кристаллы отфильтровывают, промывают водой и сушат
пентаоксидом фосфора в вакууме. Получают 41,0 г (98%) сульфо®
в виде бесцветных пластинок с т. пл. 151СС.
Примечание. Если при охлаждении реакционной массы кристаллы не рыпаД*
ют, то ее выливают в 400 мл ледяной воды.
ИК(КВг): 1600 (С=С, аром.), 1495 (С=С, аром.), 1450, 1410, 1300 (S=Ob |1Й'
(115 см '1 (S=O).
’Н ЯМР(СОС1Э): 8 7,37 (с; 10 Н, аром. Н), 4,10 (с; 4 Н, СН2). -
2.5. Органические соединения серы Д
91
Применение. Р-Па.
д-4*. Триметилсульфонкы «одцд [5J
СН, *
СН31
СН5
НЭС—sZ
чсн3
204,0
НП
141,9
т
р: 21-23/25-37/39-40
С: 36/37-38-44
си3
62,1
УТ.Л9
?• 11-22-36/39
С; 9-16-26-33
Реакция. Алкилирование диалкилсульфида алкилгалогенидом до со-
ли триалкилсульфония (SN).
6,20 г (0,10 моль) диметилсульфида и 14,2 г (0,10 моль) метилиодида
оставляют при комн, температуре на 12 ч.
После этого полученный кристаллический осадок обрабатывают
небольшим количеством этанола, отфильтровывают и высушивают под
вакуумом, получая 20,4 г (100%) иодида триметилсульфония с т. пл.
212-213°С; перекристаллизация из этанола ие повышает температуру
плавления.
ИК (КВт): 2980, 1435, 1420. 1045 см’1.
'Н ЯМР(О2О|: б 2,92 (с: СН3).
Применение. Г-5.
WH<
S
w.cz СК,
CH.I
141,9 220,0
см Д-4 НП
Алкилирование диалкилсульфоксида алкилгалогенидом до
Д-5*. Триметнлоксосульфония иодкд [5]
7%
0=5
\
СН,
78,1
см. гл до
Реакция. ....._.г______________,________„______________ __
Соли триалкилоксосульфония (SN).
Смесь 24,0 г (0,31 моль) диметилсульфоксида (переги. иад гидридом
К^Чия' т' кип- 57-58 °С/3 мм рт. ст.) и 45 мл метилиодида кипятят
обратным холодильником в атмосфере азота 3 сут. При этом раствор
мнеет, и соль оксосульфония выпадает в виде кристаллов.
8 Реа*шионнук> смесь охлаждают до комн, температуры и отфильгро-
остаток на фильтре промывают небольшим количеством хло- .
^"Рорма. Получают 35,6 г (54%) продукта в виде бесцветных крупных
т. пл. 202-203 °C (из воды).
287о> 2Ж 1410, 1235, 1045, 960, 765 см"1._________________
Применение. Л-2.
Он
156,2
НП
92 Д. 2. Получение ц превращение ^уню/иомабйкых групп
Д-6*. п-Толуолсульфиновая кислота [6] Д;
Na2So3, 0 . . о
hc-^Vsclci На0\ H3C_Z"V5* JSEUs h3c-/~Vs^
w X-У \Q. \s=/ \
190,6 126,0 178,2
40,0
РД НЛ
P:36/Sl/lB
C: 7/8
Реакция. Восстановление ароматического сульфохлорида сульфитов
натрия до сульфиновой кислоты. Свободная сульфиновая кислота pai
лагается под действием адсорбированной соляной кислоты.
К перемешиваемому раствору 126 г (1,00 моль) сульфита натр»
в 500 мл воды при 70 °C (внутренняя температура, необходимо охлажде-
ние) прикапывают в течение 1ч 180 мл (1,80 моль) 10 М гидроксил
натрия и одновременно порциями прибавляют 153 г (0,80 моль) л-то
луолсульфохлорида. Полученную реакционную смесь перемешивают 3,
при 70 ЭС (образуется прозрачный раствор) и фильтруют горячей
Раствор после охлаждения выдерживают 14 ч в холодильнике и от-
фильтровывают выпавшую соль.
Для того чтобы л-толуолсульфинат натрия перевести в свободную
кислоту, к горячему раствору (~60сС) соли в 1,2 л воды (химичеспй
стакан) при энергичном перемешивании в течение 60 мин прикапывают
200 мл конц. соляной кислоты, дают остыть, выдерживают смесь 2 я
в холодильнике, отфильтровывают полученный белый осадок и промы-
вают его ледяной водой (3 х 50 мл). Перекристаллизация из воды
(~ 1,5 л) дает после высушивания над хлоридом кальция и пентаоксндом
фосфора в вакуум-эксикаторе 110 г (88%) п-толуолсульфиновой кислоты
в виде длинных бесцветных игл с т. пл. 84,5-85,5 °C.
ИК(КВг): 2880, 2490 (ОН), 1595 (SO), 1490 см'1.
(Н ЯМР(СРС13). 5 10,27 (с, шир.; 1 Н, ОН), 8,2-7,2 (м; 4 Н, аром. Н). 2,3 (*С 3 Я
СНЭ).
Применение. Д-7.
Д-7*. л-Толуолсульфияплхлорид [7]
4 - о
SC~O"\ * S0Cl2 -------------* Н3С-О-\
ОН Ct
156,2 119,0 174,7
НП см.Б-5 НП
+ so2 + НС1
Реакция. Синтез сульфинилхлорида реакцией сульфиновой кислот
с тионилхлоридом (см. синтез хлорангидридов карбоновых кислот
карбоновых кислот и тионилхлорида, с. 128).
2.5. Органические соединения серы Д 93
-детвору 83,3 г (0,70 моль) тионилхлорида (перегн.) в 200 мл
К ляого эфира при перемешивании порциями прибавляют 93,7 г (0,60
(>езво толуолсульфнновой кислоты Д-6 так, чтобы выделение газа
Сло не очень бурным, а температура смеси не превышала 30 °C (время
^После этого реакционную смесь перемешивают при комн, темпера-
3 ч, отгоняют растворитель и избыточный SOC12 под вакуумом
/торный испаритель). Остаток переносят в 100 мл петролейного эфира
(т кип 40-60 С), снова упаривают раствор и все операции проводят еще
паз Оставшийся после этого и-толуолсульфннилхлорид (90,1 г, 86%) без
дальнейшей очистки применяют для ацилирования.
Применение. Д-8.
д-g** (- )-(5)-л-Толуолсульфнновой кислоты (1Я,28,4К)-ментиловый
эфир f81
нп РД нп
р:3б
Реакция. Получение эфира сульфиновой кислоты взаимодействием
хлорангидрида со спиртом в присутствии пиридина (см. синтез эфиров
карбоновых кислот из хлорангидридов и спиртов). Производные суль-
финовых кислот вследствие своей хиральности могут быть получены
в двух стабильных при комнатной температуре конфигурациях, которые
относятся друг к другу как предмет к его зеркальному отражению (пара
энантиомеров). Если кислоту этерифицируют оптически активным спир-
том, то получают два диастереомера, которые разделяют, основываясь
на их различных физических и химических свойствах. Эфиры сульфино-
ВЫх кислот при пропускании газообразного хлороводорода могут эпи-
МеРизоваться по атому серы. При этом в качестве промежуточного
^Родукта образуется или четырехкоординированная сера, или ион суль-
(0 S7 Раств°РУ 90,1 г (0,52 моль) w-толуолсульфинилхлорнда Д-7 и 81,3 г
пег> МОль) (~)-ментола ([а]р° — 50,9°) в 500 мл безводного эфира при
пиг^МеШИВаНии пРикапывают 47,4 г (0,60 моль as 47 мл) безводного
идина (тяга!) в 100 мл безводного эфира.
Цвет РИ Закипании эфира гидрохлорид пиридина выпадает в виде бес-
15 чНОГо с’садка- Для протекания реакции до конца смесь перемешивают
^При коми, температуре.
вают €м ГидРохлорид пиридина отфильтровывают, фильтрат промы-
Й°дой (2 х 100 мл). 10%-ной соляной кислотой, насыщенными
94
Д. 2. Получение и превращение функциональных групп
растворами гидрокарбоната натрия и хлорида натрия, а затем высупц,
вают над сульфатом магния. После выпаривания растворителя полу^
ют ИО г (72%) смеси двух диастереомерных ментиловых эфиров
луолсульфиновой кислоты (кристаллы и масло).
Кристаллы эфира ( — )-(8)-я-толуолсульфнновой кислоты отфильтро.
вывают, промывают небольшим количеством холодного петролейног0
эфира и дважды перекристаллизовывают из этого же растворителя (т
кип. 60-70 °C). Получают 45,1 г (29%) продукта в виде бесцветных д»
с т. пл. 99-101СС, [а]£° — 200э (с — 1, ацетон). {Лит. [8]: т. пл. 108- 109°с
[а]“ — 198° (с - 2, ацетон)}.
Маслообразный эфир ( + )-(К)-п-толуолсульфиновой кислоты под
действием газообразного хлороводорода может эпимеризоваться по
хиральному атому S, а затем после отделения S-формы и последующего
повторения всей операции почти количественно превращается в S-фор-
му. Для этого в 50,3 г маслообразного эфира ( + )-(К)-и-толуолсульфино-
вой кислоты через пипетку в течение 10 мнн вводят газообразный
хлороводород. (Высушивание пропусканием через конц. серную кислоту.)
Образуется кристаллический осадок ( —)-(S>эфира, который перекрис-
таллизовывают из петролейиого эфира (см. выше). Получают 22,3г
(44%) продукта. Операцию можно повторить.
ИК(КВг): 29907СН), 2975 (СН), 1600 (SO), 1460 см'Т
*Н ЯМР(СРС13): S 7,65 (д, J 8 Гц; 2 Н, аром. Н). 7,30 (д, J 8 Гц; 2 Н, аром. Н), 4,0
(м; 1 Н СН—О), 2,33 (с: 3 Н, СН3), 2,5-0,5 (м; 19 Н, СН, СН2 и СН3).
ЛИТЕРАТУРА
la. Оае S. Organic Chemistry of Sulfur, Plenum Press, New York-London. 1977.
16. Ferri C. Reaktionen der organischen Synthese, S. 462, Georg Thieme Verlag.
Stuttgart, 1978.
1b. Palai S. The Chemistry of the Thiol Group, Vol. 1,2, John Wiley and Soto
London-Sydney Toronto, 1974; Walter W.. Voss J. The Chemistry of Thioanudto
In: Zabicky J. The Chemistry of Amides, S. 383, Interscience Publishers. London
1970.
1г. Синтезы с соединениями серы: Trost B.M. Acc. Chem. Res., 11, 453 (1978).
1Д. Capozzi G., Modena G. Stud. Org. Chem. (Amsterdam), 19, 246 (1985).
le. Fata A. Stud. Org. Chem. (Amsterdam), 19, 299 (1985).
1ж. Capozzi G. Pure Appl. Chem., 59, 989 (1987).
1з. Ogura K- Pure Appl. Chem., 59, 1033 (1987).
1и. Schinzer D. Nachrichten aus Chemie, Technik und Laboratorium, 37, 602 O’®
2. Trost B.M.. Melvin L.S.. Jr. Sulfur Ylides, Academic Press, New York'
Francisco - London, 1975. гыл.
3. Trost B.M.. Keelv D.E., Arndt H.C.. Rigby J. H.. Bogdanowicz M. J. Am-
Soc., 99. 3080 (1977).
4. Steglich W. частное сообщение.
5. Corey E.J., Chaykovsky M. J. Am. Chem. Soc., 87, 1353 (1965).
6. Blomstrand C. W. Bcr. Dtsch. Chem. Ges., 3, 957 (1870).
7. Herbrandson H.F., Dickerson R. T. Jr.. Weinstein J. J. Am. Chem. Soc., 78,
(1956). ,
8. Mislow K., Green M.M.. Laur P.. Melillo J. T, Simmons T. Temay A.L.. Jr *
2.6. Амины Е
95
. «пс 87, 1958 (19б5£ Mikalajezyk №.. Drabowicz J., Bujmcki В. J. Chem.
? ГЬОТ.' Cornmun., 1976 568.
К-. Simmons T, Melillo J. T., Temay A. L., Jr. J. Am. Chem. Soc., 86, 1452
№« J G Chem. Rev.. 76, 747 (1976).
2 6. АМИНЫ
* R—NO?
x.nh5 Гофман
х.к» Курциуе
X.OH.HNj Шмидт
|.;амидомеркурм*
рование
2) Нг0/0Н*
R-X
x.галоген
)=/ ♦ NSC-СНз /Н9г+
R' IV
R-NH2
II НС10Г»,
-^21 HjO/HjO*
ft--арил4
восстановительное
аминирование^
1) (R'O)jSOj
2)
адкил
R-N=CH-PH
^манзтилироваиив
Я' =СНг-СНг-СЙ'^'~.
R—NH? +
R~NH2 ♦ "^CN
R-n«2 .fr <нэс0)г50г R-nh?
7
R-N
IV
+ HjC»O ♦ HCOOH
R\+/R' _
N X
R R'
X. галоген
96
Е. 2. Получение и превращение функциональных групп
1. Для получения аминов [1] применяют большое число восст^щ.
тельных методов: °*
а. Восстановление нитросоедииенмп (R—NO2 -► R—NH,) Яв.]Я
стандартным методом получения первичных ароматических а1иай/
В лабораторной практике наряду с использованием традициОщ?
систем Fe—НС1, Sn—НС1, SnCI2—HC1 в качестве надежного, уущ?
сального и доступного метода каталитического гидрирования заре^
мендовало себя и восстановление системой гидразингидрат-ник^
Ренея (Е-1). Кроме того, следует упомянуть о таких восстановителях,^
дитионит на1рня (И-14в) и сульфид аммония, особенно в случае част^
него восстановления «поли»-итроароматических соединений. Воат^
новление алифатических нитро- и нитрозосоединений чаще всего прово
дят при помощи системы цинк - уксусная кислота (Р-146) и алюмогидр».
да лития [1з].
б. Восстановление нитрилов R—C=N R—СН2— NH2 дает первич-
ные амины и осуществляется чаще всею каталитическим гидрирование^
(как и в промышленности); более простым для препаративных мяв
восстановителем является алюмогидрид лития, восстановительная спо-
собность которого повышается при добавлении хлорида алюминия шд
100%-ной серной кислоты (А12Н6 как реагент) (Е-2а).
Для восстановления амидов кислот до аминов в качестве восстанови-
теля используют алюмогндрид лития; так, из соответствующих амидов
образуются первичные, вторичные и третичные амины с достаточно
хорошими выходами (Е-3) [2].
в. Различные методы восстановительного алкилирования, с помошьм
которых получают амины из карбонильных соединений и аммиак
в присутствии восстановителя; таким способом получают первичные-
вторичные и третичные амины из альдегидов н кетонов при действии®
иих NH3, R—NH2 или R—NH—R в присутствии NaBH3CN (ИЛ
Н2- катализатор) (восстановительное аминирование как альдегидов,^
и кетонов; Е-5, Е-6). Часто в качестве восстановителя использую1
и муравьиную кислоту (реакция Лейкарта - Валлаха). При этом особе»'
но важным является восстановительное метилирование первично* *
вторичных амшюв до третичных (Е-4а) действием смеси СН2О—НСООн
2. Нуклеофильное замещение в алкилгалогеиидах, алкилсульфон»та’
и алкилсульфатах (R—X) аммиаком, а также первичными и вторичны^
аминами часто применяют для синтеза аминов, но при этом,
правило, возникает проблема многократного алкилирования. Одно»
редких возможностей гладкого моноалкилирования аммиака являс^
превращение бензилгалогенидов в бензиламины (Аг— СН2Х
— СН2—NH2) при помощи уротропина (реакция Делепина; Е-7).
Направленный синтез алифатических первичных аминов может о
осуществлен по реакции Габриэля (взаимодействие R —X с фталиМЯД .
калия дает N-алкилфталимид, который расщепляют гидразингидрзт® ,
направленный синтез вторичных аминов-алкилированием шифф0^.
оснований первичных аминов диалкнлеульфагамн и последующим
2.6. Амины Е
97
полученных солей имииия (Е-2в).
алкилирования первичных ароматических аминов лучше всего
Д’1 зовать диалкилсульфаты, особенно при метилировании (Аг—
-*Аг_____N(CH3)2) [комбинация диметилсульфат-NaHCO3 в вод-
" ctije («апротонный» вариант, см. Е-8)].
нов Характерные примеры образования аминов из олефинов через
реакции присоединения.
“ а дмвдомеркурирование по Брауну, прн котором ацетонитрил при
«содействии» нитрата ртути (П) присоединяется к олефину с последу-
юЩИМ демеркурированием борогидридом натрия и гидролизом полу-
ченного N-алкилацетамида до первичного амина (Е-10). Реакция имеет
разнообразное применение.
б. Реакция Риттера [За], в которой ацетонитрил в сильнокислой среде
посредством присоединения олефина* превращается в N-алкилацетамид;
эта реакция имеет промышленное применение («амины Риттера»).
в. Цианэтилирование первичных и вторичных алифатических аминов
в первичных ароматических аминов посредством алкилирующего при-
соединения акрилонитрила (М-10а). Первичные амины в зависимости от
условии реакции могут проалкилироваться однократно или двукратно.
г. Аллильное аминирование под действием TosN=S=NTos. Реакция
протекает при комнатной температуре и соответствует сигматропной
[^-перегруппировке [Зв].
4. Перегруппировки также играют определенную роль в синтезе
аминов. Для препаративных целей можно воспользоваться различными
превращениями
карбоновых R—СООН (по Шмидту,
кислот Л-206)
амидов кар- R—СО NH2 (по Гофману)
боновых кислот азидов кар- R— СО— N3 R—NH2 (по Курциусу)
боновых кислот гидрокса- R—СО—NHOH (по Лоссеню)
мовых кислот
клЛ₽ВИЧНЫе амины* а также перегруппировками Стивенса и Соммле
на1ц5в азота (Е-4в), которые благодаря Виттигу [4а] и Хаузеру [46]
Продукряд Хересных применений при получении сложных аминов и их
4₽й Помощи перегруппировки Чепмена можно проводить направ-
06 моноалкилирование первичных ароматических аминов по орто»
Точнее карбкатиона, образующегося из олефина и кислоты.- Прим. ред.
7 м
98
Е. 2. Получение и превращение функциональных групп
эфирному методу (превращение в К-арил-1Ч-алкилформамид с помощи,
ортомуравьиного эфира и последующее гидролитическое Деформил^
вание) (Е-9); в препаративном отношении эта методика более удобь
чем алкилирование сульфонамидом с последующим гидролизом. "
5. Амины можно также получать путем растепления. Так, напрд^
первичные ароматические амины образуются при восстановители^
расщеплении диарилазосоединенни дитионитом натрия Na2S2O4 (H-lfc
кроме того, амины можно получать гидролитическим расщеплет^
амидов кислот, образующихся первоначально в некоторых методц
синтеза аминов (например, За, 36, Е>10б, М-20а).
6. Наконец, амины образуются при амивированнн производных кар.
боновых кислот ди-/лреж-бутиловым эфиром азодикарбоновой кислоты
BokN— NBok [5а]. Эта реакция особенно эффективна для синтеза
а-аминокислот. При использовании хиральных производных карбоно-
вых кислот, как, например, хирального N-ацилоксазолидииона. энан-
тиомерный избыток превышает 99% [56].
Е-2*. »>Бромапнлии [6]
>
n2h4 • н2о
№ Ренея
,NH,
,Вг
Вг'
Вг'
340,0
202,0
НП
50,0
см. А-7а
С:28-40
172,0
Р: 23/24/25-33
С: 28-36/37-44
Реакция. Восстановление ароматических нитросоединений до пер-
вичных аминов прн помощи системы гидразингидрат-ннкель Ренея.
1. Получение активного никеля Ренея: 7,0 г никель-алюминиевого
сплава взмучивают в 100 мл воды и без охлаждения смешивают с 13,5 г
гидроксида натрия. После индукционного периода (*-1 мин) начинаете1
реакция, сопровождающаяся закипанием и вспениванием; по их прскр*'
щении смесь нагревают 30 мин при 70 °C (водяная баня).
Губчатый осадок отделяют от раствора декантированием н проМй'
вают водой (3 х 100 мл), а затем этанолом (3 х 100 мл) (осадок хра#7
под этанолом, так как он самовозгорается на воздухе'.) .
2. Раствор 30,3 г (0,15 моль) л-нитробромбензола И-12 и 24,3 г №
' моль) гидразингидрата в 300 мл 95%-ного этаиола нагревают ДО
30-40'С. Суспензию никеля Ренея по 30 мл прибавляют n°PufD^L
в этаноле (выделение азота указывает на начало реакции; каждУ^
последующую порцию добавляют после прекращения выделения азо
вызванного добавлением предыдущей). По окончании прибавлеВ®1
суспензии никеля Ренея смесь кипятят 1 ч с обратным холодильник^.
Реакционную смесь быстро фильтруют, кипятят с активирован»^
углем и охлаждают полученный оранжевый раствор. При этом
лизуется 4.4'-дибромазобеизол в виде оранжевых игл с т. пл. 198-2W
2.6. Амины Е
99
пмо фракцию получают после упаривания фильтрата до масла
СлеДУ10 er0 с jog мл этанола. Всего получают 1,92 г (4%) продукта,
и »сипЯ^иоМу раствору прибавляют примерно 50 мл воды (до номутяе-
К маТ .,паривают под вакуумом. Продукт, сначала выпадающий в виде
и®досле удаления этанола начинает самопроизвольно кристаллизо-
масла‘ осадок отсасывают, промывают водой и сушат. Получают 17,4 г
Жо) fi-броманилина с т. пл. 60-62 °C. Сырой продукт можно использо-
. в дальнейших превращениях без дополнительной очистки. После
перекристаллизации из разбавленного этанола т. пл. повышается до
63-65 ’С (разл.).
Примечание. Для улучшения качества продукта важно по возможности
тщательное отделение дибромазобеизола, образующегося в виде побочного
продукта ____________________________________________________________
ИК(КВг): 3470 см'1 (NH).
1Н ЯМР(СРС/3). 6 7.25, 6,54 (д. J 8 Гц; 2 Н, аром. Н), 3,63 (с, шир.; 2 Н, NHJ,
Производное. N-Апетил-и-бромаиилин, т. пл. 167-169°С.
Применение. К-41в.
Е-2а-в**. Этилгекспламмн
Е-2а**. н-Гекснламин [7]
Li AlH4,H»S04.
91,2
Р: 10
см. В'З
hsc
101,2
E
P: 10-21/22-34
C: 26-26-36/39
Реакция. Получение первичных аминов восстановлением нитрилов (в
Данном случае восстановителем является А12Н6; LiAlH4 дает худший
выход).
К суспензии 30.6 г (0,80 моль) алюмогидрида лития в 500 мл без-
водного эфира при энергичном перемешивании и охлаждении льдом
медленно прикапывают 39,0 г (0,40 моль) 100%-ной серной кислоты. По
окончании прибавления кислоты смесь перемешивают 1 ч при комн.
Мпературе. После этого прикапывают 25,0 г (0,26 моль) капронитрила
л ’ Растворенного в 20 мл эфира, с такой скоростью, чтобы восстанов-
е сопровождалось умеренным кипением, и кипятят с обратным
Хо®д>,.1ьннкомеще
приЛаКЦН0Ниую смесь охлаждают в ледяной бане и очень осторожно
ывают 200 мл воды (интенсивное выделение газа’), затем прибав-
мещи^аС^°Р40 г ги-4Р°ксида натрия в 360 мл воды (тщательно пере-
А1(Оо?ТЬ '’ Органическую фазу декантируют с объемистого осадка
единен 3 И ПрИ пеРемешивании промывают эфиром (3 х 200 мл). Объ-
няют «Ые э^иРНЬ1е фазы высушивают над К2СО3, растворитель отго-
„ а колонке Внгре длиной 20 см и остаток фракционируют без
100
Е» 2. Получение и
2.6. Амины Е
101
.гьных групп
(СН), 1600, 1465, 1375
ПР^ащеиш ф„Кчтнал
колонки. Получают 19 4 г 175"/ >
жидкости с т. кип. 126-129 ‘Спил н’гексиламина в виде бесп»
------------------™ С/760 мм рт. ст. и 1 4200 ЦВетМ
Производные. М-Гекситт^и™ , —•
Пикрат 3 УЛЬфОИаМИД’ т' пл- *5-96"с-
Т. пл. 126-127 с.
Е-26*. N-Гексилбензальдимин [8]
Н
нн, + t _______________ |
2 ''Ph -
1012 rh
’4 106,1
см. гл. 10 189,3
Кет°н°л " Перв“чн“'™™ ™в°ВаНИИ Шиффа (имннов) из альдегидов им
сульфата натрия и 23™г'"((нз'мош)"^0'*''"^ ВВОДЯТ 60 г безводного
перемешивании в течение 15 мии '11альдс,ида и при интенсивном
-гексиламина Е-2а; см“ь приТом^™83103 25'2 г “S
-2 , при комн.
^^"мм'С *™"P“™X«b™t по"д вщХТмбеНЗ°Л0М (5 Х 50 мл)'
вПР и ;02^ РГ СТ- Получают 39 5 г Г85«/ 1 N °К "cpero™f
-^Цветной жидкости е т.’
—-
Е-2в*. Этилтексиламин [9]
x^* x^4N'^4Ph —I ’) (Eto);so2
1В9.3
Н СН3
(29,2
НП
Р: 45-46-20/21/22-34
С- 53-26-44
=»= .
К 20РпаСЩеПЛенИем соли им«ния ’ Шиффа И гидролнги-
™ прик^Ж -₽- "~а
’ 21'имл)диэгилсульфата(Ое/ад|
канцерогенное вещество!). Реакционную смесь медленно нагре-
/,<’х,/.<?’ПрИ 100-ПО ’С начинается реакция, сопровождающаяся появле-
ва1°Т светло-коричневой окраски и интенсивным повышением темпера*
лием £,месь охлаждают на водяной бане, так чтобы температура не
г'^ышала 165 СС. По окончании реакции смесь выдерживают еще 1,5 ч
'Р6 120'С; при этом цвет изменяется на темно-коричневый. Затем
П,?ибавляют 50 мл бензола (осторожно?) и кипятят смесь с обратным
холодильником 1 ч, после чего смешивают ее со 100 мл воды и кипятят
еще 1 4 с обратным холодильником при тщательном перемешивании.
По охлаждении реакционной смеси фазы разделяют и в водную фазу
при охлаждении льдом прибавляют 20 г гидроксида натрия; при этом
отделяется амин в виде желтоватого масла. Смесь экстрагируют эфиром
(5 х 50 мл), высушивают над карбонатом калия, отгоняют растворитель
при несколько пониженном давлении и остаток фракционируют под
вакуумом водоструйного насоса (приемник охлаждать льдом); при
50-55°C/16 мм рт. ст. отгоняется 9,10 г (67%) этилгексиламина в виде
бесцветной жидкости, п™ 1,4200 (т. кип. 158-159°С/760 мм рт. ст.).
ИК(пленка): 3300 (NH), 2980-2800 (СН). 1465, 1380. 1135, 725 см-1.
*Н ЯМР(СОС13): б 2,9-2,4 (м; 4 Н, NCH2), 1.9-0.6 (м; 15 Н, NH, СН2, СН3).
Производное. Гидрохлорид, т. пл. 190-195 °C (возгоняется при
160 °О-
Е-3**. (±HS, S)-1,4-Бис(диметиламино)-2,3-диметоксибутаи (ДДБ)
[Ю]
co-n(ch3)2 СН2-Ы(СН3)2
H~|~OCHj н—I—0CH5
Н3СО—р Н + LlAlH4 * н,со^н
С0-Ы(СН3)2 СНг-Ы(СН3)2
232,3 ЗВ,0 204.3
НП см.в-з НП
Реакция. Восстановление алюмогидридом лития амида кислоты до
амина. Для того чтобы ДДБ можно было применять в качестве
’трального растворителя в металлоорганических реакциях, его надо
перегнать иад алюмогидридом лития (см. энантиоселективные реакции,
с. 460).
К суспензии 26,6 г (0,70 моль) алюмогидрида лития (осторожно?)
в 700 мл безводного тетрагидрофурана при перемешивании в атмосфере
азота медленно прикапывают раствор 90,6 г (0,39 моль) N,N,N',N'-TeT-
Раметилдиамида ( + )-(К,К)-2,3-диметоксивинной кислоты Г-2 в 200 мл
тетрагидрофурана и затем кипятят 2 ч с обратным холодильником
(тяга/).
Для разложения избытка алюмогидрида лития и гидролиза металло-
комплекса прикапывают (!) при перемешивании 60 мл воды, затем 90 мл
102
Е. 2. Получение и превращение функциональных групп
10%-ного гидроксида калия и снова 60 мл воды. (Внимание. Выделев* *
водорода. Смесь вначале очень вязкая.) Отфильтровывают выпавши
гидроксид алюминия (воронка Бюхнера) н дважды кяпятят по
с тетрагидрофураном (2 х 300 мл). Объединенный фильтрат промыв^
насыщенным раствором хлорида натрия, высушивают над сульфа^
натрня и после отгонки растворителя остаток перегоняют на коротка
колонке Внгре. Получают 44,6 г (56%) продукта в виде бесц»етн0|
жидкости с т. кнл. 64-68 °С/3 мм рт. ст., [а]^ + 13*С (без раство.
ригеля).
ЙК (плеюса): 2970, 2940, 2895, 2820, 2765 (СНМ455, JlOOow*1 (СН--О).
1Н ЯМР(СОС13): 6 3,41 (с; 6 Н, ОСН3), 3,6-3,2 (м; 2 Н, ОСН3), 2,43 (м; 4 В
N—СНД 2,23 (с; 12 Н, N—СН3).
рь-сн2-иня
107,2
Е-4я-в*. 2-Диметиламино-13-даф€нилиропавон-1
Е-4а*. N.N-Диметилбензиламнн [11]
сн,
ph-cx,-/
\н3
135,2
смгп.Ю Е
Р: И Р: 23/24/25-34-40-43 Р: 10120/21/22-34
С: 26 0:26-36/37-44-51 С; 26-36
Реакция. Восстановительное метилирование аминов системой фор
мальдегид - муравьиная кислота (реакция Лейкарта-Валлаха).
Смешивают при охлаждении 107 г (1,00 моль) бензиламина Е-7
и смесь 230 г (5,00 моль, 190 мл) муравьиной кислоты с 20 мл воды,
затем прибавляют 220 мл 30%-ного раствора формальдегида (~2,2
моль); через несколько минут начинается бурное выделение дноксвда
углерода, которое через 15 мин ослабевает. Кипятят 7 ч и выдерживают
15 ч при комн, температуре.
Затем прибавляют 150 мл конц. соляной кислоты (разогревание^,
выпаривают досуха под вакуумом и растворяют остаток в 200 мл воды ’
При охлаждении льдом добавляют 60 г гидроксида натрия и получен-
ный в свободном состояния амин отделяют перегонкой с водяным
паром (^ 1,5 л дистиллята). К дистилляту прибавляют 40 г карбоната
калия и упаривают под вакуумом. После перегонки остатка под ва-
куумом водоструйного насоса получают 113 г (84%) НЫ-диметилбеизй-
ламина в виде бесцветной жидкости с т. кип. 65-66 °С/14 мм рт. &
и ntf 1,4985.
ИК(пленха): 3080-2750 (СН), 1455, 1365. 1260, Ю25, 850, 735, 700 см’1. Л
*Н ЯМР (СРС13): 5 7,18 (с; 5 Н, фен, Н). 3,32 (с; 2 Н, СНД 2,12 Цс; 6 Н, N |СНД
Производное. Метонодид, т. пл. 235 °C.
2.6. Амины Е
103
£.46* Багзилдиметилфенациламмония бромид [12]
.си, о, Р4» .0
Ph-CH2-\ f /-“««г ----- Pb-CHj-N-CHj-? Вт- '
СН5 1 Ph Ph
155,2 ’"'° 334,2
см.Б-7 МП
реакция. Образование четвертичных солей аммония из аминов и
алкилгалогенвдов (Sfj-
К кипящему раствору 19,9 г (0,10 моль) фенацилбромида Б-7 в
100 мл безводного 6еНзоЛа [осторожно!) медленно прикапывают раствор
13,6 г (0.10 моль) Ы^'ДИм^илбензиламина Е-4я в 10 мл бензола, затем
45* мин кипятят с обратным холодильником и выдерживают 15 ч при
комн, температуре. Продукт, первоначально выпавший в виде масла,
затем полностью за£Ристаллизовывается.
Смесь отфильтровывают, остаток на фильтре промывают бензолом
(2 х 100 мл) и сушат1 П°Д вакуумом над парафиновой стружкой. Полу-
чают 32,3 г (96%) продукта в виде бесцветных кристаллов с т. пл.
156-158 °C. После перекристаллизации из этанола т. пл. 160-161 °C.
ИК(КВг): 1695 (С=О), 1460, 1250, 865 см-1.
*Н ЯМР(СОС13): 8 8,15-7,15 (м; 10 Н, фен. Н), 5,42 (с; 2 Н, СОСН2). 5,31 (с; 2 Н,
Ph—СН2), 3,38 [(с; 6 Н. N(CH3)J.
Е-4в*. 2-Диметидамино-1,3-дифенилпропаиои-1 [12]
с '! ИА $
Ph-CH2-N-CN7—С ВГ~ ---------------- N-CH-C
СМ3 рь н3с СН2 Ph
Ph
334,2 253,3
НП
Реакция. ПерегРУппиР0Вка Стивенса илидов аммония [5]-пример
электрофильной ^«перегруппировки.
Суспензию 20,0 г (60,0 ммоль) соли аммония Е-46 в разбавленном
Растворе гидроксид» натрия (3,00 г, ~ 75 ммоль гидроксида натрия
в 30 мл воды) при перемешивании кипятят 1 ч с обратным холодиль-
ником.
Полученную оранжево-красную эмульсию охлаждают на ледяной
баве, выпавшие кристаллы отфильтровывают и промывают водой до
Вейтральной реакции. После высушивания над пентаоксидом фосфора
® вакууме получает 15,2 г (100%) сырого продукта с т. пл. 73-75 °C.
Л°сле перекристзллизздин из метанола продукт получают в виде
^дно-желтых игл с т- пл- 76-77 °C (контроль по ТСХ: силикагель,
CH2CW .
Е. 2. Получение и превращение функциональных групп
2.6. Амины Е
105
ИК(КВг): 1680 (С—О), 1455, 1235, 745. 705, 690 см'Т
1Н ЯМР(СОС13): 8 8,05-7,75 (м; 2 Н, о-Н группы PhCO), 7,5-7,2 (м; зй
(,ч + п)-Н группы PhCO), 7,12 (с; 5 Н, фен. Н), 4,29, 3,50-2,65 («кв» и «окт»; +зй’
Х-часть и АВ-часть системы АВХ СН—СН2; JAB 5 Гц, JAX 9 Гц. JBX 13 Гц> ju
[(с;6Н, N(CH3)2],
Е-5*. Гексил метиламин [13]
^-XX-XXCHO + H,N - СН3 М‘‘Н-’С.^
100,2 31,1 62,8 115,2
р: 10 РД.ЛВ МП НП
Р: 11-36/37
С: 18-26-29
Реакция. Восстановительное аминирование альдегидов и кетонов
цианоборогндридом натрия. По сравнению с каталитическим восстань
вительным аминированием преимущество данного метода в том, что не
затрагиваются олефиновые связи. Очень важен контроль pH. Оптималь-
ное значение находится прн рН7. Прн рНЗ кетоны н альдегиды восста-
навливаются до спиртов.
К 50 мл (~ 100 ммоль) 2 М метанольного раствора метиламина при
перемешивании добавляют 3,00 г (50,0 ммоль) безводного хлорида
метиламмония. а затем порциями 1,89 г (30,0 ммоль) цианоборогидрида
натрия (осторожно, ядовит, тяга!). В полученный раствор при переме-
шивании в течение 30 мин прикапывают 5,00 г (50,0 ммоль, ~ 6,0 мл)
свежеперегнанного гексаналя Ж-10а (т. кнп. 131°С/760 мм рт. ст.)
и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 50 ч.
Для выделения продукта прибавляют охлажденную льдом 6 М
соляную кислоту, пока ие прекратится выделение газа (HCN!), а значение
pH раствора не станет равным 2 (проверьте!). Затем отгоняют метанол
под вакуумом, промывают оставшийся водный раствор 30 мл хлоро-
форма. Органическую фазу отбрасывают н, добавляя твердый гидрок-
сид калия, доводят pH раствора до 12. После насыщения хлоридом
натрия экстрагируют хлороформом (2 х 30 мл). Объединенные хлоро-
формные фазы промывают насыщенным раствором хлорида натрия,
высушивают над карбонатом калия и отгоняют растворитель. Перегон-
ка остатка дает 3,52 г (61%) продукта с т. кип. 140°С/760 мм рт. ст.
ИК(пленка): 3280 (NH), 2970, 2940, 2870, 2810, 1475 см'1 (СН).
!Н ЯМР(СЕ>С13).- 3 2,65-2,3 (м; 2 Н, N—СН2), 2,41 (с; 3 Н, N—СН3), 1,7-1,0(*‘
9 Н. СН2), 0,87 (т, J 5 Гц, 3 Н, СН3).
^Циклогексялбензнлймнн
9В.2
УГ
о+н,н-сн2-^
107,2
см Е-4а
Hj^Pd/C, 20*С
(циклогексиламии) [14]
189,3
НП
Е
Р.-10-21/22-34
С: 36/31/39
р; 10-20
С: 4“
Реакция. Каталитическое восстановительное аминирование кетона
или альдегида первичным амином до вторичного амина. Метод обычно
применяется для соединений, не содержащих легко гидрируемых групп.
Первоначально в равновесной реакции образуется имин, который ката-
литически гидрируется до амина. Если гидрирование проводят при 50 °C,
используя бензиламин в качестве первичного амииа н предпочтительно
10-20% Pd./C в качестве катализатора, то получают циклогексиламии.
Прн гидрировании имина происходит гидрогенолиз бензильной группы
с последующим ее отщеплением (дебензилирование).
Установка. Установка для гидрирования с бюреткой для водорода.
трехходовой кран и вакуумная насадка.
В двугорлую колбу на 250 мл с перегородкой и насадкой для
пропускания газа помещают 200 мг 5% Pd/C в 150 мл безводного
метанола. Установку трижды вакуумируют и заполняют водородом.
Затем при интенсивном перемешивании реакционную смесь насыщают
водородом до прекращения поглощения газа (примерно 30 мнн), при-
бавляют 4,91 г (50,0 ммоль) циклогексанона Ж-2 и 5,90 г (55,0 ммоль)
бензиламина Е-7в (мешалку остановить), фиксируют объем газа в бю-
ретке и энергично перемешивают смесь прн комн, температуре.
После поглощения рассчитанного количества водорода (1,12л, —6 ч)
катализатор отфильтровывают через стеклянный фильтр (G-4), фильт-
рат упаривают и остаток перегоняют под вакуумом. Получают 7,86 г
(83%) продукта в виде бесцветной жидкости с т. кип. 145-147°С/15 мм
рт. ст.
НК(плеика): 3300 (NH). 3080, 3050, 3020 (аром. СН), 1600, 1490 см'1.
Н ЯМР(СОС13): 8 7,22 (м; 5 Н. аром. Н), 3.76 (с; 2 Н, СН2), 2,85-2,2 (с, шир.; 1 Н,
2,1-0,9 (м; 11 Н, циклогскс. Н).
Производное. Гидрохлорид, т. пл. 284 °C (Н2О).
Е’7а-в. Бензиламин
Е-7а*. N-Бенэилгексаметилентетраминия хлорид [15]
+ci-cH,-Ph —- 2£sN~cNi-₽h
126,6 2Б6.В
’« см.Б-11 НП
fl 36/ЭТ/ЗБ
с; 26
106 Е. 2. Получение и превращение функциональных групп
Реакция. Моноалкилирование уротропина (SN).
Растворяют 70,1 г (0,50 моль) гексаметилентетрамина (уротрод^
в 750 мл хлороформа и прн перемешявании прибавляют раствор 63?
(0,50 моль) бензнлхлорида в 50 мл хлороформа. При этом наблюл
небольшое повышение температуры; при стоянии медленно криста
зуется продукт алкилирования.
После выдерживания в течение 15 ч при комн, температуре прод\,
отфильтровывают, промывают небольшим количеством хлороформ
и высушивают на воздухе. Получают около 79 г продукта. Последующ*
порции четвертичной соли могут быть получены путем упаривая^
фильтрата под вакуумом н многочасового выдерживания для крисгац.
лизации (сначала упаривают до 200 мл, а затем до 100 мл). Все0
получают 115 г (86%) продукта алкилирования в виде бесцветны!
кристаллов с т. пл. 195-197сС (разл.).
ИК(К.Вг): 1470, 1275, 1010, 835, 820, 765 см-1.
Е-76*. Бензиламинометилсульфит [15]
сг
S01 » Ph - СН2 -NH -CH2 -OSO,H
266,8 201,1
НП
Реакция. Расшепленне N-алкилированного уротропина диоксидом
серы.
Растворяют 101 г (0,38 моль) хлорида N-бензилгексаметилентетра-
миния Е-7а в 600 мл воды и при перемешивании достаточно быстро
пропускают диоксид серы. Через 15-30 мин начинает выпадать продует
в виде шелковистых пластинок. Наблюдающееся при этом повышен# |
температуры через 3 ч прекращается, а примерно через 3,5 ч завершает»
насыщение диоксидом серы.
Продукт отфильтровывают, промывают ледяной водой (3 х 50 мп)
н после высушивания в вакууме над пентаоксидом фосфора получаю*
74,4 г (97%) бензиламинометилсульфита в виде бесцветных пластано*
с т. пл. 150-152 °C (разл.).
ИК(КВг): 3450 (шир.), 1530, 1245, 1220, 1060, 755см~‘,____________
Е«7в*. Бензиламин [15]
Ph—CH2~NH—СН2 —OSQjH —^укои Г”* Ph--CH2-NH2
201,1 ' 107,2
см Е-4а
Реакция. Реакция Делепина, модифицированная с целью полученя*
первичных аминов; желательно применять для получения бензиламино’
(а -»с).
2.6. Амины Е
107
1 В смесь 48.2 г (0,24 моль) бензиламинометилсульфита Е-76 н
25%-иой соляной кислоты в течение 1 ч медленно пропускают
под*. прн этом диоксид серы н формальдегид улетучиваются
®оД л Прозрачный раствор упаривают под вакуумом до начала
металлизации и выдерживают 15 ч при коми, температуре, продукт
К^(Ьильтровывак>т и промывают небольшим количеством ледяной воды,
фильтрат еше раз упаривают и усиливают кристаллизацию добавлением
100 мл ацетона. Повторение этой операции дает дополнительные порции
коисталлов. Всего получают 32,0 г (93%) гидрохлорида бензиламина
а виде бесцветных пластинок с т. пл. 255—258 °C.
2. 30,0 г (0,21 моль) гидрохлорида растворяют в 75 мл воды. При
перемешивании и охлаждении льдом медленно добавляют 30,0 г (0,54
моль) гидроксида калия, при этом свободный амин появляется на
поверхности жидкости в виде желтоватого масла. Смесь экстрагируют
эфиром (2 х 250 мл). Объединенные эфнрные фазы высушивают над
гидроксидом калия и отгоняют растворитель под вакуумом; остаток
фракционируют под вакуумом водоструйного насоса, получая 19,1 г
(85%) бензиламина в виде бесцветной жидкости с т. кип. 75-76 °С/12 мм
рт. ст. и Мр° 1,5425.
ИК(пленка): 3280, 3150 (NH2\ 3090. 3070, 3030. 2930, 2870 (СН), 1610, 1500, 1460,
«45, 800 см "* 1.
‘Н ЯМР (без растворителя, внешний стандарт ТМС): 8 7,28 (с; 5 Н, фен. Н), 3,88
(с; 2 Н, СН2), 1,47 (с; 2Н, NH2)
Производное. N-Бензилбензамид, т, пл. 104-105 °C.
Применение. Е-6.
Е-8**, 1,8-Бис(димегнламнно)иафт&лян [16]
(HjC)jN n(ch3)2
MjN NH,
+ *4(h3co)2so2
NaH
W 12g!
HD см. Г-1
214,3
E
p: 34
C: 26
Реакция. N-Метилироваиие ароматического первичного амина диме-
Тилсульфатом (гидрид натрия как вспомогательное основание); 1,8-бис-
(Двметиламиио)нафталин имеет довольно высокую основность (рКа
10.45) и потому не кватерннзуется даже в жестких условиях (в отличне от
других «объемистых» оснований, как, например, основание Хюннга),
Г е- его можно использовать в качестве иенуклеофильного вспомога-
тельного основания в органическом синтезе («протонная губка») (К-40).
В оригинале «водяной пар», но это противоречит здравому смыслу
английскому переводу.- При.м. ред.
108
2.6. Амины Е
109
Е. 2. Получение и превращение функциональных групп
Растворяют 11,6г (73,3 ммоль) 1,8-диаминоиафталина (осщопо
в 100 мл безводного дегазированного тетрагидрофурана в атмо?*
азота и смешивают с 11,0г (0,46 моль) тонкоизмельченного ги^
натрия. После того как затихнет выделение газа (осторожно, водо
зеленоватую реакционную смесь нагревают до кипения и в течени*
прикапывают 53,2 г (0,42 моль. 40,9 мл) диметилсульфата. Село
ричиевую смесь кипятят еще 2,5 ч с обратным холодильником, ап
этого перемешивают 16 ч при коми, температуре. ft“’
Избыток гидрида натрия разлагают, осторожно добавляя 20
метанола прн охлаждении льдом, затем медленно прикапывают расг5
21,0 г (0.53 моль) гидроксида натрия в 40 мл воды (если реакциоаа
смесь станет вязкой, то необходимо разбавить ее 60 мл тетрагидро^
на). После прибавления 60 мл воды и 100 мл петролейного Е
(60-95 °C) фазы разделяют, водную фазу экстрагируют дихлорметад^
(3 х 70 мл) и объединенные органические фазы высушивают над карбо
натом калия. После отгонки растворителя под вакуумом темный
ток перегоняют при 0,001 мм рт. ст. в токе азота. При 98 104*С
перегоняется 12,5 г (80%) продукта в виде желтоватого масла, которк
через 14 ч при — 20 СС начинает кристаллизоваться, т. пл. 43,5-44°C
Примечание. Продажный 1,8-диаминонафталнн перегоняют под ва-
куумом (т. кип. 203-205°С/12 мм рт. ст.) и перекристаллизовывают в
смеси этанол-вода 1:1, т. пл. 66-67°C. Диметилсульфат перегоняют
под вакуумом (т. кнп. 75-77сС/15 мм рт. ст.) (осторожно, токсичен!).
ИК(КВг): 3060 (аром. СН), 2960, 2830. 2780 см’1 (алиф. СН). "
‘Н ЯМР(СОС13): 8 7,4-7,1 (м; 4 Н, аром. Н), 7,0 6,8 (м; 2 Н, аром. Н). 2,76 [с
12 Н, Ы(СН3)2]. '
Е-9а-б*. 1\-Этил-л«-толундии
Е-9а*. N-Этил-.и-метилформанилид [17]
снл
янг
+ NC(OEt)j -^*S04
СНО
163,2
НП
148,2
РД
Р: 10-36/37/38
С: 26
107.2
т
23/24/25-33
С; 28-36/37-44
Реакция. Образование N-алкилформанилидов из ортомуравьнис
эфира и первичных ароматических аминов, перегруппировка Чепм^
алкил-14-арилформимидатов [18].
Установка. Двугорлая колба на 500 мл с термометром, кол°в'
с насадкой* длиной 30 см, снабженная установкой для перегонки.
• Имеется в виду колонка, заполненная различными телами (шарики.
и т. п ), для увеличения площади контакта с паром.-Прим. ред.
яют прн перемешивании смесь 53,6 г (0,50 моль) .и-толуидина,
Нагревай? 1ТИЭТИЛового эфира ортомуравьиной кислоты н 2,0 г
111 г (° ’мой кислоты. Прн внешней температуре 105 °C смесь начинает
конп- серНтгоИЯется этанол. В течение 1 ч повышают температуру бани
кипеть н° поддерживают ее в течение 30 мин. Через 30 мии отгонка
до 175 ^сначала непрерывная) замедляется; всего отгоняется 70-75 мл.
этанола ( до 60 °C реакционную смесь подвергают перегонке
По“ ом водоструйного иасоса (без колонки?). Первоначально
даД вМУУ 20 г непрор€агировавшего эфира ортомуравьиной
0ТГ°Нты а затем при I34-138°С/15 мм рт. ст.-еше 67,2 г (82%) N-этил-
^метилформанилида в виде бледно-желтой жидкости, 1,5360.
Примечание. .«-Толуидин предварительно перегоняют (т. кип. 88-89 С/15 мм
пт. ст.).______________________________—---------—-------------
Опенка): 3040, 2970. 2930, 2870, 1675 (С=О), 1360, 1255 см’1.
»м ЯМР(СОСк): 6 8,29 (с; 1 Н, формил. Н), 7,5 6,8 (м; 4 Н, аром. Н), 3,81 (кв,
j 7 2 Н, 233 (с: 3 Н, Аг-СНД 1,13 (т, J 7 Гп; 3 Н, СН3),
Е-96*. Т4-Этил-л<-толуидин [17]
,н3 сн3
НС1,НгО
сно
163.2
135.2
НП
Реакция. Отщепление формильной группы в результате кислотного
гидролиза; направленный синтез вторичных ароматических аминов из
первичных аминов, селективное моноалкилированне первичных арома-
тических аминов.
Кипятят с обратным холодильником при интенсивном перемешива-
иии в течение 1 ч 41,0 г (0,25 моль) N-этил-х-метнлформаннлида Е-9а
и 120 мл 10%-ной соляной кислоты. По достижении температуры
типеиия форманнлид полностью переходит в раствор.
Смесь охлаждают иа ледяной бане, нейтрализуют н насыщают
*аРбонатом калия. Прн этом выделяется амнн в виде бесцветного масла.
Н*есь экстрагируют эфиром (3 х 100 мл), промывают объединенные
*?ирнь]е фазы 100 мл ледяной воды и высушивают иад карбонатом
3 Ия- После отгонки растворителя остаток перегоняют под вакуумом
“Струйного иасоса. Получают 30,8 г (91%) N-этил-.и-толуидина с т.
-J^J2^2^cC/18 мм рт. ст. и 1,5450.
'fl'"Ка,; 3300 (NH). 1605, 1520, 1490, 1330 см’1.
ад.ЧР(СПС|>| 6 7.2-6,2 (м; 4 Н. аром. Н). 3,31 [с: I Н, NH (исчезает при
J ,™Wbhh D2O)], 3,02 (кв, 2 7 Гц; 2 Н. NCH,). 2,25 (с; 3 Н, Аг—СН3), 1,13 (т.
но
Е. 2. Получение и превращение функциональных групп
2.6. Амины Е
1И
Производные. М-Этил-ГМ-(.и-толил)бензамид, т. пл. 71-72 °C;
гидрохлорид т. пл. 158-160°С.
Е-10а-б*. 2-Аминогексан
Е-10а*. 2-Ацетамидогексан [ТМ-(2-гексил)ацетамид] [19]
+ NEC—CH3 |1)H3(NOS)2 I _ 2)Na8H4,NaOH К 1
324.6 NH—СО —СН,
B4.2 41.0 37,В 143,2
ЛВ P: 11 C: 9-16-23-29-33 ОТ p-. 26/27/2B-33 С: 1/2-13-28-45 см. В-1 НП
Реакция. Синтез аминов сольвомеркурнрованнем - демеркурированнж
олефинов в присутствии ацетонитрила по Брауну. Первоначально полу,
ченное производное ацетамида (а) щелочным гидролизом переводя
в амин (б).
К охлажденному на ледяной бане раствору 64,8 г (0,20 моль) нитрата
ртути(П) в 100 мл ацетонитрила прикапывают прн перемешивали
16,8 г (0,20 моль) гексена-1 с такой скоростью, чтобы температура
реакционной смеси не превышала 30 °C. Прозрачный желтый раствор
перемешивают в течение 1 ч прн комн, температуре, затем прикапывают
при охлаждении льдом 200 мл 3 М гидроксида натрия, а затем - раствор
3,80 г (0,10 моль) борогидрида натрия в 200 мл 3 М гидроксида натрия,
после чего перемешивают еще 1 ч при комн, температуре.
Образуются две фазы. Смесь декантируют от выпавшей ртути,
насыщают водную фазу хлоридом натрия и экстрагируют эфиром
(2 х 100 мл). Объединенные органические фазы высушивают над суль-
фатом натрия и растворитель отгоняют под вакуумом. Оранжевый
остаток фракционируют при 1,6 мм рт. ст. (масляный насос), получая
22,8 г (80%) амида в виде бледно-желтого масла с т. кип. 93- 96 С/1,6 мм
рт. ст., 1,4430.
ИК(пленка): 3280 (NH), 1650 см*1 (С=О).
'Н ЯМР(СОС1Э): 8 7,78 (д, J 8 Гц; 1 Н. NH), 3,8-3,4 (м; 1 Н, N -СН), 1,76 (с; ЗН.
COCH,). 1,35-0,5 (м; 12 Н, алиф. Н).
Е-Юб*. 2-Аминогексан [20]
КОН,Н20
NH-C0-CH3
143,2
Реакция. Щелочной гидролиз N-замещениого амида до амнна.
Кипятят с обратным холодильником в течение 24 ч при переметив^'
'Мии смесь 20,0 г (0,14 моль) 2-ацетамидогексана Е-10а н 15,7 г
гйдроксида калия в 25 мл воды и 62,5 мл этиленгликоля.
мап еле охлаждения до коми, температуры смесь экстрагируют эфи- л
1 ГЗ х 100мл) и объединенные эфирные фазы встряхивают с 2М
д0Й кислотой (3 х 100 мл). Из эфирной фазы после высушивания
^^гонки растворителя выделяют 3,08 г исходного продукта (идентифи-
“ да, прн помоши тех и ИКС).
Объединенные кислые водные фазы подщелачивают добавлением
л io 30 г гидроксида натрия и выделившийся в виде масла амин
экстрагируют эфиром (2 х 150 мл). Объединенные эфнрные фазы высу-
шивают над карбонатом калия и отгоняют растворитель на колонке
Вигре длиной 30 см. Оставшийся сырой амнн фракционируют без
колонки, получая 7,50 г (53%) амина в виде бесцветной жидкости с т.
кип. 114-Н6еС/760 мм рт. ст., н|5 1,4091.
ЙК/пленка): 3280/3350 (МНД 1460, 1375 см"1.
'Н flMP(CDCl3): 6 2,95-2,5 (м; 2 Н, NH2), 1,35-0,8 (м; 13 Н, алиф. Н).
ЛИТЕРАТУРА
la. Houben-Weyl, Bd. XI,1.
!б. Methodicum Chimicum, Bd. 6 (Herausgcb.r Zymalkowski F.\ S. 449 и сл., Georg
Thieme Verlag, Stuttgart, 1974.
1b. Ferri C. Reactionen der organischen Syuthese, S. 496 а сл., Georg Thieme Verlag,
Stuttgart, 1978.
lr. Buehler C.A., Pearson D.E. Survey of Organic Syntheses Vol. 1,2, P. 411 и сл.,
John Wiley and Sons, New York-London-Sydney-Toronto, 1970-1977 (есть
перевод: Бюлер К.. Пирсон Д. Органические синтезы: В 2 ч.: Пер. с англ.- М.:
Мир. 1973).
1д. Harrison I. Т. HarrisonS., Hegedus L.S.. Wade L. Compendium of Organic
Synthetic Methods, Vol. 1 -111, Wiley-lnterscience, New York-London -Sydney-
Toronto, 1971-1974-1977.
ie. Patai S. (Ed.) The Chemistry of the Amino Group, Interscience Publishers,
London-New York-Sydney. 1968.
'*• Laurent A.. Mison P.. Nafti A. Synthesis, 1983, 685.
Kraus G. A.. Thurston J.. Thomas P. J.. Jacobson R. A., Su Y. Tetrahedron Lett.,
29, 1879 (1988).
2. Например, Cope A. C.. Ciganek E. Org. Synth. Coll. Vol. IV, 339 (1963).
J- Krimen L.I., Cota D. J. Org. React., 17, 213 (1969).
» Sharpless K.B.. Hori T. J. Org. Chem., 41, 176 (1976).
Wittig G. Angew. Chem., 92, 671 (1980); Acc. Chem. Res., 7, 6 (1974); Джонсон A.
Химия илидов: Пер. с англ.-М.: Мир, 1969,
Stevens T.S.. Watts WE. Selected Molecular Rearrangements, P. 82 и сл., Van
Nostrand Reinhold Company, London-New York Cincinnati-Toronto-Mel-
bourne, 1973
Arfeveda W.J., Holly F. W. Veber O F. Or%. Synth., 63, 171 (|964).
°- Evans D. A.. Britton T C, Dorow R. L., Dellaria J. F. J. Am. Chem. Soc., 108, 6395
0986); Trimble L.A., k&deras J. C. J. Am. Chem. Soc., 108, 6397 (1986); Gennari C.,
Colombo L., Bertolini G. J. Am. Chem. Soc., 108, 6394 (1986); Genet J. P.. Junge S.,
Mallart S. Tetrahedron Lett. 29, 6765 (1988)
—-----------£1. 2- Получение и превраи)тие функциональных групп
6. Ср. Organicum, Author index, Р. 664, VEB Deuischer Verlag der Wissenschaft
Berlin, 1976*.
7. Yoon N.M.. Brown H.C. J. Am. Chem. Soc., 90, 2927 (1968)**.
8. Модификация метода Zaunschirtn H. Liebigs Ann. Chem., 245, 279 (1888)»»
9. Cp. Lucier J. J., Harris A.D., Korosec P,S. Org. Synth. Coll., Vol. V., 7?6 (i9?k
Этил-н-гексйламин описан в работе: Closson R. D.. Napolitano J. P.. Ecke G c
Kolka A. J. Org. Chem.. 22, 646 (I957> u-
10. Seebach D. Частное сообщение.
11. Clarke H.T., Gillespie H.B.. Weisshaus S.Z. J. Am. Chem. Soc., 55, 4571 ((9^
12. Stevens T.S.. Creighton E.M.. Gordon A.B., Nicol M. J. Chem. Soc., 1928, Зщ
13 Lane C. F. Synthesis, 1975, 135; Borch R. F.. Bernstein M. D.. burst H. D. J. A
Chem. Soc.. 93, 2897 (1971).
14 Schmitt J.. Panouse J. J., Hallo! A.. Plukkel H.. Comoy P., Cornu P.J. Butt. S®
’ Chim. Fr., 1962, 1846.
15. Houben-Weyl, Bd. XI,1, S. 106.
16 Quast H.. Risler W., Dollscher G. Synthesis, 1972, 558.
17. Roberts R.M.. Vogi R.J. Org. Synth. Coll. IV, 420 (1963)**.
18. Schulenberg J. Ж. Archer S., Org. React., 14, I (1965) (сеть Перевод: Hly.tQ.
берг Дж.. Арчер С. Орг. реакции. Сб. 14. Пер. с янгл.-М.: Мир, 1967, с. 7\.
19. Brown Н. С.. Kurek J. Т- J. Am. Chem. Soc., 91, 5647 (1969).
20. Houben-Weyl, Bd. XI,1, S. 934.
2.7. Альдегиды, кетоны и их производные Ж
2.7. Альдегиды, кетоны и их производные
2.7.1. Альдегиды и кетоны
И(НА1ЮЕ1|}1 /Р
R С\
N1CH312
R-CH,X
х»галогеи,Отозил
1) Мд
2> НСООМдХ
• В оригинале ссылка [6] пропущена. Восстановлена по англ, переводу1
Tietze L.F., Eicher Th. Reactions and Synthesis in the Organic Chemistry Laborjit’O''
University Science Books, Mill Valley. California, 1989, P. 83, 84.
Есть русский перевод (Органикум. Практикум по органической химии - М.;
Мир, 1979, 1992, т. П), в котором авторский указатель отсутствует.- Прим, ред-
•» В оригинале ссылка, пропущена. Восстановлена по англ. перевоЛЯ
Tietze L.F.. Eicher Th. Reactions and Synthesis in the Organic Chemistry Labonttortl
University Science Books, Mill Valley, California, 1989, P. 84-Прим. ped.
Производные альдегидов и кетонов, см. с. 117 и сл.
L Окисление первичных и вторичных спиртов - классический способ
получения соответственно альдегидов или кетоиов [1] (R—СН2—ОН -+
R—СН=О или R—СНОН—R' -* R—СО—R). Число предложенных
в литературе окислителей огромно, так что мы выбрали лишь некоторые
более или менее распространенные методы окисления;
а) Бихромат натрия или оксид хрома(У1) в водной серной кислоте
(реактив Джонса) (Ж-2, Л-22ж). Система бнхромат - серная кислота
X м
114 Ж. 2. Получение и превращение функциональных групп
может применяться и в органических средах (ДМСО, Ж-1Д Окисл&щ,
хромовой кислотой, как правило, нежелательно для спиртов, с<>3ер^
щих неустойчивые к действию кислот или легкоокисляющиеся фраг^
ты (например, С=С, аллильные или бензильные С—Н-связи). а в слу^
первичных спиртов зачастую вызывает переокисленне до карбонов^
кислот.
б) Пиридиния хлорохромат (ПХХ) в дихлорметане (реактив Кори)
Благодаря простоте получения и применения ПХХ является ваащ0|
альтернативой широко используемому комплексу оксида хрома(У1|
с пиридином (реактив Коллинза), поскольку в первом случае достигают,
ся лучшие выходы, а неустойчивые к действию кислот спирты мождо
«гладко» окислить системами ПХХ-ацетат натрия или ПХХ-оксид
алюминия (Ж-12, Ж-4).
в) Пиридиния бихромат (ПБХ) применяется как селективный окисли-
тель для первичных, вторичных, а также аллильных и бензильных
ОН-групп (Ж-5, Ж-6). Последние окисляются также активированным
диоксидом марганца (Ж-7).
г) Еше одним простым и эффективным методом получения альдеги-
дов н кетоиов из первичных и соответственно вторичных спиртм
является окисление по Кори-Киму (комплекс хлорсукнинимид-диме-
тилсульфид) [2а]. Кроме того, вторичные спирты окисляются по реак-
ции Оппенауэра [26] алкоксидами алюминия и ацетоном в качестве
акцептора гидрид-иона.
д) Наиболее мягким, а зачастую и самым лучшим методом, особенно
синтеза альдегидов, является окисление по Сверну (ДМСО-оксалил-
хлорид) [За] (Ж-14). Правда, этот метод можно применять лишь для
небольших загрузок (<0,3 моль). Окисление тетрапропиламмониипер-
рутенатом (NPr4RuO4 = ТПАП) н М-металморфолии-^-оксидом [36]
также достаточно мягкие методы.
2. Первичные алкил- и аллилгалогенвды, а также тознлаты первичных
спиртов превращаются в альдегиды под действием ДМСО, т. е. окисле-
нием по Корнблюму (Ж-13, Ж-15в). Первичные спирты могут также
окисляться диметилсульфоксидом в присутствии дициклогексилкарбо-
диимида, что особенно распространено в химии углеводов [4].
3. Для восстановления карбоновых кислот и иронзводиых карбоновых
кислот до альдегидов применяют ряд методов [5а].
а) Хлорангидриды кислот можно наряду с восстановлением по
Розенмунду (Pd-BaSO4, улучшенный вариант [56]) легко и препара-
тивно просто превратить в альдегиды посредством Li[HAl(OBu-
mpem)3] (Ж-8).
б) Точно так же используют амиды карбоновых кислот, которые
восстанавливаются в виде N.N-диметиламидов (Ж-9) посредством
Li[HAl(OEt)3] илн в виде N-метиланилидов [6] посредством 1лД1Н4-
Модифицированные гидридные реагенты получают из LiAlH4 in situ.
в) Прямое восстановление карбоновых кислот, ангидридов карбоно-
2.7. Альдегиды, кетоны и их производные Ж
115
сЛОт и нитрилов (Ж-10) до альдегидов осуществляется с помощью
»ых“^утИЛалюмнннйгидрида (ДБАГ) [7].
Для получения ароматических альдегидов наряду с окислением
лареиов (по реакции Этара или аммоиийцерий(1У)иитратом [8])
^бензиловых спиртов 1в применяют прямое формнлирование (активи-
* иных) ароматических соединений дйметилформамидом или N-ме-
^тформанилидом и оксихлоридом фосфора по Вильсмейеру (И-5).
Гтаоые методы (синтез альдегидов по Гаттермаиу или по Гаттер-
ману-Коху), несмотря на усовершенствования (например, синтез Гат-
герйана~Коха без синильной кислоты с применением симм-триазина
Г91), теряют свое значение.
L Система С12СН—О—R (R = Me, Ви) в сочетании с SnCl4 позволяет
проводить формнлирование таких неустойчивых ароматических соеди-
нений, как [10]аннулеиы (Л-29г). Реакция Вильсмейера может служить
методом введения альдегидной группы в гетероароматическне соедине-
ния.
5. Кетоны с ароматическими и гетероциклическими заместителями
получают ацилированием ароматических н гетероциклических соедине-
ний хлорангидридамн н ангидридами кислот в присутствии кислот
Льюиса (см. с. 147). Среди других многочисленных синтетических
методов определенное значение имеет реакция Хеша (индуцируемое
кислотами присоединение нитрилов к активированным ароматическим
и гетероароматическим соединениям) [10]. Кроме того, широко исполь-
зуется внутримолекулярное ацилирование по Фрнделю - Крафтсу арил-
алкановых кислот с образованием беизоцнкланонов (см. с. 185-186).
6. Для синтеза альдегидов по Мейеру используют 2-оксазолины
(2-оксазины) (М-35). После N-кватеринзации по положению 2 присоеди-
няется реактив Гриньяра и полученное ацетальаминальное производное
затем гидролизуется до альдегида. Таким образом можно осуществить
превращение R—X -> R—СН==О.
7. Привлечение металлоорганических соединений открывает путь к
многосторонним препаративным методам получения кетонов и альде-
гидов. Принцип ацилирующего расшепления связей С—М (М- металл)
хлорангидридамн кислот имеет разнообразное применение, как, напри-
меР. в случае кадмийоргаиических соединений (ЖЛЗД оловооргани-
теских соединений SnR4, при катализе палладием [На] и силанами
| (ИЭС)_,$1—r (К-346). Реактивы Гриньяра при особых условиях можно
пРОацилировать с образованием кетонов не только хлорангидридамн
кислот (Ж-132), но я легкодоступными ацилимидазолидами по Штаабу
(Ж-12).
Достаточно широкое применение в синтезе кетонов находит реакция
лрисоединения реактивов Гриньяра к нитрилам, прежде всего аромати-
Ческим [Нб]. В распространенном методе синтеза альдегидов (Ж-11)
Пользуются возможности взаимодействия реактивов Гриньяра R—MgX
" MgX-солью муравьиной кислоты для прямого введения формильной
'Руппы в галогеналканы. . - -'» •-м и. • -
2.7. Альдегиды, кетоны и их производные Ж
116 Ж. 2. Получение и превращение функциональных групп
8. Для синтеза альдегидов и кетоиов можно использовать и реакць.
окислительного расщепления. К ним относятся озонолиз, проводив?
в особых условиях (например, R—СН=С(СН3)2-»R—СН=О;
а также расщепление гликолей под действием РЬ(ОАс)4 в апротовдод
среде или под действием Ма104 в водной среде (переход—СН=СН—.
-СН=О + О=СН—; Р-46).
9. Синтетическое значение для получения альдегидов и кетонов имоеу
оксяперегруппировка по Коупу [12а].
10. Для синтеза высокоактивных диальдегпдов (например, малоново,
го и янтарного диальдегидов) и их ацеталей применяют специальна
методы [126].
Октаналь. Метод I
Ж-1]*. Окисление октанола-1 смесью бнхромат натрпя-сервм
кислота [13]
130,2
НП
Р: 45-36 /37/ЗВ-43
С: 53-22'28
СгО3: Т,ПО
Р; 45-8-35-43
С: 53-28
12В,2
НП
Реакция. Сопоставление методов окисления первичных спиртов в
альдегиды на примере окисления октанола-1 в октаналь:
а) бихромат натрия -серная кислота в ДМСО;
б) хлорохромат пиридиния в дихлорметане;
в) окисление тознлата диметилсульфоксидом по Корнблюму;
г) окисление по Сверну смесью ДМСО-оксалилхлорид (особенно
для неустойчивых соединений).
К раствору 20,0 г (66,0 ммоль) дигидрата бихромата натрия (осто-
рожно У канцерогенное вещество!) в 200 мл лиметилсульфокемпа прибав-
ляют 13,0 г (0,10 моль) октанола-1 и затем прикапывают 14,4 мл коиП.
серной кислоты с такой скоростью, чтобы температура реакционной
смеси не превышала 40 °C (при необходимости охлаждение ледяной
баней). После этого реакционную смесь нагревают прн 70 °C в течение 30
мин, в результате чего смесь становится темно-зеленой.
Реакционную смесь выливают на 500 г льда и экстрагируют эфиров
(3 х 100 мл). Объединенные эфирные фазы промывают 200 мл насу-
шенного раствора NaHCO3, таким же количеством воды и высушиваю*
над MgS04. Растворитель отгоняют при несколько пониженном давле-
нии и оставшийся продукт фракционируют под вакуумом водоструйной0
насоса. Получают 9,10 г (71%) октаналя в виде бесцветной жидкости
с запахом фруктов и т. кип. 63-64 °С/12 мм рт. ст., п^9 1,4212.
2720 (альд. СН), 1725 см'1 (С—О).
SflMP(CDCl3): 8 9,73 (т, J 1,5 Гц; 1 Н, альд. СН), 2,43 (ц.м; 2 Н, СО—СН2),
। (м- н- СНЛ 0Л8 (и м; 3 Н, CHS)._____________________________
Производные. 2,4-Динитрофенилгидразои, т. пл. 105-1064?;
семикарбазон, т. пл. 97-98 °C.
Ж-12*. Окисление октанола-1 иирмдявия хлорохроматом [14]
и
Н
130,2 215,5 12В,2
НП Т НП
Р: 45
С: 53
1. ПХХ: 25,0 г (0,25 моль) оксида xpoMa(VI) (осторожно, канцеро-
генное вещество!) прн интенсивном перемешивании вносят в 46,0 мл
(0,28 моль) 6 М соляной кислоты. Через 3 мии раствор охлаждают до
0°С и в течение 10 мин при перемешивании прикапывают 19,7 г (0,25
моль) пиридина. ПХХ, выпавший в виде оранжевых нгл, быстро от-
фильтровывают на стеклянном фильтре и сушат 1 ч под вакуумом над
Р4О10, получая 45,2 г (84%) продукта.
2. К суспензии 32,3 г (0,15 моль) ПХХ в 200 мл безводного дихлор-
метаиа при тщательном перемешивании в один прием прибавляют 13,0 г
(0,10 моль) октанола-1, растворенного в 20 мл дихлорметана. Смесь
перемешивают при комн, температуре 90 мин.
Затем к смеси прибавляют 200 мл безводного эфира, декантируют
черный осадок н промывают эфиром (3 х 50 мл). Объединенные эфир-
ные фазы фильтруют через 20 г силикагеля. Растворитель отгоняют при
слегка пониженном давлении, а остаток фракционируют под вакуумом
водоструйного насоса на колонке Внгре длиной 20 см, получая прн этом
1°.7 г (84%) октаналя с т. кнп. 63-644/12 мм рт. ст.
Аналитические характеристики см. Ж-Ц .
Ж-1?. Окисление 1-октил-л-толуолсульфопата даметялсульфоксидом
[15, 16]
50гС1
130,2 190.6
НП РА
Р: 36/37/38
С: 7/8
118
Ж. 2. Получение и превращение функциональных групп
1. К интенсивно перемешиваемой смеси 13,0 г (0,10 моль) октано
и 22,8 г (0,12 моль) и-толуолсульфоиилхлорнда прикапывают прв^'
в течение 30 мин 50 мл 40%-иого NaOH. После этого реакцнои»}
смесь перемешивают 5 ч при 40 °C.
Смесь выливают в 150 мл ледяной воды и выпавшее масло экстп^
руют эфиром (2 х 50 мл). Объединенные эфирные фазы высуцщ^/
над Na2SO4. После вакуумной отгонкн растворителя остаток так*'
перегоняют под вакуумом (масляный насос), получая 23.5 г (^
1-октил-л-толуолсульфоната с т. кип. 153-155’С/0,4 мм рт ст
nl° 1,4946. ’ 1
ИК(КВг): 1350. 1280 см"1.
‘Н HMP(CDC13): 8 7,78, 7,32 (д, J 8,5 Гц; 2 Н, л-тол. Н). 3.98 (т, J 6 Гщ 2р
ОСН2), 2,43 (с; 3 Н, n-тол. СН3), 1,8-1,0 (м; 10 Н. СН2), 0,86 (ц. м; 3 Н. СНц
2. Готовят суспензию 40,0 г (0,47 моль) гидрокарбоната натри
в 300 мл диметилсульфоксида и в течение 15 мин пропускают через на
с умеренной скоростью азот. После этого смесь нагревают до 1504
(внутренняя температура), вводят тозилат, полученный по метода
I (17,6 г, ~ 62,00 ммоль), и выдерживают 3 мин прн 150эС.
После охлаждения до комн, температуры смесь выливают на 600т
льда, экстрагируют эфиром (3 х 100 мл) и объединенные эфирные фазы
промывают 200 мл воды. После высушивания над MgS04 растворите^
отгоняют под пониженным давлением и остаток фракционируют ош
вакуумом водоструйного насоса. Получают 6,10 г (74%) октаналя ст.
кип. 63-64°С/12 мм рт. ст.
Аналитические характеристики см. Ж-1,.
Ж-14* • Окисление октанола-1 по Сверну [За]
ОН
AMCO-(COCt)t
130,2 ОТ 128,2
НП см.гл. 10 Р: 26/27/28-34 НП
С:26-45
В трехгорлую колбу иа 500 мл с насадкой Аншютца (ввод арг°
капельная воронка, внутренний термометр н мешалка с цилиндрич#
шлифом) в атмосфере аргона помешают 15,2 г (120 ммоль, W.3*
оксалнлхлорида в 150 мл безводного лихлорметаиа и охлажда*0*
— 70 °C. Медленно прикапывают смесь 20,3 г (260 ммоль, 18,5*
диметилсульфокснда и 30 мл днхлорметаиа (Т< — 60 °C, ДМСО
реагировать с выделением газа, осторожно?) и перемешивают 30
при — 70°С. Затем прикапывают раствор 13,0 г (100 ммоль, !-•
8
2.7. Альдегиды, кетоны и их производные Ж
119
в 40 мл дихлорметана (Т < — 60 *'С). Смесь перемешивают еще
оКТанола 7о°С и прибавляют 50,6 г (500 ммоль, 69,5 мл) трн-
ЗО «дня Иа (Т< — 60 °C). Затем охлаждающую баню убирают, а после
эгйлам температура реакционной смеся поднимется до комн,, при-
тог° к * нед 200 мл воды и перемешивают 10 мин. Фазы разделяют,
капыва встряхивают с дихлорметаном (2 х 100 мл) и объединен-
0одну .аШ1ЧесКИе фазы высушивают над Na2SO4. Растворитель отгоняют
вакуумом, а остаток подвергают вакуумному фракционированию на
Илонке Вигре длиной 20 см. Получают 12,5 г (98%) октаналя с т. кип.
й-63 °С/12 мм рт. ст.________________________________
^^^Гхарактернстики см. Ж-1___________________________
Ж-2*. Циклогексаном [17]
ч^ОН
О
9В.1
см Е-6
NaaCraOr HQ Ас
100,2
VT см Ж-1
Р-. 20/22 - 37/3»
С- 24/25
Реакция. Окисление вторичного спирта до кетона бихроматом в кис-
лой среде.
В 100 мл уксусной кислоты растворяют при нагревании 59,6 г (0,20
моль) дигидрата бихромата натрия, охлаждают до 15 °C и смешивают
с охлажденным до 15 °C раствором 45,0 г (0,45 моль) циклогексанола
в 37 мл бензола (осторожно!). Через несколько минут смесь застывает
в виде желто-корнчневой кристаллической массы (вероятно, эфир хро-
мовой кислоты), которая в ходе дальнейшей экзотермической реакции
превращается в черно-коричневый раствор. Температура реакционной .
смесн ие должна превышать 60 °C, для чего в случае необходимости ее
следует охлаждать ледяной баней. После выдерживания смесн 30 мин
при 60 °с реакция заканчивается (смесь становится зеленой).
Смесь нагревают еще 10 мин до 70-80н отгоняют из нее
__ огексанои с водяным паром. Дистиллят насыщают NaCl, экстраги-
У101 эфиром (2 х 50 мл). Объединенные эфирные фазы промывают
10%-иого NaOH и 100 мл воды и высушивают над Na2SO4.
115,101 сначала растворитель, а затем и продукт на колонке Виг-
15 см, получая 33,6 г (76%) циклогексанона с т. кип.
2^2^/760 мм рт. ст. и 1,4520.__________________________________
1710 см"1 (С=О).
^чзводное. Семикарбазон, т. пл. 165 166 °C,
Ранение. М-4, К-2а, К-31, К-38, 3-1, Е-6, К-16.
120 Ж. 2. Получение и превращение функциональных групп
Ж-За-б*. ( —)-Меигои
Ж-За*. Пиридиния хлорохромат на оксиде алюминия [18]
CrOs+ + HCL Alz°3 * * * * * » (f^j ClCr0j-/Al2O3
N H
100,0 79,1
см. Ж«1 см. Ж-1
Реакция. Хлорохромат пиридиния - хороший реагент для окислен®
первичных и вторичных спиртов до альдегидов и кетонов соответствен
ио. Применение окислителя, адсорбированного на оксиде алюминц
значительно упрошает обработку реакционной смесн и предпочтите^
в случае соединений, чувствительных к кислотам.
К раствору 25,0 г (0,25 моль) оксида хрома(У1) (осторожно, канцеро.
генное вещество’) в 45 мл 6 М соляной кислоты при перемешивай®
прибавляют в течение 10 мни при 40 °C 19,8 г (0,25 моль) пиридин
(осторожно!) и охлаждают до 10 °C. Смесь выдерживают при этоя
температуре до образования оранжевого осадка, а затем снова нагрева-
ют до 40 °C (осадок снова переходит в раствор) и при перемешивав®
прибавляют 208 г оксида алюминия (нейтральный, для колоночной
хроматографии) (вытяжной шкаф’).
После этого воду удаляют под вакуумом на роторном испарителе
и остаток сушат под вакуумом прн 100 °C в течение 2 ч. Среднее
эквивалентное количество окислителя составляет 1 ммоль/г. Реагеят
необходимо хранить в темноте без доступа влаги; тогда его активность
сохраняется в течение многих месяцев.
Ж-Зб*. (—)-Меитои [18]
156,3
см. д-5
Реакция. Хлорохромат пиридиния-предпочтительный реагент
окисления первичных и вторичных спиртов в соответствующие альдег*
ды и кетоны. Применение этого окислителя, сорбированного иа окС<_
алюминия, существенно упрошает обработку, что особенно важно в еду
чае соединений, чувствительных к кислотам.
Смесь 3,13 г (20,0 ммоль) (—)-ментола и 50 г (~ 50 ммоль)
хромата пиридиния на оксиде алюминия Ж-За в 50 мл и-гексаиа 0^
мешивают 2 ч при коми, температуре. х
Смесь фильтруют, окислитель промывают эфиром (5 х 20
объединенные фильтраты упаривают и остаток перегоняют под
2.7. Альдегиды, кетоны и их производные Ж 121
получая 2,50 г (81%) продукта с т. кип. 81°С/11 мм рт. ст.,
Мп0 ~29-9° <с - 'А МсОН)
—Х2950"2930, 2870 (СН). 1710 (С-=О), 1455, 1365 см"’.
yg^DCl,): 6 2,55-1.15 (м; 9 Н, СН и СНД), 1,15 0,75 (м; 9 Н, СН,).
разводное. Семикарбазои, т. пл. 183-184 °C.
^4*. Холестеа-5-он-З [18]
С.н.
но
см. ж-1
ЛХХ-А1гО|
0
386,7 384.7
НП СМ. Ж-1 НП
Реакция. Окисление вторичного спирта до кетона без изомеризации
двойной связи (см. спектр ЯМР). При использовании хлорохромата
пиридиния без оксида алюминия образуется а,[3-ненасыщенный кетон.
К раствору 3,87 г (10.0 ммоль) холестерина в 40 мл бензола (осто-
рожно!) прибавляют 30 г хлорохромата пиридиния на оксиде алюминия
Ж-За, смесь перемешивают 2 ч при комн, температуре и фильтруют.
После промывания осадка на фильтре бензолом (2 х 10 мл) объеди*
венные фильтраты упаривают и остаток 3 раза перекристаллизовывают
из EiOH. Получают 2,53 г (66%) кетона в виде бесцветных кристаллов
с т. пл. 119°С (отметьте последовательно т. пл. каждой фракций
кристаллов: 99 С 108 °C -* 119 °C).
Примечание. Проведение окисления в толуоле вместо токсичного бензола даст
»«од 45%.
ИК(КВг): 2960, 2770 (СН). 1730см-’ (С=О). ч
’Н 8MP(CDC13): S 5,3 (м; 1 Н, С^=СН), 3,3-2,7 (м; 2 Н. СО СН2 С ),
2.7-0,6 (м; 41 Н. СН, СН2 и СН3).
Ж-5а-б*. Цитроиеллаль (3,7-димепиокгея-6-аль)
Ж-5а*. Пиридиния бнхромат [19]
2Ч + 2CSHSN + н,о ----------------► (с5н,«н); Сг,о*-
'т’9 19,1 1 18,0 376,2
см. Ж-1
Окисление первичного спирта до альдегида пиридиния
< -о.м (ПБХ) в дихлорметаие. Использование в данном случае
вызыВаНня хлоРохРомата (ПХХ), имеющего слабокислые свойства,
г пРевращенне цитронеллола в нзопулегон вследствие окисли-
122
Ж, 2. Получение и превращение функциональных групп
тельной катионной циклизации. Окисление цитронеллола посреа
ПБХ с заменой дихлорметана на диметилформамид приводит кп^
нелловой кислоте.
К 200 г (2,00 моль) оксида хрома(У1) (осторожно, канцероГей^
вещество!) в 200 мл воды прикапывают при перемешивании и охла>
нии льдом 158 г (2,00 моль, ~ 161 мл) пиридина (осторожно, вьгг^^
шкаф’.). После этого прибавляют 800 мл ацетона и смесь охлажпйь* */*
— 20 °C. *
Через 3 ч выпавшие оранжевые кристаллы отфильтровывают на-
мывают их ацетоном и сушат при комн, температуре под вакуума
получая 312 г (82%) продукта с т. пл. 149°С.
Примечание. Все соли хрома ядовиты и, возможно, канцерогенны. Конт®
с кожей следует абсолютно исключить. Пользуйтесь защитными перчаткамм,
Бихромат пиридиния-удобный в обращении окислитель, использс.
вание которого позволяет превращать спирты в альдегиды или карбон
вые кислоты. В отличие от хлорохромата пиридиния, имеющего слабо
кислые свойства, он нейтрален.
Ж-56*. Цитроиеллаль (3,7-диметилоктен-6-аль) [19]
156,3 154,3
НП СМ.Ж-1 НП
К суспензии 73,3 г (0,20 моль) бихромата пиридиния Ж-5а (осторо*
но!) в 150 мл дихлорметана при перемешивании прикапывают 20,0 г
(0,13 моль) цитронеллола и перемешивают 24 ч при комн, температур®
Раствор отфильтровывают через складчатый фильтр (реакционЯУ10 ।
колбу ополаскивают 50 мл эфира) и фильтрат упаривают под вакууму
при 20 °C. Остаток переносят в 150 мл эфира (соли хрома остаЮ1^л
отфильтровывают через слой силикагеля (5 см, размер зерен 0,06—0,2
и промывают 50 мл эфира. Объединенные эфирные фазы промы^
охлажденной льдом 1 М НС1, затем насыщенными растворами NaH »
и NaCl. После отгонки растворителя под вакуумом остаток neperoH**
получая 12,6 г (63%) продукта с т. кип. 79иС/9 мм рт. ст., Ир°
ИК (пленка)'. 1720 см-1 (С=О).
*Н flMP(CDClj): 8 9,69 (т, J 1,5 Гц; 1 Н, СНО), 5,05 (м; 1 Н. С»=СН), 2,4-‘-Ch
4Н, СН2), 1,67 (с, шир,; зн, С==*С-СН3), 1,57 (с, шир.; 3 Н, C=C-L
1,6-1,1 (м; 3 Н, СН2 + СН), 0,98 (д, J 6 Гц; 3 Н, СН3).'
оюю лаг. w*«ar jbh.^
адпйп*w.
2.7. Альдегиды, кетоны и их производные Ж
123
Гераяяаль (3,7-днметнлоктаднен-2,6-аль) [19]
I СН^ Д^-сно
(С5Н6нЮзСггО7 г I
(54,Э *76-2 152’3
нП см Ж-1 НИ
реакция. Окисление аллилового спирта в а,Р-иенасыщенный альде-
-лд Обычно для этого превращения применяют диоксид марганца
в дихлорметане. Недостатками такого способа являются сложность
получения активного диоксида марганца и плохая воспроизводимость
окисления.
К раствору 60,2 г (0,16 моль) бихромата пиридиния Ж-5а в 120 мл
лиметилформамида при перемешивании и температуре — 10 С прика-
пывают 20,0 г (0,13 моль) гераниола, перемешивают 5 ч при этой
температуре, а затем смесь выливают в 1 л воды. После этого четыре
раза экстрагируют эфиром (всего 300 мл). Объединенные эфирные фазы
промывают охлажденной льдом 1 М НС1, насыщенными растворами
NaHCO3 и NaCl и высушивают иад Na2SO4. Раствор фильтруют через
слой силикагеля (5 см, размер частиц 0,06-0,2 мм), который затем
промывают 50 мл эфира. Объединенные фильтраты упаривают, а оста-
ток перегоняют под вакуумом. Получают 16,5 г (84%) гераниаля с т.
кип. 67:С/0,2 мм рт. ст., 1,4890.
Примечание. При фильтровании через силикагель удаляется остаток ДМФА
в растворе, поскольку ДМФА, а также ДМСО при хроматографировании иа
силикагеле остаются на старте, если в качестве растворителя использовать эфир.
ИК(плснка): 1670 см"1 (С=О).
Н MMP(CDClj): 5 10,05 (д, J 8 Гц; 1 Н, СНО), 5,85 (шир. д, J 8 Гц; 1 Н,
С==СН-С==О), 5,1 (м; 1 Н, С—СН), 2,3-1,9 (м; 7 Н, СН2 + СН3). 1,65 (д,
J <5 Гц; 6 Н, СНД
Примечание. В соответствии со спектром *Н ЯМР вещество содержит при-
!gPHO 15% Z-изомера, СЭН3 Z-изомера: S 1,98 (д, J 1,5 Гп).
Применение. М-18.
®"7*. 1-(л-То.1ил)-4-гидроксибутанои-1 [20]
160.2
НП . чг. ‘ ту,*<
MnOj
УТ
Р: 20/22
С: 25
124 Ж. 2. Получение и превращение функциональных групп
Реакция. Селективное окисление ОН-группы в бензильном
лильном положении диоксидом марганца. В комбинации с И-4 у,41
вует в многостадийных синтезах.
Растворяют 12,6 г (70,0 ммоль) 1-(л-толил)бутандиола-1,4 В-3 в 50Q
ацетона, прибавляют 126 г активированного пиролюзита (по Аттеми*
[20]). Суспензию интенсивно перемешивают 24 ч при комн. темпераг2?
пропуская через иее ток азота. **
После этого МпО2 отсасывают, промывают ацетоном (4 х 2<Юъ
и из фильтрата отгоняют растворитель под вакуумом. В ос^п».
содержится 10,5 г (84%) кетона (чистого согласно ТСХ: силикату
СН2С12) в виде бесцветного масла. Пр5 1.5348.
ИК(пленка): 3400 (шир.; ОН)Г 1680см-1 (С=О). ’ **
’Н flMP(CDCl3): 5 7.87, 7.20 (д. J 8 Гц; 2 Н, л-тол. Н), 3,67 (с. шир.; 1 Н ОН) Зд
(т, J 7 Гц; 2 Н, СО—СН2), 2,38 (с; 3 Н. л-тол. СН2). 2,15 1,5* («•
НО-СН2—СН2).
Ж-8**. 4-Нитробензальдегид [21]
N02
151.1
РД ,
Р: 36/3B
185.6
Е
р: 34
С: 26
Li[HAl(Qr-Bu41
вероятно,сходен
с L1AIH4
Реакция. Образование альдегидов при взаимодействии хлорантВДР*
дов кислот с Li [HAl(OBu-ny>em)3] (альтернатива реакции Розенмуи»)
В данном случае происходит селективное восстановление хлорангиДрИ'
ной группы; нитрогруппа при этом не затрагивается.
1. Три(тре/л-бутокси)алюмогидрид лития. К суспензии 9,50 г
моль) алюмогидрида лития в 500 мл безводного эфира прикапЫ®^
в течение примерно 2 ч 60 г (0.80 моль) mpew-бутанола; при этоИ
наблюдается умеренное кипение эфира. После того как алкоксиалю^
гидрид хорошо осядет, осторожно декантируют эфир, а остаток пер6 * В * *"-
сят в 200 мл безводного диметилового эфира диэтиленгликоля
2. К раствору 45,3 г (0,24 моль) л-нитробензоилхлорида 3-20 в 1ДО
диглима при перемешивании прикапывают в течение 1 ч при темпер11?
ре (внутренняя) от — 70 до — 75 °C раствор три(трет-бутокси)алюм<:’111а
рида лития, полученный по методике 1.
По окончании прибавления полученную смесь выдерживают 1 ч
комн, температуре, затем выливают на 1000 г льда и оставляют на
Смесь быстро фильтруют и экстрагируют 300 мл горячего 95%'-
этанола. Выпавший продукт (т. пл. 102-103 °C) перекристаллизовы®*^
2.1. Альдегиды, кетоны и их производные Ж
125
0 EtOH, получая 25.0 г (68%) л-нитробензальдегида в виде
•^^коричневых кристаллов с т. пл. 104-105°С.
TIG см ~~(С=О).
^К^р(СОад & Ю.18 <с; 1 Н- Ob*- СН>- 8’39’ 8-09 <д’ -1 9 Гщ 2 н, аром. Н).
фоизводное. Семикарбазои, т. пл. 219- 220 °C (вода).
ЭК-9**« Цяклогексанкарбальдегид [22]
0 и 0 II
/^уС^н(сн.)2 Li [НЛ1(ОЯ),1 1 1 н
Чх 155,2 112,2
НП см. Ж-В НП
Реакция- Получение альдегида восстановлением N.N-диметиламида
посредством Li [HAl(OEt)3] (ср. восстановление 3-23 под действием
LiAlH4, которое приводит к N.N-димегилгексагидробензиламину [23]).
К охлажденной до 0сС суспензии 14.2 г (375 ммоль) алюмогидрида
лития в 300 мл безводного эфира при перемешивании в течение 2 ч
прикапывают 49,6 г (563 ммоль) безводного этилацетата, после чего
смесь перемешивают еще 30 мин при 0°С. К приготовленному таким
способом раствору Li [HAl(OEt)3] прикапывают прн охлаждении льдом
и перемешивании раствор 58,2 г (375 ммоль) амида 3-23 с такой
скоростью, чтобы поддерживать слабое кипение растворителя. Смесь
перемешивают еще 1 ч при охлаждении ледяной баней.
При дальнейшем охлаждении льдом проводят гидролиз, медленно
прибавляя к смеси 120 мл 2,5 М H2S04. Эфирную фазу отделяют,
3 водную экстрагируют эфиром (2 х 100 мл). Объединенные эфирные
фазы промывают водой и высушивают над Na2S04. Растворитель
отгоняют, а остаток фракционируют под вакуумом водоструйного
иасоса. Получают 32,8 г (78%) циклогексанкарбальдегида в виде бес»
цветной жидкости с т. кип. 74-78 °С/20 мм рт. ст. и 1,4499.
Й*2700 (альд. СН), 1720 см1 (С=О).
__МР(СРС1Э): 8 9,66 (с; 1 Н, альд. СН), 2,6-0,9 (м; 11 Н, циклогекс. И).
Производные. 2,4-Динитрофенилгидразои, т, пл. 171- 172°С;
семикарбазон, т. пл. 172-173 °C;
оксим, г. пл. 90-91 °C.
126
Ж. 2. Получение и превращение функциональных групп
Ж-10а,б**. Гексаваль-1/Гексанальнмин-1 [24, 25]
а)__ _ _ _и_
С|| [(H3C)tCH-CHt)]tAlH
100,2
6)
CH=NN
97,2 142,2 99,2
₽• W Е, AS НП
Р: 14/15-17-34
С: 16’43
Реакция. Восстановление интрилов до альдегидов или иминов дни^
бутилалюминийгидридом (ДБАГ). Первоначально образуется имщ.
алюминиевый комплекс, который при обработке кислотой гидролизует-
ся с образованием альдегида, а при нейтральной обработке-с образова-
нием имина. Важнейшие области применения ДБАГ-описываемоенике
превращение (восстановление) нитрилов, а также превращение лактонов
в циклические полуацетали (лактолы) (П-Зг).
Оборудование. Двугорлая колба на 250 мл с мембраной и насадкой
для ввода инертного газа и магнитной мешалкой. Установку предвари-
тельно прогревают, реакцию проводят в атмосфере азота, а реагента
вводят посредством шприца для инъекций.
К раствору 2,43 г (25.0 ммоль, 3,0 мл) нитрила гексановой кислоты
3-28 в 50 мл w-гексана при — 70 ’С прикапывают при перемешивании
50,0 мл I М раствора ДБАГ в н-гексане (осторожно, пирофор!). Затем
смесь перемешивают 30 мин при — 70 С и 5 ч при коми, температуре
а. Для разложения избыточного количества ДБАГ к реакционной
смеси прибавляют 1,5 мл МеОН, полученную смесь выливают в 100 мл
насыщенного раствора NH4C1 и перемешивают 20 мин. Затем прибав-
ляют 40 мл 10%-ного раствора H2SO4 н посте сильного встряхиваню
разделяют фазы. Водную фазу экстрагируют эфиром (2 х 50 мл) и
единенные органические фазы промывают последовательно насыщен-
ными растворами NaHCO3 и NaCl, а затем высушивают над Na2SO4-
После отгонки растворителя на короткой колонке Вигре остаток neper0,
няют в приборе «Кюгельрор». Получают 1,88 г (75%) альдегида в вид*
бесцветной жидкости с т. кип. 50 сС/16 мм рт. ст. (температура нагрев*
теля), 128°С/76О мм рт. ст., 28 3С/12 мм рт. ст., 1,4039.
ИК (пленка): 2960, 2940 (СН), 2720 (СН, СНО). 1730 см-1 (С==О).
‘Н ЯМР(СОС13): 8 9,73 (т, J 1,8 Гц; 1 Н, СНО). 2,6-2,2 (м; 2 Н, СН2 -С**»
1,9- 1,1 (м; 6 Н. СНД 0,90 (т, J 5 Гц; 3 Н, СН3).
б. Для разложения избыточного ДБАГ к реакционной смеси приба*
ляют 1,5 мл МеОН. сильно встряхивают с 20%-раствором калий-НаТ'
рийтартрата (2 х 50 мл) и органическую фазу отделяют. Водную фа35
2.7. Альдегиды. кетоны и их производные Ж
127
гцпуют СН2С12 (2 х 20 мл). Объединенные органические фазы
после их промывания насыщенным раствором NaCl и высу-
•^йия над Na2SO4. Остаток перегоняют в приборе «Кюгельрор».
“^•чают 2,01 г (82%) имина в виде бесцветной жидкости с т. кип.
^'°=С/0,15 мм рт. ст. (температура нагревателя), п22 1,4365.
3300 (NH), 2960, 2915, 2860 (СН), 1670 (C=sN), 1470 см“*.
ш ЯМР(СОС1Э): 8 7,55 (м; 1 Н, CH=N), 3,4 (м; I Н, NH), 2,25 (м; 2 Н,
C^_C=₽N), 1.7-1,05 (м; 6 Н, СН2), 0,92 (т. J 5 Гц; 3 Н, СН3).
Ж-ll**. Октаналь. Метод II* [26]
Br
179,1
|1)М9/ТГФ |
—2)HC00MgBr t-*
| иэНВг/Mg |
Н
125,2
НСООН: 46,0
ЦвН Ю9.0
НП
НП
EtBr:
СМ.Ж-126
Реакция. Получение альдегида посредством присоединения реагента
Гриньяра R—MgX к магнийбромформиату HCOOMgBr с последу-
ющим гидролизом. ТГФ при этом незаменим как растворитель (ср.
синтез кетонов Ж-132). В основе данной реакции лежит удлинение цепи
\ первого углеродного атома спирта R—ОН через последовательность
превращений R—ОН -* R—Br -» R—MgX -* R—СН=О, что позволяет
осуществлять гомологизацию спирта иа один атом углерода, восстанав-
ливая полученный альдегид: R—OH-»R—СН2ОН (ср. синтез альде-
гидов по Мейеру, М-35).
К раствору 5,47 г (119 ммоль) безводной муравьиной кислоты
В150 мл безводного ТГФ в атмосфере азота при 0-2 °C и перемешива-
нии прикапывают в течение 2 ч раствор этилмагнийбромида, приготов-
ленный из 14,6 г (134 ммоль) этилбромида и 3,26 г (134 ммоль) магния
в 160 мл ТГФ. При этом выделяется этан. Затем при этой же температу-
в течение примерно 1 ч прибавляют раствор н-гептилмагнийбромида,
Пол>ченный из 14,9 г (83,2 ммоль) 1-бромгептана Б-2, 2,02 г (83,2 ммоль)
Магин* и ПО мл ТГФ. После этого смесь перемешивают еще 2 ч при
г»мн. температуре.
Затем реакционную смесь гидролизуют, добавляя 100 мл 2 М соля-
*°й кислоты, и экстрагируют эфиром (2 х 200 мл). Объединенные орга-
ические фазы промывают насыщенным раствором NaCl и высушивают
ад Na2SO4. Растворители отгоняют при несколько пониженном давле-
и и оставшееся масло фракционируют под вакуумом водоструйного
?с°са. Получают 7,45 г (70%) октаналя с т. кип. 62-65 °С/13 мм рт. ст.,
о 1,4207.
Метод I см. Ж-\4.-Прим. ред. чшкйхп
128
Ж. 2. Получение и превращение функциональных групп
2 7. Альдегиды, кетоны и их производные Ж
129
Примечание. Муравьиную кислоту высушивают над сульфатом «
гоняют (т. кип. 100-101 'С/760 мм рт. ст.). Реактив Гриньяра готовят
аналогии с Ж-132
Аналитические характеристики см. Ж-1!.
Ж-12а-в*. Октанон-3
Ж-12а*. Капроновой кислоты хлорангидрид [27]
о
116,1
РД
Р: 36
С: 24-26
о
134,7
Е
Р: 34
С: 26
50С12
119,0
см. гл.10
-- -- I
Реакция. Образование хлорангидрида при взаимодействии карбоно-
вой кислоты с тионилхлоридом. I
Смесь 58,0 г (0,50 моль) капроновой кислоты и 89,0 г (0,75 моли
тионилхлорида нагревают иа водяной бане с обратным холодильник»
при умеренном кипении до прекращения выделения НС1 и SO2 (пример-
но 2 ч).
Избыточный SOC12 отгоняют под вакуумом при температуре баш
25 °C и остаток фракционируют при 15 мм рт. ст. Получают 59,0 г (88%
хлорангидрида капроновой кислоты в виде бесцветной жидкости с т.
кип. 51-52 гС/15 мм рт. ст. и 1,4264.
ИК(плеика): 1800 см'1 (С=О).
*Н ЯМР(СОС13): б 2,37 (т, J 6,5 Гц; 2 Н, СО—СНД 1,9 -1,1 (м; 6 Н, СИЛ <М*
(ц.м; ЭН, СН3).
Ж-126*. Капроновой кислоты имидазолид [28]
о
О
%
134,7
66,1
УТ
Р: 22-36/38
f. 26
168,2
НП
Реакция. N-Апилирование имидазола (по принципу образоваяЯ*
амида кислоты); вторая .молекула имидазола (основание!) служит аки*0"
тором образующегося хлороводорода.
Суспензию 26,9 г (0,20 моль) хлорангидрида кислоты Ж-12а и 27,2Г
(0,40 моль) имидазола в 300 мл безводного бензола (осторожны
встряхивают 8 ч на вибрационной мешалке, а затем оставляют иа 1‘
при коми, температуре.
Выпавший гидрохлорид имидазола отфильтровывают, фильтр**
посуха под вакуумом при 40 "С. Остаток растворяют в ми-
Д } __________кЬята я ПГТЯВПЯЮТ пои 0 С ДЛЯ
I ЦОСулИ вид .«н- --- --- . ЛГ „
IM упарив^;/количестве петролейного эфира и оставляют при О С для
р. I } ...orthHOM тх /ОЮ/ \ о ОЫП0 Бегпйетиых
I JpecraJ—
с=о
hK(mp7cDC1J°8 Мб, 7,48. 7(,08 (с; ^1 Н. имидазольи. Н\ Н4, Hs). 2.86(т; J 7 Гц;
1 1,81 (ц. м; 2 Н, СИД 1,39 (ц. м; 4 Н, СНД 0,92 (ц. м; 3 Н, СН3).
Ж-12в*. Октанои-3 [29]
О
вимальн°“ полутают 26,9 г (81 %) имидазолида в виде бесцветных
I -Ястада^_'35-С_________________________________________
О
166,2
^MgBr
Et 8г: Ю9,0
УТ
Р: 20/21/22
128,2
Реакция. Получение несимметричного кетоиа ацилированием реакти-
ва Гриньяра ацилимидазолидом.
1. Помешают 1.49 г (61,5 ммоль) магниевой стружки в 10 мл без-
водного тетрагидрофурана и прибавляют примерно 1 г бромзтаиа. Как
только начнется образование реактива Гриньяра, медленно прикапыва-
ют остальной бромэтаи (всего 6,70 г, -*61,5 ммоль), растворенный
в 20 мл ТГФ, и смесь кипятят с обратным холодильником 30 мин.
2. Растворяют 9,20 г (56,0 ммоль) имидазолида капроновой кислоты
Ж-126 в 270 мл ТГФ. После этого при перемешивании в течение 90 мин
прикапывают при комн, температуре раствор этилмагнинбромида, при-
готовленный по методике 1. Затем реакционную смесь перемешивают
еше 5 ч при комн, температуре.
К реакционной смеси медленно прибавляют 200 мл 2 М соляной
кислоты и основное количество ТГФ отгоняют при нормальном давле-
нии. Остаток смешивают с 300 мл эфира, фазы разделяют и органиче-
скую фазу промывают 0,1 М раствором Na2CO3 (4 х 100 мл) и водой
х 100 мл). После высушивания над Na2SO4 растворитель отгоняют
при несколько пониженном давлении, а остаток фракционируют при
ЭД мм рт. ст. в приборе для перегонки микроколичеств. При 75-76 °C
отгоняется 4,66 г (65%) октанона-3 в виде бесцветной, пахнущей фрук-
гаМи жидкости, nff 1,4153.
ИК (плевка): 1710 см"1 (С=0).
Н ^MP(CDClj): 6 2,43 (кв, J 8 Гц; 2 Н. СО—СН2~СН3), 2.38 (т, J 7 Гц; 2 Н,
—(СН2)Э—СНД 1,9- 1,0 (м; 6 Н, СН2), 1,07, 0,92 (т, J 8 Гц; 3 Н, СН3).
Производные. 2,4-Динитрофенилгидразои, т. пл. 64-65 °C;
семикарбазон, , '.j т. пл. 111-112 °C.
130
Ж. 2. Получение и превращение функциональных групп
Ж-131**. 1-Феннлпеятаяон-З. Метод I [30]
ph-^MgBr ph^_Cd/2
1/2 Cd CL X~YCl
0
185,1 НП 183,3 т 92,5 Е, ЛВ 1622 НП
Р- 45-23/25-411 Р-. 11-14-34
с; 53-44 С: 9-16-26
Реакция. Синтез кетона ацилированием кадмийоргаиического соедв-
иеиия хлорангидрндом карбоновой кислоты (кадмийорганическик вь
риант метода Ж-132).
1. Кадмиевый реагент. Готовят раствор р-фенилэтилмагнийбромида
из 9,24 г (0,38 моль) магниевой стружки, 69,0 г (0,37 моль) Р-феям-
этилбромида и 200 мл безводного эфира. Магний помешают в 60 mi
эфира и прикапывают раствор PhCH2CH2Br в 140 мл эфира (дм
инициирования реакции следует подогреть смесь после прибавлен»
первой порции раствора бромида). После окончания прикапывав»
смесь охлаждают до 0 °C и прибавляют порциями при перемешивании
в течение 5 мии 36,6 г (0,20 моль) безводного хлорида кадмия (высушил
под вакуумом при НО °C; осторожно, канцерогенное вещество!). Пос®
этого реакционную смесь кипятят с обратным холодильником 45 мив
2. Из раствора, приготовленного по методике 1, отгоняют 120Ш
эфира, затем прибавляют сначала 120 мл безводного бензола (осторож-
но’), отгоняют еще 40 мл эфира и снова прибавляют 120 мл безводного
бензола (замена растворителя). Полученный раствор доводят до ки®
иия, охлаждают до комн, температуры и в течение 10 мин прикапывают
раствор 27,7 г (0,30 моль) пропионилхлорида (перегн., т. к®
79-80 сС/760 мм рт. ст.) в 100 мл бензола, при этом реакционная смей
разогревается до кипения.
После кипячения в течение 1 ч с обратным холодильником реакцион-
ную смесь охлаждают на ледяной бане и гидролизуют, сначала ост°"
рожно прикапывая 250 мл ледяной воды, а затем 150 мл 20%-®°*
H2SO4. Фазы разделяют и водную фазу экстрагируют бензоле®
(2 х 100 мл), объединенные бензольные фазы концентрируют под **
куумом и остаток смешивают с 100 мл 10%-иого водно-этанодьи^°
(1:9) раствора КОН. Смесь разбавляют 200 мл воды, экстрагирУ®^
бензолом (3 х 100 мл). Бензольный раствор промывают водой, вы^
шивают иад К2СО3 и отгоняют растворитель под вакуумом. Перегар
остатка под вакуумом водоструйного насоса дает 30,5 г (63%)
пентаноиа-3 в виде бесцветного масла с ароматным запахом, т-
126-128 °С/17 мм рт. ст., п™ 1,5088. .'•xvtCjMQ’-
2.7. Альдегиды, кетоны и их производные Ж
131
-<С^)Ч720 см'1 (С=0).
аМР(бензол-О6)'- 8 7’19 (с’ 5 Н, фен. Н), 2,52 (ц. м; 4 Н, 14-линейк. спектр
'Н-системы СНг-СН2, JAB 8 Гц). 1,95 (к», J 7 Гц; 2 Н, СО-СН,—СН3), 0,90
'У /уГи; 3 Н, СО-СН;-СЯ,)._____________________________________
Производные. 2,4-Динитрофеиилгидразои, т. пл. 93-94 °C (этанол);
семикарбазои, т. пл. 131-132°С.
1-Фенилпеитанои-З. Метод 11 [31]
ТГФ, -78*с
Ph
о
p„z^!r: 165,’. 92,5 162,2
Реакция. Синтез кетона ацилированием реактива Гриньяра хлор-
ангидридом карбоновой кислоты. Обязательны применение ТГФ в ка-
честве растворителя и проведение реакции при низкой температуре (ср.
Ж-П).
В атмосфере азота к раствору 13,9 г (150 ммоль) пропионнлхлорида
(лерегн., т. кип. 79-80 °С/760 мм рт. ст.) в 70 мл безводного ТГФ, при
температуре от —76 до — 78°С (баня со смесью метанол-сухой лед)
в течение 2 ч прикапывают раствор р-фенилэтилмагнийбромида (при-
готовить аналогично Ж-132 из 13,9 г (75,0 ммоль) Р-фенилэтилбромида
и 1,82 г (75,0 ммоль) магния в 100 мл ТГФ под током N2). Затем
реакционную смесь оставляют на 1,5 ч для повышения температуры до
коми.
После прибавления к смеси 150 мл воды водную фазу отделяют
и экстрагируют ее эфиром (2 х 50 мл). Объединенные органические фазы
промывают сначала 50 мл 1 М NaOH, затем насыщенным раствором
NaCl и высушивают над Na2SO4. После отгонки растворителя под
вакуумом остаток фракционируют под вакуумом водоструйного иасоса.
Получают 9,75 г (80%) кетона в виде бесцветного масла с т. кип.
Пб'119иС/12 мм рт. ст., ntf 1,5052. Повторная перегонка дает продукт
^кой же степени чистоты, как и Ж*13|.
Аналитические характеристики см. Ж-13г
Ж-14*. 4-(л-Толил)маслявав кислота [32]
132 Ж. 2. Получение и превращение функциональных групп
Реакция. Восстановление по Клемменсену (восстановление хс=0
См. также восстановление по Вольфу-Кижнеру И-176). f j
Смесь 30,0 г (0,45 моль) цинковой пыли с 2,50 г хлорида ртутцл]
и 1,5 мл конц. НС1 встряхивают в течение 5 мин с 38 мл воды, ц1
окончании амальгамирования жидкую фазу декантируют, а к тверда
прибавляют в указанной последовательности 20 мл воды, 45 мл ковц
НС1, 25 мл толуола н 13.5 г (70.0 ммоль) Р-(4-метилбензоил)проииоло.
вой кислоты И-4. Смесь кипятят с обратным холодильником Зо^
добавляя через каждые 6 ч 12.5 мл конц. НС1 (всего 50 мл) для под.
держания постоянной концентрации кислоты.
Затем реакционную смесь охлаждают до коми, температуры, фазы
разделяют. Водную фазу разбавляют 50 мл воды и экстрагируют эфи-
ром (3 х 50 мл). Объединенные органические фазы промывают 100 мл
воды, высушивают иад Na2SO4. Растворитель отгоняют под вакуумом. |
Оставшийся сырой продукт перекристаллизовывают из н-гексана, по-
лучая 10,8 г (87%) 4-(п-толил)масляной кислоты в виде бесцветны!
кристаллов с т. пл. 61 -62 °C.
ИК(КВт): 3300-2600 (ассоц. ОН). 1690 см‘* (С=О).
'Н ЯМР(СПС13): 5 10,63 (с, шнр.; 1 Н, ОН), 7,09 (с; 4 11, n-тол. Н), 2,30 (og.H.
л-тол. СН3), 2,8 1.75 (м; 6 Н. СН2).
Производное. Амид 4-(л-толил)масляной кислоты, т-пл. 134-1;
Ж-15а-в * *. (Е)-4- Ацетокси-2-метилбу тен-2-аль
Ж-15а**. 1-Хлор-2-метилбутеи-3-ол-2 (изопренхлоргидрин) [ЗЯ:
О । > сн>
C'^CHj + —2^0 Ц-
' 1 ОН
92,5 106,9 120,5
РД ОЛВ НП
Р: 10-36/37/38 Р: 13
С-’ 9-16-53
Реакция. Получение винильного реактива Гриньяра [34]. ПрисоеДВ*
нение реактивов Гриньяра к кетонам, образование третичных спиртов
данном случае синтез аллилового спирта).
Помещают 7,30 г (0,30 моль) магниевой стружки под током азота
в 70 мл безводного тетрагидрофурана, добавляют 1 г этилбромиМ
качестве инициатора) и при перемешивании прикапывают раствор 32,0 j
(0,30 моль) винилбромида в 90 мл ТГФ. Температура реакционно*
смеси при этом не должна превышать 40 С (продолжительность прн'
капывания примерно 90 мин). После этого реакционную смесь пере^
шивают 30 мин и охлаждают до 0°С. Затем к темно-серому растворУ
в течение 45 мии прикапывают 18,5 г (0,20 моль) хлорацетоиа, раствО’
2.7. Альдегиды, кетоны и их производные Ж
133
о в 40 мл ТГФ. Смесь перемешивают при комн, температуре еще
рей601 < u
Течение 1 ч-
8 затем реакционную смесь охлаждают льдом и проводят гидролиз,
пенно прикапывая 100 мл насыщенного раствора NH4C1, охлаждеи-
о ДО О С' ФазЫ разделяют и водную фазу экстрагируют эфиром
|Q0 Wn). Объединенные органические фазы промывают 100 мл
w-иого раствора NaHCO3 и 100 мл воды, высушивают иад Na2SO4
2 впаривают при нормальном давлении. Фракционная перегонка остатка
оД вакуумом водоструйного насоса дает 18.3 г (76%) изопреихлор-
^рина в виде бесцветной жидкости с г. кип. 48-49 С/17 мм рт. ст.,
пк* 1,4608.
Примечание. В реакцию вводят свежеперегнанный хлорацетон (т. кип.
118-1 ]9сС/760 Мм рт. ст., короткая насадочная колонка).
ЦК (пленка): 3420 (шир., ОН), 3080 (вин. СН), 1640 см'1 (С*=С).
’Н flMPfCDClj): 5 6,20-5,05 [спектр системы Н2С=СН из 12 линий (5,55-5,05
АВ-частъ. 6,2-5,75 Х-часть) с JAB Г8 Ги, 3АХ 16,2 Гц, Jax 10,3 Гц], 3,54 (с; 2 Н,
СН2), 2.60 [с; 1 Н. ОН (исчезает при добавлении D2O)], 1,41 (с; 3 Н, СН3).
Ж-156*. (Е)-1-АиетокСй-4-хлор-3-метилбутен-2 [35]
120.5 162,5
TosOH: НП
см Ж-20а
Реакция. Катализируемое кислотой ацетилирование аллилового
спирта с аллильной перегруппировкой.
Раствор 15,3 г (127 ммоль) изопренхлоргидрина Ж-15а в 20 мл ук-
сусного ангидрида и 60 мл уксусной кислоты охлаждают до 15 °C и при
перемешивании прикапывают в течение 15 мин раствор 2,54 г
113,4 .ммоль) моногидрата л-толуолсульфокислоты в 60 мл уксусной
кислоты, после чего смесь нагревают до 55С (температура бани)
и выдерживают 24 ч при этой температуре.
После охлаждения полученный раствор осторожно выливают в смесь
Из 800 мл 10%-ного NaOH и 200 г льда, экстрагируют эфиром
(3 х 100 мл), объединенные эфирные фазы высушивают иад Na2SO4
Ч Растворитель отгоняют под вакуумом. Остаток фракционируют под
*а*Уумом водоструйного насоса, получая 16,3 г (79%) аллилхлорида
® виде бесцветной жидкости с т. кип. 91-93 °С/10 мм рт. ст., 1,46587
(Согласно спектру 'Н ЯМР. образуется смесь Е- и Z-изомеров 6:1.)
^<пленка): 1740 (С=О), 1235, 1025. 685 см’
Н ЯМР(СС1,): 5 5 68 (т шир 7 7 Гц; 1 Н, =СН), 4,57 (д, 7 7 Гц: 2 Н, ОСНД
У?- 3.99 [с; всего 2Н (соотношение 1:6). Z-CH2d/E-CH2CI], 2.02 (с; 3 Н,
^£_СН,), 1,85 (с, шир.; 3 Н, —С-СН,). ___________________________
134
Ж. 2. Получение и превращение функциональных групп
2.7. Альдегиды, кетоны и их производные Ж
135
Производное. Пикрат изотиомочевины, т. пл. 129-130 °C.
Ж-15в*. (Е)-4-Ацетокси-2-метилбутеи-2-яль [35]
u и оксимы в качестве структурных звеньев для синтеза гстероцик-
до^оксимы ДЛЯ перегруппировок (3-6, 3-27).
ci
ДМСО
|,1-Д<ме,оксиб»тан М
СН30Н, леватнт SC102 _
онс^~
Реакция. Окисление по Кориблюму первичных галогенидов до аль-
дегидов (ср. Ж-13). В данном случае превращение аллилгалогенида ।
а, ^-ненасыщенный альдегид.).
Готовят суспензию 19,9 г (114 ммоль) дикалийгидрофосфата, 4,14 г
(30,0 ммоль) дигидрофосфата калия и 1,20 г (11,4 ммоль) бромид
натрия в растворе 16,1 г (99,5 ммоль) аллилхлорида Ж-156 в 120 мл
безводного диметилсульфоксида, нагревают до 80 °C (температура бани)
и перемешивают 24 ч при этой температуре {вытяжной шкаф, запад
диметилсульфида’). После охлаждения реакционную смесь выливают
в смесь 400 мл Н2О и 200 мл СС14 {осторожно!) и после разделения фаз
водную фазу экстрагируют 100 мл СС14. Органическую фазу высупи-
вают над Na2SO4, растворитель отгоняют под вакуумом и желтый
остаток фракционируют при 2 мм рт. ст. При 66-72 °C получают 11,2г
(80%) альдегида в виде бесцветного масла, п&2 1,4647. [При небольших
загрузках рекомендуется проводить очистку продукта хроматографией
иа колонке (силикагель, размер частиц 0,06-0,2 мм, элюент н-гексав-
эфир 9; 1)].
ИК(пленка): 2720 (альд. СН), 1735 [С=®0 (ацетат)], 1690 (С=О), 1645см'1
(С-С).
‘Н ЯМР(СОС13). 8 9,5S [с; 1 Н, альд. СН (Z-иэомер: 8 10,23)], 6,52 (т. кв, J, 6 Ги.
Ju 1 Гц; 1 Н, =СН), 4,93 (д. кв, Ja 6 Гц, 1 Гц; 2 Н, ОСН2), 2.12 (с; 3 И,
ОСО—СН3), 1,81 (д, т. JB 1 Гп, JT 1 Гц; 3 Н, =С—СН3).
721 J ‘ ЙБ’2
КП
Л6
Р: 11
С- 9-29-33
Реакция. Образование ацеталей из альдегидов в результате катали-
зируемого кислотами взаимодействия со спиртом. В данном случае
можно отказаться от удаления образовавшейся воды. Вообще же воду
можно удалить добавлением сульфата натрия, сульфата кальция, моле-
кулярных сит или азеотропной перегонкой иа водоотделителе (насадка
Двна-Старка) (ср. К-476, О-4а).
Перемешивают 14,4 г (0,20 моль, ~ 17,6 мл) бутаналя (перегн., т.
кил. 75-76 °С/760 мм рт. ст.) и 2,00 г катионита (леватит SC 102
в Н+-форме, безводный) в 100 мл безводного метанола в течение 15 ч.
Реакцию проводят в одногорлой колбе иа 250 мл с хлоркальциевой
трубкой. Ионит отфильтровывают иа короткой колонке с силикагелем,
и фильтрат после добавления I г карбоната кальция перегоняют на
короткой колонке Вигре:
1) фракция с т. кип. 64-65°С/760 мм рт. ст.-метаиол,
2) фракция с т. кип. 115°С/7б0мм рт. ст.-19,4 г (82%) ацеталя,
1,3882.
ИК(пленка): 2960, 2940. 2880 (СН), 2830 (ОСН3), 1190, 1135, 1125 см’1.
Н ЯМР(СРС)3): 5 4.33 (т, J 5 Гц; 1 Н. СН). 3,28 (с- 6 Н, ОСНЭ), 1,7-0,8 (м; 7 Н,
СН2 + СНЭ).
Применение. П-16.
Производное. 2,4-Динитрофенилгидразон, т. пл. 168-169 еС.
Применение. Р-9д.
2.7.2. Производные альдегидов н кетонов
Для аналитической характеристики выделения и очистки альдегидов
и кетонов важную роль играют их производные (например, 2,4-дй’
нитрофенилгидразоны, семнкарбазоны, оксимы), которые также исполь*
зуются в качестве защитных групп (ацетали, кетали).
Особенно важны эти производные как носители определенных фун*'
циоиальных свойств: например, енамины для реакций алкилирований
ацилирования н циклоприсоединения; имины для N- и С-алкилмрованиж
ацетали и эфиры еиолов для С—С-сочстаняй различного типа; гидр*'
Ж-17*. Бнс(двметилаивво)метм [37]
+ 2(H3C)2NH ----Г (H3C)2N-CH2-N(CH3)2
46,0 102,2
°*-Е-4а РД.ли нп
Р: 11-36/37
С 26-29
Реакция. Образование аминаля из альдегида и вторичного амина.
К 250 мл (— 2 моль) 40%-иого водного раствора диметиламияа при <
35 ^ажлении льдом и перемешивании прибавляют 86 мл (~ 1 моль)
/о-иого водного раствора формалина. Смесь перемешивают 10 мин '
Рй коми, температуре {вытяжной шкаф!). >
Раствор насыщают К2СО3, верхнюю фазу отделяют, высушивают
136
Ж. 2. Получение и превращение функциональных групп
2 7. Альдегиды, кетоны и их производные Ж
137
иад К2СО3 и перегоняют. Получают 81,7 г (80%) бесцветной
с т. кип. 84 С/760 мм рт. ст., г’° ' ,г'е'~ "п-
‘ w-ЦВСТИОИ I
п» 1,4005, di° 0,749 (ocwj^p^^p^cil
ИК(пленка): 1465, 1450, 1380, 1060, 1040 см-'.
ДН ЯМР(СРС13) 6 2,70 (с; 2 Н, СНД), 2,26 (с; 12 Н. СН3).
Применение. К-16.
Ж-18*. 2-Метн.1-13-ДЯТиан [38]
н,с-сно + HS~\
HS —f
44,1 108,1 184.3
УТ, ОЛ8 НП Е.ЛВ НП
Р- 12-36/37-40 ₽: 15-34
С: 9-16-29-33 С- 16-23-26-28-36
Реакция. Тиоацеталироваиие посредством катализа BF3 (пкад
Льюиса). Метод применяется для получения тиоацеталей и тиокеталй
а также ацеталей и кеталей (если применяют спирты).
Растворяют 8,80 г (200 ммоль. ~ 11,2 мл) ацетальдегида и 27,Qi
(250 ммоль, — 25,0 мл) 1,3-димеркаптопропана (вытяжной шкаф!))
600 мл хлороформа и полученную смесь перемешивают 1 ч при 20'С
После этого при интенсивном перемешивании и охлаждении льдок
прикапывают 10 мл эфирата трифторида бора (осторожно!) и ост»
ляют реакционную смесь в холодильнике на 14 ч.
Затем реакционную смесь промывают 7%-иым КОН (3 х 100 мл.
50 мл воды и 50 мл насыщенного раствора NaCl. После высушивай»
конечного раствора над К2СО3 растворитель отгоняют, а остан*
перегоняют под вакуумом на колонке Вигре длиной 40 см, полу*»
19,3 г (72%) продукта с т. кип. 77-80 °С/10 мм рт. ст.
ИК(пленка): 2980-2800, 1420 (СН), 910 см“' (С—S—С).
1К ЯМР(СРС13): 5 4.10 (кв, J 7 Гц; 1 Н. S—СН—S), З.О-2.5 (К itl
С—СН2—S). 2,3-1.5 (м; 2 Н, С—СН2—С), 1,45 (д, J 7 Гц; 3 Н, СНД
Применение. К-28, К-29а.
Ж-19*. Р-Метоксистнрол [39]
СН2-СН(ОСН3)а
134,2
НП
166,2
НП
Образование эфира енола при катализируемом кислотами
?еиповакни спирта из ацеталя. Равновесная реакция! При удалении
зЛИ1АЙНжп пеакниониой смеси эфир енола можно получить почти с коли-
сяЧ2®>мВыхоДом.
чеС1г гневают 49,9 (0,30 моль) диметилацеталя фенилуксусиого адьде-
ц кип. 221 °С/7б0 мм рт. ст.), 0,50 г (5,10 ммоль) фосфорной
гяда0^у и 1,20 г (15,0 ммоль, ~ 1,20 мл) пиридина при 100-160°С до
^ращения' отгонки метанола (примерно 1-2 ч).
этого содержимое колбы перегоняют под вакуумом на ко-
гкой колонке Вигре, получая 35,0 г (87%) бесцветной жидкости с т.
да 99 "С/13 мм рт. ст., пЬ° 1,5620.
ИК/ялеика) 3030 (СН, аром.), 1630 (С=С), 1600 (С=С, аром.) 75О.'71О см"*".'
Гй яМР(СОС13): 5 7,30 (с; 5 Н, аром. Н). 7,00 (д, J 12 Гц; 0,6 Н, Е-Ph- С=СН),
600 (Л /6 Гц; 0,4 Н, Z-Ph—С=»СН), 5,75 (д, J 12 Гц; 0.6 Н. Е-РЬ -СН=С), 5,15
(д. A'ru O.4H.Z-Ph -СН—С), 3,60 (с; 1,8 Н, Е-ОСН3), 3,55 (с; 1,2 Н. Z-OCH3).
Применение. К-24а.
Ж-20Я-6**- Циклогексев-2-он-1
Ж-20а*. 3-Изобутокснциклогексен-2-ои-1 [40]
168,2
РД НП
Р: 36/37/38
с: 26-38
112,1 74,1
НП УТ
Р: 10’20
С: 16
Реакция, Образование эфиров еиолов 1,3-днкетонов (винилог слож-
ного эфира) реакцией со спиртами, катализируемой кислотами (азео-
^опная отгонка воды аналогично «азеотропной этерификации» кзр-
°°новых кислот, ср. 3-10, 3-11).
месь 40,0 г (0,36 моль) циклогексаидиоиа-1,3 и 60 мл изобутанола
Т’ кип- Ю7-108 С/760 мм рт. ст.) в 240 мл бензола (осторож-
с наС доб?вле«ием 1,0 г моногидрата л-толуолсульфокислоты кипятят
Ладкой Дииа-Старка 15 ч, после чего отделяется 7,8 мл воды.
щенн°С;1е охлаждения реакционную смесь выливают в 500 мл иасы-
Го водного раствора NaHCO3, охлажденного до 0°С, фазы
ненны1**07 И ВоднУю Фазу экстрагируют эфиром (2 х 350 мл). Обьедн-
(3 х jog °Рганнческие фазы промывают 5%-ным раствором Na2CO3
отгонки 4 Ю0 мл вод1»1» затем высушивают иад К2СО3. После
*Уумоо ^'аств°Рйгеля под вакуумом остаток фракционируют под ва-
^цветиМйСЛ^Н0Г0 иасоса- получая 52,1 г (86%) эфира еиола в виде
°го масла с т. кип. 74- 76 °С/0.1 мм рт. ст.
138 Ж. 2. Получение и превращение функциональных групп
ИК (пленка): 1680-1650 (шир., С=О), 1610 см-1. ” ~
JH ЯМР(СЕ>С13): 5 5,27 (с; I Н, вин. Н), 3,64 (д, J 6 Гщ 2 Н. ОСН2) 2б 1
7 Н, СН+СНД 1,02 (д, J 6 Гц; 6Н, СН3). ’ '1Ч
Ж-206**. Циклогексен-2-он-1 [41]
о н он
168,2 96.1
см. 8-3 VI
Р: 20/21/22
Реакция. Синтез циклоалкеноиа путем восстановления алюмот^.
ридом лития эфира енола циклоалкандиона-1,3 с последующей обра>
боткой кислотой, способствующей как гидролизу енолэфирной груп-
пировки до кетогруппы, так и дегидратации спирта.
Готовят суспензию 6,00 г (0,16 моль) алюмогидрида лития в 200 м.1
безводного эфира. При перемешивании к ией прикапывают в течеив
1,5 я раствор 51,6 г (0,31 моль) изобутокснпроизводного Ж-20а в 50 мз
эфира. При этом наблюдается умеренное кипение растворителя. По
окончании прибавления смесь кипятят с обратным холодильником еще
30 мни.
Реакционную смесь охлаждают на ледяной бане и проводят гидро-
лиз, медленно прибавляя 150 мл влажного эфира, затем 15 мл воды (при
добавлении воды соблюдать особую осторожность, бурная реакпш'1
По окончании прибавления полученную смесь выливают при 03С
в 500 мл 10%-ной H2S04, перемешивают 10 мин и разделяют фазы.
Водную фазу экстрагируют эфиром (3 х 300 мл), объединенные орга-
нические фазы промывают насыщенным раствором NaHCOj и
(каждый раз по 100 мл) и высушивают над MgS04. растворитель
отгоняют на колонке с насадкой длиной 30 см при нормальном
иии, а остаток фракционируют под вакуумом водоструйного насоса пр®
120 мм рт. ст. После отгонки изобутанола примерно при 65 °C (ЮЛО
и небольшой помежуточной фракции получают 24,2 г (82%) циклов-
сеиона в виде бесцветной жидкости с т. кип. 105-107 °С/120 мм рт-
По7 1,4760 (ГХ: стеклянная 4-м колонка с эмулъфором), который co^°g3
на 85% из циклогексен-2-оиа, 11% из циклогексен-3-она и на 4%
изобутаиола. __.
ИК (пленка): 1680 см"1 (С==О).
'Н ЯМР (СРС13): & 7,2-6,9, 6,2-5,9 (м; 1 Н, вин. Н), 2,6-1,7 (м; 6 Н, №>>>
Применение. К-27в/г, К-28, К-29а, П-12.
2.7. Альдегиды, кетоны и их производные Ж
139
1ИТЕРАтУРА
u. -Wevi Bd. VU,1, Aldehyde; Bd. VU,2a, VD,2b, VII,2c, Ketone.
la. chimicum (Herausgeb.: J. Falbe). Bd 5, S. 203 и сл. (Aldehyde), S. 337
16. Methow Get>fg Thieme VerUg< Stuttgart? |975
я сЯ:Reaktionen der organischen Synthese, S. 401 и сл. (Aldehyde und Ketone),
1b- & Thieme Verlag, Stuttgart. 1978.
d. С А- Pearson D.E. Survey of Organic Syntheses, Vol. 1, 2, p. 542 и сл.,
Ir. «и? и сл /Aldehyde), р- 623 и сл., 532 и сл. (Ketone), John Wiley and Sons. New
vrk'London Sydney-Toronto, 1970/1977 (есть перевод т. 1: Бюлер К.,
Посо» Органические синтезы: В 2 ч.: Пер. с англ,- М.: Мир. 1973).
Caruthers IV Some Modern Methods of Organic Synthesis, p. 338 и сл.,
1Д Cambridge University Press, Cambridge - London - New York-Melbourne, 1978.
Harrison f. T.. Harrison S„ Hegedus L.S.. Wade L. Compendium of Organic Syn-
c’tbMic Methods, Vol. 1-111, Wiley-lnterscience, New York-London-Sydney -
Toronto, 1971/1974/1977.
. patai S., Zabicky J. (Ed.) The Chemistry of the Carbonyl Group. Vol. 1/2,
Interscience Publishers, London-New York-Sydney, 1966/1970.
n Parkes K.E B. Gen. Synth. Methods, 10, 32(1988).
2a Corev E.J.. Kim C. U. J, Am. Chem. Soc.. 94, 7586 (1972); J. Org. Chem., 38, 1233
' (1973).
26. Bersin T. In: W. Foerst, Neuere Methoden der prapapanven organischen Chemie,
Bd I, S. 137, Verlag Chemie, Weinheim/Bergstr., 1963.
За. Tkl»e!l T. T. Synthesis, 1990. 857;
Mancuso A. J., Swern D.. Kozikowski A.P.. Stein P.D. J. Org. Chetn., 49,‘
2305(1984);
Mancuso A. J., Swern D. Synthesis, 1981, 165,
36. Grifith W.P.. Lev S. V., Whitcombe G.P., White A.D. J. Chem. Soc., Chem. Com-
mun., 1987. 1625.
4. Epstein W. W. Sweat F. W. Chem. Rev., 67. 247(1967).
Sa. Cha J S. Org. Prep. Proced, Ini,, 21, 451(1989).
S6. Peters J. A., van Bekkum H. Reel. Trav. Chim. Pays-Bas, 98, 1323(1971).
6 . Weygand F., Eberhardt G.. Linden H., Schafer F., Eigen I. Angew Chem., 65,
525(1953)
7 Winurfeldt E. Synthesis, 1975, 617.
8 Freeman F.. Cameron P.J., DuBois R.H. J. Org. Chem., 33, 3970(1968)
typer F. Tetrahedron Lett., 1966, 4493.
’• См ссылку [101] разд. 3.3.
"J- tyoem p,E„ DuBois A.S. Org. React, 5, 387(1949);
. KofitTR, Neilson D.G. Chem. Rev., 61, 179(1961).
*«• MdsreinD.. Stille J. K. J. Org. Chem., 44, 1613(1979)
Пример: о-метоксиацетофенои: Moffett R. В., Shriner R.L. Org. Synth. Coll,
12,^411,562(1955)
« Пищ, L.A. Angew Chem., 102, 642(1990);
12J ^"'s Synthesis, 1989, 71.
13 » M v <--• Soecolini F. Synthesis, 1985, 592.
14 .' A,!’ ' £• Filler J- Org. Chem., 39, 3305(1974).
15 * У F.J., Suggs J. W. Tetrahedron Lett., 1975, 2647.
|(i x^zal F- Klamann D. Monatsh. Chem., 82, 4552(1951).
17, cD ₽• Y-. Jones W.J., Anderson G.J. J. Am. Chem. Soc., 81, 4113 1959.
Co i>es^r Williamson K.L. Organic Experiments, p. 139, D.C. Hearth and
U, rC ,'n8l°n (Mass.) -Toronto, 1979.
19. CorS VrS- Liu Chen S. Synthesis, 1980, 223.
20. AdLryJ^'Schmidt G. Tetrahedron Lett., 1979, 399.
CaMPh'’ decker H.D. Acta Chem. Scand., 15, 849(1961): MnO2: Attenburrow J.,
ker T0* A.F. B., Chapman J. H.. Evans R.M., Hems B. A., Jansen A. B. A., Wal~
'J- Chem Soc.. 1952, 1094.
2 8. Карбоновые кислоты и их производные
140 3. 2. Получение и превращение функциональных групп
21. Brown Н.С., McFarlin R.F., J. Am. Chem. Soc., 80, 5372(1958);
Обзор: Malek J., Cerny M. Synthesis, 1972, 217.
22. Brown H.C.. Tsukamoto A. J. Am. Chem. Soc., 86, 1089(1964).
23. Cope A.C., Ciganek E. Org. Synth. Coil., Vol. IV. 339(1963).
24. Brilggemann H. Неопубликованные результаты. Gottingen, 1980.
25. Hoppe D. Частное сообщение.
26. Sato F, Oguro K.. Watanabe H.. Sato M. Tetrahedron Lett., 1980, 2869
27. Meyer H. Monatsh. Chem., 22, 412(1922).
28. Staab H.A. Chem. Ber, 89, 1927(1956).
29. Staab H.A., Jost E. Liebigs Ann. Chem., 655. 90(1962).
30. По: Cason J.. Prout F.S. J. Am. Chem. Soc., 66, 46(1944).
31. Sato F.. Inoue M.. Oguro K., Sato M. Tetrahedron Lett., 1979, 4303.
32. Martin E.L. J. Am. Chem. Soc., J®, 1438(1936).
33. Huet J.. Bouget H., Sauleau J. C. R. Acad. Sci., Ser. C, 271, 430(1970).
34. Normant H. Adv. Org. Chem., 2, 1 (1960).
35. BablerJH-. Coghlan M.J., Feng M., Fries P. J. Org. Chem., 44, 1716(19791
36. Houben-Weyl, Bd. Vll,t, S. 417 и сл. *
37. Henrv L. Bull. Acad. Roy. de Belgique, 8, 200; ссылка в Ber. Dtsch. Chem Gn
R 26; 934(1893).
38. Autenrieth L., Wolff K. Ber. Dtsch. Chem. Ges., 32, 1375(1899).
39. Органикум. Практикум по органической химии: Пер. с нсм.-М.: Мкр т );
310. ’ ’
40. Ср. с получением этоксипроизводного по: Gannon W.F., House НО. On j
Synth. Coll., Vol. V. 539(1973). 1
41. Panouse J. J., Sannie C. Bull. Soc. Chim. Fr., 1956, 1272.
2.8. Карбоновые кислоты и их производные
2.8.1. Карбоновые кислоты
Общепринятым методом синтеза карбоновых кислот является
ление [1] первичных спиртов или альдегидов (R—СН2ОН
R—СНО -* R—СО2Н). Однако прямое окисление первичных спир^
хромовой кислотой зачастую дает плохие выходы [2], так как ®
образующегося в качестве промежуточного соединения альдегида й *
прореагировавшего спирта может получиться полуацеталь, котор*
очень быстро окисляется в эфир [3]. Прямое окисление перокс^^
никеля осуществляется без подобных осложнений. Однако при
нии алифатических спиртов наблюдается падение выхода при У1*-®’
шении их растворимости в воде. Следовательно, во многих слу**
более предпочтительно окисление хлорохроматом пиридиния в
гиды, а затем перманганатом калия в присутствии катализатора
фазного переноса (ср. Р-4б2) или оксидом хрома (VI)- в
Аллиловые спирты очень легко окисляются оксидом серебра (II) в
сутствии цианид-ионов в а,р-иенасыщенные карбоновые кислоть»
С хорошими выходами осуществляется озонолиз циклических ан
в эфиры карбоновых кислот [51 (ср. О-4а-б).
Окисление метил- или алкиларомагических соединений,
а-Н (Ph—CHR2 -* PhCO2H), перманганатом калия в щелочной ср6 i
R-CH2OH
R-СНз
я-.фемкл
О
с'
M-.Li.MgBr
St)
d«3 отщепления
атома С
позволяет получать ароматические карбоновые кислоты (И-1в). С этим
способом сравнимо радикальное хлорирование метилароматических
соединений в трихлорметилароматические производные с последующим
« гидролизом (Ph—СН3 -* Ph—CCI3 -> Ph- СООН).
В синтезе карбоновых кислот большое значение приобрели методы
владения карбоксильной группы в качестве Cj-единиды при взаимо-
Штвнн металлоорганических соединений [7] (например, реактив
Ринъяра) с твердым диоксидом углерода (R—Br-»R—Mg—-Вг-*
Лс'СОгН) (P-За) и замещение галогеналканов цианидом натрия
Разоваиием нитрилов и последующим их гидролизом [8] (R—Вг -»
’R-CN _ R -CO2H) (3-2, 3-28)
капб ХоРОшим выходом протекает и карбоксилирование метилмагний-
нн^°^т°м (ММК) СН-кислотных кетонов в a-положение с образова-
0,СНьР’Кетс>карбоновых кислот (осторожно! при выделении продукты
лег*о декарбоксилируются!) [9]. Интересным вариантом является
лОжс КаРб°ксилироваине триаииоиов 2,4,6-трикетосоединений в по-
е * с образованием поли-Р-кетокислот [10].
Расщеп°ЙЬ1 и олефины можно превратить в карбоновые кислоты путем
^ангения С~~С-связи [11]. Так. например, окисление циклогексанона
а{!аТом жалия дает адипиновую кислоту (3-1) [12]. Окислением
’ора м олефинов перманганатом калия в присутствии катализа-
j Фазного переноса при определенных условиях можно получить
’ *диолы или а,й>диальдегиды (Р-4б2) [13]. Если кетоны вводят .
142
3. 2. Получение и превращение функциональных групп
в реакцию с надкислотами, то в результате перегруппировки пол^
эфиры карбоновых кислот (окисление по Байеру-Виллш еру) [ЦТф*
При взаимодействии метилкетоиов с галогенами (Х2) в щелочц0£^
с отщеплением метильной группы (в виде СНХ3) образуются
ветствующие карбоновые кислоты (галоформная реакция) Q15J рь
В качестве промежуточного соединения образуется а-тригалогел.!?
кетон (R- СО—СН3 -> R—СО—СХ3 -» R—СО2Н + СНХ3).
Арилкетоны, вступая в реакцию с морфолинполисульфидом с
следующим гидролизом, дают фенилалкил-ю-карбоновые кислоты Л
хранением углеродного скелета [16] (З-За-б). Особенно элегантной,,
текает превращение алкнларилкетонов в производное арнлуксу^
кислоты под действием нитрата таллия (111) на носителе [17] (Зцу '
В щелочной среде 1,2-дикетоны подвергаются бензильной перетру-,
пировке (R1—СО—СО—R2-» R‘R2C(OH)~СО2Н) [18]. Сингер
ский интерес представляет также превращение в моиооксим с поел
дующей перегруппировкой по Бекману [19] (3-6).
Расщепление 1,3-дикарбоиовых соединений [20] и перегруппиром,
Фаворского [21] (Л-15г, Л-20а) также пригодны для синтеза карбонов^
кислот. Постоянно возрастает и количество гетероциклов, привлеки
мых для синтеза (в особенности для энаитиоселективного) замещению
карбоновых кислот [22а].
Кроме того, карбоновые кислоты получают гидролизом хлорангщ
ридов и ангидридов кислот, сложных эфиров и амидов. Но сами этв
соединения чаще всего получают из карбоновых кислот. Синтетически
значение имеет ферментативный гидролиз днэфиров мезомерных >
карбоновых кислот с образованием энантиомерно чистых соединение
(например, с использованием эстеразы из свиной печени) [226].
3-1*. Адипиновая кислота [11]
146,1
РД
Р: 36
С: 24/Z6
98,1
см.Е'6
КМпО4 .НаОН
УТ,ПО
Р: В-22
С: 2
Реакция. Окислительное расщепление циклоалканоиа до а,со-Д®^
боновой кислоты перманганатом калия в щелочной среде.
К раствору 91,5 г (0,57 моль) перманганата калия в 750 мл
прибавляют 29,5 г (0,30 моль) циклогексанона Ж-2, смесь нагревав
30 °C, добавляют 6 мл 10%-ного NaOH. В результате начавп1-
экзотермической реакции температура смеси поднимается до 4
после чего смесь выдерживают 20 мин при этой температуре
необходимости охлаждать). В результате реакции исчезает фиолеп
окраска н выпадает пиролюзит (МпО2). Для полного протекания Р1’’
2.8. Карбоновые кислоты и их производные 3
143
оагуляиии пиролюзита реакционную смесь немного кипятят
и»и и проба ие должна давать фиолетовую окраску, в противном
-быток перманганата калия разлагают, добавляя иемиого би-
сдучае и
сул*£ оК отфильтровывают, промывают водой, а фильтрат упаривают
200 мл (если фильтрат мутный, то его следует профильтровать
~ акгИвированный уголь). Горячий раствор подкисляют конц. НС1.
черезохЛаждении до О °C выкристаллизовывается адипиновая кислота.
Ф50 ч 14 ч ее отсасывают, промывают небольшим количеством ледяной
лы и сушат под вакуумом над Р4О10, получая 23,4 г (53%) продукта
^°в^е бесцветных кристаллов с т. пл. 149—151 °C.
2200 (ассоц. ОН), 1700 см’* (С=О).
лГяМР(ДМСО-Ра): 8 11,30 (с; 2 Н, ОН), 2,2 (м; 4 Н, СОСНД 1,5 (м; 4 Н, СН2).
Производные. Анилид, т. пл. 238-239 °C;
н-бромфенациловый эфир, т. пл. 154-155 °C;
S-бензилизотиурониевая соль, т. пл. 162-163 °C.
3-2* (4-Нитрофенил)уксусная кислота
//°
CH2-C=N fH2-C\
ф ф он
юг ыог
162.1 161,1
с: «-га нп
Реакция. Гидролиз нитрилов R—C=N до карбоновых кислот в
кислой среде. Гидролиз в основной среде (с применением КОН в воде
или этаноле или в смеси гликоль-вода для повышения температуры
Реакции) в данном случае неприемлем ввиду протекания побочной
Реакции по относительно кислой СН2-группе.
Хорошо перемешиваемую суспензию 25,0 г (154. ммоль) (4-нитро-
фвнюОацетоинтрила И-10 в смеси 75 мл конц. серной кислоты и 70 мл
В°ДЫ кипятят с обратным холодильником 15 мин. При этом светло-жел-
Ть® аддукт растворяется и образуется коричневый осадок.
По охлаждении до комн, температуры к реакционной смеси медленно
^вливают 145 мл ледяной воды, выпавший продукт отсасывают, про-
т^вают 100 мл ледяной воды и высушивают при 100 °C. Получают
,0 г (97%) сырого продукта с т. пл. 150-152°С. После перекристалли-
из 4QQ воды получают 26,5 г (95%) желтоватого кристалличе-
ог° порошка с т, пл. 151 -152 °C (контроль по ТСХ: силикагель, EtOH).
S'KBr): 3600-2300 (шир., ОН). 1705 (С=О), 1605, 1510, 1345 см-1 (NOJ.
1л,ММр(ДМСО-Об/СОС1,): 6 12,0 (с, шир.; 1 Н, СООН), 8,10, 7,45 (д, 1 8 Гц; 2 Н,
<^J), 3,70 (с; 2 Н, СНг).__________________________________________
144 3. 2. Получение и превращение функциональных групп
Производные. Анилид, т. пл. 197-198 °C;
л-бромфенациловый эфир, т. пл. 206-207 °C.
Применение. М-34.
З-За-б*. 4-Метил-4-феннлвалериановая кислота
З-За*. 4-Метил-4-феиилвалериановой кислоты тиоморфолид
,76-2 32,1 87,1 277,4
НП НП см. гл 1Q НП
Реакция, а) Реакция Вильгеродта-Киндлера метилкетонов с cepgj
и морфолином.
б) Гидролиз полученных тмоамидов до карбоновых кислот, превра-
щение R—СО—СН3 -» R-—СН2—СООН.
Смесь 47,7 г (0,27 моль) 4-метил-4-фенилпеитаиоиа-2 (И-6), 1ЭД]
(0,41 моль) серного цвета и 35,7 г (0,41 моль) морфолина (высуш. над
КОН и перегн., т. кип. 128-129°С/760 мм рт. ст.) кипятят с обратным
холодильником 20 ч.
Полученную темно-коричневую реакционную массу охлаждают до
80°С, прибавляют S5 мл EtOH, доводят температуру до 15°С н пра-
капывают воду до начала кристаллизации (растирание стеклянной па-
лочкой). После выдерживания при 15 °C в течение 30 мин кристалла-
ческую массу отсасывают и промывают небольшим количеством EtOH;
при дальнейшем добавлении воды к маточному раствору можно полу-
чить вторую фракцию продукта. Объединенный сырой продукт пере-
кристаллизовывают из 95%-ного EtOH. получая 53,1 г (71%) тиомор-
фолида в виде желтых кристаллов с т. пл. 100-101 °C.
ИК(КВг): 1490, 1290, ШОсм"1.
*Н ЯМР(СГ>С1Д8 7,26 (с: 5 Н, фен. Н), 4,3 4,0 (м; 2 Н, NCH2), 3,75-3.35 (ы; 4 И,
Ь1СН2 + ОСН2), 3,35-3,05 (м; 2 Н, ОСН2), 2,8-2,3 (м; 2 Н, S=C-CH2), 2,2-h75
(м; 2 Н, СН2), 1,40 [с; 6 Н, С(СН3)2],
3-36*. 4-Метил-4-фенилвалериановая кислота [24]
277,4
Смесь 24,5 г (88,5 ммоль) тиоморфолида З-За и 150 мл конц-
кислоты кипятят при перемешивании с обратным холодильником в &
чение 48 ч (вытяжной шкаф, выделение H.2St).
2.8. Карбоновые кислоты и их производные 3
145
е оХлаждения до комн, температуры смесь экстрагируют беи-
А (2 х 100 мл) (осторожно!) и объединенные бензольные фазы
^^хивают с 10%-яым NaOH (2 х 50 мл), водную щелочную фазу
^сляют, добавляя 2,5 М H2SO4. и выделившуюся в виде желтого
п0ДКЙ кислоту экстрагируют бензолом (100 мл). Полученную при этом
вольную фазу промывают водой, высушивают над MgSOA и расг-
^итель отгоняют под вакуумом. Остаток фракционируют под вакуу-
В°м ротационного вакуумного насоса, получая 15,7 г (92%) 4-ме-
М° д-фенилвалериановой кислоты в виде желтого вязкого масла с т.
да. 120—121 °С/0,2 мм рт. ст.__________________________________
ПкТптенка}: 3400-2500 (ОН, ассоц.), 1705 см 1 (С=О).
•Н ЯМР(СПС1Э): 3 9,40 [с; 1 Н, ОН (обмен с D2O)], 7.29 (с; 5 Н, фен. Н), 2,4-1,85
(^4Н, СН2—СН2), 1,42 [е; 6 Н, C(CH3)J.________________________________
производное. Анилид, т. пл. 116- 117°С. /•
Применение. Л-16а. г
3-4***. Фенилуксусной кислоты металовый эфир [17]
120,1
см. Б-7
+ (Tl (но3)3 /к-101 --------
от
Р: 26/28-53
Ct 2-13-26-45
^у-сн2-со2сн3
150.2
НП
Реакция. Окислительная перегруппировка алкиларилкетонов под дей-
ствием нитрата таллия (III) на носителе (реагент ТТН/К-Ю). Помимо
ацетофенона можно использовать метил-, метокси- и бромацетофеион.
Пропиофенон илн бутирофеион превращаются в метиловые эфиры
“•метил- нлн а-этилфенилуксусной кислоты. Реагент ТТН/К-10 при
^ранении в закрытом сосуде сохраняет свою активность многие месяцы.
Если ТТН применять без носителя, реакции протекают с меньшей
сгереоселектнвностью и меньшими выходами. Молярное отношение
хетона к ТТН/К-Ю должно составлять 1:1,5. ТТН/К-Ю можно исполь-
^бать и для перегруппировки алкенов в ацетали. Важно иметь в виду,
41 ° исходная соль и образовавшаяся соль Tl(I) настолько прочно
Связаны с носителем, что прн контакте с неполярным растворителем,
Пример дихлорметаном, невозможно обнаружить загрязнение послед-
него таллием. Остаток соли Т1/К-10 надо собрать отдельно и ликви-
дировать, соблюдая действующие правила.
Внимаяие.’ Соли таллия очень ядовиты. Работать с ними следует
"^ьма тщательно. Необходимы вытяжной шкаф, резиновые перчатки,
“^миниевая фольга в качестве подложки.
!• Получение реагента ТТН-нитрата таллня(Ш):
146
3» 2. Получение и превращение функциональных групп
НС(ОМе)3 + МеОН + Т1(МОэ)з-ЗН2О + К-10-
-Т1(МОэ)3/ЗН2О-МеО/К-10^ГПН/ц
К перемешиваемой смеси 10 мл безводного метанола и ц 5ь
свежеперегнанного триметилового эфира ортомуравьиной кислопц
кип. 103-105°С/760 мм рт. ст.), помешенной в круглодонную ко.тбуъ.
100 мл, порциями прибавляют 4,90 г (11,0 ммоль) нитрата
лия(Ш) • ЗН2О, а после растворения соли (примерно 5 мин) вносят щ
носителя монтмориллонита К-10 (алюмогидросиликат; «Зюд-Хед,
Мюнхен). Смесь перемешивают еще 30 мин, затем избыток раствора
теля отгоняют иа роторном вакуумном испарителе при т. гщ
60-70°С/10мм рт. ст. Получают 14,0г ТТН/К-10 в виде сухого,^
движного светло-коричневого порошка.
2. Взаимодействие ацетофенона с ТТН/К-10. 0,673 г (5,61 ммоль,
ацетофенона и 11,8 г (- 9,31 ммоль ТТН) ТТН/К-10 в 50 мл безводного
дихлорметана перемешивают 5 ч при комнатной температуре. Ужечере
30 мин реакция в основном заканчивается. Реагент отфильтровывают,
фильтрат промывают насыщенными растворами NaHCO3 и NaCl, затем
высушивают над MgSO4. После отгонки растворителя остаток перего-
няют. При небольших количествах, как в данном случае, в приборе
«Кюгельрор», т. кип. 218°С/760мм рт. ст. или 120°С/10мм рт. ст.
выход 0,82 г (97%), п^° 1,5075.
ИК(пленка): 3030 (СН, аром.), 2950 (СН), 1730 (С=О), 1430. 1260 (С-01
1160 см*1 (С—О).
*Н ЯМР(СРС13): б 7,26 (с; 5 Н, аром. Н), 3,63 (с; 3 Н, ОСН3), 3,58 (с; 2 Н, CHJ
3-5*. З-Метялбутен-2-овая (3,3-дмметмлакрмловая) кислота
Са(0С1)2 + К2С03 + КОН ------------► 2К0С1 + СаС03
143,0 13В,2 56,1 90,6 100,1
О
(Н5С)2С==СН-</ + КОС! ----------► (Н3С)2С—СН - СООН +СНСЦ
сн3
9W 100,1
ут нп
Р: 10-20/21/22
С: 25
Реакция. Разложение метилкетонов под действием гипохлорита ®
лия до карбоновых кислот с отщеплением атома С. Предполагав
образование трихлорметилкетоиа в качестве промежуточного продУ1®
который в результате атаки НО" распадается на карбоновую кисЛ°т
и хлороформ (после протонирования).
1. Получение раствора гипохлорита калия. К теплому раствору
(—1,7 моль) гипохлорита кальция в 1 л воды прибавляют теп®®
2.8. Карбоновые кислоты и их производные 3
147
вор 1^5 г (1,27 моль) карбоната калия и 50 г (0,89 моль) КОН
^500 мЛ водЫ> ,
* tfoioy интенсивно встряхивают, пока образовавшийся гель не пе-
анет разжижаться, затем смесь фильтруют на нутч-фильтре, а ос-
промыва!ОТ 200 мл воды. Объединенные фильтраты содержат
КОС (2,2 моль).
*2 Взаимодействие мезитилоксида с гипохлоритом калия. Смесь
400 г (0.51 моль) мезитилоксида К-106. 100 мл дноксана и охлажденного
льдом раст0ОРа гипохлорита калия (2,2 моль) перемешивают в течение
3^4 ч. При смешении реагентов сразу же происходит разогревание. Если
оеакпия протекает слишком бурно с сильным кипением образующегося
хлороформа, смесь охлаждают ледяной водой. Затем к охлажденной до
комн, температуры смеси для разложения избыточного гипохлорита
прибавляют 3,00 г гидросульфита натрия, а затем при охлаждении
льдом и перемешивании прикапывают около 100 мл 50%-ной серной
кислоты до pH 3-4 (по конго красному).
Холодную смесь насыщают NaCl и экстрагируют эфиром
(8 х 150 мл). Объединенные органические фазы промывают один раз
небольшим количеством насыщенного раствора NaCl и высушивают иад
Na2SO4. После осторожной отгонки эфира и хлороформа остаток
перегоняют под вакуумом, получая 25,9 г (51%) продукта с т. кип.
100-106°С/20 мм рт. ст. Кислота при перегонке может закристаллизо-
ваться. В таком случае установку прогревают феном. Кроме того, алоиж
не должен быть слишком узким. После перекристаллизации из 200 мл
воды получают 23,5 г (46%) продукта в виде бесцветных листочков с т.
пл. 66-67,5 СС.
ИК(КВг): 3500 -2300 (ОН), 1690 (С=О), 1630 (С=С), 925 см'1 (ОН...Н).
*Н ЯМР(СОС13): 8 11.17 (с; 1 Н, ОН), 5,67 (септ, J 1 Гц; 1 Н, С=С-Н), 2,17 (Д,
J 1 Гц; 3 Н. снз), 1,90 (д, J 1 Гц; 3 Н, СН3).
Применение. 3-17.
3*6*. 2-Цнанодяфенилкарбономя-2' кислота [19]
Н2М0Н-НС1
206.2
ип
223,2
НП
H^Ph-SOjCl, пиридин
21Н30*,Нг0
223,2
НП
ph'SOiCl
69,5
УТ
р’. 20/22-36/3B
С. 2-13
р “еакчия. Образование монооксима 1,2-дикетона с последующим
оцеплением по Бекману до циаиокарбоновой кислоты.
(70 • Суспензию 14,6 г (70,0 ммоль) фенантренхинона [25] и 4,87 г
’ Ммоль) гидрохлорида гидроксиламнна в 300 мл этанола и 50 мл
Р: 22-24
С: 26-36/39
2.8. Карбоновые кислоты и их производные 3
148 3. 2. Получение и превращение функциональных групп
хлороформа при перемешивании кипятят с обратным холодильник
в течение 1 ч. Реакция является гетерогенной; после растворения г?1
гейтов начинает выпадать продукт.
Затем реакционную смесь охлаждают на ледяной бане, выкрист^
лизовавшийся продукт отсасывают и перекристаллизовывают нз EtOft
получая 9,53 г (61%) монооксима фенантренхииона [26] в виде
гисто-желтых игл с т. пл. 159-16О°С.
ИК(КВг): 3300-2800 (ассоц. ОН), 1685, 1675 см"1 (С=О, С-N).
*Н ЯМР(СЭС13): 5 17,10 (с; 1 Н, ОН), 8.4-7.1 (м; 8 Н, аром. Н).
2. К раствору 8,92 г (40,0 ммоль) моиооксима фенантренхииона,
полученного по методике 1, в 40 мл безводного пиридина прикапывают
при перемешивании 8,80 г (50,0 ммоль) бензолсульфохлорида, смесь прн
этом слегка разогревается, затем ее кипятят с обратным холодильником
в течение 1 ч.
После охлаждения пиридиновый раствор выливают в 500 мл 1 М
H2SO4. Выпадает коричневатое твердое вещество, которое отсасывают,
промывают водой и кипятят в течение 30 мин с 200 мл 20%-ного
раствора Na2CO3. Осадок отфильтровывают, подкисляют фильтрат
конц. НС1, после чего кислота выпадает в виде бесцветного осадка
После отстаивания в течение 2 ч его отсасывают, промывают неболь-
шим количеством воды и сушат под вакуумом над Р4О10. Перекристал-
лизация из бензола дает 3,74 г (42%) 2-цианодифенилкарбоновой-2'
кислоты в виде бесцветных призм с т. пл. 174—175 °C.
ИК(КВг): 3300-2400 (ассоц. ОН), 2230 (C=N), 1700, 1680 см"1 (С=О).
*Н ЯМР(метанол-О4): S 8,2-7,15 (м; 8 Н, аром. Н), 4,97 (с; 1 Н, ОН).
Важнейшие производные карбоновых кислот:
о
эфиры [27] r’-cz 3-7-3-16
40R2
хлорангидриды кислот [28] R’-cz 3-17-3-20
ci
ангидриды кислот [29] r’-cC.qxc”r2 3-21
амиды [30] r’-?° 3-22-3-27
\r2r3
Синтетический интерес также представляют:
р
^Разиды r’-cz
\н-NH1
а3»ДЫ
• Ыз
150
3» 2. Получение и превраигение функциональных групп
имидазолиды [31] R’-(/
Реакционная способность этих соединений в реакциях нуклеофилу
го присоединения по карбонильной группе убывает в ряду: хлоралу
рил, имидазолид, ангидрид, сложный эфир, амид, карбокснлат-у
Свободные карбоновые кислоты в зависимости от pH среды проявду
различную реакционную способность.
<? Т /
R-С* > R-C-OH > R—С » R-C
ОН О"
Эфиры карбоновых кислот (сложные эфиры) можно получить ве-
посредственно й! карбоновых кислот и спиртов в присутствии сильньц
кислот (равновесная реакция, 3-7-3-12). В качестве катализаторов при-
меняют серную и соляную кислоты, сильнокислотный иоиообменна
или л-толуолсульфокислоту. Во многих случаях, особенно при исполь
зовании спирта в качестве растворителя, не требуется связывать выде-
ляющуюся в ходе реакции воду.
Если работают с небольшим избытком спирта, то реакционную вод*
можно удалить путем азеотропной отгоики (3-10-3-12, отгонка не-
возможна в случае метанола) или путем применения конц. H2SO4.
безводного хлорида кальция, а также молекулярных сит.
Механизм этерификации хорошо изучен [32]. В общем случае реак-
ция протекает в сильиокнслых системах по механизму Аас2. В ходе
реакции происходит нуклеофильное присоединение спирта к протони-
рованной карбоновой кислоте с последующим элиминированием воды.
Широко распространенным и очень мягким методом синтеза эфиров
является взаимодействие хлорангидридов или ангидридов карбоновые
кислот со спиртами в присутствии оснований (3-13 3-15). В качестве
оснований применяют пиридин и триэтиламин (связывание НС1 или
карбоновой кислоты); для проведения медленных реакции (например
в случае третичных спиртов) рекомендуется Д-днметиламинопиряЖ1
[33].
Среди производных карбоновых кислот хлорангидриды имеют нав
большее значение (3-17-3-20). Их очень просто получить взаимоДсЯ
станем карбоновых кислот с тионилхлоридом, оксалилхлоридом, тря'
хлоридом или пентахлоридом фосфора. Важнейшими являются реак^
с тионилхлоридом или оксалилхлоридом (для очень неустойчивы1
соединений [33а]), так как они протекают в мягких условиях и Д*101
только газообразные побочные продукты. Небольшие количества Д0
метилформамида катализируют реакцию.
Ангидриды дикарбоиовых кислот можно получить реакцией кар^0
новых кислот с ацетилхлоридом (3-21).
Амиды, гидразиды или азиды аналогично сложным эфирам
чают из хлорангидридов (ангидридов) карбоновых кислот (3-23). В Э15Г
2.8. Карбоновые кислоты и их производные 3
151
-нруемых основаниями реакциях, протекающих в основном по
•^яизыу Вас2, происходит нуклеофильное присоединение к карбо-
ной группе с последующим элиминированием СГ или аниона
0И}боиовой кислоты. Амиды и гидразиды можно получить также
каР содействием сложных эфиров с аммиаком или соответственно
^нами и гидразинами (3-24, 3-25).
С В отдельных случаях амиды образуются непосредственно из карбо-
вых кислот (3-22). Широко распространен синтез пептидов из амино-
кислот с участием дициклогексилкарбодиимида (ДЦК). Этот реагент
образует с карбоновой кислотой О-ацилмочевину, которая действует как
дцвлируюший агент. Карбоновые кислоты активируются также ониевы-
солями, например тетрафторборатом 2-бром-1-этилпиридиния. Этим
истодом можно с хорошими выходами получить и сложные эфиры [34],
если проводить реакцию в практически нейтральной среде.
Амиды образуются и при частичном гидролизе нитрилов концентри-
рованной соляной кислотой (3-26). Нитрилы очень легко получить
взаимодействием галогеиалканов с цианидом натрия (3-28, Л-19). Гид-
ролиз нитрилов серной кислотой приводит к карбоновым кислотам (3-2).
Другим методом синтеза амидов, также имеющим промышленное
значение (е-капролактам -»перлон), является катализируемая кислотами
перегруппировка оксимов (перегруппировка Бекмана [35], 3-27) (ср.
также образование нитрилов фрагментацией Бекмана * [35] 3-6).
3-7*. л-Толуиловой кислоты этиловый эфир
О о
ОН EtOH, H2SO4 QEt
*36,1 164,2
СМ. 5-ю НП
Реакция. Этерификация карбоновой кислоты спиртом в присутствии
СИЛЬНОЙ кислоты.
Растворяют 41,0 г (0,30 моль) и-толуиловой кислоты в 200 мл без-
®°дного этанола, прибавляют 9 мл коиц. серной кислоты и смесь
Гицятят с обратным холодильником 5 ч.
Затем отгоняют под вакуумом примерно 140 мл EtOH, остаток
^ливают в 250 мл ледяной воды и экстрагируют эфиром (3 х 100 мл).
Единенные эфирные экстракты после встряхивания с водой
* 100 мл) высушивают над Na2SO4, растворитель отгоняют под
УУмом, а остаток фракционируют под вакуумом водоструйного
Соса. После отгонки незначительного количества головной фракции
•о Такое превращение называют также перегруппировкой Бекмана второго
‘•ли перегруппировкой Веркера (см. Вацуро К. В.. Мищенко Л. Г. Именные
в органической химии (справочник).-М.: Химия. 1976, с. 44-Прим. ред.
152
3. 2. Получение и превращение функциональных групп
при 101-103°С/11 мм рт. ст. перегоняется 41.9 г (85%) целевого
в виде бесцветного масла, п^8 1,5089.
ИК (плёнка): 2980, 1705 (С-О), 1бОоГ1360. 1270, НТО, Н00, 1020,75677^
’Н ЯМР(СОС13): 5 7,89, 7,10 (д. J 8 Гц; 2 Н, аром. И). 4,27 (кв, / 7 Гц- и А,
2,28 (с; 3 Н, Аг—СНЭ). 1,32 (т, J 7 Гц; 3 Н, СН3). ’ 41,
Применение. М-10.
3-8*. Днфеталдикарбоштой-ЗД' кислоты дяметмловый эфир [26]
242,2 270,3
НП НП
Реакция. Этерификация карбоновой кислоты спиртом в присутствия
сильной кислоты.
Смесь 70,0 г (0,29 моль) днфеновой кислоты К-42 и 6 мл конц. серной
кислоты в 186 г (5,60 моль) безводного метанола кипятят с обратным
холодильником 20 ч.
После охлаждения реакционную смесь нейтрализуют, добавлю
Na2CO3, растворитель отгоняют под вакуумом, остаток дважды пе-
рекристаллизовывают из МеОН, получая 66,5 г (85%) эфира днфеновой
кислоты в виде коричневатых кристаллов с т. пл. 71-73 °C. Бесцветный
продукт с т. пл. 72-73 °C получают после хроматографирования на
силикагеле с СН2С12 в качестве элюента.
ИК(КВг); 1720 (С=О), 1255, 1090 см"1.
‘Н flMP(CDCl3): 5 8,1-7,8 (м; 2 Н, Н3, Н3), 7,5-7,0 (M; 6 Н, аром. Н), 3,59
СООСНА.
Применение. В-4.
3-9*. 2-Метнл-З-нитробеНэойноЙ кислоты метиловый эфир [37]
HCl.MeOH
W.2 195,2
нп нп
Реакция. Этерификация карбоновой кислоты спиртом в присутс0
сильной кислоты. ।
В раствор 45,3 г (0,25 моль) 2-метил-З-нитробензоймой кисло***
250 мл безводного метанола при комн, температуре 20 мин пропус***!,
сухой НС1 (промывная склянка с конц. H2SO4). После этого реакШ*0^
2.8. Карбоновые кислоты и их производные 3
153
кипятят с обратным холодильником в течение 18 ч без
[jyjO СМ^ и
достУ03 реакционную смесь упаривают, остаток (в основном крисгал-
растворяют в 200 мл СН2С12, полученный раствор последо-
прОМываюг насыщенными растворами Na2CO3 и NaCl и вы-
дзтель сульфатом натрия. После упаривания растворителя оста-
0^0 5 г (83%) сложного эфира с т. пл. 66 °C. Вещество можно -
^кристаллизовать из метанола.
3050 (СН, аром.). 3000 (СН, аром.), 1720 (С=О), 1530, 1440 см"1.
ш flMP(CDCl3): 8 7,9 (м; 2 Н, аром. Н), 7,35 (м; 1 Н, аром. Н), 3,95 (с; 3 Н,
^и.мр.зн.сн,!.__________________________________________________
Применение. К-23.
З-Ю*. Адипиновой кислоты двэтиловый эфир
Mft Г EiOH TosOH Eto,С
—^СОХН -------------- 2
146,1 202,3
см 3-1 см Ж-20 НП
Реакция. Этерификация карбоновой кислоты спиртом (метод азео-
тропной этерификации) с удалением образующейся в результате реакции
воды.
Смесь 73,1 г (0,50 моль) адипиновой кислоты 3-1, 80,5 г (1,75 моль)
этанола (99%), 5,00 г моногидрата и-толуолсульфокислоты и 100 мл
хлороформа кипятят с насадкой Дина-Старка (обратный холодильник
и водоотделитель) (для случая, когда органический растворитель тя-
желее воды) до прекращения отделения воды (примерно 8 ч).
Затем отгоняют под вакуумом хлороформ и избыток EtOH, а оста-
ток перегоняют под вакуумом водоструйного насоса, получая 95,9 г
(95%) диэтнлового эфира адипиновой кислоты в виде бесцветной жид-
10с™ с т. кип. 137-138 °С/20 мм рт. ст. и ng 1,4278.
ИИ (пленка): 1730 см"1 (С=О).
НЯМР(СС14): 8 4.08 (кв, J 7 Гц; 4 Н, ОСН2), 2,4-2,1 (м; 4 Н, а-СН2), 1,8-1,5 (м;
1МСНг). 1.23 (т, J 7 Гц; 6 Н, СН3)._____________________________
Применение. Л-7а, Л-12а.
(4-Метоксмфенил)уксу(жЙ кислоты метиловый эфир
fH2'C0;H CHj-COjMe
МеОН,TosOH
ОМе
*.г
’•22
О Me
180,2
НП
154
3. 2. Получение ы превращение функциональных групп
Реакция. Этерификация карбоновой кислоты спиртом (метод
тропной этерификации).
Смесь 41,5 г (0,25 моль) (4-метокснфенил)уксусной кислоты (гл.
анисовая кислота) К-50в, 19,2 г (0,60 моль) метанола я 1,30 г Моа^'
рата и-толуолсульфокислоты в 200 мл хлороформа кипятит с наса*?'
Дина-Старка в течение 6,5 ч.
После охлаждения реакционную смесь промывают водой (100 ц,
таким же количеством 10%-ного раствора NaHCO3 и еще раз
затем отгоняют растворитель при нормальном давлении.
Фракционирование остатка под вакуумом дает 42,1 г (93%)
левого эфира гомоаннсовоЙ кислоты в виде бесцветного масла с т цц
68-70°С/0,01 мм рт. ст. и п%> 1,5160.
ИК(плеяка): 1735 (С=О), 1250, 1170см-1 (С—О—С).
*Н ЯМР(СЭС13): 6 7,13, 6,75 (д, J 9 Гц; 2 Н, аром. Н), 3,67, 3,57 (с; 3 Н ОСН
СООСН3), 3,44 (с; 2 Н, СН2).
Применение. К-22.
>12*. (+ НК’К^Вяииой кислоты диэтяловый эфир [38]
С02н COjEt
Н —|—он ЛРАЛ11 Н —L-OH
, „ + 2EtOH - »
ко —+—я но —Uh
со2н CO;Et
150,1 46,1 206,2
РД нп
Р: 38
Реакция. Этерификация карбоновой кислоты спиртом (метод азео-
тропной этерификации).
Смесь 100 г (0,67 моль) (+ )-(К,И)-винной кислоты, 100 мл (1,75 моль) I
96%-ного этанола и 5 г ионообмениика (леватит S100, сильнокислотный!
в 80 мл хлороформа кипятят с насадкой Дниа-Старка до прекраШРвй
выделения воды (примерно 50 ч; объем выделившейся воды около
30 мл).
Реакционную смесь фильтруют, из фильтрата упаривают раст^
ритель, остаток перегоняют под вакуумом, получая 131 г (95%) ПР0*
дукта в виде бесцветной жидкости с т. кип. 113°С/0,5мм рт-
1,4462, [a]J2 +8,3° (без растворителя).
ИК(пленка): 3480 (ОН), 1745 см-1 (0=0).
*Н ЯМР(СРС13): 5 4,46 (с, шир.; 2 Н, СН—О), 4,22 (кв, J 7 Гц; 4 Н, СН,-<Н3’
(с, шир.; 2 Н, ОН), 1,25 (т, J 7 Гц; 6 Н, СН3).
Применение. 3-25, П-2.
Г
2.8. Карбоновые кислоты и их производные 3
155
j3. „-Крезклаиетат [”]
150,2
НП
р: 24/25-34
С: 2'25-44
реакция. Ацетилирование фенольной ОН-группы уксусным ангид-
ридом в пиридине.
Смесь 64,8 г (0,60 моль) л-крезола, 180 мл уксусного ангидрида
и 6 мл безводного пиридина кипятят с обратным холодильником 1,5 ч.
После охлаждения до комн, температуры реакционную смесь выли-
вают при перемешивании в 600 мл 2%-ной НС, охлажденной до 0 °C,
и экстрагируют эфиром (3 х 300 мл). Объединенные органические фазы
промывают 2%-ным NaOH (3 х 200 мл), высушивают над безводным
Na2CO3, растворитель отгоняют под вакуумом. Перегонка остатка под
вакуумом дает 67,3 г (75%) и-крезилацетата в виде бесцветного масла
ст. кип. 110-112°С/20 мм рт. ст. и 1,5026.
НК(пленка): 1760 (С=О), 1510, 1220, 1200, 850 см'1.
‘Н ЯМР(СРС13): 6 7,15, 6,90 (д, J 9 Гц; 2 Н, аром. Н), 2,30, 2,20 (с; 3 Н, СНЭ).
Применение. И-7.
З-И*. 2*Лцетвл-1Ч4-хлорбензоилокся>4"метилбеязол [39]
15°.2 (75 О 2В&.7
НП РА НП
Р: 36/37/38
сутст**^’4, Ацилирование фенолов хлорангидридамн кислот в пря-
пиридина (модифицированная реакция Шоттен-Баумана).
'*звоРаСТВОрУ 15.0 г (0,10 моль) 2-ацетил-4-метилфеиола И-7 в 20 мл
"«к 2?0Г° пиРидииа в течение 10 мин прикапывают при перемешива-
лазо '5 г (0,12 моль) 4-хлорбензоилхлорида 3-19. Реакционная смесь
Ревается при этом до 50 °C. ,
156 3. 2. Получение и превращение функциональных групп
Через 20 мни реакционную смесь выливают в смесь из iqq
и 200 мл 1 М НС1 н перемешивают до тех пор. пока не обо*"^
мелкокристаллическая суспензия. Сырой продукт отсасывает Ч
вают ледяной водой и перекристаллизовывают из примерно Й*
80%-ного МеОН. Получают 27,8 г (96%) сложного эфира в виде *2?
бесцветных игл с т. пл. 85-86 °C. После повторной перекрнсталдиС^
т. пл. 87-88°С (контроль по ТСХ). *ИЗа^
ИК(КВг): 1730 (эфирн. —С=О), 1670 см 1 (ацил. —С=О).
’Н ЯМР(СОС13): 6 8,29, 7,61 (д, J 8 Гц; 2 Н, 4-хлорфен. Н), 7,85 705 (м
аром. Н), 2,68, 2,57 (с; 3 Н. СН3). ' 1 ,3*
Применение. М-15а.
3-15*. Глшшнэтклового эфира гидрохлорид [40]
h) S0C1, |
HzN-CM2-CO2H —Iz) Eton г* H2N -CH2- COjEi • HCl
75.1 139,6
НП МП
Реакция. Получение этилового эфира аминокислоты в один пр»
при взаимодействии аминокислоты с тионилхлоридом в этаноле. Пр
этом сначала образуется хлорангидрид кислоты, который реагиру
с этанолом, используемым в качестве растворителя, с образовав»
сложного эфира. Образующийся НС1 связывается аминогруппой.
К суспензии 150 г (2,00 моль) глицина в 1,5 л 96%-ного этанол
прибавляют 357 г (3,00 моль) тионилхлорида (осторожно!) с таив
скоростью, чтобы реакционная смесь слабо кипела (вытяжной w#
выделение НС1 и SO2!). Смесь затем кипятят с обратным холодильник»
2 ч.
После этого растворитель испаряют иа роторном вакуумном и®
ригеле (вытяжной шкаф!), а остаток растворяют в 800 мл EtOH- ГиЖ
хлорид глицинэтилового эфира высаживают прибавлением лримЧ*
500 мл эфира и отсасывают. После промывания эфиром я сули®*,
Р 4^10 в течение 2 дней получают 273 г (98%) продукта в
цветных кристаллов с т. пл. 133-135 °C. Перекристаллизация
EtOH-эфир дает продукт в виде бесцветных игл с т. пл. 145£1*”^
ИК(КВг): 3330-2300 (+NH), 1745 (С=О), 1250, 1050, 990 см-1- г . 2Ц
*Н ЯМР(ДМСО-О6/СОС13): 3 8.55 (с. шир.; 3 Н, NH), 4,23 (кв. J 71“’
СН2 - О). 3,73 (с; 2 Н, СН2—N), 1.27 (т, J 7 Гц; 3 Н, СН3). --
Применение. 3-24, Л-За, М-2а.
2.8. Карбоновые кислоты и их производные 3
157
2 2-ДямеТНЛ'4,^_дноКСО"* 1’^_д,н>ксая (КИСлота Мельдрума) [41]
-ОК
'СН.
О
СН,
сн3
144,1
НП
о
58,1
см. гл .10
Образование циклического ацилаля из 1,3-дикарбоновой
М1
5:22-36/58
peaxtfufl-
зелоты И ацетона. „
Установка. Колба Эрленмеиера с капельной воронкой и мешалкой.
К охлажденной до О °C суспензии 52,0 г (0,50 моль) малоновой
кйслоты в 64,9 г (0,64 моль, ~ 60 мл) уксусного ангидрида добавляют
15 мл конц. серной кислоты. К образующемуся раствору при 15 °C
(^утренняя температура, охлаждение льдом) н перемешивании при-
капывают 31.6 г (0,54 моль, ~ 40 мл) ацетона. После этого полученную
.месъ красного цвета перемешивают 10 мии при коми, температуре
। кислота Мельдрума начинает кристаллизоваться) и оставляют иа 14 ч
в морозилке (примерно прн — 20 °C). (Для кристаллизации используют
устойчивый широкогорлый сосуд, например форму для желе.)
Твердую кристаллическую массу измельчают в ступке, быстро от-
сасывают и промывают сначала 25 мл охлажденной льдом 0,5 М
H2SO4. затем ледяной водой, 2 ч сушат на воздухе, а затем немедленно
перекристаллизовывают из смеси ацетон - эфир - петролейный эфир. По-
дучают 42,1 г (58%) продукта в виде бесцветных нгл с т. пл. 90-96 °C.
Примечание. Длительная сушка в эксикаторе над Р4О10 приводит к разло*
«иию Продукта.
ИК(КВг): 3005, 2930 (СН), 1790, 1750 см’1 (С=О).
н *MP(CDC13); 8 4.60 (с; 2 Н, СН2—С=О), 1,76 (с: 6 Н, СН3).
Римечанш. Ксто-енольная таутомерия сильно зависит от содержания DC1
(Гп^з- В случае неочищенного CDC1* часто наблюдается синглет при 8 5,50
'^СН^С-ОН).
-60С1г _
100,1
НП 119,0
о см гпло
П°Лу,еНие
Ilh._ '*
Применение. Б-8, П-Зб.
1^о* ^Диметнлакриловой кислоты хлоршгидрнд [42]
I 0
ив,6
нп
хлорангидрида из карбоновой кислоты и тио»
., <jy 2 смесь 50,0 г (0,50 моль) 3,3-диметнлакриловой кислоты
^вацИи моль) тионилхлорида и 1 капли ДМФА при переме-
До Умеренного кипения и кипятят с обратным холодильником
158 3. 2. Получение и превращение функциональных групп
примерно в течение 2 ч до прекращения вначале бурного выла
газов (SO2 + НС1, вытяжной шкаф!). ^e;4
Избыток тионилхлорида отгоняют под вакуумом, а остаток
гоняют, получая 46,1 г (78%) хлорангидрида в виде бесцветной^
кости с т. кип. 52-53°С/13 мм рт. ст.
ИК(пленка): 1765, 1730 (С—ОМ600 см"1 (С^С). “'“'"х
ХН ЯМР (CDCl3): 8 6,05 (септ, J 1,5 Гц; I Н, =С-Н), 2.14, 1,97 (д, J 1 $ г„,.
=ССН3). ’
Применение. К-346.
3-18*. Циклогексанкарбоновон кислоты хлорангндрид [43]
128,2 119,0 146,6
РД Е
Р: 36/37/38 Р: 34
С: 26
Реакция. Получение хлорангидрида из карбоновой кислоты и nt-
ннлхлорида.
Нагревают смесь 64,0 г (0,50 моль) циклогексанкарбоновой кислота
89,0 г (0,75 моль) тионилхлорида и 1 капли ДМФА при перемешивай
и медленно кипятят на водяной бане с обратным холодальвк^
(вытяжной шкаф!). Примерно через 2 ч выделение газов заканчивает
Избыток SOC13 отгоняют под вакуумом при температуре бани 25сС
а остаток перегоняют, получая 72,5 г (99%) хлорангидрида циклов
санкарбоновой кислоты в виде бесцветного масла с т. кия.
77°С/15 мм рт. ст. и 1,471 1,
ИК (пленка): 1785 см’1 (С=О).
*Н ЯМР(СС1»)-. 8 2,7 (м; I Н, СН), 2,45- 1,0 (м; 10 Н, СНД).
Применение. 3-23.
3-19*. 4-Хлорбензошлхлорнд
>-ОН 0- С1
’56,6 119.0 П5.0
НП ш пбОв0,£*
Реакция. Получение хлорангидрида взаимодействием
КИСЛОТЫ С ТИОНИЛХЛОрИДОМ. f-ffTKI::/)» Н ,4
159
2.8. Карбоновые кислоты и их производные 3
тГзг(О,5О моль) 4-хлорбензойной кислоты, 89,2 г (0,75 моль)
Смесь ’ и । капли ДМФА кипятят с обратным холодильником до
тяо0ИЛХЛОЕя выделения газов (SO2 + НС1, вытяжной шкаф!), иа что
около 2 ч.
нормальном давлении отгоняют избыток SOC12, а остаток
^те* уют под вакуумом водоструйного насоса. При 100—
^г/12 мм Рт- перегоняется 77,9 г (89%) 4-хлорбеизоилхлорида
бесцветной жидкости._______________________________________________
^Гг78О, 1740 см"1 (С=О, двойка» полоса).
» 8 W 7.42 (Д, 2 8 Гц; 2 Н. аром. Н).______________________________
Д|»игве«“е- 3-14.
3-20’* 4-Нитробеизоилхлорид [44]
161,1 208,3 185,6
ГЕ Е
». 22'56 Р: 34-31 Р: 34
С 26 С. 7/8-26 С: 2
Реакция. Получение хлорангидрида взаимодействием карбоновой
“слоты с пентахлоридом фосфора.
Смесь 50,1 г (0,30 моль) п-нитробеизойиой кислоты [45] и 62,6 г
(0.30 моль) пеитахлорида фосфора тщательно перемешивают в реак-
ционной колбе и медленно нагревают до 60 °C (температура бани); при
этом наблюдаются бурное выделение газообразного НС1 и разжижение
Через 15 мин реакция заканчивается.
По окончании реакции сначала отгоняют при нормальном давлении
«Радовавшийся РОС1Э, заменяют водяной холодильник на воздушный
"од вакуумом перегоняют хлорангидрид (т. кип. 140-145 °С/10 мм рт.
и?' Для подавления кристаллизации продукта в холодильнике можно
Ч ^ТЬ ФеиОм- Получают 52,0 г (93%) и-нитробензоилхлорида с т.
>йа 72 °C; из безводного петроленного эфира продукт выделяется
«Де желтых игл с т. пл. 72-73 °C.
1680 см1 (С=О).
^еиеиие. Ж-8.
160
3. 2. Получение и превращение функциональных групп
3-21*. Янтарный ангидрид
118,1 100.1
РД Е.Л8 ₽Д
Р; 36 ₽: 11-14-34 ₽; 36/37
С: 26 С: 9-16-26 С: 25
Реакция. Дегидратация карбоновой кислоты с образованием
ряда.
Смесь 59,0 г (0,50 моль) янтарной кислоты и 117 г (1,50 моль
-И 07 мл) ацетилхлорида (перегн., т. кип. 50-51 °С/76О мм pr. qj
кипятят с обратным холодильником до тех пор, пока вначале а.
растворимая янтарная кислота полностью не перейдет в раствор (прц.
мерио 1-2 ч).
Смеси дают медленно остыть (под конец охлаждают на лептин
бане), выпавший янтарный ангидрид отфильтровывают иа стеклянист
пористом фильтре, промывают безводным эфиром (2 х 40 мл) и сушат
под вакуумом над Р4О10. Получают 47,0 г (94%) продукта в виде
длинных блестящих игл с т. пл. 118- 119°С.
ИК(КВг): 1865, 1780. 1700 см"1.
’Н ЯМР (CDC13): 5 3,00 (с; СН2).
Применение. И-4.
3-22*. М-Метнлформаншикд
Р:23/24/25-33
С. 28-37-44
Реакция. Образование амида кислоты из карбоновой кислоты и
на.
Смесь 32,1 г (0,30 моль) N-метиланилина, 16,6 г (0,36 моль) мура,ь‘
иной кислоты и 90 мл бензола (осторожно!} кипятят с насадкой Ди^3
Старка до отделения примерно 6 мл воды. На это требуется около 6 <
Затем бензол отгоняют под вакуумом, а остаток фракционируют я05
вакуумом водоструйного насоса: при т. кип. 122-125°С/12 мм рт-
перегоняется 36,8 г (91%) N-метилформанилида в виде бесцветвс,ги
масла с п™ 1,5590.
2.8. Карбоновые кислоты и их производные 3
161
7м'1 (С—О).
8 8-40 ,с' 1 Н’ альд- СН|' T.5S-7.O5 (м; 5 Н, фен. Н), 3,22 (с; 3 Н,
-----------------------------------------------------------------
Применение. И-5.
3.23*- Цяклогексаякврбоновой кислоты N^N-дмметжламид [43]
146.6 «5,2
СМ-3-1В смЖ’П мп
реакция. Образование амидов карбоновых кислот при взаимодей-
ствии хлорангядридов карбоновых кислот с аммиаком, а также с пер-
вичными и вторичными аминами.
К водному раствору димегиламииа (86 мл, 33%) при интенсивном
перемешивании медленно прикапывают 70,0 г (0,48 моль) хлорангид-
рида цнклогексанкарбоиовой кислоты 3-18 и смесь перемешивают 1 ч
при комн, температуре.
Затем органическую фазу отделяют, водную фазу экстрагируют
эфиром (2 х 50 мл) и объединенные органические фазы высушивают над
MgS04. Остаток, полученный после отгонки растворителя под вакуу-
мом, фракционируют на колонке Вигре длиной 20 см, получая 59,0 г
(70%) амида в виде бесцветного масла с т. кип. 120-122°С/10 мм рт. ст.
и 1,4822.
ИК (пленка): 1650 см'1 (С==О).
’НЯМР(СГ>С13): 5 3,05, 2,92 (с; 3 Н, NCH3X 2,53 (ц..м; 1 Н, СН), 2,1-1,0 (м; 10 Н,
Применение. Ж-9.
3*24*. N-Формилглицина этиловый эфир [40]
Нгй-сн2-согн • на
139.5
НП
OHC-OEi, n-TosOH,Et3N
ОНС -NH-CMj-CO2Et
131,1
нп
Реакция. Синтез амидов кислот взаимодействием эфиров карбоновых
(в основном метиловых и этиловых) с аминами. Метод имеет
применение. Нуклеофильное присоединение аминогруппы к
Роонильиой группе эфира с последующим элиминированием спирта .
Г(> е пРотонирования). Тризтиламин служит для получения свободно-
^мнна из гидрохлорида.
к 140 г (1,00 моль) гидрохлорида глицинэтилового эфира 3-15 и
162
X 2- Получение и превращение функциональных групп
100 мг моногидрата л-толуолсульфокислоты в 500 мл кипяще10
левого эфира муравьиной кислоты прикапывают 111г (1,10 м?*
триэтиламнна и полученную смесь кипятят с обратным холодщц,^1
Затем реакционную смесь охлаждают до 20 °C, выпавший тп^
аммонийхлорид отсасывают, раствор упаривают под вакуумом С*
мерно до 150 мл и охлаждают до —5°С. Выпавший гидрохлорид^
отсасывают, а фильтрат перегоняют, получая 126 г (96%) пр0Ду^
в виде бесцветной жидкости с т. кип. ПО°С/0,1 мм рт. ст. ‘
ИК (пленка): 3300 (NH), ”1740 "(С=О, эфир), 1655 см"1 (С=О, амид). ~
*Н ЯМР (CC1J: 8 8,21 (с; I Н, СНО), 7,2 (с, шир.; t Н, NH), 4,20 (кв. J 7 Гц-2},
СН2—О), 4,05 (д, J 6 Гц; 2 Н, СН2—N), 1,30 (т, J 7 Гц; 3 Н. СН3).
Применение. Р-15.
3-25*. (+ HRJO-Вишюй кислоты N^J,N',N'-TeTpaMeTHHMaMHa [38]
COzEt CO-N(CH3)2
Н—4— он . , ч н—J—он
НО^Н . 2HN<CH5), -----. но2р
CO2Et СО- N(CH3)2
206,2 45,1 204.2
НП см Ж-17 НП
Реакция. Образование амидов карбоновых кислот из эфиров кар-
боновых кислот и аминов (кроме третичных). Присоединение амина по
двойной связи С=О с последующим элиминированием спирта. Меж
находит широкое применение; в реакциях со стерически затрудненным!
аминами лучше использовать хлорангидриды карбоновых кислот.
Получение безводного диметиламина. Безводный днметиламин мм-
ио взять из баллона или же извлечь из водного раствора. В двугорлую
колбу на 1 л с обратным холодильником и капельной воронкой поме-
шают 14 г КОН и прикапывают 300 мл 40%-ного водного раствор
диметиламина, затем смесь осторожно нагревают до 80 °C. Выделяв
шийся газообразный диметиламин пропускают по полиэтиленовом?
шлангу, надетому на обратный холодильник, через осушающую коЛоЯР
с КОН в охлажденную до —78 °C дяугорлую колбу с осушительДО"
трубкой (КОН). Получают около 100 мл жидкого диметиламина (т. к®1,
7,4°С/760мм рт. ст.).
Получение диамида. К раствору 103 г (0,50 моль) диэтилового эфЯР
( + )-(R,Невинной кислоты 3-12 в 150 мл безводного метанола (круг^
дойная колба иа 500 мл, снабженная осушительной трубкой с КО**1
порциями прибавляют охлажденный до —78 °C жидкий диметила*^
смесь перемешивают 1 ч при комн, температуре и оставляют в выл«*
иом шкафу на 4 дия при этой же температуре.
Если кристаллы не образуются и нет затравочных кристаллов,
упаривают 10 мл раствора и используют выпавшие кристаллы в
2,8. Карбоновые кислоты и их производные 3
163
затравки для кристаллизации. Раствор с внесенной в него затрав-
^^тавляют иа ночь в холодильнике, выпавшие кристаллы фильтру-
к0Й нуТч-фильтре, маточный раствор упаривают примерно до 50 мл
14 ч оставляют в холодильнике. Всего получают 98,0 г (96%)
Я стык белых кристаллов амида, который сушат 9 ч при 80 °С/0,1 мм рт.
чИ й используют без дальнейшей очистки.
сГ' м0жно провести перекристаллизацию из смеси метанол-этилацетат;
т. iul 188-189 °C, [а]™ + 43° (с - 3 в EtOH).
^rcfKBr) 3400 (ОН), 3000, 2940 (СН), 1645 (С=О), 1495 см'1.
ш flMP(CDCI3); 8 4,63 (с; 2 Н, Н—С—ОН), 4,05 (м; 2 Н, ОН), 3,13 (с; 6 Н,
N-CH3). 3,02 (с; 6 Н, N -СН3)._____________________________________
Применение. Г-2.
>26*. а-Феыиладетамвд
,сн2
ынг
135,2
НП
,ch2-c=n н20,НС1
117,2
ОТ
Р: 22-24-26
С; 36-45
Реакция. Кислотный гидролиз нитрилов R—C—N до амидов
R—CONHj, продолжительный гидролиз в кислой среде (в предлагае-
мом примере при кипячении с обратным холодильником) приводит
к карбоновым кислотам R—СООН.
Смесь 50,0 г (427 ммоль) беизилцианида и 200 мл конц. НС1 ин-
тенсивно перемешивают (мешалка с цилиндрическим шлифом) при 40 °C
(внутренняя температура, водяная баня). Через 20 мин образуется про-
зрачный раствор, температуру поднимают до 46 °C и перемешивают
смесь еще 20 мии.
Затем реакционную смесь охлаждают до 15 °C и медленно прика-
иь^ают к ней 300 мл ледяной воды, при этом выпадает амид в виде
кристаллической массы. После выдерживания смеси иа ледяной бане
8 течение 30 мин осадок отфильтровывают, два раза по 20 мин пере-
вешивают с ледяной водой (30 мл), отсасывают и повторяют операцию.
После сушки остатка под вакуумом при 60-70 °C получают 47,7 г (83%)
сыРого продукта с т. пл. 144-148’С, который очищают перекристалли-
из 180 мл EtOH, получая 33,2 г (58%) продукта в виде крупных
^Цветных пластинок с т. пл. 153-154 °C (контроль по ТСХ: силикагель,
ЕЮН).
^(растереть в гексахлорбутадиене): 3340/3260 (NH2), 3020 (аром. СН), 2800
'у Ф- СН), 1640 см~1 (амндн. С=О).
ЯМР(СРС13): 8 7,37 (с; 5 Н, аром. Н), 5,8 (с; оч. шир.; 2 Н, NH2), 3,56 (с; 2 Н,
2.8. Карбоновые кислоты и их производные 3
165
Реакция. Образование амидов кислот из кетоксимов прн обработ^
их сильными кислотами (перегруппировка Бекмана [35]). В данном
случае перегруппировка цикланоноксима в лактам с последующим
расширением цикла (ср. фрагментацию Бекмана 3-6- перегруппировка
Бекмана второго рода).
1. К раствору 45,5 г (0,25 моль) циклододеканона в 325 мл метанола
прибавляют раствор 20,2 г (0,29 моль) гидрохлорида гидроксиламива
в 40 мл воды н смесь кипятят с обратным холодильником 1 ч.
После охлаждения выпавший кристаллический оксим отфильтровы-
вают, получая 20,4г продукта с т. пл. 132-133ЛС. При добавлении
к маточному раствору примерно 500 мл воды высаживается еще одна
порция кристаллов, которые очнщают перекристаллизацией из МеОН.
получая 15,0 г продукта с т. пл. 131-132°С. Всего получают 35,4 г(72%)
ииклододеканоноксима, который без дальнейшей очистки используют
в методике 2.
ИК(КВг): 3600-3000 (шир., ОН), 1475 см'1 * * (C^N).
1Н ЯМР(СЭС13): 8 9,02 (с, шир.; 1 Н, ОН), 2,6-2,1 (м; 4 Н, СН2 в а-положенми
К C=NOH), 1,9-1,2 (м; 18 Н, СН2).
2. Медленно нагревают раствор 19,7 г (0,10 моль) оксима, полу-
ченного по методике 1, в смеси 60 мл конп. H2SO4 с 20 мл воды
Примерно прн НО °C (внутренняя температура) начинается экзодерм®"
ческая реакция, которая сопровождается повышением температуры (п0‘
еле прекращения нагревания) примерно до 140 С и появлением коричне-
вой окраски реакционного раствора. После затихания реакции (паденйе
температуры!) смесь нагревают еще 1 ч при 120 °C. Затем ее охлажДаК,т
до комн, температуры, вливают в I л ледяной воды, выпавшее кори4'
неватое твердое вещество отфильтровывают и промывают лед*80
водой до нейтральной реакции. После перекристаллизации из смес®
МеОН-Н2О 5:1 получают 16,1 г (82%) лактама в виде бесцветных игл
с т. пл. 148-150 °C.
ИК(КВг): 3320 (NH), 1650 см’1 (С=О).
*Н ЯМР(СЭС13): 8 6,03 (с, шир.; 1 Н, NH), 3.4 3,0 (м; 2 Н, NHCHJ, 2,3-2,0 (*
2 Н, СОСН2), 1,8 1.1 (м; 18 Н, СН2),-
ДМСО
ыасы -----------*
49,0
ОТ
р: 26/27/28-32
С: 1/2-7-28-29-45
97.2
взаимодействии первичных ал-
£♦. Капронитрнл
«3е
106,6
Й-20/21/22
с: 9-29
реакция. Образование нитрилов при
галогенидов с цианидом натрия или калия (SN) (см. Л49).
растворяют 30,0 г (0,61 моль) цианида натрия (осторожно, яд’),
^ценного при 110 СС, в 150 мл безводного диметилсульфоксида при
нагревании до 90 °C, затем нагревательную баню убирают. К смеси при
перемешивании прикапывают 53,3 г (0.50 моль) н-пеитилхлорида Б-5
с такой скоростью, чтобы температура реакционной смеси ие превышала
160 С (экзотермическая реакция). По окончании прибавления смесь
охлаждают до комн, температуры.
реакционную смесь выливают в 500 мл воды, экстрагируют эфиром
(5 х 100 мл), объединенные эфириые фазы промывают 150 мл насы-
щенного раствора NaCl и высушивают над СаС12. Затем растворитель
отгоняют под вакуумом, а остаток перегоняют под вакуумом водо-
струйного насоса при т. кип. 51-52 СС/16 мм рт. ст. Получают 45,7 (94%)
капронитрила в виде бесцветной жидкости (приемник охлаждают на
ледяной бане), п^5 1,4048 (т. кип. 163-164 Х/760 мм рт. ст.).
ИК (пленка): 2980-2880 (СН), 2260 (C^N), 1475, 1435 см"’.
Применение. Е-2а, Ж-10а, Ж-106.
ЛИТЕРАТУРА
1. Chinn I.J. Selection of Oxidants in Synthesis, Marcel Dekker, Inc., New York,
1971;
Knight D. W. Gen. Synth. Methods, 10, 75(1988).
- Rocek J., Ny C.-S. 1 Org. Chem., 38, 3348(1973) и цитированная там ли-
тература.
} Ross Е. Kontakte Merk 1979, Heft 1, S. 19.
*• Corey E.J. Gilman N. W, Ganem B.E. J. Am. Chem. Soc., 90, 5617(1968).
5- Deslongchamps P.. Allani p., Frehe! D., Mai aval A., Moreau C. Can. J. Chem., 52,
361(1974).
°- Oxidation in Organic Chemistry, Part A, ed. Wiberg K.B., Academic Press, New
York, 1965.
' Volpin M.E.. Kolomnikov I.S. Organometallic React., 5, 313(1975).
• Compaynon P.L., Miocquc H. Ann. Chim. (Paris), (14)5, 11 (1970).
Stites M. J. Am. Chem. Soc., 81, 2598/1959).
?• Harris T.M., Murphy G.P., Poje A. J. J. Am. Chem. Soc., 90, 7733(1976).
!'• Pelletier S. W.. Iyer K.N.. Chang C.W.J. J. Org. Chem., 35, 3535(1970).
- Fieser L. F.. Williamson K. L. Organic Experiments, p. 141; D. C. Heath and C04
Lexingion(Mass.)-Toronto, 1979.
Ц- Vgino T. Tetrahedron Lett., 1980, 177.
Hassall C.H. Org. React.. 9, 73(1957) (есть перевод: Хассел Ч.Х. Opv. реакции,
2.9. Реакция ароматических соединений И
167
166 3, 2. Получение и превращение функциональных групп
Сб. 9: Пер. с англ.-М.: Издатинлит, 1959, с. 83); Lee J.B., Uff В. С ( > h
Chem. Soc., 21, 449(1967). Ч Ч
15. Packer Y. Chem. Ind. (London), 1959, 1383.
16. Brown E. V. Synthesis, 1975, 358.
17. McKillop A., Swann В. P., Taylor E. C. J. Am. Chem. Soc., 95, 3340(1973)
McKillop A., Young b.W. Synthesis, 1979, 401, 481.
18. Selman S., Eastham J.F. Q. Rev., Chem. Soc., 14, 221 (1960).
19. Werner A., Piguet A. Ber. Dtsch. Chem. Ges., 37, 4295(1904).
20. Hunter D.H.. Perry R. A. Synthesis, 1977, 37;
Stetter H. In: Neuere Methoden der Praparativen Organischen Chemie, Bd j
34, Verlag Chemie, Weinheim/Bergstr., 1960. ’***
21. Kende A.S. Org. React., 11, 261 (I960) (есть перевод: Кенде Э. С. Орг. peainv,
сб. 11: Пер. с англ.-М.: Мир, 1965, с. 267).
22а. Meyers A. I. Heterocycles in Organic Synthesis, Wiley-Interscience, New V04
1974; *
Mukaiyama T, Takeda T. Osaki M. Chem. Lett., 1977, 1165.
226. Zhu L.. Tedford M.C. Tetrahedron, 46, 6587(1990);
Jones J. B. Pure Appl. Chem., 62, 1445(1990);
Chem C.S.. Sih C.J. Angew. Chem., 101, 711(1989).
23. Campbell R.D., Cromwell N.H. J. Am. Chem. Soc., 77, 5169(1955).
24. Bell V.L., Cromwell N.H. J. Org. Chem., 23, 789(1958).
25. WendlandR., Laloude J. Org. Synth. Coll., Vol. IV, 757(1963).
26. Pschorr R. Ber. Dtsch. Chem. Ges., 35, 2729(1902).
27. The Chemistry of Carboxylic Acids and Esters, ed. Patai S., J. Wiley, London,
1969.
28. The Chemistry of Acyl Halides, ed. Patai S., Wiley-Interscience, New York, 1971
29, Albertson N.F. Org. React, 12, 157(1962).
30. The Chemistry of Amides, ed. Zabicky J., Wiley-Interscience, London, 1970.
31. Staab H.A. Angew. Chem., 74, 407(1962).
32. Ingold C.K. Structure and Mechanism in Organic Chemistry, Chap. 15, Вей,
London 1969 (есть перевод; Инголъд К. Теоретические основы оргакическ!
химии: Пер. с англ.-М.: Мир, 1973, гл. 15L
33. Hbfle G., Steglich W., Vorbruggen Я. Angew. Chem., 90, 602(1978).
33а. Beeby Р. J. Tetrahedron Lett., 1977, 3379.
34. Mukaiyama T. Angew. Chem., 91, 798(1979).
35. Bonaruma LG.. Heldt W.Z. Org. React., 11, ((I960) (есть перевод: Донору
ма Л. Г., Хелъдт В. 3. Орг. реакции, Сб. И: Пер. с англ.-М.: Мир, 1965, с. 7)
Chemistry of the Carbon-Nitrogen Double Bond, ed. Patai S., Wiley-Interscieoct
New York 1971, Vol 7, p. 408; * * * *
Steevens T.S.. Watts W.E. Selected Molecular Rearrangements, Van Nostra»
Reinhold Company, p. 55 и сл., London, 1973.
Hill R.B., Sublett R.L., Ashburn H.G. J. Chem. Eng. Data, 8, 233 (1963). i
Ponticello G.S., Baldwin J. J. 1 Org. Chem., 44, 4003, (1979).
Seebach D. Частное сообщение.
Seebach D., Langer W. Helv. Chim. Acta, 62, 1710 (1979).
Letcher R.M. J. Chem. Educ., 57, 220 (1980).
40. Schbllkopf U., Hoppe D. частное сообщение.
41. McNab H. Chem. Soc. Rev., 1978, 345;
Scheuer P.J.. Cohen S.G. J. Am. Chem. Soc., 80, 4933 (1958).
42. Staudinger H., Ott E. Ber. Dtsch. Chem. Ges., 44, 1633 (1911).
43. Baumgarten H.E.. Bower F.A., Okamoto TT J. Am. Chem. Soc., 79, 3145 (19> >
44. Gevekoth H. Liebigs. Ann. Chem., 221, 323 (1883).
45. Kamm 0.. Matthews A.O. Org. Synth. Coll., Vol. 1, 385 (1932). .
46. Ruzicka L., Kobelt M., Hof liger 0., Prelog V. Helv. Chim. Acta, 32, 544 (1949J-
47. Smiley R.A.. Arnold C. J. Org. Chem., 25, 257 (1960).
36.
37.
38.
39.
реакции ароматических соединении
(т>ункдиональные группы могут быть введены в ароматические со-
ния [1] посредством следующих типичных реакций.
1 Электрофильное замещение в ароматических соединениях [2а].
бое синтетическое значение имеют реакции электрофильного заме-
^Сция позволяющие вводить ряд функциональных групп непосред-
^эенно в ароматические системы. Образование связи С—С посредством
^.датирования по Фриделю-Крафтсу алкилгалогенидами, спиртами
.щ алкенами в присутствии кислот Льюиса (И-1, И-2) приводит
к адаилароматическим соединениям; ацилирование по Фриделю-
Крафтсу хлорангидридами кислот (И-3) или ангидридами кислот (И-4)
и кислотами Льюиса дает арилкетоны; форматирование (реакция Вилье-
иейера) активированных ароматических соединений под действием
дМФА-оксихлорида фосфора дает ароматические альдегиды (И-5),
а присоединение по Михаэлю ароматических соединений к а,р-ненасы-
щенным кетонам приводит к Р-арилкетоиам (И-6). Комбинированное
применение меж- и внутримолекулярных реакций Фриделя - Крафтса
показано на примере синтеза бензосуберона (И-17).
Путем галогенирования (И-8), сульфирования [26], хлорсульфиро-
вания (И-11) и нитрования (И-9 и И-10) в ароматические соединения
вводят галогены С1, Вг и I, а также группы SO3H, C1SO2 и NO2, а при
помощи азосочетания (для активированных ароматических соедине-
ний)-арилазогруппу (что имеет важное значение при получении азокра-
сителей Н-1, Н-2, см. также И-16а). Из этих функциональных групп
особое препаративное значение имеет нитрогруппа, позволяющая путем
восстановления до аминогруппы NH2 и последующего диазотирования
переходить к солям диазония, которые можно использовать в различных
превращениях, например, в реакции Зандмейера (И-12, И-13), азосоче-
1ании (см. выше), арилировании по Меервейну (К-41). Кроме того, после
проведения дальнейших реакций замещения нитрогруппа легко удаляет-
ея восстановлением с последующим восстановительным дезаминиро-
Мнием. Применение этого принципа «вспомогательных групп» делает
возможным синтез высокозамещенных производных бензола (И-14).
2 - Нуклеофильное замещение в ароматических соединениях [2в]. Вве-
Дсйие О-, N- и С-нуклеофилов в галогенированные ароматические
еоединения можно осуществить путем реакции нуклеофильного замеще-
По механизму присоединения-отщепления или ариновому меха-
Jty Примеры: синтез ароматических эфиров (И-15), обмен галогена на
. в азокрасителях Н-2а и синтез дифенилпикрилгидразила (К-44).
РИНовые реакции нашли применение в синтезе гетероциклов и арома-
^еских соединений (Л-30, Л-32).
to 3. Окисление ароматических соединений до хинонов. 1,2- и 1,4-Дигид-
сиароматнческие соединения, а также 1,2- и 1,4-амииофенолы можно
сиять в 1,2- и 1,4-хиноны с сохранением их ароматичности. Возможно
168________И. 2. Получение и превращение функциональных групп
169
также непосредственное окисление ароматических углеводород
хинонов [3]. Некоторые реакционные возможности м-хинонов (п» *
единение к нуклеофилам, перегруппировки, диенофильная активу
в реакции Дильса Альдера) представлены в примерах (И-16 и Л-]^1
4. Перегруняировкн. Некоторые представляющие практический '
терес перегруппировки протекают с вовлечением ароматической cJ?'
мы. Примерами таких перегруппировок являются перегруппировка эл'
ров фенолов в о-ацилфенолы (И-7) по Фрису, перегруппировка ф^8'
аллиловых эфиров в аллилфенолы (К-466) по КляЙзену и бензидинов
перегруппировка [4].
Синтезы ароматических соединений представлены также в разд jji
(с. 322).
И-1а-в*. 4-трет-Бутнлфт клевав кислота
И-1а*. трет-Бутилхлорид [5]
(снэ)3с-он + на ----------------► (сн3\с-а
74,1 36,5 92.6
см.гМй НП
Реакция. Синтез хлоралканов из спиртов под действием конц. сом-
ной кислоты. Нуклеофильное замещение.
Смесь 74,1 г (1,00 моль) /ирет-бутанола и 250 мл (— 3,0 моль) код.
соляной кислоты энергично встряхивают в делительной воронке в тече-
ние 5 мин.
Образовавшиеся фазы разделяют, органическую фазу (проверит^
промывают насыщенными растворами NaHCO3 и NaCl и высушиваю!
иад СаС13. Последующая перегонка дает 74,1 г (80%) хлоралкана вввж
бесцветной жидкости с т. кип. 51 °С/76О мм рт. ст., 1,3848.
2.9. Реакция ароматических соединений И
елеза(1Н) (вещество должно быть фиолетовым) (осторожно,
рнДа * выделение НС1, вытяжной шкаф!). Как только интенсивное
бЯ,н°еяйе хлороводорода заметно снизится, прибавляют еще 9,26 г
вЫДеЛмоль, ~ Ю,9 мл) "7рет-бутилхлорида, реакционную смесь пере-
!^^ют1ч при комнатной температуре и кипятят с обратным
Ельником 15 мин.
К реакционную смесь промывают насыщенными растворами NaHCO3
MaG высушивают с помощью СаС12 и перегоняют, получая 56,8 г
(70%) пР°ЛУкта в виде бесцветной жидкости с т. кип. 209°С/760 мм рт.
ст._______________________________________________________________
^Т^ка)- 298О (СН), 1510 (С=С, аром.), 1485, 1455, 1365, 820 см"1.
tu ЯМР(СОа3)- 5 7,2-7,05 (м; 3 Н, аром. Н). 2,28 (с; 3 Н, СНЭ), 2,25 (с; 3 Н,
[с: 9 И, С(СН3)3]._________________________________________
И-1в*. 4-тре>и-Бутилфталевая кислота [5]
сн5
сн3
(НДС
162.3
соон
LOOM
КМпО4
(HjC)3C
222,2
НП
156,1
И-16*. 4-жрет-Бутил-1,2-диметилбензол [5]
106,2
УТ
Р: W-20
С: 24/25
(CH3)jC-Cl -.е-а? ,
92,6
Реакция. Синтез ароматических карбоновых кислот окислением ал-
халароматических соединений перманганатом калия. Этот общий метод
применим и для гетероароматических соединений, например а-пико-
лин -»пнрндин-2-карбоновая кислота.
К кипящему раствору 40,6 г (250 ммоль) 4-?лре/и-бутил-1,2-диметил-
бензода И-16 в 250 мл пиридина (осторожно!) и 500 мл Н2О прибав-
тяют небольшими порциями при перемешивании 190 г (1,20 моль)
перманганата калия и смесь перемешивают 12 ч при комн, температуре.
Образовавшийся МпО2 отфильтровывают и несколько раз промы-
вают горячей водой (всего 200 мл). Затем объединенные фильтраты
Упаривают под вакуумом примерно до 150 мл и прибавляют при
осаждении льдом 50 мл конц. HQ. Выпавшую фталевую кислоту
отфильтровывают, промывают небольшим количеством ледяной воды
я после высушивания в эксикаторе перекристаллизовывают из петролей-
в°го эфира с небольшим количеством толуола. Получают 27,5 г (50%)
пР°дукта в виде бесцветных кристаллов с т. пл. 158-159 °C.
Реакция. Электрофильное ароматическое замещение в присутств^
хлорида железа (111) в качестве кислоты Льюиса (алкилирование
Фриделю-Крафтсу). Стернческие факторы в данном случае затруд11®0
исчерпывающее алкилирование. , г
К раствору 53,1г (500 ммоль, —59,2 мл) о-ксилола и 46*
(500 ммоль. —54,4 мл) трет-бутилхлорида И-la в течение 30 мин
перемешивании и комн, температуре прибавляют 1 г безводного **
Примечание. Перманганат калия прибавляют в недостаточном количестве;
^**Юльное количество составляет 237 г (1,50 моль) КМпО4.
Ч?^Вг): 3700-2200 (ОН), 1700 (С=О), 1610 (С=С, аром.), 1425, 1310 см'1.
<4^(СР3ОР): 5 7,7 (м; 3 Н, аром. Н), 5.35 (с; 2 Н, ОН), 1,32 [с; 9 Н, С(СН3)3].
2 9. Реакция ароматических соединений И
17I
।И. 2. Получение и превращение функциональных групп
И-2*. Изопропилбензол (кумол) [6]
Q * с,^ .
Vh,
78-* 1 78,5 133 3
СМ.гп.Ю УТ, ЛВ £
Р= 11-20/21/22 ₽: 34
С: 9-29 С: 7/8-28
по Фриделю-Крафтсу ароматического '
м»пм\ дсго алкилгалогевд^1
н-алкилгадо.
----л разве!-1
Реакция. Алкилирование по Фриделю-Крафтсу ароматического q> 1
единения (SE относительно бензола) действием иа него алкилгалогещц
в присутствии нестехиометрического количества кислоты Льюиса () |
данном случае А1С1Э). Заметим, что при взаимодействии с н-алк
генидами в присутствии хлорида алюминия часто образуются
влеиные алкилароматические соединения [6].
В трехгорлую колбу на 1 л, снабженную обратным холодильником,
термометром, капельной воронкой и мешалкой, помещают 450 щ
(~ 5,0 моль) безводного бензола н 13,3 г (0,10 моль) безводного хлорки
алюминия. При перемешивании прикапывают 78,5 (1,00 мод.
~91,0 мл) изопропилхлорнда с такой скоростью, чтобы внутренне
температура не превышала 20 °C (продолжительность прикапыванм
примерно 40 мин, охлаждение ледяной баней). Реакционную смесь »
ремешивают 15 ч при комн, температуре, после чего выделение хлоро-
водорода затихает.
Реакционную смесь выливают на 300 г льда, органическую фазу
отделяют и последовательно промывают 200 мл воды, 200 мл 10%-ного
раствора Na2CO} и 200 мл Н2О. Высушивают над MgSO4 и отгоняют
избыток бензола на насадочной колонке (насадка-кольца Рашита]
длиной 30 см. Остаток фракционируют (без колонки) при нормальном
давлении, получая 89,3 г (74%) кумола в виде бесцветной жидкостис
т. кип. 150-153 °С/760 мм рт. ст., п™ 1,4912.
ИК(плекка): 3030, 2960, (610, 1500, \45$см"1.
1Н ЯМР(СС14): 5 7Д8 (с; 5 Н, фен. Н), 2, 92 [септ, J 7 Гц J Н, СЯ(СН3)2], 1,24 [1
J 7 Гц; 6 Н, CH(Ctf3)J..
Применение. И-3.
И-3*. 4-Ацетилкумол (1-ацетил-4-нзопроаилбензол) [7]
}120,2
С1^сн3
78,5
СМ. 3-21
я при ацилировании ароматических соединений по Фриде-
^•Лтсу п0Л действием хлорангидридов кислот в присутствии
,цо"длюминня [в данном случае объемистый алкильный замести-
^рЙ( + /-эффект), второй заместитель направляется, как правило, в
jeXb *ение]. При ацилировании по Фриделю-Крафтсу с участием
"00 яг яд риД°в кислот необходимы стехиометрические количества кис-
*дорапьюнса. Другими примерами ацилирования по Фриделю-Крафтсу
типа являются синтезы П-86 и Р-106.
^Готовят суспензию 45,3 г (0,34 моль) безводного хлорида алюминия
180 мл безводного 1,2-дихлорэтана, охлаждают ее до 0 °C (внутренняя
ВемЛература) и вводят в один прием 21,2 г (0,27 моль) ацетилхлорида.
После этого при 0 °C и перемешивании в течение 30 мин прикапывают
’5 2 г (0,21 моль) кумола И-2 и затем 2 ч перемешивают при комн,
температуре.
Реакционную смесь выливают на 300 г льда, выпавший А1(ОН)3
переводят в раствор добавлением небольшого количества конц. НС1.
фазы разделяют, водную фазу экстрагируют 50 мл дихлорэтана. Объ-
единенные органические фазы промывают Н,О и высушивают над
К-СО3. После отгонки растворителя под слабым вакуумом остаток
фракционируют под вакуумом водоструйного насоса, получая 27,8 г
(82%) 4-ацетилкумола в виде бледно-желтого масла с т. кип.
115-116 °С/12 мм рт. ст., 4° 1,5206.
ИК(пленка): 1690 см-1 (С=О).
lHSMp(CDCl3); 8 7,86, 7,23 (д, J 8,5 Гц; 2 Н, аром. Н), 2,91 (септ, J 7,5 Гц 1 И,
СН), 2,51 (с; 3 Н, СОСН3), 1,21 (д, J 7,5 Гц; 6 Н, СН3).
Производные. Оксим, т. пл. 70-71 °C;
семикарбазон, т. пл. 200-202 °C (EtOH).
И-4*. Р-(4-Метнлбензоил)|ф<ипюновая кислота [8]
•соон
А1С1з
О
192,2
НП
133,3
92,1 100,1
см.гл!О см. 3-21
Реакция. Ацилирование по Фриделю-Крафтсу ароматических со-
под действием янтарного ангидрида и хлорида алюминия
У^иноилирование), образование Р-ароилпропионовой кислоты.
Mi ательИо перемешивают 40,0 г (0,40 моль) янтарного ангидрида
- 60,0 г (0,45 моль) безводного хлорида алюминия и 200 г (2,17 моль)
Наб0ДН°ГО толУ°ла и затем встряхивают 15 ч при комн, температуре,
бодается выделение хлороводорода.
еод/^о-серую смесь выливают в 400 мл ледяной воды и выпавшую
алюминия переводят в раствор путем осторожного добавления
172 И. 2. Получение и превращение функциональных групп
примерно 100 мл конц. НС1. Прибавляют 300 мл СН2С12, ЭНе
встряхивают, водную фазу еще раз экстрагируют 100 мл СН2Сд^
единенные органические фазы высушивают над Na2SO4 и отфиД0^
вывают от осушителя. Полученный раствор упаривают до 1/5
Продукт кристаллизуется после добавления — 100 мл бензола
рожно'), через 14 ч кристаллы отфильтровывают и промывах^"*
несколько раз бензолом; вторую фракцию получают после упарив *
коричневого маточного раствора примерно до 50 мл и добавь
к нему 50 мл бензола. Всего получают 56,0 г (72%) продукта в ?
бесцветных призм с т. пл. 126-127°С.
ИК(КВг): 3300-2600 (ассоц. ОН), 1710 [С=О (СООН)], 1685 см'”* 1'^
кетогруппа),
‘Н MMP(CDClj): 8 11,1 (с. шнр.; 1 Н, ОН), 7,89, 7,28 (д, J 8 Гц; 2 Н, n-тоди Н|
3,26, 2,77 (т, J 6 Гц; 2 Н. СН,), 2,42 (с; 3 Н, л-толил. СН3). 1
Производное. 2,4-Диннтрофенилгидразон, т. пл. 172-174 °C.
Применение. В-2, В-3, Ж-14.
И-5*. 2,4-Диметоксибензальдегнд [9]
POCh
135,2
см. 3-22
153,3
Е
₽•• 34-37
С:7/В-26
Реакция. Прямое введение альдегидной группы в активировакаьх
ароматические соединения (SE), формулирование по Вильсмейеру (ср
аналогичную реакцию в синтезе Н-Зб).
Осторожно смешивают в колбе 27,0 г (0,20 моль) N-метилформаиМ'
лида 3-22 и 30,6 г (0,20 моль) оксихлорида фосфора н смесь оставляю1
на 45 мни при комн, температуре. Затем прн перемешивании прикапы
вают в течение примерно 1 ч 27,6 диметилового эфира резорцина Г*1
при этом внутренняя температура не должна превышать 25 С.
ционную смесь красного цвета выдерживают 15 ч при комн, темпера1?
ре. в результате чего она приобретает сиропообразную конснстений10
Затем реакционную смесь медленно переносят в 500 мл ледяной во^
и полученный розовый осадок растворяют в бензоле. Водную Ф83-
экстрагируют бензолом (2 х 100 мл) (осторожно!). Бензольный раст^
высушивают над Na2SO4 и растворитель отгоняют в вакууме. По^
перекристаллизации остатка из «-гексана получают 25,9 г (78%) 2,4-Д*
метоксибензальдегида в виде бесцветных игл с т. пл. 70-71 °C.
2.9. Реакция ароматических соединений И
173
СН). 1670^-40=0).
о/гпсм § i°-30 (с-1 н-альд- сн>*7’81 (л-J10 Гц; 1 н* 6-иь6’5 (м;1 н-
'И y^njp.; I н, н3), 3,89, 3,84 (с; 3 Н, ОСН3).________________
'^Т^зводное. Семикарбазон, т. пл. 202-203 °C (этанол).
Применение. К-15.
4,Метял-4-февдлпентанон-2 [10]
реакция. Присоединение по Михаэлю ароматических соединений к
u ^ненасыщенным карбонильным соединениям, в данном случае ис-
пользуемое для синтеза 0-арилкетонов из а,Р*ненасыщенных кетонов.
К хорошо перемешиваемой суспензии 75,0 г (0,565 моль) безводного
хлорида алюминия в 160 мл безводного бензола (осторожно!) в течение
и при О °C (внутренняя температура) прикапывают 40,0 г (0,41 моль)
мезитилоксида К-106 (перегн., т. кип. 130-131 °С/760 мм рт. ст.). Затем
1смно-коричневую реакционную смесь перемешивают 3 ч при 0сС.
Раствор выливают в 300 мл смеси ледяной воды с коиц. НС1 5:1.
Отделяют бензольную фазу, а водную экстрагируют бензолом
- х 50 мл). Объединенные бензольные фазы промывают водой (100 мл)
|’ 10%-ным раствором Na2CO3 (100 мл). После высушивания над
\a2SO4 растворитель отгоняют и остаток фракционируют под вакуу-
мом водоструйного насоса, получая 58,6 г (82%) кетона в виде бес-
цветной жидкости с т. кип. 139-140 уС/25 мм рт. ст., п^3 1,5108.
ИК(пленка): 1705 см-1 (С=О).
НЯИР(СОС1,): 5 7,24 (с; 5 Н, фен. Н). 2,67 (с; 2 Н, СН2), 1,72 (с; 3 Н, СН3), 1,39
££^<снэк1-________________________________________________________
Производное. Семикарбазон, т. пл. 163-164 °C.
Применение. З-За.
И-7*. 2-Ацетил-4-метнлфеиол [1J ]
174 И. 2. Получение и превращение функциональных групп
реакция. Превращение фениловых эфиров в анилфеиолы По
станем хлорида алюминия (перегруппировка Фриса).
Смешивают 38,2 г (0,25 моль) п-крезнланетата 5-13 и
(0,51 моль) безводного хлорида алюминия и в течение 30 мии Нагв^
до 120 °C (наружная температура). Если реакция начинается
бурно, то смесь следует немедленно охладить на ледяной бавеп1
последующем выдерживании ~ 15 мин при НО °C реакционная
окрашивается в оранжевый цвет и приобретает стекловидную^1
снстенщпо. 1
После охлаждения смесь гидролизуют сначала добавлением над»!
ких кусочков льда, затем 500 мл 2 М НС1, охлажденной до о<,
и перемешивают 30 мин на ледяной бане. Прн этом продукт, первое
чально выпавший в виде масла, полностью закристаллизовыв^ется.
отфильтровывают, промывают небольшим количеством ледяной вод
высушивают под вакуумом и перекристаллизовывают нз н-гексава
получая 27,2 г (71%) 2-ацетил-4-мегилфенола в виде коричневатых
с т. пл. 47~48 °C (контроль по ТСХ).
ИК (пленка): 1645 см'1 (С=О).
*Н ЯМР(СОС13): 8 12,13 (с; 1 Н, ОН), 7,91 (с, шир.; 1 Н, Н3), 7.21 (дд, JHi
и J 1,5 Гц; 1 Н, Н5). 6,78 (Д, J 8 Гц; 1 Н, Н6), 2,55, 2,28 (с; 3 Н, СН3).
Применение. 1-14, М-16.
И-8*. 4,5-Дябромвератрол [12]
нзсо>^\
II ♦
138,2
УТ
Р: 22
С-. 24/25
2Вг2 -------------
159,8
см А-6а
296,0
ип
Реакция. Галогенирование активированного ароматического
нения (многократное замещение, SE) (ср, И-14а).
Охлаждают 69,0 г (0,50 моль) вератрола (диметиловый эфир
катехина) в 200 мл СС14 (осторожно!) до О °C. Прн тщательном п^
мешиванни прикапывают раствор 160 г (1,00 моль) брома в 100 мл
с такой скоростью, чтобы внутренняя температура оставалась в nF
делах 0-5 °C.
Смесь перемешивают еще 2 ч прн 0-5 °C, после этого промь®^
водой, содержащей NaHSO3, 10%-ным NaOH и снова Н2О, выС^
вают над Na2SO4 и растворитель отгоняют под вакуумом. Оста
перекристаллизовывают из EtOH, подучая 123 г (83%) 4,5-дцбррМВеРа
трола с т. пл. 88-89 °C.
ИК(КВг): 1590, 1500, 1250, 1215 см"1.
'И ЯМР(С£>С13): 8 7,09 (с; 2 Н, аром. Н), 3,89 (с; 6 Н, ОСН3).
2.9. Реакция ароматических соединений И
175
Рри.мкение- Л'30*'
9а-б*. Ы-Апетил-2-ннтро-л-толувди
И-
й.9а*. N-Ацетил-и-толуидин [13]
к 23/24/25-33
С: 28-36/37-44
(CWjCO)zO
102,1
см. гл 10
НП
Реакция. N-Ацетилирование первичных (и вторичных) аминов взаи-
^действием с уксусным ангидридом.
К раствору 53,6 (0,50 моль) n-толуидина в 100 мл безводного бензола
осторожно!) при перемешивании прикапывают 51,1 г (0,50 моль) ук-
сусного ангидрида (перегн., т. кип. 37-39°С/15мм рт. ст.) с такой
скоростью, чтобы поддерживалось умеренное кипение раствора. Затем
раствор медленно охлаждают до комн, температуры; при этом вы-
кристаллизовывается продукт. Его отфильтровывают, промывают
250 мл петролейного эфира (40-60 °C) и высушивают под вакуумом,
получая 67,2 г (90%) продукта в виде бесцветных кристаллов с т. пл.
147-149 °C (контроль по ТСХ: силикагель, ацетон).
ИК(КВг): 3300 (NH), 1665 (С=О), 1610, 1555, 1515, 1325, 825 см-1.
‘Н 8MP(CDC13 - ДМСО-Об): 8 9,3 (с, шир.; 1 Н, NH), 7,44, 7,02 (д, J 8,5 Гц; 2 Н,
аром- Н), 2,27, 2,10, (с; 3 Н, СН,).
И-96*. №Ацетил-2-нитро-л-толуидин [13]
-^NH-CO-CHj ^>НН-С0-СНз
НзС^Х^НОг
>49,2 63,0 194,2
НП
Реакция. Нитрование первичного ароматического амина, защищен-
ного N-ацетилированием (SE); защитная группа затем легко удаляется
Мелочным гидролизом (М-20я).
N-Ацетил-л-толуидин И-9а (56,7 г, 0,38 моль) в течение 30 мин прн
[Щательном перемешивании и температуре 20 °C (ледяная баня) при-
вляют порциями к 225 мл (2,86 моль) 80%-ной азотиой кислоты. По
°ичании прибавления смесь перемешивают еще 20 мин при 10-15 °C.
Оранжевую реакционную смесь выливают в 1400 мл ледяной воды,
Р этом продукт нитрования выпадает в виде желтого твердого
Щества. Смесь перемешивают 5 мин, продукт отфильтровывают через
эинньш фильтр и промывают ледяной водой до нейтральной реак-
пРомывных вод. Сырой продукт перекристаллизовывают из 85 мл
176
И. 2. Получение и превращение функциональных групп
EtOH и после высушивания под вакуумом получают 53,1
Ы-ацетил-2-нитро-л-толуидина в виде лимонно-желтых игл с т
91-92°С (контроль по ТСХ; силикагель, СН2С12). '111
ИК(КВг): 3380/3360 (NH), 1720 (С^О), 1520, 1345 см "1 (NO2).
‘И ЯМР(СОСЦ): 5 10,2 (С, шир.; 1 Н, NH), 8,57 (л, J 8.5 Гц; 1 Н, Н*) 79,.
1 Н, Нл). 7,40 («л», J 8,5 Гц; 1 Н, Н5), 2,34 (с; 3 Н, СН*), 2,26 (с; 3 Н, COcJ*J
Применение. М-20а.
И-10*. (4-Нжтрофеиил)ацетоадтрвл [14]
СНг-С=И СИг-С=К
НЫОд, H2S04
117 2
см. 3-26
Реакция. Нитрование производного бензола, имеющего заместил®
с +/-эффектом (S^-ароматическое замещение). О-Изомер, также обя-
зующийся в данном случае, отделяют перекристаллизацией.
Смесь 140 мл конц. азотной кислоты (65%) и 140 мл конц. серной
кислоты охлаждают на ледяной бане до 10 °C. При перемешиваят
прикапывают в течение 1 ч 50,0 г (427 ммоль) бензилцианида с такой
скоростью, чтобы температура реакционной смеси не превышала 20'С
По окончании прибавления смесь перемешивают еще 1 ч при кома.1
температуре. |
После этого реакционную смесь выливают на 600 г льда, выпавши!
осадок быстро отфильтровывают на стеклянном фильтре и перекристал-1
лизовывают из ~ 250 мл EtOH. Получают 37,4 (54%) (4-нитро-
фенил)ацетонитрила в виде желто-зеленых пластинок с т. пл. 115-116'С
(контроль по ТСХ; силикагель, этилацетат).
ИК(КВг): 3120 (аром. СН), 2940 (алиф. СН), 2250 (feN), 1600, 1515, 1350 см'1
(NO2).
*Н ЯМР(СРС)3); 5 8,12, 7,44, (д, У 8 Гц; 2 Н, аром. Н), 3,89 (с; 2 Н, СНД);_
Применение. 3-2.
И-П*. 2,4-Дихлор-5-сульфамнлбеязояиая кислота [15]
со2н со2н согн
Cl-SOsN
ын3
191,0
НП
Е
Р: 14-35-3?
С: 26
269,5
НП
РД
₽: 36/37/38
С 2-26
270,1
НП
2.9. Реакция ароматических соединений И
177
ч 1, Электрофильное ароматическое замещение под действием
fдьфоновой кислоты. Это превращение, возможное и с менее
^орСУпнноспособными ароматическими соединениями (как в данном
является важнейшим промышленным процессом получения
арилсульфокислот.
синтез амида кислоты (сульфонамида) из соответствующего хлор-
аН1и;фИда кислоты (хлораигидрида сульфокислоты) под действием ам-
MUg 120 мл хлорсульфоновой кислоты (осторожно, очень агрессивное
ество тяга, защитные резиновые перчатки!) при комн, температуре
энергичном перемешивании порциями прибавляют 40,0 г (0,21 моль)
2 4-дихлорбензойиой кислоты. Затем смесь быстро нагревают до 145 °C,
переме^иияают при этой температуре в течение 3 ч и после охлаждения
при энергичном перемешивании прикапывают к 1 кг льда. После того
как лед растает, отфильтровывают сульфохлорид, выпавший в виде
кристаллов, промывают его ледяной водой до нейтральной реакции
промывных вод и затем порциями вносят в 400 мл охлажденного
примерно до 10 °C конц. раствора аммиака (~30 мин).
После этого мутную красную смесь охлаждают до 0 °C, смешивают
с 50 г льда и при перемешивании подкисляют охлажденной льдом конц.
НС1 до pH 2. Смесь выдерживают 14 ч в холодильнике, выпавшие
кристаллы отфильтровывают и перекристаллизовывают из воды с до-
бавлением активированного угля. Получают 33,5 г (59%) продукта
8 виде пластинок с оттенком от светло-коричневого до бесцветного,
т. пл. 232 °C.
ИК(КВг): 3650-2300 (NH и ОН), 1705 (С=О), 1340, Н60 (SO), 750 см'3 (СО).
'Н BMP(CD3OD): 5 8.40 (с; 1 Н, Н6), 7,65 (с; 1 Н, Н3) Протоны NH2 и ОН
^CDjOD не наблюдаются.
Применение. Р-22.
И-12*. л-Нитробромбензол [16]
___I ») HNOj I
|l)CuBr I*
202,0
см. E-l
W’° 158,1
т
₽•• 23/24/25-33
С: 28-36/37 - 44
вакцин. Диазотирование первичных
ароматических аминов азо-
кислотой, превращение солей диазония в арилгалогениды (реак-
р С -аидмейера - введение Cl, Вг, I, CN, SCN; реакция Шимана-введение
I- oj) в последовательности,-
j _H -kAr NO2-+ Ar—NH2 -+ Аг—N2 -+ Аг- X (X = галоген).
Получение раствора соли диазония. Растворяют 34,8 г (0,25 моль)
178
И. 2. Получение и превращение функциональных групп
n-нитроанилина в 120 мл 48%-ной НВг, разбавленной 120 m
и при перемешивании и охлаждении (охлаждающая смесь
и хлорида натрия) прикапывают раствор 17,5 г (0,25 моль) нцт^
натрия в 100 мл воды с такой скоростью, чтобы температура^
поднималась выше 5 С. К концу прибавления раствора иитрцТд *
полняют тест на иод-крахмальной бумаге (в присутствии свобод
HNO2 капельная проба дает синее окрашивание) и добавляют неми
раствора нитрита, чтобы удостовериться в завершении диазотирован»
по наличию свободной азотистой кислоты. 41
2. Получение раствора бромида меди(1). Растворяют 83>
(0,33 моль) CuSO4- 5Н2О и 51,4 (0,50 моль) бромида натрия при слаЦ
нагревании в 270 мл воды. К полученному раствору при перемешивая^
медленно прикапывают раствор 14,0 г (0,17 моль) Na2SO3-7H0i
33 мл воды.
После охлаждения раствора жидкость декантируют с бесцветного
осадка CuBr, осадок промывают водой (2 х 100 мл), жидкость при этом
декантируют. Затем бромид меди растворяют в 130 мл 48%-иой НВт
и хранят в хорошо закрытом сосуде (СиВг чувствителен к воздуху!).
3. Раствор бромида медн(1) охлаждают до 0"С. помещают в хшд.
ческий стакан на 5 л и при интенсивном перемешивании прикапываю
раствор соли диазония, приготовленный по методике I. Прибавление»
следует проводить слишком быстро, так как тогда происходит силыюе
вспенивание (выделение азота). По окончании прибавления соли диазо-
ния реакционную смесь переносят в трехгорлую колбу на 2 л и нагре-
вают на кипящей водяной бане до тех пор, пока не прекратим
выделение азота.
Затем к колбе присоединяют прибор для перегонки с паром, снаб-
женный эффективным холодильником, и реакционную смесь перего-
няют. Застывший в приемнике бесцветный кристаллический продув
перекристаллизовывают из 95%-ного EtOH, получая 42,1 г (83%) чисто-
го продукта в виде бесцветных игл с т. пл. 127-128 °C.
ИК(КВг): 1600, 1580, 1515, 1360 см-1 (NO2).
ЯМР(СРС13): S 8,11, 7,68 (д. J 8 Гц; 2 Н, аром. Н)._________
Применение. Е-1.
И-13*. оИодбензойная кислота [17]
r*V°°H I,) н»о2 I
Шмн,' ~1як1 г
137,1 248.0
нп нп
Реакция. Диазотирование первичного ароматического амина,
ция Зандмейера (в данном случае замещение NH2 на I).
Смесь 34,2 (0,25 моль) антраниловой кислоты в 250 мл воД*
2.9. Реакция ароматических соединений И
179
кОнд. НС1 нагревают в атмосфере азота до полного растворения.
& охлаждают до 0-5 °C (лед-хлорид натрия) и, перемешивая при
5аТ!Мте?лпературе. Прикапывают раствор 17,7 г (0,26 моль) нитрита
в 50 мл воды. После этого смесь перемешивают еще 5 мин
й81,,ибавляют раствор 42,5 г (0,26 моль) иодида калия в 65 мл воды,
в ПРеМ после перемешивания в течение 5 мин без охлаждения нагревают
а33^_,50''С. при этом начинается интенсивное выделение газа и вы-
д°аает коричневое твердое вещество.
"через 10-15 мин температуру в течение 10 мин поднимают до
7П 80 ГС, после чего смесь охлаждают на ледяной бане, добавляя
немНого NaHSO3 для удаления избытка иода. Выпавший продукт
отфильтровывают, несколько раз промывают ледяной водой, раство-
Я10Т в 175 мл горячего этанола, кипятят с активированным углем
и фильтруют. Эту операцию повторяют три раза. К фильтрату при-
бавляют 80 мл горячей воды, нагревают до кипения, прибавляют 100 мл
холодной воды и оставляют кристаллизоваться. После фильтрования
получают 41.2 г (68%) о-иодбензойной кислоты в виде желто-оранжевых
игл ст. пл. 159-160сС.
ИК(КВгу. 3200 -2500 (ассоц, ОН), 1685 (С=О), 1295, 1270 см"* 1 * *.
Н ЯМР(апетон-О6): 8 10,57 (с; 1 Н, ОН), 8,2-7,1 (м; 4 Н, аром. Н).
Применение. Л-326.
NH2
295,9
НП
28гх
159.8
см. А-ба
И-14а-г*. 1,23-Трябромбензол
И-14а*. 2,6-Дибром-4-нитроанилин [18]
1 У
138,1
см И-Г2
Реакция, Многократное галогенирование активированных аромати-
ческих соединений (SE).
К раствору 44,2 г (0,32 моль) 4-нитроанилина в 400 мл ледяной
Уксусной кислоты при 65 °C (внутренняя температура) и перемешивании
прикапывают в течение 4-5 ч раствор 102 г (0,64 моль) брома в 240 мл
^Дяной уксусной кислоты и по окончании прибавления перемешивают
UleJ 4 при этой же температуре.
По охлаждении реакционную смесь выливают в смесь из 1000 мл
ДЫ и 500 г льда, через 2 ч отфильтровывают образовавшийся осадок,
Омывают его водой до удаления следов кислоты и высушивают прн
С, получая 90,5 г (96%) продукта с т. пл. 199-200°С. После
^кристаллизации из монометилового эфира этиленгликоля получают
еновато-желтые призмы с т. пл. 201-202 °C.
см'
180
И. 2. Получение и превращение функциональных групп
И-146*. 1,2,3-Трибром-5-нитробензол [19]
359.8
нп
Реакция. Диазотирование слабоосновного первичного ароматичесво-
го амнна и реакция Зандмейера (в данном случае-обмен диазогруппы на
бром).
Тонко растертый нитрит натрия (17,3 г. 0.25 моль) вносят в течение
5 мин при перемешивании в 130 мл конц. серной кислоты, обязательно
охлаждая на водяной бане до температуры не выше 50 3С. Прозрачна
раствор охлаждают до Ю^С, прикапывают к нему 150 мл лсдянов
уксусной кислоты и в течение 1 ч порциями прибавляют 74,0 г
(0,25 моль) тонко растертого 2,6-дибром-4-нитроанилина И-14а с там!
скоростью, чтобы температура реакционной смеси держалась между 20
и 25 °C (охлаждать ледяной баней). Получают густой, мутный раствор,
который по окончании прибавления амина перемешивают еще 1 ч при
20-25’С.
Полученный раствор соли диазония переносят в капельную ворошу
(ополоснуть небольшим количеством ледяной уксусной кислоты!) и в
течение 15 мни приливают в интенсивно перемешиваемый раствор
0,30 моль бромида меди(1) в 130 мл 48%-ной НВг (полученный по
методике И-12). Смесь прн этом сильно разогревается, начинаются
вспенивание н выделение азота. Капельную воронку ополаскивают
100 мл ледяной уксусной кислоты и полученную темную реакционную
смесь перемешивают 15 ч при комн, температуре.
Образовавшийся осадок отфильтровывают (стеклянный фильтр),
промывают ледяной уксусной кислотой (3 х 25 мл) и после перекрис-
таллизации из монометилового эфира этиленгликоля получают 70,0 г
(78%) продукта в виде бледно-коричневых игл с т. пл. 107-109°C.
а после перекристаллизации из EtOH с добавлением активированного
угля-в виде бесцветных игл с т. пл. 110-111 °C.
ИК(КВг): 3070 (СН), 1530, 1345 см"1 (NO2). ____
Применение. И-15.
И-14в*. 3,4,5-Триброманилин [20]
0xN
5) Ча^Од
2) HCl
359,8
Вг
329,8
НП
2.9. Реакция ароматических соединений И
181
реакция- Восстановление ароматического нитросоединения до пер-
ого ароматического амииа [в данном случае необходим специаль-
вй_ ,ртоп с использованием дитионита в качестве восстановителя, так
н другие методы приводят либо к снижению выхода (например,
каКтема гидразин - никель Ренея), либо к побочному восстановительно-
СЙ дегалогенированию (например, система Sn-HCl дает 3,5-дибром-
m
311 Смесь 26,5 г (73,5 моль) 1,2,3-трибром-5-нитробензола И-146 и 47,0 г
/q27 моль) дятионнта натрия с 150 мл монометилового эфира этилеи-
гдколя и 150 мл воды кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч
при перемешивании. Затем прибавляют 100 мл воды и прикапывают
j еше теплому раствору 100 мл конц. НС1 (выделение SO2, тяга!),
в результате чего выпадают бесцветные кристаллы гидрохлорида амина,
реакционную смесь кипятят с обратным холодильником еще 15 мин при
интенсивном перемешивания.
По охлаждении реакционную смесь выливают в 500 мл ледяной воды
и подщелачивают добавлением Na2CO3. После перемешивания в тече-
ние 15 мии выпавший сырой продукт отфильтровывают, промывают
водой и высушивают над Р4О10 под вакуумом, получая 21.7 г продукта
с т. пл. 113-119 °C. Его кипятят с 250 мл циклогексана, горячий раствор
отфильтровывают от осадка и охлаждают. Выпавшие кристаллы от-
фильтровывают. Повторная перекристаллизация указанным способом
и упаривание маточного раствора дают в целом 16,2 (67%) 3,4,5-три-
броманилина с т. пл. 123-125 °C. После двукратной перекристаллизации
из циклогексана получают бесцветные шелковистые иглы продукта с т.
пл. 126-127°С (однороден по данным ТСХ: силикагель, дихлорметав).
ИК(КВг): 3450, 3370 (NH2), 1625, 1600, 1555, 1280, 845 см-1.
‘Н ЯМР(ДМСО-Р6): 6 6,93 (с; 2 Н, Нг/Н6), 5,72 (с, шир.; 2 Н, NH2).
Производное. Ы-Ацетил-3,4,5-триброманилин. т. пл. 253-2545С.
И-14г*. 1,2,3-Трибромбензол [21]
Вг
н
329-6 314,8
НП
Реакция. Восстановительное дезаминирование (обмен первичной
• ^струнцы на водород через катион диазония).
в *онко растертый нитрит натрия (2,25 г, 32,5 ммоль) медленно вносят
Рат МЛ KOHU’ кислоты при перемешивании (повышение темпе-
УРы примерно до 40 °C), а затем при охлаждении и перемешивании
^1едКаПЬ1Вают 8’30 г (25,0 ммоль) 3.4,5-трнброманилина И-14в в 60 мл
ной уксусной кислоты с такой скоростью, чтобы температура
182 И. 2. Получение и превращение функциональных групп
реакционной смеси оставалась ннже 20 °C (~ 15 мин). По окоцч
прибавления амина реакционную смесь перемешивают еще 30
10°С; полученный раствор соли диазония в течение 15 мин при
сивиом перемешивании прикапывают к суспензии 14,0 г (98.0 *
оксида меди(1) в 100 мл безводного EtOH. Температура повыщ^1
примерно до 50 °C и выделяется азот. Перемешивание продолжают ₽?
15 мии. 44
Реакционную смесь выливают в 600 мл ледяной воды, экстрагируй
СН2С12 (3 x100 мл), объединенные органические фазы встряхивав
с водой. После высушивания над сульфатом иатрня н отгонки раство
рителя под вакуумом остается 8,70 г кристаллического сырого продув
зеленоватого цвета. Для очистки его кипятят с 150 мл н-гексана, фидь.
труют н фильтрат упаривают досуха, получая 7,32 г (93%) 1,2,3-трв.
бромбензола с т. пл. 82-84 °C; при перекристаллизация из этанола
получают желтоватые пластинки продукта с т. пл. 86-87 °C (однороден
по данным ТСХ: силикагель, бензол).
ИК(КВг): 1550, 1425, 1390, 765, 720 см'1.
»Н ЯМР(СРС13): 5 7,75-7,25 (м; 2 Н, Н4/Н6), 7,1-6,7 (м; 1 Н, Hs).
И-15*. 2,6-Дибром-4-нитро*4'-метоксидифеняловый эфир [22]
НаН,ДМФА
403.0
НП
Вт
359,8
НП
124,1
НП
см Г-5
см. гл.10
Реакция. Нуклеофильное замещение в ароматическом ряду [22].
активирование галогенов введением заместителей, обладающих Af-эф-
фектом, в о- или и-положеиие.
К суспензии 0,72 г (30,0 ммоль) гидрида натрия (гранулированный
в 10 мл ДМФА прикапывают в течение 10 мин при перемешивая®
раствор 2,48 г (20,0 ммоль) монометнлового эфира гидрохинона в 20 л1
ДМФА и перемешивают еще 15 мии, после чего интенсивное выделен®
водорода затихает. Затем в течение 10 мин прикапывают 7.20 г
(20,0 ммоль) 3,4,5-трибромнитробензола И-146 в 20 мл ДМФА. Пр®
этом первоначально желтоватый раствор становится коричневато-4^
ным. Реакционную смесь перемешивают еще 45 мин прн 120—130
(температура банн), в результате чего образуется кристаллическая ^аС£а
бромида натрия.
Затем растворитель отгоняют под вакуумом, а остаток перевод
в 120 мл хлороформа, хлороформный раствор встряхивают послед0
тельно с 80 мл 2 М НС1, 80 мл 2 М NaOH и с водой (2 * 80
и высушивают над MgSO4. Хлороформ отгоняют в вакууме, а к0^-
невато-красный остаток перекристаллизовывают примерно нз 10®
моноэтилового эфира гликоля, получая 5,20 г (65%) продукта В в
2.9. Реакция ароматических соединений И
183
г, тоичневых игл с т. пл. 126-128°С (контроль по ТСХ:
<елт°вато гы СЬ )
------------------------------------------------
ГГз080 2840, 1530/1350 (NO2), 1240 (С—О—С), 1030 см-*.
[lKflMpiCDCI'j|: 6 8,48 (С’ 2 Н' АГ'Н>' 6,80 (С’ 4 Н’ 3,77 (С; 3 Н’ ОСНз)-
и 16я-г*- 2-Метоксн-1,4-нафтохнвои
ц.]6а*. 1-Аминонафтол-2 [23]
ft u SO.H
Л ф * 0Сг -Ijgju р
195,6
НЛ
Ан,
ОН
СТ
НН, "2
Реакция. Диазотирование первичного ароматического амина, азосо-
четание с фенолом, получение первичного ароматического амина вос-
становительным расщеплением азосоединения.
1. К суспензии 47,8 г (0,25 моль) моногидрата сульфаниловой ки- ;
слоты (очищ. перекристаллизацией из воды) в 250 мл воды добавляют
порциями при перемешивании 13,8 г (0,13 моль) Na2CO3 (осторожно,
зспенивание!) и нагревают до образования прозрачного раствора. Затем
охлаждают до 15 °C (из раствора начинает кристаллизоваться сульфа-
нилат натрия). Добавляют раствор 18,6 г (0,27 моль) нитрита натрия
в 50 мл воды и при перемешивании приливают к смеси, состоящей из
53 мл конц. НС1 и 300 г льда. При этом выпадает диазотированная
сульфаниловая кислота, которую хранят при температуре не выше 0°С.
2. В атмосфере азота растворяют 36,0 г (0,25 моль) 0-иафтола (иа-
фтола-2) в растворе NaOH (55,0 г ~ 1,38 моль NaOH в 300 мл воды),
сбавляют 200 г льда и смесь охлаждают до 5 °C (внутренняя темпера-
г?ра)- В готовую суспензию соли диазоння (методика 1) при интенсив-
ном перемешивании добавляют щелочной раствор 0-иафтола, после чего
Акционная смесь окрашивается в ярко-красный цвет. Перемешивание
пР°Должают при комн, температуре в течение 1 ч, а затем растворяют
упавший азокраситель (оранж II [23]) прн 45-50°C. При этой же
ипературе добавляют порциями 115 г (0,66 моль) дитиоинта натрия
Рвые 10 г-осторожно, вспенивание!), цвет раствора меняется на
И начннает выпадать амнноиафтол. Для более полного проте-
я реакции смесь подогревают до начала вспенивания.
Эт. ем реакционную смесь охлаждают на бане со льдом, осадок
эОаСЬ1вают> промывают водой н сырой продукт помещают (30 °C)
частСТВоР 25 мл конц. НС1 и 1 г SnCl2 в 500 мл воды (при этом большая
^jot пРодУкта переходит в раствор). Смесь в течение 5 мин перемешн-
°брабС $ Г ^нвнроваиного угля н фильтруют. Бесцветный фильтрат
атывают 25 мл кони. НС1, нагревают до полного растворения
184 И. 2. Получение и превращение функциональных групп
выпавшего осадка, добавляют еще 75 мл конц. НС1 н охлаждав н
со льдом. Осажденный гидрохлорид 1-аминонафтола-2 отсаа?
промывают разб. НС1 (25 мл конц. НС1 в 100 мл воды) н после
под вакуумом над Р4О10 получают 29,2 г (65%) продукта
бесцветных кристаллов с т. пл. ~250 °C (разл.). Осторожно! HeycrJJj
иа воздухе и на свету.
ИК(КВг): 35ОО~28ОО (шйрТонйчНз4), 1645, 1570, 1390, 1275?810
И-166*. 1,2-Нафтохинон [24]
Ц о
с- *а*
UU ° —' UM
195,6 158,2
НП
Реакция. Получение хинонов окислением 1,2- и 1,4-аминофеыож
Прн интенсивном перемешивании к раствору 27 г (0,10 моль) гои.
гидрата хлорида железа (Ш) в 10 мл конц. НС1 и 30 мл Н2О (приго-
товленного нагреванием с последующим охлаждением льдом до комн
температуры) добавляют раствор 8,00 г (41 ммоль) гидрохлорид-
1-аминонафтола-2 И-16а в 300 мл воды и 1 мл конц. НС (последвй
раствор приготовить при 35 °C).
Тотчас выпадает желтовато-красный осадок хинона, который по»
охлаждения реакционной смеси на бане со льдом быстро отсасывают,
промывают ледяной водой для удаления кислоты н сушат под вад-
мом. Получают 4,80 г (75%) продукта с т. пл. 135-138 °C (при пере-
кристаллизации из метанола возможны разложение и понижение тем-
пературы плавления). t
ИК(КВг): 3050, 1700, 1660 см"] (С=О). _
И-16в*. 4-Морфолино-1,2-нафтохинон [25]
158,2
см. гД.10
Реакция. 1,4-Присоединенне амина к хинону с последующим per
рированием хиноновой системы кислородом.
Раствор 3,16 г (20 ммоль) 1,2-нафтохинона И-166 в 150 мл из0^.
панола оксигенируют неоднократным эвакуированием установки
дуванием ее кислородом. Затем присоединяют бюретку, заполнен1
2.9. Реакция ароматических соединений И
185
лМ н добавляют 10 мл морфолина. Смесь перемешивают 1 ч
температуре. Прн этом поглощается 440 мл кислорода
ири превращения -89%) и выпадает красный кристаллический
(ctaie»‘
лроЛртсасывают, промывают небольшим количеством охлажденного
£Г°г1анола н сушат под вакуумом, получая 4,40 г (90%) продукта с т.
вз°пР? 194 °C; перекристаллизация из н-бутаиола дает продукт в виде
^яглст.пл. 194-196°С.___________________________________________
<^7я?И690см 1 (С=О).
» ЯМР»СОС13): S 8,1-7,9 (м; 1 Н, Н®), 7,9-7,3 (м; 3 Н, Н4-Н*), 5,95 (с; 1 Н, Н3),
У1Г (mU 5 Гп; 4 Н’ СНг)-________________________________________
И-16г*. 2-Метокси-1,4-нафтохинои [26]
НС1,СН30Н
СН30Н
см.гяТО
Реакция. Катализируемое кислотой превращение 1,2-хинонов в
1.4-хиноны с присоединением растворителя.
Раствор 3,60 г (14,8 ммоль) 4-морфолнно-£,2-нафтохинона И-16а в
МО мл метанола и 15 мл конц. НС1 кипятят с обратным холодильником
течение 10 мин. Прн этом красный цвет раствора меняется на желтый.
После отгонки под вакуумом около 180 мл растворителя оставшую-
м смесь охлаждают иа бане со льдом, выпавшие кристаллы отсасывают
g промывают охлажденным метанолом. Последующую порцию про-
ста получают упариванием маточного раствора иа 1/4 объема. После
чсушивания в вакууме получают 2,52 г (90%) зеленовато-желтого
продукта с т. пл. 180-181 °C (контроль по ТСХ: силикагель, СН2С12).
"К(КВг): 3050, 2850, 1610 см"1 (С=О).
" ’MP(CDClj): 6 8,2 7.2 (м; 2 Н. Н‘/Нв), 7,6-7,2 (м; 2 Н; Н’/Н'), 6,13 (с; 1 Н,
lLLj.85 (с; 3 Н, ОСН,).__________________________________________
И47а-г**. Бензосуберов
И-17а*. 4-Бензонлмасляиая кислота [27]
о
Р:Э6/Э7/за
186 И. 2. Получение и превращение функциональных групп
Реакция. Синтез бензоилкарбоиовой кислоты взаимодействие,
зола с циклическим ангидридом дакарбоиовой кислоты в присут^1'
безводного хлорида алюминия. Ацилирование по Фриделю - Ква?**
ароматических углеводородов, электрофильное замещение в аром^
ческом ряду.
К раствору 40.0 г (0,35 моль) глутарового ангидрида в 300 млсух*.
бензола {осторожно!) добавляют порциями при перемешивав^1,
охлаждении льдом 100 г (0.75 моль) безводного хлорида алюьщ?
смесь перемешивают 5 ч прн комн, температуре и выдерживают ei^C
при 50 СС.
Охлажденную реакционную смесь добавляют при перемеши®^
к 200 мл ледяной воды, подкисляют 50 мл конц. НС1 и органически
фазу отделяют. Водную фазу насыщают хлоридом натрия и экстра
гируют эфиром (4 х 150 мл). Объединенные органические фазы про^.
вают насыщенным раствором NaCl и экстрагируют 1 М NaOH
(3 х 300 мл). Объединенные водные фазы промывают эфиром (',
х 100 мл). Растворители отгоняют под вакуумом при ЗО С и к остап,
прикапывают при охлаждении льдом и энергичном перемешивав^
400 мл конц. НС1, предварительно охлажденной до О 'С. Выпавши
кристаллы бензоилмасляной кислоты можно очистить многократна
обработкой активированным углем. Конечный продукт промывают
небольшим количеством ледяной воды для полного удаления минераль-
ной кислоты. Получают 32,5 г (48%) продукта в виде бесцветны
кристаллов с т. пл. 127 °C.
Примечание. В качестве побочного продукта реакции образуется дибснэои,-
пропан с выходом 11,0 г (12%) в виде бельм кристаллов с перламутровки
оттенком, т. пл. 67-68 °C. Это соединение выделяют из органической фазы воск
экстракции раствором NaOH. Органическую фазу промывают водой, насыт
ным раствором NaCl, высушивают над MgSO4, растворитель отгоняют и остатм
многократно перекристаллизовывают из петролейного эфира в присутствю
активированного угля.
ИК(КВг): 3500-2500 (ОН), 1695, 1680 (С=О), 1450 см’
£Н ЯМР(ДМСО-О6 *CDC13): 6 11.6 (с; 1 Н, ОН), 8,0-7,6 (м; 2 Н, аром.
7,5-7,1 (м; 3 Н, аром. Н), 3,03 (т, J 6 Гц; 2 Н, СНД 2,7-1,6 (м; 4 Н, СН2)-_
И-176*. 5-Фенилвалериаиовая кислота [28]
192,2
52.0
см А-7а
17В, 2
НП
Реакция. Восстановление С==О-группы кетонов и альдегидов 5
СН2-группы гидразингидратом в присутствии основания (восстанови
ние по Вольфу-Кнжнеру, вариант Хуанга-Минлона). Восстановлю’01
можно проводить и в мягких условиях (при комнатной температур1
2.9. Реакция ароматических соединений И
187
NaOH в диэтиленглнколе иа m/wi-бутнлат калия в ДМСО [29].
ановлеийе С=О До СН2 удается также провести прн исполь-
В°ссТамаЛЬгамы цинка и соляной кислоты (восстановление по Клем*
зг»а0йИ. по] или превращением карбонильной группы в тнокеталь:
tfsceay) I
RjCsO —- RjC^J
следующим гидрированием никелем Ренея [31] или превращением
^ИЯЛГИЛРа1ОН:
R2c=o -> R2C=N—NHTos
яоследующим восстановлением посредством LiAlH4, NaBH4 или
\aBH3CN [32]. u-Гидрокснкетоны, а.p-ненасыщенные кетоны н 1,3-ди-
жетояь/ не восстанавливаются по Вольфу-Кижиеру и Клеммеисену.
Карбоновые кислоты и алкены также не восстанавливаются.
Смесь 21.3 г (0,11 моль) 4-бензоилмасляной кислоты И-17а. 20 мл
0,3 моль) 80%-ного гидразннгндрата (осторожно! агрессивное н кан-
церогенное вещество) и 20 г гидроксида натрия в 240 мл диэтиленглико-
.1Я 8 течение 2 ч кипятят с обратным холодильником. Затем обратный
холодильник заменяют на нисходящий, не допуская попадания воды
в реакционную колбу, температуру реакционной смеси медленно под-
нимают до 195-200 "С и выдерживают 6 ч прн этой температуре,
в результате чего отгоняется смесь гидразина с водой.
После охлаждения смесь разбавляют 300 мл воды, прн охлаждении
подкисляют конц. НС1 до pH 1 -2 и 4 раза экстрагируют толуолом (всего
500 мл). Объединенные органические фазы дважды промывают водой
в насыщенным раствором NaCl, высушивают над MgSO4 я раствори-
тель отгоняют под вакуумом. Остаток перекристаллизовывают из смеси
толуол - петролейный эфир (1:5), получая 17,9 г (84%) продукта в виде
бесцветных призм с т. пл. 58 СС.
ИК(КВг): 3700-2500 (ОН). 1705 (С=О), 1410, 1280 см1 (С—О).
НЯМР(ДМСО-О6 -CDC13): 8 11.6 (с; 1 Н, ОН), 7,27 (с; 5 Н, аром. Н), 2.9-2,1 (м;
СО, СН2—Ph), 1,9 -1,5 (м; 4 Н, СН2).
И-17в*. 5-Фенилвалериаиовой кислоты хлорангидрид [33]
№.2 119,0 196,7
СМ. ГА. (0 НЛ
еакция- Получение хлорангидрида карбоновой кислоты взаимодей-
ем карбоновой кислоты с тионилхлоридом.
Y| 13 есь г (0,10 моль) фенилвалернановой кислоты И-176 н 15,5 г
моль) тионилхлорнда (переги.) кипятят в течение 3 ч с обратным
188 И. 2. Получение и превращение функциональных гр
холодильником, снабженным хлоркальциевой трубкой (выдел
и SO2, тяга!).
Избыток тноиилхлорнда отгоняют, а остаток перегоняют
куумом (вакуум водоструйного насоса; хлоркальиневая трубХаП°а*4-
насосом и перегонной установкой). Получают 18,9т (96%) ^2*4
в виде бесцветной жидкости с т. кип. 141 °С/13 мм рт. ст.
Примечание. При использовании масляного насоса для перегонки »
гидрида между насосом и перегонной установкой необходимо установить^
с КОН.
И-17г**. Бензосуберон £33]
196,7 133,3
О
160,2
нл
Реакция. Внутримолекулярное ацилирование по Фриделю-Крафту
Электрофильное замещение в ароматическом ряду. Во избежание м«.
молекулярных реакций данное превращение следует проводить ф
сильном разбавлении.
Установка. Одногорлая колба на 1 л, снабженная обратным хояо-
дильником, капельной воронкой с тонкой регулировкой, компенсатора
давления и осушительной трубкой, а также магнитной мешалкой.
К суспензии 23,9 г (179 ммоль) безводного хлорида алюминия!
250 мл сухого сероуглерода (осторожно!) прн перемешивании и слаб»
кипении прикапывают через обратный холодильник в течение при-
близительно 25 ч (!) 17.7 г (90,0 ммоль) хлорангидрида 5-феннлвалер1ь
новой кислоты И-17в в 500 мл сероуглерода. После добавления W
ангидрида смесь перемешивают еще 5 ч прн кипячении с обрати»
холодильником.
Затем отгоняют CS2, остаток выливают на 500 с толченого
и проводят перегонку с водяным паром. Дистиллят (- 2,6 л) насып»10'
NaCl и четыре раза экстрагируют эфиром (всего 200 мл). Объединен^
эфирные фазы промывают водой, насыщенным раствором NaCl и
сушивают над Na2SO4. Растворитель отгоняют, а остаток перегояя^
в вакууме, получая 10,2 г (71%) продукта в виде желтой жидкостей
кип. 85°С/0,4мм рт. ст., 138- 139‘С/12 мм рт. ст., п^2 1,5649.
ИК(пленка): 2940 (СН), 1665 (С=О). 1590 (С-С, аром.), 1270 см-1.
'Н ЯМР(СОС13): 6 7.9-7.0 (м; 4 Н. аром. Н). З.О-2.5 (м; 4Н. СЯ:"4
и СН, -Ph), 1,7 (м; 4 Н. СНг). <
2.9. Реакция ароматических соединений И
189
ДО . -her der organischen Chemie;
, voiihardt P. Aromatizitat, Georg Thieme Veriag, Stuttgart, 1973.
G^a,'1 v Chem. Rev., 90, 879(1990); Pure Appl. Chem., 62, 671(1990);
К S^TrB Org. React. Meeh., 1987, 287(1989);
^Лгаег F- Ace. Chem. Res., 22, 27(1989);
Г Л. Movers .4.1. Tetrahedron, 41. 837(1985);
Nachrichtcn aus Chemie, Technik und Laboratorium, 33, 21(1985).
S Й Bd- IX, s. 450.
* Л/ R- Ofg- React ’198?’ 271 (1989>
> £Zdckxhhoh: Wendland R., La-Londe J. Or& Synth. Coll, Vol. TV, 757(1963);
nSubTOJMHOH-. Braude E. A., Fawcett J. S. Org. Synth.
Coil Vol. W. 698(1963);
ru также ссылка [59], разд. 3.2.
Cns R 4- Buncel E. In: Patai S. The Chemistry of the Hydrazo, Azo, and Azoxy
4 Croups Vol. 2, p. 775, John Wiley and Sons, London-New York-Sydney-Toron-
; W, Peters A.T. J. Chem. Soe., 1952, 680;
Contractor R. B._ Peters A. T. J. Chem. Soc., 1949, 1314;
0 реакции Фрнлеля-Крафтса (в общем) см. Olah G. A. Friedel Crafts and
Related Reactions, 4 Vols, Interscience Publishers, New York-London-Sydney,
1963-1965-
b. Vogel A.l. Practical Organic Chemistry, p. 512, Longmans, London, 1959;
Органикум. Практикум по органической химии: Пер. с нем.-М.: Мир, 1979, т.
11. с. И.
’ Baddeley G.. Holt G.. Pickles W< J. Chem. Soc., 1952, 4162; новые электрофильные
агенты: Effenberger F-, Konig G.. Ktenk H. Chem. Ber., 114, 926(1981);
Effenberger F. Angew. Chem., 92, 147(1980).
x Burcker Af £. Bull. Soc. Chim. Fr„ 49, 448(1888).
4 Sommers A. H„ Michaels R. J.. Weston A. W. J. Am. Chem. Soc., 74, 5546(1952).
" Hoffman A. 3. Am. Chem. Soc., 51, 2542(1929).
I Letcher R.M. J. Chem. Educ., 57, 220(1980).
- Ср. Органикум. Практикум по органической химии: Пер. с нем.-- М.: Мир, г. 1.
! с. 413, 1979.
। GattermannL. Ber. Dtsch. Chem. Ges., 18, 1482(1885).
। 4 tyelA.l. Practical Organic Chemistry, p. 523, Longmans, London, 1959.
' Первоначальный доклад фирмы Hoechst AG (Wetssermel K.., Bartmann W.).
, n Ср Органикум. Практикум по органической химии: Пер. с нем.-М.: Мир.
№. т. II. с. И9-140.
О реакции Шимана см. Houben-Weyl, Bd. V. 3, S. 213 и сл.
• rieser L.F.. Williamson K.L. Organic Experiments, p. 280, D. S. Heath and Com-
ic ?fn>; Lexington (Mass.) -Toronto, 1979.
J wpherd R.G. J. Org. Chem., 12. 275(1947).
y, j, этом методе см.: Hodgson H.H.. Walker J. J. Chem. Soc., 1933, 1620.
2] &ub«bWeyl. Bd. Xl,l, S. 437.
2? Лом методе см.: Hodgson H.H., Turner H.S. J. Chem. Soc., 1942, 748-
^WAf. Неопубликованные результаты, Dortmund (1980);
Зи?оИИ S* в ароматических соединениях: Zoltewicz J. A. Top. Curr. Chem., 59,
В r * r75’-
И к?- Lieser I„F. Org. Synth. Coll.. Vol. 11, 35(1943).
25 У>- Fieser L.F. Org. Synth. Coll., Vol. Il, 430(1943).
У pitman W. Havinga E. Reel. Trav. Chim. Pays-Bas, 74, 937(1955).
' JJouben-Weyl, Bd. VU,3*. S. 294;
27. чпин ю. С.. Рубцое M. В. Жури. орг. химии, 4, 2220, 1968.
W., Sinn F. Liebigs Ann. Chem., 538, 283(1939);
Orville L. F., Allen C.F.H. Org. Synth. CqU-, Vol. П, 81(1943).
190 И, 2. Получение » превращение функциональных групп
28. Huang-Minlon, J Am. Chem. Soc., 68, 2487(1946),
29 Cram D.J., Sahyin M.R.. Knox G.R. J. Am. Chem. Soc., 84, 1734(]q*;-»
30. Vedejs E. Org. React., 22, 401(1975).
31. Pettit G.R., van Tamelen E.E. Org. React., 12, 356(1962); (есть переь.
mum Дж.Р., бан Тамелен Э. Орг. реакции. Сб. И: Пер. с англ.-М . ж?®1 И*
с. 380. “ 4М
Hauptmann Н.. Walter И(Г. Chem. Rev., 62, 347(1962).
32. Lane C.F., Synthesis, 1975, 135;
Hutchins R.O., MUewski C.A., Maryanoff В. E. J. Am. Chem. Soc., 95 ta-,,
Kabalka G. W., Baker J.D., Jr. J. Org. Chem., 40, 1834(1975). ’ ^2№.'
33. Planner Pl. A. Helv. Chim. Acta. 27, 801(1944).
3
СиЦГ^ органических молекул
jl. Образование углерод-углеродной связи
Важнейший принцип, лежащий в основе образования С—С-связи,
состоит во взаимодействии карбаниона или атома углерода, несущего
частичный отрицательный заряд (нуклеофила), с карбкатионом нлн
атомом углерода, несущим частичный положительный заряд (электро-
филом) (табл. 2) [1]. Карбанионы [в особенности металлоорганические
соединения (см. с. 231 и сл.)] получают, в частности, из СН-кнслот под
действием оснований нлн из галогеналкаиов путем обмена галогена на
металл. В рамках этого принципа образования С—С-связи существует
возможность превращения нуклеофильного (донорного) центра в элект-
рофильный (акцепторный) центр посредством обращения полярности*.
Поэтому в принципе возможны донор-донорные и акнептор-акцептор-
ные взаимодействия [1г] (см. с. 216 и сл.; ср. с. 498).
К вышеуказанному типу образования С—С-связи относятся прежде
всею алкилирование СН-кнслот (с. 191 и сл.), реакция Михаэля (с. 191),
альдольные реакции и реакции альдольного типа (с. 204 и сл.), олефи-
нирование карбонильной группы (с. 213 и сл.). электрофильное и нук-
леофильное ацилирование (с. 216 и сл.), а также присоединение металло-
органических соединений по карбонильной группе (с. 216 и сл., с. 231
8 сл.). Эти превращения могут сопровождаться элиминированием с об-
разованием двойной углерод-углеродной связи (например, альдольная
Г0ВДеисация).
Наряду с реакциями, протекающими через полярные интермедиаты,
Для образования С—С-связн широко используется (особенно в про-
мышленности) межрадикальное взаимодействие (с. 241 н сл.). Перицик-
Лйческие реакции (снгматропные перегруппировки и еновые реакции)
вносятся к третьему способу образования С—С-связей (с. 254 и сл.) *♦.
К Другим превращениям, имеющим большое промышленное значе-
’’Не- относятся процессы, катализируемые палладием [1д] и другими
входными металлами [1е] (например, Ст, Ni, Со, Fe, Ti, Nf, Zr) [1ж].
n В оригинале использован термин “Umpolimg”, сохраненный в английском
^Де.-/7ри.м. ред.
Образование С -С-связи в ароматическом ряду [нуклеофильное и элех-
(с Фи;1ьное замещение (с. 167 и сл.)], а также при синтезе карбоциклических
‘ ^'6 и сл.) и гетероциклических соединений (с. 347 и сл.) обсуждается отдельно.
192
К. 3. Синтез органических молекул
Таблица 2
Важнейшие С-нуклеофилы и С-электрофилы
Нуклеофилы
Электрофилы
Еноляты эфиров карбо-
новых кислот
Производные
кислот
Еиоляты альдегидов и ке-
тонов
Металлированные азо-
метины и гидразоны,
R* = nr;"
Катионы ацилия ц'
R
»' I
Ионы карбоксония (яз орто-/А.ь
эфиров) СТ^<
Енолы
Ионы имяиия (из ацеталей
амидов карбоновых кислот,
обычно R - Н)
. OSf(CN^3 кетоны и альдегиды R’-sf
Силиловые эфиры енолов R-С \
Ъч "
Енамины
м?2 Ионы имнния (из альдегидов,
r-C или кетонов, обычно R = Н1
Ъч
Металлоорганические со-
единения
Например, 2-литий-1,3-
дитиаи
Я-Фг-М
Ионы алкоксикарбения (из О*
ацеталей) ♦0-R
Карбанионы циангидри-
нов
CN
OR
а,0-Ненасышенные карбо- r£Fc"R
нильные соединения
а-Иэошчано-карбаниоиы
Галогеналканы (обычно
внчиые и вторичные)
□ -место
электрофиль-
ной атаки
пер-
□ 'месЯ
HyKjieO"
фильв0’’
атаки
М = Li,
MgX, Си
У
5./. Образование углерод-углеродной связи К
193
кнлированне. Алкилирование енаминов, иминов,
3,1.1' ффов малоновой и р-кетокислот; присоединение по Михаэлю
ейшими СН-кнслогами, используемыми в реакциях алкнлн-
Ва*? являются кетоны (рКв % 19-20). сложные эфиры (рКи 24)
Р°®аЯЯ карбонильные соединения (рКв « 9-13). Вначале получают ено-
111'металлов, которые затем реагируют [2] с галогеналкаиами нлн
ульфоиатамн по механизму нуклеофильного замещения с обра-
^ием С____С-связи. В качестве алкилирующих агентов могут быть
’^ьзованы также сульфоны [3] (рКа ъ 23) (Р-бг), изоннгрилы [4]
р 156 Р-16 н апетилеиы [5] (рКа ъ 25) А-9. К-32а, К-32в. Для получения
°*пбаяионов (отщепление протона) в зависимости от значения рКа
иклотности) этих СН-кислот используют основания различной силы.
Прямое алкилирование кетонов в a-положение, индуцируемое осно-
ааяием. не рекомендуется, так как при этом образуется смесь продуктов
разной степени алкилирования. Напротив, енамины [6] К-1аЧ> илн, что
еще лучше, металлированные азометнны [7] К-2а-в, Р-Зд, металлиро-
ванные гидразоны (П-7), а также силиловые эфиры енолов [86] (ср. П-1)
реагируют с образованием моиоалкнлнрованных продуктов. Миогне из
лих реакции можно проводить как энантиоселективиые (энаитиосе-
лшявный синтез а-алкилированных карбоновых кислот П-11).
Вследствие большой СН-кислотностн эфиры p-кетокарбоновых кис-
.107 К-3», 1,3-дикетоны Л-76 и малоновый эфир К-4, Л-5 алкилируются
в положение 2 уже прн использовании относительно слабых оснований.
Не всегда превращение останавливается на стадии моиоалкилироваиия.
Применение межфазных катализаторов позволяет, в общем, избежать
.9] нежелательного двойного алкилирования (К-5). Алкилированием
З-кетоэфиров с последующим гидролизом и декарбоксилированием
продуктов получают соответствующие кетоны К-Зб, К-22.
Во избежание переэтерификации в присутствии алкоголятов спир-
товые компоненты сложного эфира и основания должны быть оди-
«аковыми.
Региоселективное алкилирование (см. также с. 395 и сл.) 1,3-дикето-
1108 и p-кетоэфнров возможно также и в положение с низкой СН-кнслот-
ЯОст£>ю (у-алкилнрование). Прн этом образуется дианион, который
^апмодействует с эквивалентным количеством алкилирующего агента
М [ю].
В качестве алкилирующих агентов вместо галогеналканов и ал-
^Ульфонатов можно использовать а,р-ненасыщенные карбониль-
е соединения (винилоги карбонильных соединений). Они реагируют
И магннйорганическнмн соединениями в неполярных раство-
Осой?4 преимущественно по механизму 1,2-прнсоединения (К-29а).
‘ди ННо гладко протекает 1,2-присоединение при использовании со-
7РИвСНИЙ Церия(Ш) и хрома(11) [Па]. Медьорганические соединения
°Дят преимущественно к 1,4-присоединению (К-8). Очень высокой
пионной способностью обладают «высшие» купраты R2Cu(CN)Li2,
194
К. 3. Синтез органических молекул
которые получают из 2 моль алкнллития н цианида меди и
бильность возрастает прн иалнчяк 2-тиенила в качестве J14
[R(2-Th)Cu(CN)Li2 ] (П-12). Реакционную способность купратов м
повысить добавлением эфнрата трнфторида бора [116]. °*Ко
Карбанионы, стабилизированные в протонных растворителях
руют по механизму 1,4-присоединення (присоединение по ’Миха’
(Р-6г, ср. также К-7). Литнйорганические соединения в полярных а?01
тонных растворителях (например, гексаметилтриамид фосфорной кис^1
ты) также могут давать продукты 1,4-присоеДинеиия (К-28, ср
К-27г). ' ‘
К возникновению С—С-связи приводит также S-алкилировайие
амидов с последующим вытеснением сульфид-иона и образование
атома серы [12] (К-9б-в).
K-la-б**. 6-Метоксн-1-метилтетралон-2
К-la*. 2-Пирролцдино-3,4-дигидро-6-метоксииафталин [13]
176,1
НП
71.1
См.гл 10
219,3
НП
Раствор 17,6г (’.лл , Cmv.Mi.vn-i -WlVlHJlltipiUl ....
и 10,6 г (149 ммоль) пирролидина (высушенного над КОН и перегнан-
ного при 87-88 “С,/760 ммрт.ст.) в 300 мл безводного бензола кипятя
в атмосфере азота с насадкой Днна-Старка в течение 4-5 ч до отделе-
ния примерно 2 мл воды (осторожно!).
Растворитель и избыток пирролидина отгоняют в вакууме и остаток
перекристаллизовывают из н-гексаиа. Получают 18,6 г (81%) еиамш
в виде бесцветных кристаллов с т. пл. 67-69 °C (чувствителен к окисле-
нию. иа воздухе хранится 1-2 дня).
ИК(КВг): 1610 см-1 (С==С).
1Н ЯМР(СОС1эу. 8 7,21 (с; 1 Н, аром. Н), 6,95-6,5 (м; 2 Н, аром. Н), 5,08 (с; 1Н
Н1), 3,77 (с; 3 Н, ОСН3). 3,20 (ц. м; 4 Н, а-Н пирролидина), 2.95'2,6 и 2,55—X*5
(м; 2 Н, СН2), 1,85 (п. м; 4 Н, £-Н пирролидина).
(100 ммоль) 6-метокси-1-метилтетралона-2 Л-17
I и перегнав-
К-16**. 6-Метоксн-1-метилтетралон-2 [13]
195
3,1. Образование углерод-уг.неродной связи К
^^^^пЗаучеине и алкилирование енаминов [6]. Этот пример
^^урует региоселективное алкилирование тетралона Л-17 через
алкилирование и гидролиз енамина К-1а.
^^гаор 18’6 г ммоль) енамина К-la и 30 мл нодметаиа в 75 мл
Ра г0 диоксана кипятят 18 ч с обратным холодильником в атмо-
безвод затем добавляют 35 мл воды, 1,5 мл ледяной уксусной
^ты 11 кипЯТяТ еше 5нс обратным холодильником, отгоняют
часть растворителей, добавляют 200 мл воды и экстрагируют
(3 х ЮО мл)' Объединенные эфирные фазы высушивают над
1 sO . отгоняют эфир в вакууме и после фракционной перегонки
тагД'получают 14,3 г (81%) 6-метокси-1-метилтетралоиа-2 в виде
беловатого масла с т.кип. 113-И5°С/0,3 ммрт.ст. (однороден по
ТСХ: силикагель, дихлорметаи).
дой^енка): 1710 см 1 (С®О).
lH flMP(CDCli): 8 7.25-6,6 (м; 3 Н, аром. Н), 3.78 (с; 3 Н ОСН3). 3,38 (кв,
j к Га: 1 Н. СН), 3,15-2.8 и 2,65-2.3 (м; 2 Н, СНг), 1,40 (д, 7 7,5 Гц; 3 Н, СН,).
Производные. 2,4-Дннитрофенилгндразон, т.пл. 156-157 °C.
Применение. Л-18.
К-2а-б**. 2-Метилпиклогексанон
К-2а*. N-Циклогексилиденциклогексиламин [7]
Реакция. Получение имина (азометнна, основания Шиффа) взаимо-
действием кетона с первичным амином с отщеплением воды (равновес-
ная реакция).
Раствор 49,1 г (0,50 моль) циклогексанона Ж-2 и 49,6 г (0,50 моль)
никлогексиламина (т.кип. 133-135°С/760 ммрт.ст.) в 100 мл бензола
^юролсно!) кипятят иа водяной бане с насадкой Дика-Старка до
прекращения образования воды.
Растворитель отгоняют, а остаток перегоняют в вакууме, получая
’5г (93%) бесцветной жидкости с т.кип. 104°С/6 ммрт.ст.
№(менка): 2920. 2845 (СН), 1650 (C^N), 1445 см’1.
2 *MP(CDQ2)-. 8 3,35 (м; I Н, СН- N), 2,3 (м; 4 Н, СН2—C=N), 1,65 (м;
^огсксан. Н)
16 Н,
196
К. 3. Синтез органических молекул
К-26**. 2-Метнлциклогексаион [73
О С2Н5М9Вг
2) СН31
з) н2о
179,3
Et Вг: см.Ж-12в
Mel: см Д-4
112,2
УТ
Р: 10-20
С: 25
Реакция. Превращение имина в N-металлированный енам^
\ Мд-/
с помощью реактива Гриньяра н последующего С-алкилнрования гало,
геналканом. Последующий гидролиз приводит к а-моноалкилироаад.
ному кетону. Широко распространенный способ получения а-моно-
алкилированных кетонов. Выход продукта больше, чем при моноали
лированнн кетонов через еиамины ввиду отсутствия алкилирования по
азоту.
В прогретую колбу помещают 6,07 г. (0,25 моль) магниевой стружи
и 30 мл безводного эфира, затем добавляют 20 мл (!) раствора 27,2 г
(0,25 моль) бромметана (т. кнп. 38 °С/760 мм. рт.ст.’) в 200 мл эфира (к
перемешивать’). Как только начинает образовываться реактив Гриньяра
(для ускорения подогреть илн добавить несколько кристалликов иода),
прикапывают при перемешивании оставшийся раствор бромметак
с такой скоростью, чтобы реакционная смесь слабо кипела. После
добавления всего бромметана реакционную смесь кипятят еще 30 мж
с обратным холодильником.
По охлаждении к реакционной смеси при перемешивании прика-
пывают 44,8 г (0.25 моль) N-никлогексилиденциклогексиламина К-Ь
в 250 мл безводного тетрагндрофурана с такой скоростью, чтобы см»
слабо кипела. Эфир отгоняют при нормальном давлении (остается |
прозрачный раствор). К охлажденному остатку прикапывают при пе|* I
мешивании 35,5 г (0,25 моль) иодметана (осторожно!) в 100 мл Т1*
и кипятят 15 ч с эффективным обратным холодильником.
Реакционную смесь гидролизуют 500 мл 1,5 М соляной кислоты ПР®
кипячении с обратным холодильником в течение 2 ч. По охлаждс,й®
смесь насыщают NaCl, добавляют ~ 100 мл эфира и отделяют ор1"^
носкую фазу, а водную фазу экстрагируют эфиром (3 х 70 мл).
ненные органические фазы промывают насыщенными раствора^
NaHCO3 и NaCl, высушивают над Na2SO4, отгоняют раствори^
и после перегонки остатка в вакууме получают 17,7 г (63%) бесдвет
жидкости с т.кип. 45-46°C/10 ммрт.ст.
ИК (пленка): 2950, 2920, 2850 (СН), 1705 (С=О), 1445 см"1. ).
‘Н ЯМР(С0С13 у. 8 2,7-2,1 (м; 3 Н, СН -СО и СН2—СО). 2,1 -1,2 (м; 6 НЛП’
1,02 (д, J 6 Гц; 3 Н, СН3).
3.1. Образование углерод-углеродной связи К
197
К-За*-
П1"
2-Бензилциклоиеитанои-1
2-Бензил-2-этоксикарбонилциклопентанон-1 [14]
NaOH,катализатор межфазного И
переноса /N
.COjEt
*СН2- ph
246,3
НП
галогеналканамн
Сеилц*---' • ,
поисутствии водной щелочи н катализатора межфазного переноса,
н хлеофнльиое замещение в галогеналканах. Преимущество алкилиро-
вал данным методом перед обычным с использованием метилата
натрия состоят в том, что продукт 2,5-диалкнлироваиия не образуется.
К раствору 23,4 (150 ммоль) этилового эфира ццклопентанон-2-кар-
боновой кислоты Л-7а в 250 мл дихлорметана добавляют 50,8 г
,] 50 ммоль) гидросульфата тетрабутиламмония (катализатор межфаз-
ного переноса*), 65,4г (300 ммоль) беизилиодида Б-11 (осторожно,
лакриматор, раздражает кожу, тяга, перчатки!) и раствор 12.0г
300 ммоль) гидроксида натрия в 250 мл воды. Смесь энергично пере-
вешивают в течение 4 ч при комн, температуре.
Затем органическую фазу отделяют, водную фазу экстрагируют
жлорметаном (2 х 100 мл) и объединенные органические фазы промы-
вают водой, насыщенным раствором NaHCO3, а также насыщенным
раствором NaCl, высушивают над Na2SO4 и отгоняют растворитель.
После перегонки остатка в вакууме получают 32,5 г (88%) бесцветной
жидкости с т.кнп. 81 °С/0,01 ммрт.ст.
А»
I— СН2 —Ph
156,2
НА
реакцця. Алкилирование сильных СН-кнслот,
НП (см ниже)
НП
ИК(пленка): 3090, 3065, 3035 (СН, аром.), 2980 (СН, алиф.), 1755 (С=О, кетон),
1725 (С«О, эфир), 1225, 1145см-'.
НЯМР(СОаз); S 7,20 (с; 5 Н, аром. Н), 4,17 (кв, J 7 Гц; 2 Н, СН2—О), 3.17 (с;
J. Ph—СНг), 2,55-1.45 (м; 6 Н, циклопеитан. Н), 1,23 (т, J 7 Гц; 3 Н, СН3).
К‘3б*. 2-Бензилциклопентанон-1 [15]
A^t
LA%-Ph
246,3
НВг
СН,—Ph
174,2
нп
eoJ»e<Wc^u’4, ГиДРОлиз эфира p-кетокарбоновой кислоты до р-кетокарбо-
Кислоты с последующим отщеплением диоксида углерода (кетой-
цд- ^квимольное количество катализатора обусловлено применением иодал-
оу2 Так Как образующийся иодил тетрабутиламмония каталитически неактивен
ление катализатора).- Прим. ред. ♦*.«?. . r.v
198 К. 3. Синтез органических молекул
ное расшепление). Применение сильных оснований приводит
тню циклопентаиового кольца.
К 24,6 г (100 ммоль) 2-бензил-2-этоксикарбонилциклопентад
К-За добавляют 1 г крупного морского песка (вместо '
камешков) и 50 мл 48%-ноЙ бромоводородной кислоты, натр?^
смесь при 120 "С до прекращения выделения диоксида углерода (ПЮ|
мерно 60 мин, определяют с помощыо сифона, присоединенного
обратному холодильнику). f
Реакционную смесь охлаждают добавлением 100 г льда и экстру
руют эфиром (4 х 50 мл). Объединенные эфирные фазы промы^
водой, насыщенными растворами NaHCO3 и NaCl и высушивают н<ц
Na2SO4. После отгонки растворителя и перегонки остатка в вадуи*
получают 16,0 г (92%)бесцветной жидкости ст.кип. 120°С/0,2 ммртст
ИК (пленка) 3090, 3065, 3030 (СН, аром.), 29715, 2940, 2880 (СН, алифГ^
(С^О), 1605, 1495 (С=С, аром.), 1455, 1155см'1.
‘Н ЯМР(СОС1Э): 5 7,13 (с; 5 Н, аром. Н), 3,19 (д, J 10 Гц; 2 Н, Ph- СН2), 3,3-1:
(м; 7 Н, циклопентаи. Н).
К-4**. Этилфенилмалоновой кислоты двэтиловый эфир
C02Et 1 1 С0,Н
ph-СИ COjEt __ <) NaH \/ 1 24.0
236,3 156,0 264.3
нл NaH: см Г-5 НЛ £11- НП
(вероятно, как Mel)
Реакция. Алкилирование малонового эфира галогеналканом в при-
сутствии сильного основания.
К суспензии 3,00 г (0,10 моль) гидрида натрия (80%-иая суспензи
в вазелиновом масле) в 35 мл безводного ДМФА прикапывают вр»
перемешивании раствор 23,6 г (0,10 моль) диэтилового эфира фенил-
малоновой кислоты К-20 в 25 мл ДМФА с такой скоростью, чтобы
температура реакционной смеси не превышала 50 СС (при необходи-
мости охлаждать). Выделение водорода вскоре прекращается. За-
тем перемешивание продолжают при комн, температуре еще 15 ми*
После этого добавляют 31,2 г (0,20 моль) нодэтана (перегн., t.kJ1
69 - 70 X/760 ммрт.ст.) в 25 мл ДМФА с такой скоростью,
температура реакционной смеси не превышала 40 °C (при необходимое!"
охлаждать), и выдерживают 2 ч при комн, температуре.
Затем реакционную смесь выливают в 300 мл ледяной воды н экстр8
гнруют эфиром (3 х L00 мл). Объединенные эфирные фазы промыв^
разб. раствором NaCl (2 х 100 мл), высушивают над Na2SO4 и оп
няют растворитель. Остаток в виде желтого масла ( - 28 г) перегон*
в вакууме масляного иасоса, получая 21,7 г (82% ) диэтилового
3J. Образование углерод-уг.1еродной связи К
199
100-102 °С/0,5 ммрт.ст., п£0
^лнлмалоиовой кислоты с т.кип.
________—------------------------
1730 (С=О), 1235, 113° см .
йК2мР(СЕ)С13 ): & 7,6-7,1 (м; 5 Н, фен. Н), 4.13 (кв, J 7 Гц; 4 Н, ОСН2), 2,35 (кв,
Й Г 2Н СН2), 1,13 (т, J 7 Гц; 6 Н, СН3), 0.84 (т. J 8 Гц; 3 Н, СН3).
ГСТБА, NaOH
Применение. М-27.
g'.j* *, 2-Этнлмалоновой кислоты диметиловын эфир [14]
СО2ме
нг/
со2ме
132,1
нп
уо2м«
MjC-CHj-C-H
со2ме
160,2
нп
339,5 40,0
нп
СН-кислот в двухфазной системе гало-
основанин и катализатора межфазного
156,0
дотки Mel)
реакция. Алкилирование
кналканамн в присутствии
переноса. Обычное алкилирование в системе метанол -гидроксид натрия
дает наряду с моноалкилнрованным продуктом разное количество
нежелательного диалкилированного продукта. В присутствии катали-
затора часто получается исключительно моиоалкилированный продукт.
К раствору 30,5 г (89,8 ммоль) гидросульфата тетрабутиламмония
(ГСТБА) и 7,20 г (180 ммоль) гидроксида натрия в 100 мл воды добав-
ляют при энергичном перемешивании раствор 10,0 г (75,7 ммоль) диме-
пымалоната и 14,0 г (89,7 ммоль) иодэтана {осторожно, канцерогенное
вещество! т.кнп. 72°С/760 ммрт.ст.) в 100мл дихлорметана. Затем
реакционную смесь кипятят 1 ч с обратным холодильником при энер-
гачио.м перемешивании.
По охлаждении органическую фазу отделяют, а водную фазу экстра-
^уют дихлорметаном (3 х 40 мл). Дихлорметан выпаривают, остаток
Растворяют в 100 мл эфира, выпавший осадок иоднда тетрабутил-
а-ммония отфильтровывают н промывают 40 мл эфира. Эфирные фазы
Домывают водой, насыщенным раствором NaCl. высушивают над
^S04 и отгоняют растворитель. После перегонки остатка в вакууме
Случают 9,20 г (76%) моноалкилированиого малонового эфира с т. кип.
С/7 ммрт.ст., «5° 1,4169.
примечание. Диалкилированное соединение не было обнаружено даже в сы-
у м продукте. Использование хлор- и бромалханов значительно снижает выход
^^-тхилмрованного продукта.
^(пленка). 2970, 2960, 2880 (СН), 1750, 1730 см'1 (С=О).
* ЯМР(С£>С13); & 3.70 (с; 6 Н. ОСН.,), 3.28 (т, J 7,5 Гц; 1 Н, СН), 1,95 (м; 2 Н,
200
К. 3. Синтез органических мо.ккул
О
К-6**. З-Оксо-5-феннлпентановой кислоты метиловый эфир (jqj
i3ie
2LiN[CH(cn3)2)^ н g J^CO2Me
206,2
см Б-11
см,А-66
Получение днаниона СН-кислоты с помощью диизонтщ
1т-ТХ<Т Плг 'ЛПА1»ТГ|Г,гЬ11 nt Tlrt* *» TnMR-Korrria
116,1
РД
Р: 36
С: 26
Реакция.
пиламнда лития. Последующее электрофильное замещение галоген^
каыамн протекает регноселективно у наиболее реакцнонноспособяогс
центра молекулы с большей электронной плотностью.
Установка. Двугорлая колба емкостью 250 мл с мембраной, насад,
кой для подачи инертного газа и магнитной мешалкой. Прибор прела,
рительио прогревают; реакцию проводят в атмосфере азота.
В 100 мл безводного тетрагидрофурана с помощью шприца дм
инъекций вводят 5,15 г (50,0 ммоль, ~ 7,13 мл) диизопропиламина
(переги. иад СаН2, т.кип. 84°С/760 ммрт. ст.) и затем прн переме-
шивании н 0°С медленно вводят шприцем 32,5 мл (52,0 ммоль) 1,6М
раствора н-бутиллития в н-гексане. Через 20 мин прикапывают 2,80 г
(24,0 ммоль, ~ 2,60 мл) метилового эфира ацетоуксусной кислота
и раствор перемешивают еще 20 мнн при 0°С для образования ди-
аннона. Наконец прн перемешивании прикапывают 3,04 г (24,0 ммоль,
2,76 мл) бензилхлорида и после его добавления перемешивают «к
20 мин при 0 °C.
После этого в реакционную смесь добавляют 10 мл конц. соляног
кислоты, 25 мл воды и 75 мл эфира. Органическую фазу отделяют
водную фазу экстрагируют эфиром (2 х 50 мл) и объединенные орга-
нические фазы промывают насыщенными растворами NaHCO3 и NaCl.
высушивают над MgSO4 и отгоняют растворитель. После перегони
остатка в вакууме получают 3,67 г (78%) бесцветной жидкости с т. кис
117°С/0,2 ммрт.ст., ntf 1,5293.
ИК(пленка): 3080, 3060, 3030 (СН, аром.), 1745, 1715 (С=О), 1600. 1495 (С
аром.).
*Н ЯМР(СОС13): & 7,22 (с; 5 Н, аром. Н), 3.67 (с; 3 Н, ОСНД 3.39 (с; 2 Н,
Н), 2,86 (с; 4 Н. СН2).
Примечание. Протоны И* я Н5 случайно имеют одинаковый хим. сдвиг и нг
даются в виде синглета. Кроме того, проявляются слабые сигналы, относ
к енольиой форме.
3,1. Образование углерод-углеродной связи К
201
К-?* 0 У • 2-Метмл-2-(Э-оксобутнл)циклоиентандмон-1,3 [16] 0
Л ЦП 0 0 70,1 182,2 от.лв нП Р-. 11-25-26-36/38 С: 9-16’26-45
реакция. Образование С—С-связи путем присоединения СН-кнслот
аб-неиасыщенной карбонильной системе (присоединение по Ми-
Jaxuo). Обычно эту реакцию проводят в присутствии оснований, но
t данном случае в присутствии гидроксида калия получают другой
продукт. Описанную реакцию, проводимую в воде без добавления
снования, относят к кислотно-каталнзируемой реакции Михаэля (ме-
талииклопентандион образует енол, подобный винилогичиой карбоно-
юй кислоте).
К суспензии 11,2 г (100 ммоль) 2-метилциклопентаидиона-1,3 Л-10
। 25 мл воды сразу приливают 14,0 г (200 ммоль, ~ 16,2 мл) метил-
инилкетона и перемешивают 5 дней при коми, температуре в атмосфере
азота (подают из баллона).
Образующийся прозрачный красновато-коричневый раствор встряхи-
вают с толуолом (3 х 25 мл). Объединенные органические фазы высуши-
вают иад MgSO4, перемешивают 2 ч с активированным углем прн комн,
температуре, уголь отфильтровывают и промывают 50 мл горячего
толуола. После перегонки объединенных фильтратов прн 10-20 ммрт.ст.
получают 16,5 г сырого продукта, который перегоняют в вакууме,
получая 15,0 г (82%) бесцв. жидкости с т.кип. 108-110°/0,1 мм рт. ст.
ИК(пленка): 2970, 2930, 2875 (СН), 1765, 1720 (С=О). 1450, 1420, 1370, 1170 см-’.
Н ЯМР(СВС13): б 2,79 (с; 4 Н, циклопентан. Н), 2,60-1,65 (м; 4 Н,
-CHJ, 2,09 (с; 3 Н, СН3—СО), 1,10 (с; 3 Н, СН3).
Применение. П-9.
5(К)-Метил-2-<1-метал-1-<|юН1гтэт|{л)(Мслогекаиюи [17]
Cui: НП
202
К. 3. Синтез органических молекул
Реакция. 1,4-Присоединение органического купрата к а I
шейному карбонильному соединению. Реакция протекает реги^4^
тивно, но не стереоселективно с образованием эквимольной смеси
возможных диастереомеров.
К 12,2 г (0,50 моль) магниевой стружки в 50 мл безводного
добавляют при выключенной мешалке 1/10 часть от 72,0 г (0,4$ у
бромбензола (т.кип. 156°С/760 ммрт. ст.). Как только начинается^
зование реактива Гриньяра, прикапывают оставшийся бромбеЛ
в 100 мл эфира с такой скоростью, чтобы эфир слабо кипел.
реакционную смесь кипятят 1 ч с обратным холодильником, охлаждав
до комн, температуры, разбавляют эфиром до общего объема ЗООч-
и передавливают азотом через тефлоновый шланг в энергично переу.
шиваемую, охлажденную до — 5 °C суспензию 5.80 г (30,5 ммоль) ио^-
меди (I) в 70 мл эфира. После растворения иодида меди (30 мин) cmki
охлаждают до —20 °C и прикапывают 40,0 г (0,26 моль) ( + )-(И)-йул1.
гона и перемешивают 14 ч при этой же температуре.
Затем реакционную смесь переносят в 1 л охлажденного льдом
насыщенного раствора NH4C1, отфильтровывают черный масляниста}
осадок, водную фазу отделяют и экстрагируют эфиром (3 х 250 мл).
Объединенные органические фазы промывают насыщенным раствором
NaCl и высушивают иад MgSO4. Растворитель отгоняют с xoporioi
колонкой Вигре, а темно-зеленый остаток перегоняют в высоком ы-
кууме, что дает 44,3 г (74%) продукта с т. кип. 80-82°С/0,05 ммрт.ст
ИК (пленка): 3090, 3070, 3030 (СЦ аром.)? 2950 (СН), 1710 (С=~О), 1600 см7'
(С—С, аром.).
’Н ЯМР(СВС13): 5 7.6-'7,0 (м; 5 Н, аром. Н), 2,8-1,3 (м; 8 Н, циклогексан. К)
1,44 и 1,38 (два с; 6 Н, СН3), 0,93 и 0.90 (Два д, Jt 5 Гн. Зг 7 Гц; 3 Н. СН3).
К-9а-в**. 2-(Дикарбэтокси.мети>зеи)пирролцджн
К-9а*. 2-Тиопирролидои [18]
Р,5,
* А?о
н
85.1
НП
.НЛП
101,2
НП
222.3
УТ.ЛВ
p-.11 -20/22-29
- Реакция. Получение тиоамидов взаимодействием амидов с Рд^о-
Раствор 17,0 г (0,20 моль) пирролидона-2 в 70 мл безводногоKC*J—
в течение 30 мин кипятят с обратным холодильником в присутсТ,в
9.00 г (40,5 ммоль) пеитасульфида фосфора.
Затем горячую реакционную смесь фильтруют, смолистый 0е1
обрабатывают горячим ксилолом (3 х 20 мл). По охлаждении из
лольного раствора выкристаллизовывается продукт. Выпариваний
точного раствора получают еще некоторое количество этого же г
3.1. Образование углерод-угмродной связи К
203
йгего выделяют 14,1 г (70%) 2-тиопирролидона в виде желтых
<;г^пл. 115 116 “С.
^^ТяГТа». 1110 см'1 <c=s).
orCDCk)- S 9,47 (с, шир.; I Н, NH), 3,67, 2.93 (т, J 7 Гц; 2 Н, СН2), 2,30
1И* /7Гц;2Н. (СН2)4).
--------------------------------------------------------
| к 9б**- 2-(Дикарбэтоксиметилмеркапто)-1~пирролнния бромид [19]
1°гИ ГЛ f°zEt
П.. t Ьг-СН ► Вг'
C°2Et СЛ Et
239.1 340,3
PA НП
P: 36/37/38
2
Реакция. S-Алкнлирование тиоамидов галогеналкаиами.
3,04 г (30,0 ммоль) 2-тиопирролидона К-9а и 8,60 г (36,0 ммоль)
двэгилового эфира а-броммалоновой кислоты растворяют в 60 мл
безводного дихлорметана и перемешивают смесь 10 мин при комн,
температуре.
Затем реакционную смесь фильтруют, из фильтрата отгоняют раст-
воритель в вакууме и твердый остаток обрабатывают 60 мл безводного
зфяра. Смесь фильтруют, остаток промывают эфиром и после высуши-
вания в течение 1 ч при 0,01 ммрт.ст. получают 9,80 г (96%) продукта
алкилирования в виде бесцветных кристаллов с т.пл. 118-119 :С (разл.).
ИК(КВг): 1760/1740 (С=О), 1610 см-1 (C«N).
‘Н ЯМР(СОС13): 8 6,10 (с; 1 Н, СН), 4,30 [кв, J 7 Гц; 6 Н, ОСН2 + СН2 (Н3 или
Н’Л, 3,50 [т. J 7 Гц; 2 Н, СН2 (Нэ или Н5)], 2,41 [квинт, J 7 Гц; 2 Н, СН2 (Н*)],
W. 3 7 Гц; 6 Н, СН3)._____________________________________________
К-9в**, 2-(Дикарбэтоксиметилен)пирролидин [19]
,Et
KHCQj.H
натр., -S
Г\ coiEt
В,' COxEt 1 ' ' CV‘
340,3 227,3
Hn НП
4аш>,Шп,|<я' Образование С—С-связи вытеснением серы из тиирана
, всего под действием трифенилфосфина или триэтокснфосфниа,
случае прн нагревании. Промежуточно образующийся тииран
*®«ей йИ^тРИмолекулярио алкилирует малоновый эфир К-9а своей нми-
i.. " гРУппой (принцип «сульфидного сжатия» при алкилировании по
ще"МозерУ).
СтвоР 8,60 г (25,2 ммоль) продукта алкилирования К-96 в 140 мл
204
К. 3- Синтез органических молекул
дихлорметана дважды энергично встряхивают со 100 мл насыщу,
раствора гидрокарбоната калия (в течение 1 мин). Дихлорметавз
раствор высушивают над сульфатом натрия и концентрируют в ваг^
при температуре бани 40 °C. При этом происходит помутнение расп?*
вследствие осаждения серы. Более полное осаждение происходит J*
дополнительном нагревании при 60 °C в течение 90 мин.
По охлаждении желтый осадок обрабатывают эфиром (4 х 40 « I
при слабом нагревании (остается сера); объединенные декаитатц '
центрируют в вакууме, в результате чего получают 5.60 г желтоват^'
твердого продукта, который очищают хроматографированием иа коло0°
ке (150 г силикагеля, элюирование эфиром). При этом отделяется незн^
чительное количество серы. Из элюата получают 4,82 г (84%) Продукт
с т.пл. 56-57 С (контроль по ТСХ: силикагель, эфир). При пере,
кристаллизации из н-гексана продукт выделяется в виде бесцветных ягд
с т.пл. 59-60°C.
ИК(КВг); 3300 (NH), 1680/1630, 1575 см"’ (система 0-аминоенона).
’Н BMP(CDC13); 6 9,52 (с, шир.; J Н, NH), 4,15 (кв, J 7 гп; 4 Н. ОСН,), 3,57,3М
[т, 3 7 Гц; 2 Н. (СН2)3-(СН2)5], 2,01 [кв. J 7 Гц; 2 Н, (СН2)4], 1,30 (т, J Нк
6Н. СН3).
3.1.2. Альдольные реакции и реакция Манниха
В узком смысле под альдольными реакциями понимают катализи-
руемые кислотой или основаниями взаимодействия кетона или альдеги-
да с другим кетоном или альдегидом [20]. При этом, как правило,
альдегид является карбонильным, а кетон-метиленовым компонентом
(СН-кислотный компонент в енольной форме или, что то же самое,
в форме еиолят-иона (К-10а. К-ll, К-12). Реакция протекает однозначно
только для альдегидов, не содержащих кислотного атома водород®
(К-13). Образующийся присоединением по карбонильной группе альдо®
(—СО—CR2—С (ОН)—) (альдольное присоединение) в условиях реак-
ции может превратиться с элиминированием воды в а,р-иенасышенное
карбонильное соединение (альдольная конденсация),
«Направленное альдольное присоединение» осуществляется с и®”
мощью енаминов К-14я, металлированных азометинов Р-13ж [21а]
силиловых эфиров енолов в присутствии тетрахлорида титана [216] и®
триметилснлилтрнфлата П-16 [21в]. Очень хорошие результаты Дае1
использование енолятов лития и бора [21г]. Во всех случаях в качеств
метиленового компонента можно использовать н альдегид Р-10ж. Н*
симметричные кетоны дают менее или более замещенный енолят с0°т
ветственно при кинетическом н термодинамическом контроле депрот0.
инровання (см. гл. 6).
Стереохимия альдольных реакций изучена хорошо; во всех слу1*®**
возможно получение син- или анти-продуктов [22а]. Высокой
тивностью обладают (2)-енолборинаты, полученные в условиях терм*
динамически контролируемой реакции. При взаимодействии таких ea0Jr
3.1. Образование углерод-углеродной связи К
205
тоВ с альдегидами образуются продукты смн-альдольного при-
««нений (модель Циммермана-Тракслера). (Е)-Енолборинаты дают.
с небольшой селективностью анти-продукты.
Я использовании альдегидов со стереогенным * центром в а-поло-
й достигается высокая степень асимметрической индукции через
1Й или иехелатный контроль (модель Крама и Фелкина-Ана
При использовании хиральных альдегида и енолята наблюдается
оЙно® стереодиффереииирование (через образование равнозначных
^пазнозяачных пар** [22в]). Альдольные продукты можно также
подучить высокоселективным присоединением аллилборонатов или ал-
1и.1сндан°в к альдегидам с последующим озонолизом [22г].
В более широком смысле под альдольными реакциями понимают
В3алмодействие СН-ккслотиых компонентов с карбонильной группой
пли ее гетероаиалогом [23а]. К ним относятся реакция Перкина (взаимо-
действие ароматических альдегидов с алифатическими ангидридами),
конденсация Кляизена [взаимодействие эфиров карбоновых кислот
с СН-кнслотами в присутствии алкоголятов или других сильных осно-
ваний (с. 216)], реакция Кнёвенагеля [взаимодействие альдегидов или
кетонов с реакционноспособными метиленовыми соединениями в при-
сутствии аминов (П-Зб, П-4); вариант Дебнера (пиперидин в пиридине)].
К реакциям альдольного типа можно также отнести реакцию Штоббе
[взаимодействие альдегидов или кетонов с эфирами янтарной кислоты
в присутствии гидрида натрия), синтез глицидных эфиров по Дарзану
(Р-206, взаимодействие ароматических альдегидов или кетоиов с эфи-
рами а-галогеикарбоновых кислот в присутствии трет-&утилата калия)
и реакцию Реформатского (взаимодействие альдегидов или кетонов
с эфирами а-галогеикарбоновых кислот в присутствии цинка).
Во всех этих реакциях С—С-связь образуется вследствие атаки
карбанионом карбонильной группы, В качестве СН-кислот в таких
реакциях применяются также нитроалканы (рКл 10) (К-15).
В качестве компонентов в реакциях присоединения можно также
использовать гетероаналоги карбонильных соединений, например соли
иминия. Так, взаимодействие солей иминия с кетонами дает а-амино-
^етилкетоиы (реакция Манниха [236], альдольный аналог: NR2 вместо
и“)- Соль иминия либо получают in situ реакцией формальдегида со
Личными аминами в присутствии кислоты (Р-14а), либо, что лучше,
Вв°Дят в реакцию как индивидуальное вещество (К-16).
ц j. Уточненное определение хирального центра при углеродном атоме [Мм-
Scia 1 Am- Chem. Soc., 106. 3319 (1984); популярное изложение см. Mauhg Т. Н. 11,
225.9(5. 1984].-Прим. ред.
Объяснение этих терминов содержится в монографии: Ногради М. Стс-
^"гианый синтез. - М.г Мир. 1989.- Прим. ред.
206
К. 3. Синтез органических молекул
К-101-6*. 4-Метнлпентен-3-оя-2 (мезятнлоксид)
К-10а*.
0
//
ZH3C- С
Ч
5В.1
см.гл 10
4-Гидрокси-4-метнлпентаиои-2
Ва(ОН)2-8Н2О
Ут
Р: 20/22
СА 2В
сн, О
нэс-с~сн2~с
он сн3
116,2
РА
Р’ 36
С: 24/25
Реакция. Альдольное присоединение, катализируемое основание.
Установка. Двугорлая колба на 500 мл с экстрактором Сокел
и обратным холодильником, снабженным хлоркальциевон трубш
В экстракторе имеется патрон, заполненный на 3/4 Ва(ОН)2 Эдд
(около 60 г) (осторожно* яд’), покрытый стекловолокном. 2
Нагревают до кипения 291 г (5,00 моль, -368 мл) ацетона (перегв
т.кип. 56гС/760 ммрт.ст.) и медленно повышают температуру мае»
ной бани до 130 °C. Анетой должен интенсивно капать в патрод
экстрактора. Продолжительность реакции 90-100 ч.
Экстрактор заменяют на колонку Вигре с дефлегматором, отгоняют
непрореагировавший ацетон (температура банн 125 'С) и перегоняют
остаток в вакууме, получая 180 г (62%) бесцветной жидкости с т.пп
71-74гС/21 ммрт.ст,, 1,4213. На перегонку уходит приблизительно
2 ч.
ИК(плеикау. 3450 (ОН), 2970, 2925 (СН). 1700 см'1 (С=О).
*Н flMP(CDClj): 8 4,00 (с; 1 Н. ОН), 2,63 (с; 2 Н, СН2 -СО), 2.17 (с; ЗН.
СО- СН3), 1,23 (с; 6 Н. СН3 )
К-106*. 4-Метилпентеи-3-он-2 (мезитилокенд)
СИ. О
1 3 //
Нэс-C—CWj—C
он сн,
116,2
см К-1ОВ
УТ
Р: 20/21
С: 23-25
НЭС .0
4 \ //
с=сн~с
/ X
н5с сн3
98,1
см. 3-5
Ч
Реакция. 1,2-Элиминирование третичных спиртов в присутствии иоДО-
Установка. Круглодонная колба на 250 мл с короткой колонкой
Вигре и дефлегматором.
Медленно нагревают смесь 163 г (1,4 моль) 4-гндрокси-4-метилпсВ’
танона-2 К-10а и 10 мг иода (иа кончике шпателя), собирая дистнлл*1
(отгонку прерывать нельзя):
фракция 1: 56-80°С, ацетон + вода;
фракция 2: 80-126‘'С, продукт + вода; ,
, I O6pu3oeivtue углер<и)-угяеродной связи К
207
. V 126-131 °C. продукт.
*лакайЯ
*F пняется фракция 3, от фракции 2 отделяют мезитилоксид,
Пока °ТГушявают иад СаС12 (экономия времени!) и перегоняют его
оЛаТ°к 8дикцией 3 еще раз, получая 117 г (85%) продукта в виде
вМ^ ной *идКОСТИ С т,кИП‘ 130°с/760 ммрт.ст., nff 1,4439.
-гГЙ5Г(С=О), 1620 см-1 (С=С).
ИкЯМР?°С1>); 5 6,1 <м’1 н' СН="С)’2,13 (с; 6 н> СНз)> 1,88 (л’J 1 Гц; 3 н’
obL————-------------------------------------------------------
flpll.«eueuf№- 3-5. И-6.
К-П'. Нонен-З-он-2 [24]
0 NaOH Д + С5Н„СНО 0 ОН 0
То&ОН
1007 МП 156,2 НП см 3-10 140,2 НП
Реакция. Альдольное присоединение с последующим катализнруе-
мым кислотой отщеплением воды и образованием а,0-ненасыщеиного
гстова (стадия конденсации). Альдегид реагирует как карбонильный.,
кетон как СН-кислотный компонент.
Раствор 100 г (1,00 моль) гексаналя (перегн., т.кип. 131 °C/
760ммрт.ст.) в 175 мл ацетона прикапывают в течение 2,5ч при
10-15 С и перемешивании к смеси 175 мл ацетона н 50 мл 2.5 М NaOH
и смесь перемешивают еще 1 ч при комн, температуре.
Затем раствор нейтрализуют до pH 7 охлажденной льдом разб. НС1,
упаривают на роторном испарителе до объема - 150 мл и экстрагируют
эфиром (3 х 200 мл). Объединенные органические фазы промывают
последовательно растворами NaHCO3 и NaCl, высушивают над Na2SO4
и после перегонки остатка в вакууме получают 103 г (65%) продукта
Юдольного присоединения с т.кип. 108°C/10 ммрт.ст.
jWigHka): 3450 (ОН), 1710 см "1 (С=»О).
Раствор 95,0 г (0,60 моль) продукта присоединения в 200 мл бензола
J^Qpomcho!) и 300 мт п-толуолсульфокислоты нагревают с насадкой
Старка в течение I дня.
Раствор промывают последовательно насыщенными растворами
и NaCl и высушивают над Na2SO4. Бензол отгоняют, остаток
^гоняют с короткой колонкой Вигре в вакууме и получают 60,6 г
2/°) нонеи-З'Оиа-2 с т.кип. 88°C/10 ммрт.ст.
К(пленка); 2970, 2940, 2880. 2870, (СН). 1685 (С=О). 1630 (С=С), 1360 см-1.
п 8Mp(CDCl3): 5 6.83 (дт. 7, 16 Гц. J2 7 Гц; 1 Н. НС^=С—С=О). 6,06 (дт, Jx
CJU' ^2 1,5 Гц; 1 Н, С«=СН-С«О), 2,20 (с; 3 Н. СО—СН3), 2,5-2,0 (м; 2 Н,
<С<=С), 1,7-1,1 (м; 6 Н, СН2), 0.90 (т; J 5 Гн, 3 Н, СН3).
208
К. 3. Синтез органических молекул
Применение. Л-25а.
К-12* *. Бензальацетофенов [25]
ЧаОН
120,1 106,1
см. 6-7
см. гл.10
Реакция. Альдольная конденсация.
Раствор 12,0 г (0,10 моль) ацетофенона, 10,6 г (0,10 моль) беят,
дегида и 0,2 г NaOH в 100 мл безводного метанола перемешивают?
при комн, температуре в атмосфере азота. Реакционная смесь »ejnJ
При охлаждении иа бане со льдом выпадает кристаллический rv
дукт (лучше внести затравку), который отсасывают н промыву
небольшим количеством этанола при 0°С. Последующие фракции пр»
дукта получают упариванием маточного раствора. После высушивав^
в вакууме получают в общем 14,8 г (71%) бензальацетофенона ст.ц
54-56 °C. После перекристаллизации из небольшого количества м-
танола т. пл. повышается до 56-57 °C (контроль по ТСХ: силикате^
СН2С12).
Примечание. Ацетофенон (т.кип. 87-88°С/15 мм рт.ст.) и бензальдащ
(т.кип. 67-68°C/15 ммрт.ст.) используют свежеперегнанными.
ИК(КВг): 3020 (вин. СН), 1665 см ] (С=О).
*Н ЯМР(СОСз): 5 8,15-7,85 (м; 2 Н, о-бекзоил. Н). 7,8-7,2 (м; ЮН, арок
Н + вин. Н). ___________
Применение. Л-2.
К-13*. 1^2,4,5-Тетрафенжлпентандио»-!^ [26]
Ph хс>0
2 1 + СН2О
СН,
Ph г
196,3 30,0
НП см.Е-4
КОН
56.1
I
Реакция. Альдольная конденсация с формальдегидом в качестве
карбонильного компонента и последующее присоединение по Миха3®0
к промежуточному а, ^-ненасыщенному кетону.
К суспензии 100 г (0,51 моль) дезоксибензоина [27] в 400 мл этаР0-1
сначала добавляют 25,5 г (~0,25 моль) 30%-ного водного раствор®
формальдегида, затем 30,0 г (0,53 моль) КОН, растворенного в
воды и 100 мл этанола. После перемешивания в течение 15 мин неРаС\
ворнвшийся дезоксибензоин превращается в желтую кристаллическую
209
У Образование углерод-углеродной связи К_
еще 2 ч яри комн, температуре.
отсасывают, промывают небольшим количеством
пр0^перекристаллизации из EtOH получают 65,0 (63%)
с тпл'14414VC____________________________________
б^ГЦйГ^ЛадТгзо, 705 см-‘.
>-582 -7,8 [м; 4 Н. о-Н (бензоил)], 7,6-7,15 (м; 16 Н, фея. Н), 4,60
?Н’CH/X6-J.8 (м; 2 Н, СН2).
------------------------------------------------------
щенение- Л-ЗЗа.
К 14-я2Ч2-Меткл)пропилцюиюиентеи-2-ои
К-14а*- 2-(2-Метил)пропнлиденциклопентанон [28]
84,1 87,1 ’’Ч 153,2
рд см. гл.10 НП
р: 10-36/38
С: 23
153,2 72,1 138,2
РД.ЛВ НП
Р: 11-36/37/38
С: 16-23
Реакция. 1. Получение енаминов из кетонов и вторичных аминов
с Удалением воды (равновесная реакция). 2. Альдольная конденсата
^использованием енамина в качестве эквивалента еиола или енолята.'
^а реакция дает более высокие выходы, чем непосредственное взаимо-
действие с соответствующими кетонами (ср. с применением силиловых
Wob енолов).
№(1-Цнклопентил-1)морфолин. 84,1 г (1,00 моль) циклопеитанона
и (1,19 моль) морфолина в 200 мл бензола (осторожно1.} кипятят
насадкой Дина-Старка до прекращения отделения воды. Затем
Растворитель и непрореагировавшии морфолин отгоняют в вакууме,
Остаг°к также перегоняют в вакууме, получая 119 г (78%) продукта
8 виде бесцветной жидкости с т.кип. 107°C/12 ммрт.ст., «о0 1,5118.
210
К» 3. Синтез органических молекул
2. 2-(2-Метил)пропилиденциклопентанон. Кипятят с насадкой л
Старка 91,9 г (0,60 моль) енамина и 36,1 г (0,50 моль) изомасд»^'
альдегида (переги., т.кип. 63°С/760 ммрт.ст.) в 150 мл бензола (^°Гй
рожно!) до прекращения образования воды. Затем реакционную
охлаждают, гидролизуют 200 мл 20%-ной соляной кислоты, добавь
50 мл бензола и перемешивают 2 ч при комн, температуре.
Органическую фазу отделяют, водную фазу экстрагируют бецзол
(2 х 100 мл). Объединенные органические фазы промывают водой, ца(?
шейным раствором NaHCO3, а также раствором NaCl, высушивают на
Na2SOA, растворитель отгоняют и после перегонки остатка в вакуум
получают 62,2 г (90%) продукта в виде желтоватой жидкости с
86-88 °C/11 ммрт.ст. (рекомендуется повторить перегонку, добавив 1Г
щавелевой кислоты), ntf 1,4786.
ИК(пленка): 1720 (С=О), 1645 (С=С), 830 см’1.
1Н ЯМР(СОС13): 8 6,35 (дт, J, 9 Гц, J2 2 Гц; 1 Н, С=СН), 3,0-1,9 (м; 7 Н СН
и СН2), 1,02 (д, J 7 Гц; 6 Н, СН3).
К-146*. 2-(2-Метил)пропилциклопентеи-2-он [29]
о о
J38.2 па,г
нп
Реакция. Катализируемая кислотой изомеризация экзо-метяленпик-
лопенганоиа в цнклопентенон. а,Р-Неиасыщенные пятичленные цикли-
ческие кетоны, т.е. кетоиы с двойной связью в цикле, термодинамически
более стабильны, чем кетоны с экто-циклической двойной связью.
Раствор 34,6 г (250 ммоль) 2-(2-метил)пропилиденциклопентанона
К-14а в 250 мл н-бутанола (перегн., т. кип. 117 ’С/760 мм рт. ст.) и 25 мл
конц. соляной кислоты нагревают в течение 2 ч при 95 °C. Раствор
темнеет, приобретая коричневый цвет.
Затем спирт отгоняют в вакууме при 30 °C, остаток переносят
в 250 мл Н2О и экстрагируют эфиром (3 х 100 мл). Объединений
органические фазы промывают водой, насыщенными растворами
NaHCOj и NaCl, высушивают над Na2SO4. Растворитель отгоняют,
а остаток перегоняют в вакууме, получая 18,6 г (54%) продукта в ви®
бесцветной жидкости с т.кип. 85-95°C/12 ммрт.ст., п™ 1,4692 (конт-
роль по ТСХ: Rf 0,63, силикагель, этилацетат-ацетон 3:2).
ИК(пленжа): 3020 (Сн/олеф.), 1695 (С^О), 1630 (эндо-С=С), 830 см’Т
*Н ЯМР(СЕ)С1Э); 8 7,3 (м; 1 Н, С=СН), 2,55 (м; 2 Н, циклопентан. Н), 2,35 О*
2 Н, циклопентан. Н), 2,1 (м; 2 Н. СН2), 1,8 (м; 1 Н, СН), 0,87 (д, J 7 Гш 6 к
СНзУ-
3.1. Образование углерод-углеродной связи К
211
2,4-Диметоксвч‘М11,тРостяРол £30]
, осн.
OCHj
мо2
+ CHjNOj
61,0
HjCO
566.2
нп
HjCO-^S/
209.2
НП
реакция. Присоединение нитрометана в качестве СН-кислоты к кар-
бояильной группе с отщеплением воды (образование С—С-связи, удли-
яение углеродной цепи на один атом углерода). При использовании
качестве карбонильного компонента альдегидов с а-СН-связями возни-
кает опасность протекания конкурирующей альдольной конденсации.
Восстановление иитростиролов алюмогидридом лития приводит
к дасышеяным аминам (фенилэтиламин), которые часто обладают
физиологической активностью: амфетамин, мескалин и т. п.
К раствору 4,99 г (30,0 ммоль) 2,4-диметоксибензальдегида И-5
в Ш мл безводного метанола добавляют при комн, температуре 2,01 г
(33,0 ммоль) нитрометана и сразу же при перемешивании 546 мг
(3,00 ммоль) диацетата этилендиаммония П-За в качестве катализатора
(появление желтой окраски). Реакционную смесь выдерживают 14 ч при
комн, температуре, а затем помещают в холодильник на 24 ч.
После этого отфильтровывают выпавшие блестящие желтые крис-
таллы, промывают их трижды небольшим количеством охлажденного
этанола и перекристаллизовывают из 70 мл этанола, что дает 5,50 г
(88%) продукта в виде желтых игл с т.пл. 104°C [контроль по ТСХ:
силикагель, СНС13-н-гексаи-изопропанол 20:20:1; Rf (альдегид) 0,30;
ЛДмитростирол) 0,45].
ИК(КВг): 3110 (СН, олеф.), 3005 (СН, аром.), 1620 (С=С), 1605, 1575 (С»=С,
аром.), 1490 см1 (NOJ.
'н ЯМР(СОС1,): 5 7.66 (д, J 14 Гц; 1 Н, Н2 ), 7.33 (д. J 14 Гц; 1 Н, Н1'), 6,93 (д,
"ИР-,7 9 Гц; 1 Н, Н6), 6.10 (л, шир., У 9 Гц; 1 Н, Н3 * *), 6,04 (с. шир.; I Н, Н3), 3,48
3 Н. ОСН,), 3,44 (с; 3 Н. ОСН,).
К-16*. 2^^№Диметнламивометнл)циклогексаяояя гидрохлорид [31]
(реакция Маиниха с N.N-диметнлметиленаммоиия хлоридом)
СН3
'5 (M3C)ZN— CM2-N(CHs)j * HjC —coci —*• h2c»n СГ + H3C-CO-N(CH3)2
ch3
102,2
НП
76.5
4M.J-21
93,S
HD
УТ
P: 20/21-36
c: 26-28-36
3.1. Образование углерод-углеродной связи К
1В
212________________К. 3. Синтез органических молекул
п сн,
о О I 3
О+/Нз JL^CH.-n-CH, сг
+ и,с< С,- — Q '
сн3
98.1 95,6 191.7
см. Е-6 НП
Реакция. а-Аминометилироваиие кетонов солями иминия (реакщц
Манниха) через промежуточное образование енола кетона. Применение
солей иминия существенно повышает выход по сравнению с обычной
реакцией Манниха с водным раствором формалина и диметиламина
а также упрощает проведение этой реакции. Показано, что следовые
количества ацетилхлорида илн хлороводорода катализируют реакцию
1. М,1Ч-Диметилметиленаммония хлорид. К раствору 20,4 г
(0,20 моль, ~ 27,2 мл) бис (диметиламино) метана Ж-17 (осторожно^
в 100мл безводного эфира прикапывают 15,7г (0,20 моль, ~ 14,2 мл)
ацетилхлорида (без доступа влаги при 0°С и перемешивании). Обра-
зуется бесцветный осадок хлорида N.N-диметилметиленаммоння.
Смесь оставляют на 14 ч, затем раствор декантируют, остаток
промывают эфиром (2 х 50 мл), взмучивая, а потом декантируя (лучше,
конечно, применять погружной фильтр; изолировать от влаги!).
2. 2-(М,1Ч-Диметиламинометил)цнклогексаноиа гидрохлорид- К по-
лученному по методу 1 продукту добавляют 100 мл безводного ацето-
нитрила, 21,6 г (0,22 моль) циклогексанона Ж-2 и смесь перемешивают
2 ч при комн, температуре. Вначале соль иминия переходит в раствор,
затем выпадает соль Манниха.
Фильтрование без доступа влаги дает 33,0 г (86%) продукта в вида
бесцветных игл с т. пл. 145-146 °C (почти все гидрохлориды аминов
очень гигроскопичны).
Примечание. Соль иминия можно приготовить по приводимой выше методике
в большом количестве (10-20-кратная загрузка). Без доступа влаги она хранится
несколько месяцев.
ИК(КВг): 3400 (NH), 1680 см-’ (С=О).
‘Н ЯМР(СОС13): 5 11,8 (с, шир.; 1 Н, NH), 3,65 (м; J Н, N— СН), 3,25 (м; 1 Н'
N—СН), 2,88 (д, 7 5 Гц; 3 Н, N—СНЭ), 2,80 (д, У 5 Гц; Э Н, N—СН3), 2,45 (м:
3 Н, СО—СН и СО—СН2), 2.3-1,2 (м; 6 Н, СН2).
Оба атома водорода группы СН2, а также обе метильные группы у азота взаимно
диастереотопны и дают различные сигналы в спектре ЯМР.
3.1.3. Карбонильное олефинированне
Преимущество образования олефиновой двойной связи карбоиИ^
ним олефинированием по сравнению с другими методами сост0 -
в том, что реакция протекает регио- и стереоселективно по следу10®
схеме:
важнейшей реакцией такого типа является реакция Виттита [32], в ко-
^рой алкилиденфосфоран [например, Ph3P=CH—К(илен)«-»
ph3P— СН—К(илид)] присоединяется к карбонильной группе с по-
следующим элиминированием трифенилфосфиноксида (К-176, К-182,
р„9д). Алкилидеифосфораиы получают из солей фосфония К-17а, К-18;,
Р-9г в атмосфере инертного газа действием таких сильных основа-
ял^ как бутиллитий, амид натрия и метилсульфииилметилат натрия
(НзС—SO—CH£Na+) (образуется «илид, свободный от соли», т. е.
илид, свободный от литиевой соли). В реакциях с солями фосфония
с повышенной СН-кислотиостью (например, R = Ph или CO2R) мож-
но использовать более слабые основания (образуются стабилизиро-
ванные фосфораиы К-176, K-18t, Р-9д). Особенно элегантен односта-
дийный синтез с использованием оксиранов в качестве эквивалентов
оснований (Р-9д), но он применяется лишь в специальных случаях [33].
В модификации Хорнера [34] используют а-депротонированиый эфир
е
фосфониевой кислоты [(R'O)2PO—СН—R] К-182. Р-96. Стабилизи-
рованные анионы такого типа (например, R = CO2R), реагируя с кето-
нами, дают лучшие выходы по сравнению с алкилидентрифенилфосфо-
ранами. Кроме того, отделение трифенилфосфиноксида иногда бывает
очень трудной задачей.
Недавно показано, что присоединение свободного от соли нестабиль-
ного илида к карбонильной группе происходит через промежуточный
оксафосфетан [326].
Другие методы карбонильного олефинироваиия основаны на реак-
циях а-селен- [35] и а-силилкарбанионов [36]. Напротив, взаимодейст-
вие илидов серы с карбонильной группой приводит к образованию
эпоксидов, а не олефинов (механизм присоединения-замещения) [37].
К“17а-б*. л-Карбоксястпрол
К*17а*. (4-Карбоксибеизил)трифенилфосфония бромид [38]
HooXJ + PV ---------------------I £ У Вг‘
uc HOOtr^
215,0 262,3 477,3
НП cm 6-6 НЛ
ген еакУия- Получение соли трифенилфосфония взаимодействием гало-
тана с трифенилфосфином (SN).
ч 5 ^СТвоР 4,30 г (20,0 ммоль) 4-(бромметил)беизойиой кислоты Б-10
к Г ммоль) грифенилфосфниа в 150 мл безводного ацетона
тят 12 ч с обратным холодильником. Вначале прозрачный раствор
Ph.P
214
К 3. Синтез органических молекул
быстро мутнеет, а затем выпадает бесцветный осадок соли
Реакционную смесь охлаждают иа бане со льдом, осадок
вают, промывают 100 мл безводного эфира. Маточный раство
вают примерно на 1/3 и отделяют выпавший продукт. Всего поли^
8>54 г (89%) продукта с т.пл. 298-300 гС.
ИК(КВг): 1610 см"1 (С=О). ’
*Н ЯМР(ДМСО-О6)-. 6 8,1-7,5 (м; 17 Н, аром. Н), 7,27 (д, J 6,5 Гц; 2 Н Ай
л-тол. Н), 5,48 [д, J 16 Гц (31Р—Н^вязь); 2 Н, Р—СН2) '
К-176* *. и-Карбоксистирол [38]
477,3
1) но; нго
г) смго
з) -₽\Р0
СНгО : СМ Е-4
Ph.PO; УТ
Р: 21/22
Реакция. Карбонильное олефинирование илидами фосфора как «реак-
ции Виттита в воде». Реакцию Виттнга в водной среде проводят
относительно редко (ср. со схемой на стр. 537), ио данный синтез
является общеупотребительным методом замещения в стирольном ядре
(превращение Аг—СН5 -> АгСН=СН2) [32].
К суспензии 4,77 г (10,0 ммоль) солн фосфония К-17а в 50 мл
30%-иого водного раствора формальдегида и 15 мл воды прикапывают
при перемешивании и комн, температуре в течение 20 мин раствор 3,00 г
(80,0 ммоль) NaOH в 15 мл воды. Через 3-4 мин после начала прнка*
пывання раствор становится прозрачным, а примерно через 15 мни
снова молочно-белым от выпавшего трнфеиилфосфиноксида. После
добавления всего гидроксида натрия смесь перемешивают еще I я ПРЙ
комн, температуре.
Смесь фильтруют, остаток на фильтре промывают водой (3 х 50 мл)
и подкисляют фильтрат приблизительно до pH 1, медленно прикапывая
10 мл 6 М НС1. При этом выпадает бесцветный, объемистый осадок
продукта, который отсасывают, промывают водой и сушат в вакууме.
После очистки перекристаллизацией из 30 мл смеси этанол-вода 7:3
получают 1,13 г (76%) n-карбоксистирола в виде бесцветных игл с т.пл-
142-145 °C (разл.) (контроль по ТСХ: Rf 0,80, силикагель, ацетон).
ИК(КВг): 1605 см"1 (С=О).
*Н ЯМР(СЬС13): 8 12,33 (с; 1 Н, ОН), 8,06, 7,44 (д, 7 9 Гц; 2 Н, аром. Н), 6,76(к»-
J.e 17 Ги, Jbc 11 Гц; 1 Н, Нс), 5,82 (д, J 11 Гц; 1 Н, Нь), 5,36 (д, J 11 Гц; 1 Н, Я. )•
Примечание. При очень хорошем разрешении прибора сигналы винильных
тонов Нд, Нь вследствие геминального взаимодействия расщепляются на дублетМ
с J 1 Гц. _
j l Образование углерод-углеродной связи К
215
(Е Еу-1,4-Днфсиил6утад»еи-1,3. Метод I [39]
н -------». FhjP-CHj-Ph СГ
*. cl*-™!'л it
_66 Ж9 132,2 *06,3
I 6I.3 НП НП НП
с*5' ю/ия Получение соли фосфония (SN); карбонильное олефини-
с помощью илидов фосфора (реакция Виттита) [32].
Р°ВГкяпятят с обратным холодильником в течение 12 ч 26,2 г
in моль) трифенилфосфииа и 14,0 г (0,11 моль) бензилхлорида (пе-
(в| т.кип. 69-70 сС/15 ммрт. ст.) в 150 мл толуола. По охлаждении
^.Льтровывают бесцветные кристаллы выпавшей соли фосфония,
^о^ывают петролейным эфиром (50-70°С) и после высушивания над
р Ою и парафиновыми стружками в течение 2 ч при 120 °C в вакууме
потухают 35,5 г (91%) хлорида трифенилбензилфосфония с т.пл. 327-
2 . К раствору метилата натрия, приготовленного из 1,50 г
(65,2 ммоль) натрия и 150 мл безводного дегазированного МеОН, в ат-
мосфере азота прибавляют порциями в течение 10 мии в противотоке
азота 18,7 г (48,0 ммоль) тонко измельченного хлорида трифенилбензил-
фосфония. Перемешивают еще 5 мин и затем прикапывают в течение
10 мин дегазированный раствор 6,60 г (50,0 ммоль) свежеперегнанного
юричвото альдегида (т.кип. 129-130 3С/20 ммрт. ст.) в 50 мл метанола;
при этом оранжевый раствор бледнеет.
Перемешивают еще 30 мин и упаривают коричневую реакционную
смесь в вакууме примерно до 1/2 первоначального объема, отсасывают
г.тяЕцевидиые бесцветные кристаллы выпавшего днфенилбутаднеиа,
промывают небольшим количеством МеОН и большим количеством
Н2О, перекристаллизовывают из уксусной кислоты и получают 6,05 г
(61%) кристаллов с т.пл. 152-153 СС.
ЙК(КВг): 1615, 1660 см~‘ (С—С, аром.).
Н ЯМР(СОС15): 8 7,7-7,0 (м; 10 Н, фен. Н), 7.0- 6,55 (м; 4 Н, вин. Н).
I^(CH2CIZ ): 0g £) 350 (4,55), 332 (4,73), 318 (4,65), 232 (4,10), 217 нм (плечо)-
Применение. Л-26а.
K-18J. (Е,Е)-1,4-Днфенилбутадиеи-1,3. Метод II [40]
(Е10)3Р + ci—СНгР6 ------(EtOlJ-CHj-Ph
16V 126.6
Hn см В-11 НП
м>осн2
132.2
НП
206,3
НЛ
Реакция. Получение фосфоиата из фосфита и галогеналкаиа (реакция
216
К. 3. Синтез органических молекул
Арбузова) [41]; карбонильное олефниироваиие с помощью (book,
(реакция Хориера) [34]. |
Смесь 12,1 г (95,0 ммоль) беизилхлорида и 15,8 г (95,0 ммаЛк\
этилфосфита (перегн., т.кип. 155-156°С/76О ммрт.ст.) нагревай
200 °C (внешняя температура) до прекращения выделения газа <
этан, тяга!) (примерно I ч). По охлаждении добавляют 90 мл безвот^
ДМФА и 5,4 г (0,10 моль) метилата натрия, а затем прикапывают °
энергичном перемешивании охлажденный до 0 °C раствор
(94,5 ммоль) коричного альдегида (с. 187) в 10 мл ДМФА. Расгй2
становится темно-красным и выпадает осадок.
Перемешивают еше 15 мин при комн, температуре и дополнителиш
высаживают продукт медленным добавлением смеси 45 мд ц
и 22,5 мл МеОН. Продукт отсасывают, многократно промывают бод
шимм количествами Н2О и МеОН, сушат и перекристаллизовывают ю
метилпиклогексана, получая 12,2 г (62%) дифенилбутадиеиа в вд
бесцветных кристаллов с т.пл. 152-153°C.
Аналитические характеристики см. в K-18j.
Применение. Л-26а.
3.1.4. Электрофильное н нуклеофильное ацилирование
Под реакцией ацилирования [42] понимают присоединение ацильвй
группы
или ее эквивалентов >
о« .nr2 s-ч он
,с. . .с , ;с, ). X
OR OR S-7 z XCN
к акцептору. При этом различают электрофильное ацилирование, в ко-
тором атакующим агентом является формально ацил-катиои (R—С=0),
и нуклеофильное ацилирование, в котором формально реагируя
е
? ацнл-аииои (R— С=О).
Электрофильными ацилирующими агентами являются имидазолнДИ
; Ж-125 и хлорангидриды карбоновых кислот Ж-13, сложные эфиры К-»
К-20, К-21, К-22, ацетали амидов [43а] К-23, Р-14а и ортоэфиры
К-24а. Реакция с ортоэфирами и ацеталями амидов протекает черя
мезомерно-стабилизироваиный ион карбения (ср. с реакцией Мании*3’
с. 212 и сл.). Взаимодействие с имидазолидами, хлораигидр^3*®
и сложными эфирами протекает по механизму присоедииения-отшеп^
ния. В качестве молекул-акцепторов служат такие СН-кислоты, **
эфиры, ангидриды и кетоны или эфиры енолов [8] и енамины [44]. _
Типичными продуктами электрофильного ацилирования являк^
1,3-дикарбонильные соединения К-19, К-24, производные малонов
эфира К-20, а также (З-кетоэфир К-21 и продукт его гидролиза К-*2-
3J. Образование углерод-углеродной связи К
217
Ph' ''CHJ
120,2
оедственное получение нуклеофильных ацилирующих аген-
^еП0С альдегидов отщеплением формильного протона невоз-
03 ввиду ничтожной СН-кислотности формильной группы
м не дает R—С=О). Необходимо осуществить обращение по-
карбонильной группы [45] путем получения производных со
^газированным отрицательным зарядом. Так, например, при помо-
ст36 нований можно отщепить протон (прежний формильный атом
о® _ода) от циангидринов К-25а, К-26, силиловых циангидринов К-276,
^ацеталей К-28, К-29а. По аналогии с реакцией альдольного при-
^гаиення металлированные соединения можно присоединить к карбо-
льной (К-25а, К-29а) или а,0-иенасыщениой карбонильной (К-26,
^27^, К-28) группе. Региоселективность присоединения (в положение
}2 или 1,4) сильно зависит от растворителя.
’ типичными продуктами нуклеофильного ацилирования являются
а.гидроксикетоны (ацилоины) К-25 или их производные К-29а, а также
14-дикарбонильные соединения К-26, К-27г или их производные К-27в,
К-2Я
К-19”. Дибензомлметаж
о
и
с
Ph' Oft
150,2
НП
О
N8H
Ph" CHf Ph
224,3
НП
см, Г-5
Реакция. Получение Р-дикетоиов конденсацией метилкетоиов и эфи-
ров карбоновых кислот по реакции Кляйзеиа (сложноэфнрная коидеи-
сацвд).
К кипящей суспензии 4,50 г (0,15 моль) гидрида натрия (80%-ная
в вазелиновом масле) в 130 мл безводного циклогексана прикапывают
при перемешивании раствор 12,0г (0,10 моль) ацетофенона и 30,0 г
(0,20 моль) этилбензоата в 20 мл циклогексана с такой скоростью, чтобы
яри интенсивном выделении водорода суспензия слабо кипела (длитель-
а°сп> прикапывания 1 ч). Затем смесь кипятят с обратным холодиль-
до прекращения выделения газа (~ 10 мин).
После этого реакционную смесь охлаждают до коми, температуры,
^едленно прибавляют к ней смесь 10 мл ледяной уксусной кислоты
50 мл Н2О, затем приливают 50 мл ледяной воды и отделяют
Р^^чическую фазу. Водную фазу экстрагируют эфиром (2 х 100 мл),
^единенные органические фазы промывают 100 мл Н2О, высушивают
Na2SO4. После отгонки растворителя в вакууме остается оранжевое
Ко Я°’ Кот°Р°е кристаллизуется при растирании с и-пентаном. При этом
Думают 13,8 г продукта с т.пл. 72-75°С. Можно получить еще 6,70 г
Р°дукта с такой же температурой плавления, отогнав из маточника
СтвоРитель и избыток этилбензоата и обработав остаток 30 мл
218
К. 3. Синтез органических молекул
н-пеитана. После перекристаллизации сырого продукта из 30 мл и
получают 15,5 г (69%) дибеизоилметана в виде бесцветных коигт
с т. пл. 76-77 °C. Taj*»
Примечание. Ацетофенон (т.кип. 89-90 °C/15 ммрт.ст.) и этилбензоат
96-97эС/1$ ммрт.ст.) используют свежеперегнанными. '
ИК(КВг): 1600, 1545, 1490 см"\‘
ЯМР(СОС3).- 6 8,1-7,8 (м; 4 Н, офен. Н). 7,55-7,3 (м; 6 Н, (.и + м>фен to et
(с;2Н, СН2). I'W1
Применение. М-Ия.
К-20*. Феинлмалоиово* кислоты диэтиловыЙ эфир
СОгЕ1
+ COjEt Ph-CH2-CO2Et NaH — » Г2 Ph-CH 1 со 1 COjEt нагрмамие -СО fvi Ph—СН 1 CO:Et
146,1 YT Р; 22-36 v. гъ 164,2 НН см Г-5 264,з нп 236,3 нп
Реакция. Сложноэфирная конденсация с эфиром щавелевой кислоте,
образование эфира а-кетокарбоиовой кислоты с последующим терми-
ческим декарбонилированием.
1. К суспензии 6,00 г (0,20 моль) гидрида натрия (80%-ная в вазели-
новом масле) в 200 мл безводного пикпогексана в течение 30 мии
прикапывают при 60 3С и перемешивании смесь 29,2 г (0,20 моль) диэти-
лового эфира щавелевой кислоты, 32,8 г (0,20 моль) этилового эфира
фенилуксусиой кислоты в 10 мл циклогексана. Через несколько минут
начинается реакция с бурным выделением газа и вскипанием (если
реакция идет слишком бурно, смесь следует охладить на бане со льдом)
В конце прикапывания выпадает объемистый бесцветный осадок нат-
риевой соли этилового эфира фенилщавелевоуксусной кислоты, после
чего смесь нагревают еще примерно 1 ч (до окончания выделения
водорода) и оставляют на 15 ч при комн, температуре.
Затем к смеси добавляют 100 мл безводного эфира, тщательно
перемешивают, отсасывают и остаток на фильтре промывают 200 мл
эфира. Высушенную на воздухе соль вносят при перемешивании в смесь
400 мл насыщенного раствора NaCl и 50 мл ледяной уксусной кислоты-
Затем экстрагируют эфиром (3 х 100 мл), объединенные эфирные Фаз
промывают водой (2 х 100 мл) и высушивают иад Na2SO4-
отгонки растворителя в вакууме остается 44,7 г (85%) сырого этилов©*
эфира фенилщавелевоуксусной кислоты, который используют без очя
ки на следующей стадии.
3.1. Образование углерод-углеродной связи К
219
ме Диэтиловый эфир щавелевой кислоты (т.кип. 116-
^оммрт.ст.) и этиловый эфир фенилуксусной кислоты (т.кип. 103-
Н7’С'и-ммрт.ст.) перед употреблением перегоняют.
(Oi *С/ ?_________________________________________________________
—С^2990. 1735 (шир., С=О). 1655 (С=О), 1220см’1 (С-О-С).
__________________________________________________________
а^ревают до 185°С 40,0 г (0,15 моль) сырого продукта, по-
2 кого на предыдущей стадии, с борной кислотой (на кончике
^теля) в установке для перегонки. Примерно через 2 ч заканчивается
Р®1 аие газа (осторожно, оксид углерода, тяга!)- Реакционную смесь
^акционируют в вакууме масляного насоса, что дает 24,2 (77%)
Этилового эфира фенилмалоновой кислоты в виде бесцветного масла
?г.иш. 98-105“С/l ммрт.ст., 1,4938.
И№Йяы): 2980. 2940. 1740 (С=О), 1200 см"1 (шир., С-О-С).
'Н MMHlCDCIj): 8 7.56 7,23 (м; 5 Н. фен. Н), 4,60 (с; 1 Н, СН). 4,20 (кв, J 7 Гц;
4И, ОСН2), 0,86 (т, J 7 ГЦ; 6 Н. CHj).
Применение. К-4.
К-21**. Беизоилуксуснон кислоты этиловый эфир [46]
/ + (EtO) C=O Ыа » Сх „CO2Et
Ph CKj 2 Ph ХНг^ 2
'20J 118,1 192,2
мН р: 10 НП
Реакция. Конденсация Кляйзена реакционноспособного метильного
или метиленового компонента с диэтилкарбоиатом («этоксикарбоии-
лироваине»).
В трехгорлой колбе емкостью 500 мл, снабженной колонкой Вигре
(ЭД см) с насадкой для перегонки и капельной воронкой, нагревают до
Зления 200 мл (1,65 моль, ~ 195 г) диэтилкарбоната. Затем иагрева-
™ьную баню удаляют и вносят 5,75 г (0,25 моль) натрия с такой
СК0Р°стыо. чтобы реакционная смесь слабо кипела, после чего нагре-
^Ит ее до 140‘С, пока весь натрий не перейдет в раствор. К горячему
раствору прикапывают при перемешивании в течении 30 мин 30,0 г
• ' моль) ацетофенона. После добавления приблизительно 1/3 объема
офеноиа начинает отгоняться этанол (~ 30 мл). После добавления
° ацетофенона температуру бани медленно повышают до темпе-
^уры перегонки (120 °C).
Лел тем смесь охлаждают до комн, температуры, добавляют 20 мл
а уксусной кислоты и 80 г льда, органическую фазу отделяют,
чес^и^10 экстрагируют эфиром (2 х 100 мл). Объединенные органи-
п«ю С ^азы промывают 100 мл Н2О, высушивают над Na2SO4, отго-
гОн в 8акууме эфир и избыток диэтилкарбоната. Последующая пере-
ел 8 * вакууме масляного насоса дает 31,5г (66%) этилового эфира
0илУксусиой кислоты с т.кип. 103—105°С/1 ммрт.ст., п©5 1,5245. м
220
К. 3. Синтез органических молекул
Примечание. Диэтилкарбонат (т. кип. 125-126°С/760 ммрт.ст.) и ап
(т.кип. 89-90°СД5 ммрт.ст.) используют свежеперегнанными.
ИК (пленка): 1745, 1690 см 1 (С=О).
*Н ЯМР(СС14): 8 8,1-7,35 (м; 5 Н, фен. Н), 4,2] (кв, J 6 Гц; 2 Н ОСЦ а
2 Н. СНг), 1,21 (т, J 6 Гц; 3 Н, СН3) (16% енола). ’ 2Л4'Ч
Применение. М-31».
К-22**. 1,3-Бшс(4-метоксифеянл)пропанон-2 [47]
180,2
нп
)-6И 123,0
лв
Р: 11
270,3
НП
0М
Реакция. Получение 0-кетоэфира из сложного эфира конденсате!
Кляйзеиа. В данном случае для конденсации необходимо сильное осно-
вание - изопропилмагиийбромид, так как эфир 4-метоксифенилуксусно!
кислоты имеет относительно малую СН-кислотность (соответствуют^
эфирная конденсация эфира фенилуксусиой кислоты проходит в при-
сутствии этилата натрия в качестве основания), омыление и декарбокси-
лирование p-кетоэфиров («кетоииое расщепление»).
1. В атмосфере азота к 9.70 г (0,40 моль) магниевой стружки и 250Ш
безводного эфира добавляют ~7мл безводного изопропилбромида
Реакция Гриньяра начинается после добавления кристаллика во®
и слабого нагревания. Остальной изопропилбромид (всего 49,2ь
~0,40 моль) прикапывают с такой скоростью, чтобы раствор
кипел. Затем смесь кипятят с обратным холодильником еше 1 ч.
2. Полученный раствор изопропилмагинйбромида охлаждают
0 °C и прикапывают при перемешивании 39,6 г (0,22 моль) метилов
эфира гомоанисовон кислоты 3-11; при этом происходит выделение
и выпадает серый осадок. Реакционную смесь оставляют на 15 ч ПР
комн, температуре.
Смесь гидролизуют прикапыванием сначала 100 мл 10%-иого
вора NH4C1, затем 100 мл 10%-иой НС1, разделяют фазы и
гируют водную фазу 100 мл эфира. Объединенные эфирные фазы
мывают 60 мл 10%-ного NaOH и 100 мл Н2О, высушивают
Na2SO4, затем растворитель отгоняют в вакууме.
Полученное бесцветное масло (35 г, р-кетоэфир) обрабаты»3
3d- Образование углерод-углеродной связи К
221
едяной уксусной кислоты и 70 мл 18%-ной НС1 и кипятят
#ле холодильником 6,5 ч. Смесь упаривают примерно до 50 мм,
,^РатнЬ1у10Т 10%-иым NaOH и экстрагируют эфиром (2 х 100мл).
йе^траЛЙ т над Na2SO4, отгоняют растворитель в вакууме и после
ВМсУш^.алЛИЗации остатка из н-гексаиа получают 17,1 г (58%) про-
переКрЯпяле бесцветных игл с т.пл. 83—84°C.
дукга ® ________________________________________________________
(С«О), 1510, 1250 см’1 (С—О—С).
llKS(CDClj5 7’33, 7,00 (Д’ 3 9 ГЦ’4 Н’ аР°М‘ Н)’ 3,70 (С’ 6 Н‘ °СНз 3,55 (С;
jjlCHJ——--------------------------------------------
Применение. Л-32я.
К-23**« 2-{2-Дяметнламквоэтешы)-3-штробешойвой кислоты
метиловый эфир [48]
250,3
195,2 ' !
НП Л6
Р: 11
С: 7/9-16-29
Реакция. Синтез енамина путем образования С—С-связи между
СН-кислотой н диметилацеталем днметилформамида (формамидиро-
вание). Предполагают промежуточное образование иона карбеиия,
к которому присоединяется аци-форма эфира метилиитробеизойной
гас.тогы (таутомерная форма). Затем сразу происходит отщепление
метанола (ср. формнлирование ароматических соединений по Вилье-
майеру и реакцию Манннха).
MjChN-СШОСНзН ------
IlHjCfeN-CH-OCHj —- (НзС)2Ы=СН-ОСН3 —— (HjC^N-CHsOCHjI
СПз 9
СНг ™
Й0 а™осФеРе азота нагревают в течение 2 дней при НО °C раствор
ц г (<Ц I моль) метилового эфира 2-метил-З-нитробензойиоЙ кислоты
'26 5 45 безводного днметилформамида и 23,8 г (0,20 моль,
др ’ Мл) диметилацеталя К,№-диметилформамида (осторожно, раз-
уЭет кожу! т.кип. 102°С/720 ммрт.ст., гидролизуется на воздухе).
*С1ъМ110*кРасцый раствор охлаждают и переносят в 700 мл Н2О. Затем
ды ПР ГиРУк>т эфиром (4 х 300 мл). Объединенные эфирные фазы дваж-
р мывают водой и насыщенным раствором NaCl, высушивают над
222
К. 3. Синтез органических молекул
Na2SO4. После отгонки растворителя получают 21,0 г (76%) ПОп
в виде красного масла, которое используют для синтеза Me-nijj ‘
эфира индолкарбоновой-4 кислоты М-6 без дальнейшей очистки 08ог!
ИК(СНС13): 1720 (С-О), 1600 (С=С, аром.), 1530, 1260 см-1. ’
’Н ЯМР(СОС13): 5 7,7 (м; 2 Н, аром. Н), 7,0 (м; 1 И, аром. Н), 6.35 (л j ..
1 Н, Е- С=СН—N), 5,65, (д, J 14 Гц; 1 Н, Е— СН=С -N), 3,90 (с- 3 ц
2,85 (с; 6Н, NCH3). ’ Hl
Применение. М-6.
К-24а-б**. Феынлмалоновыи дмяльдегнд
К-24а**. 1,1,3»3-Тетраметокси-2-феиилпропаи [49]
Н ^OCHj
134,2 х
нп гхж
НС(0СНз15>
106,1
РД. лв
Р: 11-36/37/38
С’. 16-26
сн(осна)а
СН-СН(ОСН3)2
24ОЛ
ИП BFj-EtjO:
см Ж-!5
Реакция. Образование С—С-связи взаимодействием ортоэфара
с эфиром енола в присутствии кислоты Льюиса. Промежуточной ста-
дией считают образование карбоксониевой ионной пары из ортоэфира
(прн отщеплении группы Н3С—О—BF3 ), которая подвергается нук
леофильной атаке енола.
К раствору 133 г (1,25 моль, 137 мл) триметнлового эфира орто-
муравьиной кислоты (перегн. над СаС12. т. кип. 101 -102 ’С/760 ммрт.СТ-
По° 1,3790) н 1 мл эфнрата трнфторида бора (перегн. над СаН2, г.1»
126 "С/760 ммрт.ст.. осторожной) прикапывают при перемешивании би
доступа влаги 33,6 г (0,25 моль) Р-метокснстнрола Ж-19 при 35°С
в течение 10 мнн, затем перемешивают еще 1 ч при 45 °C.
Реакционную смесь охлаждают до комн, температуры, затем добав-
ляют 5 г безводного Na2CO3 и перемешивают 3 ч прн комн. темлсР8'
туре. Соль отфильтровывают, раствор перегоняют с небольшой коле*
кой Вигре;
фракция 1, т. кип. 101 -102 £С/760 ммрт.ст., не вступивший в реакО®0
трнметиловый эфир ортомуравьиной кислоты; .
фракция 2, т.кип. 98-102 гС/2 мм рт.ст.; 38,0 г (63%) 1,1 ДЗ-теЛ*
метоксн-2-фенилпропан, бесцветная жидкость.
ИК (пленка): 2810 (СН), 1115, 1075 см"1 (С—О).
*Н ЯМР(СОС13): 5 7, 25 (м; 5 Н, аром. Н), 4,65 (д, J 6 Гн; 2 Н, О- СН—О).* ’
3,25 (с; 6 Н, ОСН3), 3,20 (т. J 6 Гц; 1 Н. Ph—СН). Четыре метоксигруппы, бУ®
попарно диастсрсотопиы, проявляются в виде двух синглетов.
.‘Н
3.1. Образование углерод-углеродной саЛВв К
221
к 246**- Фенилмалоновый диальдегид [49]
С^(0С^2
;и-ы(мнл •
240.3
НЛ
us,г
ни
реакция. Растепление ацеталя водным раствором кислоты. Очистка
«ученного 1,3-диальдегида через хелатный комплекс меди, который
Л створим в хлороформе и разлагается H2SO4. Фенилмалоновый диаль-
егид. в противоположность малоновому диальдегиду, длительное вре-
ия устойчив при комн, температуре, но хранить его необходимо в холо-
дильнике. Малоновые диальдегиды-сильные кислоты (винилоги му-
равьиной кислоты!).
Смесь 20,8 г (86,6 ммоль) 1,1,3,3-тетраметоксн-2-фенилпропана
К-Ж 30 мл 1 М НС1 н 60 мл Н2О перемешивают 45 мин при 50 °C (!).
Затем охлаждают до комн, температуры, добавляют 100 мл насыщен-
ного раствора Си(ОАс)2 и экстрагируют 5 раз хлороформом. Объеди-
ненные хлороформные фазы промывают насыщенным раствором NaCl,
ряривают в вакууме, а остаток после дополнительной обработки 30 мл
2.5 М H2SO4 встряхивают с эфиром. Эфирную фазу отделяют, а водную
дважды экстрагируют эфиром. Объединенные органические фазы про-
мывают небольшим количеством насыщенного раствора NaCl, высу-
шивают над Na2SO4 и упаривают. Твердый остаток перекристалли-
зовывают из эфира, получая 7,84 г (62%) продукта в виде бесцветных
кристаллов с т.пл. 96°С.
ИК(КВг): 3050 (СН, аром.), 3000 2500 (млата. ОН) 1600 (С=С. аром),
1590 см'1 (С=О).
'Н ЯМР(ДМСО-Р6): 6 13,0 (с; 1 Н, ОН), 8,50 (с; 2 Н, СНО), 7,4 (м; 5 Н, аром. Н).
Применение. М-19а.
К-25а-б*. Бензил К-25а*. Бензоин и О;Н ибн д'лсяад Gwwzv >) *' ‘Я нмдвгкк ,. .34* ~.. ........ о р"‘ "-‘язг-ш
(17 NaCN( < 106.1 49'° 10 см 3-28 11 * кп ~ он 212.2 £ 22 Г- Ч» Ф ‘ «1”
ъ^еакция- Бензоиновая конденсация. Промежуточным продуктом яв-
я Циангидрин, который реагирует в качестве СН-кислоты с карбо-
224
К. 3. Синтез органических молекул
пильной группой второй молекулы бензальдегида, образуя С—с
(обращение полярности карбонильной группы).
Раствор 125 г (1,18 моль, ~ 120 мл) бензальдегида и и.
(0,26 моль) цианида натрия (осторожно} сильный яд) в 150 мл этав
кипятят с обратным холодильником в течение 0,5 ч на паровой бад?*
Смесь выдерживают 14 ч в холодильнике, отфильтровывают вьш '
шие кристаллы, промывают их небольшим количеством воды и пос
перекристаллизации нз ~ 700 мл 96%-ного EtOH получают 90,2 г
продукта с т.пл. 135 °C.
Примечание. Бензальдегид всегда содержит примесь бензойной кислоты
Поэтому перед использованием его промывают 1 М раствором Na2CO3, ВЫсу
шивают над Na2SO4 н перегоняют, т.кип. 62°С/10 ммрт.ст., л^0 1,5454.
ИК(КВг); 3420, 3380 (ОН), 1680 (С=О), 1595 см'* 1 (С==С, аром.).
’Н ЯМР(ДМСО-О6): 5 8,1-7,9 (м; 2 Н, аром. Н), 7,6-7,1 (м; 8 Н, аром. H),6ng
(с; 1 Н, СН- -О), 3,40 (с, шир.; 1 Н, ОН).
К-256*. Бензил
CuSO/5^0
212,2 249,7 2Ю.2
см А-7 Пиридин и СС14:
СМ ГД 10
Реакция. Окисление вторичных спиртов в кетоны солями меди(П)
в пиридине. Реакция применима к ацилоинам.
Нагреванием на паровой бане готовят раствор 180 г (0,72 моль)
CuSO4-5H2O в 170мл пиридина и 140 мл Н2О, добавляют 75,0г
(0,35 моль) бензоина К-25а и смесь перемешивают 2 ч при нагревании я
паровой баие. Реакционная смесь становится темно-зеленой, а обра-
зующийся бензил отделяется в виде жидкости (верхняя фаза).
Реакционную смесь охлаждают, отфильтровывают затвердевши*
бензнл, промывают его Н2О н сушат в эксикаторе. После перекристал-
лизации нз СС14 (осторожно}) получают 64,0 г (85%) продукта с т.п®-
94 *С.
ИК(КВг): 3060 (СН, аром.), 1670, 1660 (С=О), 1590 см’1 (С=С, аром.)-
1Н ЯМР(СОС13): 5 8,1-7,8 (м; 4 Н, аром. Н), 7.8-7,0 (м; 6 Н, аром. Н)-
Применение. А-7а, Л-32а.
К-26*. 1-Фенылпеятандноы-1,4 [50а]
106,1 70,1 49,0 176,2 *
См гл Ю см К-7 см 3-28 МП
3.1. Образование углерод-углеродной связи К
225
ул Каталитическое присоединение альдегидов к «актнвиро-
олефинам типа а,Р-иенасышенных кетонов, нитрилов, сложных
вЗНЙв (реакция Штеттера) [506]. Присоединение алифатических аль-
зФ0^ катализируется солями тиазолня. ароматических и гетероаро-
ческих альдегидов - цнаннд-ионами. Вариант катализа циаинд-
ми соответствует обрашению полярности карбонильной группы
В°НпегИДа посредством образования циангидрин-аниона.
*Пои перемешивании прикапывают в течение 10 мин при 35 °C раст-
213 г (0,20 моль) бензальдегида (перегн., т.кип. 64-65°С/12 ммрт.ст.)
^00мл безводного ДМФА к смеси 0,98 г (20,0 ммоль) цианида натрия
я 100 мл ДМФА. Затем с интервалом 5 мин в течение 20 мин при 35 °C
прикапывают раствор 10,6г (0,15 моль) метилвинилкетона в 200 мл
ДМФА. Желтый цвет раствора переходит в ярко-оранжевый. При этой
же температуре смесь перемешивают еще 1 ч.
Затем реакционную смесь выливают в 400 мл 10%-ного раствора
NaCl, экстрагируют хлороформом (3 х 200 мл). Объединенные орга-
нические фазы промывают (каждый раз по 400 мл) 0,5 М H2SO4
и 10%-ными растворами NaHCO3 и NaCl, высушивают над MgSO4,
отгоняют растворитель в вакууме, а оставшееся коричневое масло
перегоняют прн 0,05 ммрт.ст. После выхода небольшого количества
отгона (25-30°С, смесь ДМФА и бензальдегида) прн 131 - 135°С соби-
рают 18,4 г (70%) 1 -фенилпентандиона-1,4 в виде бесцветного масла.
ИК(КВг); 1735/1720 и 1700/1685 см 1 (С—О, несопряжснная и сопряженная
с двойной связью.
‘Н ЯМР(СПС13): 5 8,05-7,8 (м; 2 Н, о-фен. Н), 7,55-7,2 (м; 3 Н. (м + п)-фен. Н),
3,35-3,05, 2,9 - 2,65 (м; 2 Н,СН2), 2,16 (с; 3 Н, СН3).____________
Производное. Биссемикарбазои, т.пл. 190—191 °C.
Применение. Л-82а.
К-27а-в * * *. З-Оксоциклогексилфенилтриметн лснлнлоксяацетоижтрш!
К-27а, б,г***. З-Бензоилциклогексанов-1
К-27а**. Триметилсилилцианнд [51]
катализатор
межфазного переноса
N-метмллирролидон
ПДК : НП
ИМЛ: РД
Р: 36/38
'WiCl
юв,в
□в
Р: П-34
С: 16-26
+ NaCN
49,0
см 3-28
(HsC)3SiCN + NaCl
Ь
Р: 11-23/25-29
С: 16-44
Ре С: 41
8 Прй<Иа,МЯ' Нуклеофильное замещение цианидом натрия хлорсилана
& Утствии безводного катализатора межфазного переноса.
вят с Дв-ГоРл°й колбе емкостью 250 мл без доступа влаги гото-
нщй УСПензию 49,0 г (1,00 моль) цианида натрия (осторожно* силь-
ЭД) в 100 мл N-метилпирролидона (перегн. над СаН2, т.кип.
226
К. 3. Синтез органических молекул
3.1. Образование углерод-углеродной связи К
227
80-81 °С/12 ммрт.ст.). Добавляют при перемешивании (магнитная
шалка) 4,00 г (10,0 ммоль) адогена 464 и затем в течение 10 мин 89^
(0,82 моль) триметилхлорсилана (т.кип. 57СС/76О ммрт.ст.). Смесь
пятят с обратным холодильником при перемешивании в течение
[контроль за превращением по :Н ЯМР(СПС13), трнметилхлорснла4
8 0,42, триметилсилилциаинд: 8 0,37].
Затем обратный холодильник заменяют иа нисходящий н смес
перегоняют в вакууме водоструйного насоса (осушительная трубка) пп
температуре бани до 70 °C (охлаждение приемника смесью ацетоу.
сукой лед). После этого дистиллят перегоняют с небольшой колонкой
Вигре, получая 59,4 г (73%) продукта в виде бесцветной жидкосп
с т.кип. 117-118°С/760 ммрт.ст., п™ 1,3930.
[1рим*'*ание- 1^олУчениый Циангидрин гидролизуется с выделением HCN,
™ГЗ'____________________________________________________________
-<С^): 3070, 3040 (СН, аром.), 1260 (Si—С), 875, 850, 750 см "Т (Si ^С).
^flMPCCDCU): 8 7,37 (с; 5 Н, аром. Н), 5,45 (с; 1 Н, СН), 0,23 (с; 9 Н, СН3).
К 27в***- З-Оксоинклогексилфенилтриметилсилилоксиацетонитрил
[526]
К-27Г***- 3-Бензоилциклогексанон-1
Примечание. Триметилсилилциаинд, легко гидролизующийся до Нс^
является сильным ядом. Все реакции проводят под тягой без доступа влаги
Перед употреблением цианид натрия распыляют и сушат в вакууме в течение 24 ч
при 120 °C. Адоген 464, являющийся катализатором межфазного переноса,-хло- ।
рид метилтриалкил(С8—С(о) аммония. Перед использованием катализатор
обезвоживают азеотропной перегонкой с толуолом, используя насадку Дива-
Старка. Побочным продуктом реакции является гексаметилдисилоксан [т.пл
101 "С/760 ммрт.ст., По” 1,3775, ‘Н ЯМР(СОС13). 6 0,14].
,_сн
205,1
ИК(пленка): 2980, 2920 (СН), 2190 (CsN|, 1260, 1055 855 см-1
‘Н ЯМР(СОС1з ): 6 0,37 (с; СН3).
К-276***. Фенилтриметилсилилокснацетонитрил [52а]
(H3c)jSiCN
99,2
106,1
см гд 10
0 — 5i(CH3)j
205,1
нп
Ph—СГ
СН
нм[сн(снэ)2]г: КМ,2
см. А-бб
[526]
НП (2х)
см.Ж-206
Реакция. Нуклеофильное 1,4-присоединение литийорганических сое-
динений к «.^-ненасыщенной карбонильной системе (исключение, ср.
К-28, К-29а). Использование О-триметилсилилциангидрниа в качестве
карбонильного компонента с обращенной полярностью.
о О-5|(СНзЬ О
--------- R-C-CN 5 R-C1,
\-------ё е
Реакция. Получение защищенного ароматического циангидрина взаи-
модействием ароматического альдегида с триметнлсилилцианидом.
Установка. Двугорлая колба емкостью 200 мл с капельной вороиЮ*
обратным холодильником, хлоркальциевой трубкой, магнитной мс1^Т
кой. Перед использованием установку прогревают, лучше всего с ПР^
дуванием азота.
В течение 20 мин при перемешивании к 7,94 г (80,0 ммоль) TPJj
метилсилилнианида К-27а (т.кип. 118°С/76О ммрт.ст.; осторо#'
и иодида цинка (на кончике шпателя), предварительно высушенного
100 °C в течение 5 ч, добавляют 7,64 г (72,0 ммоль) бензальдег^
(перегн. над СаС12, т. кнп. 62°С/10 мм рт.ст,). Затем смесь нагреваю
при 80-100 °C (контроль за превращением по ИКС). Цнангидр^
ляют перегонкой в вакууме с выходом 13,7 г (93%) в виде бесив
жидкости с т.кип. 62°С/1 ммрт.ст., «d° 1,4840.
Синтон с обращенной реакционной способностью при Ct [1г, 45].
Установка. Двугорлая колба емкостью 100 мл с насадкой для подачи
«Ртного газа, мембраной н магнитной мешалкой. Установку прогре-
т- реакции проводят в атмосфере азота, реагенты добавляют при
^Щи шприца для инъекций.
раствору 3,12 г (31,0 ммоль, — 4,32 мл) диизопропиламина (перегн.
т.кнп. 84°С/76О ммрт.ст.) в 20 мл безводного ТГФ прнбав-
,1*б\ггцПРИ н перемешивании 19,4 мл (31,0 ммоль) 1,6М раствора
ллития в w-гексане и перемешивают еще 15 мин. Затем при этой же
Ч|аце*>аТУРс пРикапывают 6,15 г (30,0 ммоль) феннлтриметилсилилок-
(Sqq *онитРила К-276. Выпадает желтый осадок. Прикапывают 2,88 г
~2.90 мл) циклогексен-2-она-1 Ж-206 (перегн., т.кип.
рт.ст.) и медленно поднимают температуру реакционной
До — 2озС (приблизительно за 4 ч).
228
К. 3. Синтез органических молекул
а. К реакционной смеси добавляют 30 мл насыщенного пат,
NH4C1, очень энергично перемешивают в течение 3 мин При
температуре и экстрагируют эфиром (3 х 100 мл). Объединенные^
ническне фазы промывают насыщенными растворами NH4Cl и У*
и высушивают над Na2SO4. После отгоикн растворителя
перегоняют в приборе для перегонки «Кюгельрор», что дает 8,Оо г пм'
продукта в виде бесцветной жидкости с т.кип. 140 °С/0,05 ммт
(температура нагревателя 145 °C), 1,5125. -С!
Примечание. Полученный циангидрин легко гидролизуется, образуя НС\
(осторожно, тяга’).
ИК(пленка): 3080. 3060, 3030 (СН, аром.), 2960, 2900, 2870 (СН алифГт
(С—О), 1260 см-1 (Si—С).
*Н ЯМР(СВС13): & 7,37 (с; 5 Н, аром. Н), 2,65- 1,25 (м; 9 Н, циклогексан. И) 0 г
(с; 9 Н, СН3).
б. К реакционной смеси добавляют 30 мл 2 М НС1 и 15 мл МеОН.
перемешивают 14 ч при комн, температуре, разбавляют Н2О и экстра-
гируют эфиром (3 х 50 мл). Объединенные эфирные фазы промывают
I М NaOH и насыщенным раствором NaCl, а затем высушивают над
Na2SO4. После отгонки растворителя и перегонки остатка в вакуум:
получают 4,48 г (74%) продукта в виде бесцветной жидкости с т.кип.
130°С/0,01 ммрт.ст., 1,5574.
Примечание. Прн гидролизе выделяется HCN (осторожно, тяга!).
ИК (пленка): 3080, 3070, 3030 (СН, аром.), 2960. 2880 (СН, алнф.), 1710 (С-ОК
1680 см-1 (Аг—С=О).
’Н ЯМР(СОС13). 5 8,05-7,15 (м; 5 Н, аром. И), 4,1 -3,5 (м; 1 Н, СН— С=*0\
2,75-1,45 (м; 8 Н, циклогексан. Н).
ГМТФК: Т
Р: 45-46
с: 53-44
Реакция. Необычное 1,4-присоединение (ср. К-27в-г, К-29а) лнтийор'
ганического соединения к а,р-ненасыщенному кетону в присутся®®*
гексаметилтриамнда фосфорной кислоты (ГМТФК). Нуклеофилу
ацилирование 2-литнй-1,3-дитианом. Обращение реакционной способ
кости атома углерода карбонильной труппы [45].
3.1. Образование уг.1ероб~углеродной связи К
229
угорлук» колбу с мембраной вводят при помощи шприца 2,70 г
моль. ~ 2,50 мл) 2-метил-1,3-дитиана Ж-18 и 40 мл безводного
м’\пускают слабый ток азота и смесь охлаждают до — 78 СС (в
Г^’сф^есью ацетон-сухой лед). Затем вводят 14,6 мл (22,0 ммоль)
оаСТяора и-бутиллития в н-гексане и смесь перемешивают 2 ч прн
*'5 „аТуре от —10 до —20 С до появления ярко-желтой окраски,
^/сь снова охлаждают до —78 °C И вводят 7,90 г (22,0 ммоль) гекса-
тилтриамида фосфорной кислоты (осторожно, канцерогенное вешест-
**. цвет при этом меняется на оранжевый. Через 5 мнн прикапывают
г (20,0 ммоль) цнклогексен-2-она-1 Ж-206 в 2 мл безводного ТГФ
’медленно поднимают температуру до — 15°С. Введение реагентов
фрицем через мембрану дает наилучшие результаты.
Затем добавляют 30 мл насыщенного раствора NH4C1, разбавляют
40 мл эфира н отделяют органическую фазу, а водную экстрагируют
эфиром (2 х 40 мл). Объединенные органические фазы промывают насы-
щенным раствором NaCl (3 х 30 мл), высушивают над Na2SO4 и после
отгонки растворителя получают тяжелое желтое масло, которое после
обработки петролейным эфиром (50-70’С) н небольшим количеством
диизопропилового эфира дает 2,40 г (50%) продукта в виде бесцветных
кристаллов с т. пл. 69 °C (контроль по ТСХ: силикагель, эфир - петролей-
ный эфир 1:1; Rf 0,45).
М(КВг): 3000-2820 (СН), J700 (С=О), 910 см-1 (SC).
‘НЯМР(СОС13): б 3,0-2,7 (м; 4 Н, S-СНД 2,7-0,9 (м; 11 Н, С—СН2), 1,65 (с;
ЗК, СНД
К-29а-б***. (3-Метокснциклогексен-1-нл)метнлкетоы
К-29а**. [2-Метил-2-( 1,3-дитианмл)]циклогексеи-2-ол-1 £536]
|0 «-Bull, ТГФ
2) И20
hosXs
96.1
13413 230.4
НП
Реакция. 1,2-Присоедияеяне (!) литийортаничесхого соединения
М-ненасыщениому кетону. Нуклеофильное ацилирование 2-ли-
’U-дитианом. Обращение реакционной способности атома углерода
Рооиильной группы является широко используемым методом, цен-
лСТь которого, однако, несколько о^аничена тем, что иногда трудно
Чевия11*11** Тиоаиеталь Нли тиокеталь до целевого карбонильного соеди-
ь
2 70 пР°гРетУю двугорлую колбу шприцем через мембрану вводят
tor ммоль’ ~2,50 мл) 2-метил-1,3-дитнана Ж-18 и 40 мл безвод-
Со ^Гф и охлаждают при подаче слабого тока азота до — 78 °C (в бане
^есью ацетон-сухой лед). Затем вводят 14,6 мл (22,0 ммоль) 1,5М
230
К. 3. Синтез органических молекул
231
раствора н-бутиллитня в н-гексане н перемешивают 2 ч при темпера-r^,
от —10 до — 20°С. Раствор становится ярко-желтым. Затем cml?
охлаждают до —78 °C и вводят 1,92 г (20,0 ммоль) циклогексен-2-оиа^
Ж-206 в 2 мл безводного ТГФ и медленно поднимают температуру '
— 15 °C. Введение реагентов шприцем через мембрану дает наилучщ^
результаты.
Сразу же прикапывают 30 мл насыщенного раствора NH4C1, разба5
ляют 40 мл эфира и отделяют органическую фазу. Водную фазу экстра-
гируют эфиром (2 х 40 мл), объединенные органические фазы промц.
вают насыщенным раствором NaCl (3 х 30 мл), высушивают иад
Na2SO4, растворитель отгоняют и получают желтоватое масло, которое
после обработки петролейным эфиром (50-70 °C) с добавкой диизопро.
пилового эфира образует 2,60 г (выход 57%) кристаллов с т. пл. 56°C
(контроль по ТСХ: силикагель, эфир-петролейный эфир 1:1; Rf 0,60).
ИК(КВг): 3470 (ОН), 2980-2820 (СН), 1640 (С—С), 910 см '1 (CS).
‘Н ЯМР(СОС1Э): 5 6,4-5,75 (м; 2 Н, СН==СН), 3,1-2,8 (м; 4 Н, S—СН2), 2,4-16
(м; 8 И, С—СН2), 2,25 (с; 1 Н, ОН), 1,75 (с; 3 Н, СН3)._________’
К-296***. (3*Метоксициклогексен-1-ил)метилкегон [54а]
Ндсц, Н90
HtO,CHjOM
154,2
HjCljMHgO НП
ОТ
Р: 26/27/28-33
С: 1/2-13-28-45
CHjOH см гл.10
Реакция. Расщепление тнокеталей солями ртути и аллильная пере-
группировка. Расщепление тиокеталей солями ртутн-широко исполь-
зуемый метод [45а, 546]. Другие специальные методы, например окис-
лительное расщепление хлорамином Т, часто дают лучшие выходы,
одиако не являются универсальными [54в].
Смесь 2,00 г (8,68 ммоль) [2-метил-2-(1,3-дитианил)]цикЛОгеХ-
сен-2-ола-1 К-29в, 4,60 г (16,9 ммоль) хлорида ртути(П) и 1.86 г
(8,60 ммоль) оксида ртути(П) (осторожно1, сильный яд) в 20 мл 80-
90%-ного водного метанола кипятят в течение 3 ч с обратным хол0*
дильником при перемешивании.
По охлаждении смесь фильтруют, остаток на фильтре промывают
эфиром (5 х 20 мл), к фильтрату добавляют 200 мл Н2О. После разде-
ления фаз и экстракции водной фазы эфиром (3 х 50 мл) объединенные
органические фазы промывают 2 М раствором NaOAc, 2 М растворов
3.1. Образование углерод-углеродной связи К
Q1 а также насыщенным раствором NaCl и высушивают иад
. Растворитель отгоняют, а желтоватый остаток перегоняют
^ояборе для перегонки «Кюгелърор», получая 683 мг (51%) продукта
8/кип. 50°С/0,03 ммрт. ст. (контроль по ТСХ: силикагель, эфнр-
петролейний эфир 1:1; Rf 0,45).
Примечание. Отфильтрованные соединения ртутн следует собирать отдельно
я хранить согласно установленным правилам.
ЙКтлекка): 2960-2800 (СН), 1670 (С=О, С=С), 1100 см'1 (С—О—С).
Ш ЯМР(СОС13): 5 6.75 (м; 1 Н, СН=С), 3,95 (м; 1 Н, СН—О), 3,45 (с; 3 Н,
ОСН3), 2,33 (с; 3 Н, СН3—СО), 2,55-2,1 (м; 2 Н, СН2—С=|, 1,9-1,4 (м; 4 Н,
СНг^________________________________________________________________
3.1Л Реакции металлоорганических соединений
Масштабы использования металлоорганических соединений в орга-
ническом синтезе все время возрастают. Металлоорганические соедине-
ния содержат связь металл - углерод, которая в зависимости от природы
растворителя, лигандов н атома металла является преимущественно
ионной (а), ковалентной (б) или координационной (в). Соединения
с такими элементами, как бор, кремний, германий и селен, также
считаются металлоорганическими.
а. Ионные соединения (алкилы металлов, «карбанионы») образуют
прежде всего очень электроположительные щелочные и щелочноземель-
ные металлы [56]. Большую часть соединений этой группы составляют
аатрий- н калийоргаиические соединения. Литийорганическне соеди-
нения [57] занимают промежуточное положение. В случае стабилизации
отрицательного заряда вследствие мезомерии онн представляют собой
ионные пары; в противном случае преобладает ковалентный характер
«язи (К-27в, К-27г, К-28, К-29, К-32а, К-32в).
б. Среди органических соединений с преимущественно ковалентной
металл-углеродной связью наибольшее значение приобрели соединения
магния [58] (Ж-132, К-30, К-31, Р-1, Р-Зв) [2], кремния [36, 59] (К-34а),
бора [60] (В-6), меди [116] (К-8, П-12), селена [35] и титана [61].
Важную роль играют также металлоорганические соединения таллия
[62] (3-4), ртути [63], алюминия [64] (Ж-Юа-б, П-Зг), олова [65] (Л-16,
кадмия [66а] (X-13J и цинка [666].
. м М = металл
R3C—М + Е+ R3C—Е +- М +
Е = электрофил
Согласно уравнению реакции, реакционная способность по отно-
шению к электрофилам сильно зависит от поляризации a-связи ме-
талл-углерод. Если эта связь носит ионный характер, то ее реакционная
способность снижается в ряду Li > Mg > Zn > Cd > Si.
Правда, растворитель оказывает большое влияние на ход этих
Реакций, так как в иеполяриом растворителе координационно-нена-
232
К. 3. Синтез органических молекул
сыщенные металлоорганические соединения (например, RLi, R—
R3B) часто образуют многоцентровые агрегаты с числом мономер
2 до 6. В особенности это относится к литнйорганическим соединен^
к которым для Предотвращения образования агрегатов добав/ '
комплексообразователи [например, Ы^,^Ы'-тетраметилэтилендйа.^
(ТМЭДА), диметоксиэтан (ДМЭ), гексаметилтрнамид фосфорной ю?
лоты (ГМТФК) или краун-эфиры]. К металлоорганическим сседц^
ииям примыкают еноляты лития, в которых литий связан с кислород0м
а не с углеродом.
Реакции металлоорганических соединений идут по механизму s.1
илн SE1. Механизм SE2 не приводит к изменению конфигурации (ср
SN2). Возможны также реакции по механизму одиоэлектронного
носа (радикальные реакции) [553-
в. Особый интерес, в частности, для промышленных процессов
представляют комплексы переходных металлов с л-связью металл—уг-
лерод [1 д, 1е]. С помощью этих комплексов удалось получить соеда.
нения с ациклическим (например, через палладиевые комплексы [1д,
67]), а также циклическим (например, через комплексы никеля [68]
и кобальта [69]) углеродными скелетами.
К-30*. 1-Фенилцнклоыеытен
157,0
СМ К-8
Реакция. Нуклеофильное присоединение магнийорганическнх соеди-
нений по карбонильной группе (реакция Гриньяра [70]). Получен#
третичного спирта с последующим 1,2-элиминированием воды (дегидро
гания, ср. с. 51).
Установка. Прогретая трехгорлая колба емкостью 1 л с механи-
ческой мешалкой, капельной воронкой и обратным холодильник0^1
снабженным хлоркальцневой трубкой.
К 20,0 г (0,82 моль) магния в 150 мл безводного эфира добавляют
1/20 (!) 78,5 г (0,50 моль) бромбензола (перегн. над Р4Ою, т.кю1
156ЭС/76О ммрт. ст.). Добавляют кристаллик иода и нагревают Xе
начала образования реактива Гриньяра (помутнение). Затем прн переме-
шивании прикапывают остальной бромбензол в 200 мл эфира с так00
скоростью, чтобы эфир слабо кипел (~30 мни). Смесь кипятят с обр2^
ным холодильником еще - 30 мин, охлаждают и прикапывают к ней пр11
перемешивании н охлаждении льдом 31,0 г (0,37 моль) циклопентанон8
в 50 мл эфира. Затем перемешивают 4 ч при комн, температуре н кил*
тяг в течение 1 ч с обратным холодильником. .
По охлаждении реакционную смесь выливают в 200 мл 1 М НС
3.1. Образование углерод-углеродной связи К
233
пенне льдом), эфирную фазу отделяют, а водную экстрагируют
м (2 х 5® мл)- ^ъеДиненные эфирные фазы после промывания
^и^еннымн растворами NaHCO3 и NaCl высушивают над Na2SO4.
flaC,J растворитель отгоняют и фракционируют остаток в вакууме, что
^те\7 0 г (9 1 о/о) продукта в виде бесцветной жидкости с т. кип, 53 °С/0,1
да^т* ’ ' 20 1 5734.
^ргст., ир 1,5134.______________________________________________
^^ка): 3080, 3050, 3030 (СН, аром.; СН, олеф), 2950,2840 (СН, алнф.), 1595,
иолсм-1 (С*С, аром.).
й ямр(СОС13): 5 7.7-7,0 (м; 5 Н, аром. Н), 6,15 (м; 1 Н. С=*СН), 3,0-2,3 (м;
^^С-СН,). 2,3-1,7 (м; 2 Н, СН2).________________________________
К-31*- 1-Метялциклогексаиол
СИ31 * Мр • ----------------- CHjMgl
И1.9 24,3 л
СМ Д-4 ’
CH3Mgl
НО..СН,
— о
1142
НП
Реакция. Нуклеофильное присоединение магнийорганического соеди-
нения по карбонильной группе (реакция Гриньяра [70]). Синтез третич-
ного спирта из кетона.
В предварительно прогретую установку загружают 12,2 т (0,50 моль)
магниевой стружки в 50 мл безводного эфира и 20 мл (!) раствора 71,0 г
(0,50 моль, -31,1 мл) подметана (осторожно1.) в 150 мл эфира (не
перемешивать!). Вскоре начинает образовываться реактив Гриньяра
(помутнение, разогревание), после чего добавляют остальной раствор
подметана с такой скоростью, чтобы эфир слабо кипел. Затем смесь
кипятят с обратным холодильником 30 мин и к охлажденной смеси при
перемешивании прикапывают 44,2 г (0,45 моль) циклогексанона Ж-2
fr-кип. 155 JC/760 ммрт.ст.) в 150мл эфира и кипятят с обратным
холодильником еше 30 мин.
Перед выделением (внимание, третичный спирт!) реакционную смесь
охлаждают до 0°С, добавляют насыщенный раствор NH4C1 ( — 300 мл)
До растворения выпавшего первоначально осадка Mg(OH)2 и отделяют
эфирную фазу. Водную фазу экстрагируют эфиром (3 х 100 мл) и объ-
единенные эфирные фазы промывают насыщенными растворами
•’аНСО3 и NaCl. После высушивания над Na2SO4 и отгонки раство-
Рителя остаток перегоняют в вакууме, получая 36,5 г (71%) продукта
в йВДе бесцветной жидкости с т.кип. 60°С/16 ммрт.ст., ив0 1,4595.
234
К. 3. Синтез органических молекул
j j Образование углерод-углеродной связи К
235
Примечание. При перегонке выше 100 3С уже приблизительно иа 25% црои,
дит элиминирование с образованием 1 -метилциклогексена.
ЙК(пленка): 3360 (ОН)~ 2950, 2920, 2850 (СН), 1И0~ Й20 см ’ (С—О)?
’Н ЯМР(СОС13): 5 1,92 (с; 1 Н, ОН), 1,50 (с, шир.; 10 Н, циклогексан. Н) 1
ЭН, СН3). ’
L1NH, —
H-CSC-U -А
44,1
т. олв
₽: 45-46-13-23-36/37/36
С: 53-3/7/9-16-33-44
Н-
70,1
НП
₽: 10-23
С: 7/9-16-38
К-32а-ы**. 6-(Тетрагид1ю-2-пмряннлокснКексин-3-юл-1
д К-32а**. Бутин-Э-ол-1 [71]
Н-СНС-Н
26,0
ОЛВ
р: 5-6-12
С: 9-16-33
Реакция. Синтез гидроксиэтилалкмна взаимодействием ацетиленида
с оксираном. 1-Литийалкины в жидком аммиаке дают более высокие
выходы, чем I-натрий- и 1-магииЙалкины.
p-Гидроксиалкины-важнейшие интермедиаты прн получении сопря-
женных енниов.
В охлаждаемой до температур от — 40 до — 50 °C трехгорлой колбе
на I л с осушительной трубкой, заполненной КОН, конденсируют
приблизительно 600 мл жидкого аммиака (тяга'). Затем добавляют
300 мг нитрата железа(Ш) и порциями 6,94 г (1,00 моль) литиевой
проволоки (следующую порцию литня добавляют после побледнения
первоначальной голубой окраски, время прибавления --2 ч). Затем
раствор насыщают ацетиленом из баллона до тех пор, пока ие обра-
зуется прозрачный темно-коричневый раствор однозамещениого аце-
тиленида литня (~3ч). После этого при температуре охлаждающей
баии — 35 42 тремя порциями добавляют 41.8 г (0,95 моль) этиленоксида
, {осторожно} ядовитое, канцерогенное и очень летучее вещество, т. кип.
11°С/76О ммрт.ст.; тяга!). После добавления каждой порции раствор
слегка взбалтывают вращательным движением (около 20 с) и дают
постоять примерно в течение 1 ч. Перед добавлением этиленоксид
охлаждают до — 35 ”С. После этого колбу оставляют под тягой на 2 ч
при —35 °C и затем на 20-30 ч при —78 °C (в сосуде Дьюара, в смеси
сухой лед-ацетон).
Затем реакционную смесь осторожно выливают в одногорлую колбу
на 2 л, содержащую 120 г NH*C1, н ставят на баню с теплой водой
(50 °C) для испарения аммиака. Тем временем реакционную колбу
ополаскивают 100 мл Н2О и 100 мл эфира и после полного испарен^
аммиака оставшуюся жидкость приливают к реакционной смеси, насы-
щают NaCl, разделяют фазы и водную фазу экстрагируют эфиром
(5 х 40 мл). Лучшие выходы получают при непрерывной экстракт®
эфиром в течение 24 ч. После высушивания объединенных органически*
и отгонки растворителей (при нормальном давлении.1) остаток
^гоняют в вакууме с колонкой Вигре, получая 47,3 г (71%) продукта
аеРдде бесцветной жидкости с т.кип. 51-52°С/29 ммрт.ст. (приемник
^аждать льдом).
Примечание. Присоединение ацетиленида к этиленокснду при —78 °C проте-
fT Очень медленно. Прн наличии криостата колбу с реакционной смесью можно
“анить 20-30 ч при -35 °C.
щдаяка): 3350 (ОН), ЗЗОО^С^СН), 2125 (С=С),1425, 1205, 1140, 1045см-’
(С-О)-
‘Н ЯМР(СОС13): 5 4,15 (с; 1 Н, ОН), 3,71 (т, J 6,5 Гц; 2 Н, СН2 О), 2,45 (дт, J,
2 5 ги, Зг 6,5 Гп; 2 Н, СН^—С=С), 2.04 (т, J 2,5 Гц; 1 Н, С=СН).
Применение. Л-52а, К-326.
К-326*. Бутин-З-тетрагидропираниловый-2 эфир [72]
/-ОН
Н-=^ )
О
\
154,2
НП
84.1
ЛВ
Р: 11-19
С: 9-16-29-43
70,1
Реакция. Катализируемое кислотой образование ацеталя из эфира
енола посредством присоединения спирта (ср. синтез эфиров енолов из
ацеталей).
Тетрагидропиранильная группа - важнейшая защитная группа для
спиртов. Она устойчива в основной среде, но отщепляется прн кис-
лотном гидролизе. Для получения тетрагидропиранильной группы в слу-
чае неустойчивых соединений вместо соляной кислоты используют
«-толуолсульфокислоту или сильнокислотную ионообменную смолу.
К 35.1 г (0,50 моль) бутин-З-ола-1 К-32а и 43,7 г (0,42 моль) дигидро-
пирана (т. кип. 86 °С/760 мм рт. ст.) добавляют прн 0 ’С 0,5 мл конц. НС1
0 смесь перемешивают 18 ч прн комн, температуре.
Затем добавляют 0,9 г твердого КОН, перемешивают 15 мин при
*омн. температуре, фильтруют и после перегонки фильтрата в вакууме
с короткой колонкой получают 67,1 г (87%) продукта в виде бесцветной
жидкости с т.кип. 92-93°C/18 ммрт.ст.
(пленка): 3300 (ОН), 2Я45, 2875 (СН), 2)25 1®СН), 1035 ем 1 (С—О).
Н ЯМР (CDC1,): 5 4,67 (с, шир.; 1 Н, О—СН—О), 4,3 3,4 (м: 4 Н, СН,—О), 2,48
« т, 3, 7 Гц, J, 2,5 Гц; 2 Н, СН,—СеС), 2,02 (т, J 2,5 Гц; 1 Н, С.,еСН), 1,6 (м;
6Н. СНг).
2L
К. 3. Синтез органических молекул
3.1. Образование углерод-углеродной связи К
237
К-32в**. 6-(Тетрагидропиранил-2-окси)гексии-3-ол-1 [73]
154-2 44-1 198,3
см.К-32а НП
Реакция. Синтез гидроксиэтилалкина взаимодействием ацетилида
с оксираном. Нуклеофильное замещение.
Растворяют при —78 °C (сухой лед-ацетон) 2,08 г (0,30 моль) лития
в 400 мл жидкого аммиака (тяга!) и добавляют 100 мт нитрата желе-
за(Ш) для образования амида лития (ср. А-9). К этой смеси прикапы-
вают в течение 20 мин 38,6 г (0,25 моль) бутин-3-тетрагидропиранило-
вого-2 эфира К-326 и перемешивают 3 ч прн —78 °C. Затем добавляют
37,5 мл (0,75 моль) этиленоксида (внимание*. т. кип. 11 °С/760 ммрт.ст.;
перед добавлением охладить до — 30 °C). Смесь перемешивают 12 ч при
-78 °C
Для обработки реакционной смеси охлаждение убирают, чтобы
аммиак испарился (тяга!), и приливают к остатку 10 мл конц. раствора
аммиака, затем 100 мл эфира и 100 мл воды. Эфирную фазу отделяют,
водную фазу дважды экстрагируют эфиром. Объединенные эфирные
фазы промывают насыщенным раствором NaCl, высушивают над
Na2SO4 и после отгонкн растворителя н перегонки в вакууме получают
35,2 г (71%) продукта с т.кип. 95-98 °С/0,2 ммрт.ст.
ИК (пленка): 3420 (ОН), 2940, 2885 (СН), 1030 см"1 (С—О).
‘Н flMP(CDCl3): 5 4,57 (с, шнр.; 1 Н. О- СН- О), 4,1-3,3 (м; 7 Н. ОН,
СН2—О), 2,8-2,2 (м; 4 Н, СН2—CsC), 1,6 (м, 6 Н, СН2).
Применение. А-3, О-За.
К-ЗЗа-г***. Нерол (^«с-3,7-диметилоктадиен-2^-сл-1)
К-ЗЗа***. Ы,Ы-Днэтилнериламин [74]
+ E12nh
л-Buli
68,1 73.1
НП РД.ЛВ смА-66
₽• 11-36/37
С: 16-26-29
Реакция. Стереоселективная теломеризация изопрена в присутствия
металлоорганических соединений, связывание изопреновых остатков
типу «голова к хвосту» аналогично биогенезу изопреноидов.
В предварительно прогретой трехгорлой колбе на 250 мл с обратны
холодильником и трубкой для подачи газа в атмосфере азота рвство
дот 34,1г (0,50 моль) изопрена и 7,30 г (0,10 моль) диэтиламнна
Р до мл безводного бензола (осторожно*), добавляют 27,0 мл (0.75 М)
пяствора н-бутиллитня (0.02 моль) в н-гексане и нагревают до темпе-
о^туры (внутренняя) 51 °C (температура бани 87-92 °C). Смесь переме-
щают при этой же температуре бани в течение 30 ч; при этом вначале
образуется осадок, большая часть которого растворяется в течение
яескольких часов; реакционная смесь становится желтоватой, а ее
температура поднимается до 67 °C.
По охлаждении реакционной смеси прикапывают 20 мл EtOH
и прозрачный раствор встряхивают с 70 мл Н2О. Водную фазу насы-
щают NaCl и экстрагируют бензолом (3 х 50 мл). Объединенные орга-
нические фазы высушивают над Na2SO4. Растворители отгоняют в ва-
кууме, а маслянистый остаток перегоняют в вакууме водоструйного
насоса. При температуре 135-1Э8аС/19 ммрт.ст. отгоняется 13,5 г
(65%) N.N-диэтилнериламина в виде бесцветной жидкости с запахом
рыбы; по0 1,4669.
Примечание. Изопрен перегоняют (т.кип. 34 35сС/760 ммрт.ст.), диэтил-
амин высушивают над КОН н перегоняют (т.кип. 56 57°С/760 ммрт.ст.).
ИК(пленка): 2960, 2920, 2865, 2800 (СН), 1670 см-1 (С=С).
'Н ЯМР(СОС13): 5 5,5-5,0 (м; 2 Н, вин. Н). 3,04 («д», 7 7 Гц; 2 Н, Et2N—СН2),
2.50 (кв. 7 7 Гц, 4 Н, ХСНгСН3), 2,06 (д, J 3 Гц; 4 Н, аллил. СН2), 1,74, 1,72, 1,62
(«с»; 3 Н, =С—СН3), 1.03 (т, J 7 Гц; 6 Н, NCH2CH3). Сигналы, заключенные
в кавычки, имеют тонкое растепление, обусловленное дальним взаимодействием.
К-ЗЗб**. Нерилхлорид [75]
Cl—COjEt
108,5
т, лв
р: 11-Z3-36/37/3B
С: 9-16-33-44
Реакция. Превращение R—NR2 -» R—Cl в аллильной системе под
Действием этилового эфира хлормуравьнной кислоты.
^.N-Диэтилнериламин К-ЗЗа (11,5 г, 55,2 ммоль) прикапывают в те-
чение 15 мин ПрИ охлаждении льдом и перемешивании к 11,9 г
Ммоль) этилового эфира хлормуравьнной кислоты (перегн., т. кнп.
5*4"95сС/7й) ммрт.ст.). Пастообразную смесь перемешивают 15 ч при
температуре, при этом запах амина переходит в приятный
чФУКтовый запах.
Затем реакционную смесь перегоняют в вакууме водоструйного
с°са. Сначала при комн, температуре отгоняется непрореагировавший
яловый эфир хлормуравьиной кислоты (осторожно, сильное вспени-
Ние1), затем при 67-73°С/15 ммрт.ст. отгоняется £50 г НМ-диэтил-
238
К. 3. Синтез органических кодекул
3.1. Образование углерод-углеродной связи К 239
этокснформаммда и прн 98-99°С/15 ммрт.ст. 5,37 г нерилхдор^
в виде бесцветной жидкости, 1,4728.
Согласно данным ’Н ЯМР, чистота нерилхлорида составляет 90%, т.е.
равен 51%. а прнмесь N.N-диэтилэтоксиформамида можно отделать перегонял
на колонке с вращающейся лентой, однако эта примесь не мешает при пос^.
дующих превращениях.
ИК(пленка): 1665 (С-С). 675 см"' (С—С1\ * *
’Н ЯМР(без растворителя, внешний стандарт ТМС): 8 5,3-4,85 (м; 2 Н, вив И)
3,76 (д, J 13 Гц; 2 Н, С1-СН2), 1,89 (д, J 3 Гц; 4 Н, аллил. СН2) 1,53, 1,47 ’’
(«с», 3 Н, =С—СН3).
1.40
К-ЗЗв*. Нерилацетат [75]
КОАс, 18-крау н-6
С[
172,7
98,2, 264,3
НП пн
Реакция. Нуклеофильный обмен R—С1 -♦ R—ОСОСН3, пс
нуклеофильности аниона в результате комплексообразования
эфиром [76].
Готоаят суспензию 2,93 г (30,0 ммоль) ацетата калия, высушенного
в вакууме иад Р4Ою, в растворе 4,41 г (23,2 ммоль) нерилхлорида К-335
и 0,53 г (2,0 ммоль) 18-крауна-6 (осторожно'.) в 25 мл безводного ацето-
нитрила и смесь перемешивают в течение 4 ч на водяной бане при 60 °C-
Реакционную смесь охлаждают, нерастворившнйся остаток отфильт-
ровывают, растворитель отгоняют в вакууме, а коричневый остаток
перегоняют в установке для перегонки микроколичеств вещества. При
15 мм рт. ст. отгоняется 4,15 г нернлацетата в виде бесцветной жидкости
с т.кип. 119-122°С/15 ммрт.ст., л©0 1,4602 (содержание чистого про-
дукта, согласно спектру ‘Н ЯМР, составляет 90%, т. е. выход равен 82%;
примесь EtO2C—NEt2).
О
О^СН3
196,3
НП
, повышение
-------с краув«
ИК(пленка): 1740 (С=О), 1670 (С=С), 1230 (С—О—С), 1020 см"1.
'Н ЯМР(без растворителя, внешний стандарт ТМС): 6 5,2-4,85 (м; 2 Н, вин- Н).
4,25 (д, J 12 Гц; 2 Н, АсО—СН2), 1,85 (д, J 3 Гц; 4 Н, аллил. Н), 1,70 (с; 3&
OCOCHj), 1,49, 1,43, 1,37 («с»; 3 Н. «=С—СН3).
К-ЗЗг* Нерол [75]
196,3
О ,
К0Н.Н20
154,2
нп
реакция- Омылеиие сложного эфира, в данном случае получение
пИрта дезацетилированием.
С растворяют 3,55 г (16,0 ммоль) нерилацетата К-ЗЗв в метанольном
астворе КОН [1,50 г (27,0 ммоль) КОН в 10,7 мл МеОН] и переме-
щают 19 ч при коми, температуре; при этом выпадает мелкокристал-
даческий осадок ацетата калия.
К реакционной смеси добавляют 40 мл Н2О, экстрагируют хлоро-
формом (40 + 3 х 25 мл). Объединенные органические фазы промывают
30 мл Н2О и высушивают над Na2SO4. Растворитель отгоняют при
аормальном давлении, желтый маслянистый остаток переносят в уста-
новку для перегонки микроколичеств вещества и перегоняют в вакууме
водоструйного насоса. После отгонки первой фракции (~О,Зг) при
111-113сС/15 ммрт.ст. отгоняется 2,28 г нерола в виде бесцвет-
вов жидкости, Лц° 1,4730 (содержание чистого продукта, согласно
данным :Н ЯМР, составляет 95%, т.е. выход равен 88%; примесь
EtO2C—NEt2).
Нерол; (Z/E) 99,5:0,5 [75] (контроль по ТСХ: силикагель, СН2С12; Ry
0,9; ср. гераниол Rf 0,65).
ИК(плеяка): 3320 (шир., ОН), 1675 (С=С), 1000 см-1.
1Н ЯМР (без растворителя, внешний стандарт ТМС): 8 5,25-4,9 (м; 2 Н, вин. Н),
4.33 (с; 1 Н, ОН), 3,80 (д. J 12 Гц; 2 Н, НО—СЯ2), 1,85 (д, J 3 Гц; 4 Н, аллил.
СН2), 1.52, 1,41 (вс»; всего 9 Н, =С—СН3).
Производные. Тетрабромид,
дифенилуретан,
(ср. гераниол:
т.пл. 118-119°С;
т.пл. 52-53°C
тетрабромид, т.пл. 70-71 °C;
дифенилуретан, т. пл.81-82 °C).
К-34а-б**. Полыни кетон (3,3,6-триметилгептадиен-1,5-ои-4)
К-34а**. 1-Триметилсилил-З-метилбутен-2 [77]
149,0
нп
142,3
НП
fl Mg
2) (H3C)3SiCl
24,3, 10В,6
см.К-27
В 160 мл безводного тетрагидрофурана загружают 14,6 г (0,60 моль)
Магниевой стружки, добавляют кристаллик иода и — 1 г пренилбромнда
*4- Как только начинается образование реактива Гриньяра (исчезно-
в^Нне окраски иода), смесь охлаждают на ледяной бане и прикапывают
®₽и перемешивании в течение 40 мии остаток пренилбромнда (всего
Я,8г, ~ 0,20 моль) вместе с 20,6 г (0,19 моль) триметнлхлорсилаиа,
^створенного в 60 мл ТГФ. Затем смесь перемешивают еще 30 мин при
С н 15 ч при комн, температуре.
Реакционную смесь отфильтровывают от иепрореагировавшего маг-
11Ия- охлаждают до —20 °C на бане со смесью сухой лед-СС14 (осто-
240
3.1. Образование углерод-углеродной связи К...—-
241
К» 3. Синтез органических молекул
рожно\) и гидролизуют, медленно прикапывая 150 мл насыщенно
раствора NH4CE После разделения фаз водную фазу экстрагируй
50 мл эфира и объединенные органические фазы высушивают
Na2SO4. Растворитель отгоняют при небольшом разрежении н остатл
перегоняют прн 300 ммрт.ст., получая 17,7 г (66%) 1-триметщц^
лил-З-метилбутена-2 в виде бесцветной жидкости с т. кип. jqq
101 °С/300 ммрт. ст., ив* 1 * 1,4308.
ИК(пленка): 1675 (слаб^, С=С), 1250, 865 см"1.
Ш ЯМР(СОС13): 5 5.09 (т. шир., J 8,5 Гц; 1 Н, =С-Н|. 1,67. 1,53 (с. шир-
=С-СН3), 1,36 (д, J 8,5 Гц; 2 Н, =С—СН2), 0,05 [с; 9 Н, Si(CH3)3J. ’ ’
К-346**. Полыни кетон [78] *г.
142,3 118,5 133,3 152,2
НП см.И-2 НП
Реакция.Кетон полыни содержится в Santolina chamaecyparissus
и Artemisia annua (полынь разных видов). Его структура примечательна
тем, что содержит редкое сочетание двух изопреновых единиц по С:
и С4. Существенная стадия данного синтеза - электрофильная атака
хлорангидрида кислоты на аллилсилаи К-34а с расщеплением связи
Si—С и аллильной перегруппировкой.
К раствору 6,67 г (50,0 ммоль) безводного А1С13 в 25 мл дихлор-
метана при охлаждении льдом добавляют 5,93 г (50 ммоль) 3,3-диме-
тилакрнлоилхлорнда 3-17, переливают полученный раствор в капельную
воронку и прикапывают его в течение 30 мин к охлажденному до —65 °C
раствору 7.83 г (55,0 ммоль) 1-трнметилсилил-3-метилбутеиа-2 К-34а
в 50 мл дихлорметана. Перемешивают еще 10 мин и вносят реак-
ционную смесь в энергично перемешиваемую смесь из 30 г NH4O
н 100 г толченого льда.
Образовавшиеся фазы разделяют, водную фазу экстрагируют Д*
хлорметаном (2 х 50 мл) и высушивают над Na2SO4. После отгонки
растворителя при небольшом разрежении остаток перегоняют в вакууме
водоструйного насоса, получая 6,35 г (84%) кетона полыни в вй®
бесцветного масла с ароматным запахом, т.кнп. 81-82°С/20 ммрт.ст.,
п& 1,4670.
ИК(пленкаУ. 3090, 1670 (С=О), 1635 см-1 (С=С).
1Н ЯМР(СОС13): 5 6,18 (с. шир.; 1 Н, ==С—Н), 5,94, 5,20, 4,91 («кв» н «окт*
вместе 3 Н, Х-часть и АВ-часть системы АВХ —СН=СН2, Удв 1,5 Гц, /ах 1°
/вх 18 Гц), 2,10, 1,89 (с; 3 Н, =С—СНЭ), 1,18 [с; 6 Н, QCH3)2).____.
Производные. 2,4-Динитрофеннлгидразои, т. пл. 66-67 °C;
семикарбазои, т.пл. 71-72 °C.
। 6 радикальные реакции и стабильные радикалы
^-Связывание радикалов [79] имеет большое значение в про-
нленности. Особо следует отметить полимеризацию соединений
двойной углерод-углеродной связью, которая протекает по ради-
С пьному механизму. По этому же механизму происходит 1:1-сочетание
^жДу олефинами и подходящими партнерами, например, СС14 (К-35)
ГЯОа! Таким способом можно ввести трнхлорметильную группу (экви-
валент карбоксильной группы). Цепная реакция инициируется при помо-
щр таких источников радикалов, как пероксид дибензоила (К-35) или
азобиснзобутиронитрил (О-бв). Во многих случаях используют световую
энергию (лазер [806]), а также окислитель или восстановитель.
В живых организмах [80г] множество высокоселективных превра-
щений также проходит по механизму одноэлектронного переноса. По
этому же механизму реагируют металлоорганические соединения меди
и переходных металлов. Фотохимические превращения [81] также осу-
ществляются через радикальные промежуточные стадии, как, например,
циклоприсоединение 1,3-дикарбонильных соединений к олефинам (пере-
ходное триплетное состояние) (М-19а), С—С-сочетание галогеиарома-
тических соединений (Л-316), расщепление кетонов по Норишу типа 1
(R-—СО—R ->R—СО + R' R' + R’ + СО -> R—R + СО) (К-36),
расщепление кетонов по Норишу типа П и восстановительная диме-
ризация (К-37).
С—С-связывание радикалов осуществляется и при электрохими-
©
ческом окислении карбанионов в радикалы (R3C|---»R3C ) или оле-
© .-е~
финов в раднкал-катионы (R2C=CH2 —7* R2C — СН2) (К-38в. К-39) на
аноде илн прн восстановлении олефинов до радикал-анионов на катоде
Биологически важной радикальной реакцией образования С—С-свя-
зи является фенольное окисление [83] (П-6а, Р-12г), которое также
используют в биомиметическом синтезе алкалоидов [84] (Р-12г), димер-
ных нафтохинонов [85] и других природных веществ [86].
«Стабильные» радикалы [87а]. Время жизни радикалов увеличи-
лся при их мезомерной стабилизации. Так, известны «стабильные»
Углеродные, кислородные (К-436) н азотные радикалы (К-446, К-456).
йНе-черный М-тринитрофенил-М',Ы'-дифенилгндразил (днфенилпик-
Рилгидразил) (К-446) в кристаллическом состоянии существует в моно-
МеРной радикальной форме.
Б противоположность короткоживущим радикалам стабильные ра-
халы легко детектируются методом ЭПР. Путем улавливания подхо-
^имн нитрозосоединениями или нитронами (захват спина) коротко-
йУШне радикалы можно перевести в устойчивые нитроксидные. Ана-
' 3 спектра ЭПР этого спинового аддукта использовался для установ-
ки структуры первичного радикала [876].
242
К. 3. Синтез органических молекул
О-
я8и-№0 . -си-снз я-Bu-N
'сн2-сн3
Во все возрастающих масштабах радикальные реакции применяют
для синтеза более сложных органических соединений. В этом слу^
радикалы получают преимущественно из бромидов посредством взая
модействия с три-н-бутилстаннангидрндом (в концентрации «0,1 мй
в присутствии азобнснзобутироинтрила в качестве инициатора реакщщ
Недавно для этой цели вместо н-BujSnH стали применять силаны
[Me3Si—Si(Me)2H] [80в] и кобальторганические соединения [696, 79е]
В качестве субстратов наряду с бромидами также используют фенюь
тиосоедннения, ксантогеиаты н тиокарбаматы. Сильной стороной этих
радикальных реакций является внутримолекулярное присоединение ра-
дикалов предпочтительно по связям С—С с образованием пятнчленных
циклических систем. Межмолекулярные реакции также проходят с хоро-
шим выходом н высокой стереоселектнвностью; наряду с прочими их
используют для синтеза С-гликозидов [79а].
К-35**. 4,1
156,2
НП
бДб-Тетрахлор-ЗЗ-Днметнлгексановов кислоты этиловый
1ир [88]
СС^.пгрйиеид дибеимила q^c CO^Et
Cl
153,& 310,0
См.ГяЮ см Б-Ю нп
Реакция. Радикальное взаимодействие олефинов с СС14 с образо-
ванием С—С-связи; в качестве инициатора радикальной реакции исполь-
зуют пероксид дибензоила. Применение влажного пероксида позволяет
избежать взрыва (технический прием).
Кипятят с насадкой Дина - Старка в течение 8 ч 23,4 г (150 ммоль)
этилового эфира 3,3-днмстилпентен-4-овой кислоты К-48 с 2.40 г влаж-
ного пероксида дибензоила (осторожно!, взрывоопасно, 25% Н2О)
в 200 мл СО* (осторожно!). Затем добавляют еще 2,40 г влажного
пероксида дибензоила н снова кипятят 8 ч с насадкой Дина-Старка-
Для удаления образовавшейся бензойной кислоты реакционную
смесь после охлаждения дважды промывают охлажденным до О РС 1 М
NaOH и трижды насыщенным раствором NaCl. Органическую Ф33'
высушивают над Na2SO4, растворитель отгоняют, а остаток перего-
няют в вакууме с короткой колонкой, получая 22,8 г (49%) проду*та
с т.кип. 132-138°С/0,2 ммрт.ст.
ИК(пленка): 2980 (СН), 1730 (С=«=О), 1465, 1370. 720, 690см'* 1 * 3 (СС1)
1Н ЯМР(СОС13)-. 8 4,43 (дд, Д 8 Гц, J23,3 Гц; I Н, СН— О), 4,12(кв, J1
О—СН2), 3,19 (д, J 3,3 Гц; 1 Н, С13С—СН), 3,13 (д, J 8 Гц; 1 Н, С13С—СН), №
(д. J 15 Гщ I Н, СН—CO2Et), 2.26 (д. J 1S Гц; I Н, СН—CO2Ei). 1,24 (т, J 7 Г®*
3 Н, О—С—СН3), 1,20 (с; 3 Н, СН3), 1,13 (с; 3 Н, СН3). ____
3.1. Образование углерод-углеродной связи К
2fl
Применение. Р-21.
g.J6**. Дибевзил
210,3 J 1В2.3
НП НП
реакция. Расщепление кетонов по Норищу типа I, фотохимическое
пзсшеплеиие связи при ct-углеродном атоме возбужденной карбониль-
группы на ацильный и алкильный радикалы, декарбонирование
ацильного радикала н его рекомбинация с алкильным радикалом с обра-
зованием С—С-связи. То, что рекомбинация происходит вне клетки
растворителя, можно доказать анализом продуктов реакции несиммет-
ричных кетонов [89].
Аппаратура. Установка для облучения, ртутная лампа высокого
давления [НРК-125 (ф-ма Philips) или TQ-150 (ф-ма Hanau)].
Растворяют 0,82 г (3,90 ммоль) дибензилкетоиа в 170 мл безводного
«-гексана, раствор дегазируют 15 мин пропусканием азота и облучают
18 ч прн комн, температуре.
Затем растворитель отгоняют в вакууме, причем маслянистый оста-
ток полностью закристаллизовывается через 14 ч, давая 0,56 г (79%)
дибензила с т.пл. 48-50°C (контроль по ТСХ: силикагель, н-гексан).
ИК(КВг): 1600, 1490, 1450 см’1.
'Н ЯМР(СРС13): 3 7,16 (с; 10 Н, фен. Н), 2,88 (с; 4 Н, СН2).
К-37**. 2,3-Днметилбутанднол-2,3
/СН, f". . СИ, .
0=С i HO-CH-Ch, .» HjC-C-C-CH,;
СИ, но он
58.1 60,1 ,и,г
см. гл. 10 НП
Реакция. Фотохимическое восстановление карбонильных соединений
при облучении кетона в изопропаноле; последний служит донором
атомов водорода. Возбужденный кетон, отрывая от растворителя атом
водорода, переходит в промежуточный кетильный радикал, который
димеризуется в пииакол. Водород способны отщеплять также а-дике-
[оиы, о. и л-хиноны, а-кетоэфнры и 1,2,3-трикарбоиильные соединения.
Фотохимическое восстановление более предпочтительно, чем другие
•Методы восстановительной димеризации (ср. К-40), из-за простоты
волнения препаративной части [90].
Аппаратура. Установка для облучения с кварцевыми фильтрами,
Ртутная лампа высокого давления [НРК-125 (ф-ма Philips) или TQ-150
Ф'Ма Hanau)].
Смесь 125 мл (1,70 моль, -98,6 г) ацетона и 130 мл (1,70 моль,
244
К. 3. Синтез органических молекул
3.1. Образование углерод-углеродной связи К
245
~ 102 г) изопропанола дегазируют пропусканием азота в течение 15
затем насыщенный азотом раствор облучают прн комн. температу
в течение 7 ч (длительность облучения можно увеличить до 14 ч и »*?
до 28 ч). *е
После облучения избыток ацетона и изопропанола отгоняют цр8
слабом разрежении, а остаток перегоняют в вакууме водоструйдОГо
насоса. При т.кип. 96-102°C/13 ммрт.ст. собирают 8,00 г (18,9 г; 3,7sГ)
диметилбутандиола в виде бесцветной жидкости; выход 4% (соответст-
венно 10 н 19%). Таким образом, выход повышается при увеличении
продолжительности облучения реакционной смеси.
ИК(КВг); 3420 см 1 (сильн., ОН). '
*Н ЯМР(СРС13): 5 1,94 (с; 2 Н, ОН), 1,22 (с; 12 Н, СН3).__
Производные. Взаимодействием при комн, температуре с рассчи-
танным количеством воды получают гексагидрат в виде прозрачные
кристаллов с т.пл. 46-47°C.
К-38а-в**. 2,2'-Бициклогексилдион
К-38а*. Циклогексанона диэтилкеталь [91]
а® . . TosOH
HC(Ott)3 -----------► [ J^OEt
98,1 146,1 172 1
см.Е-6 СМ.Е-9 СМ.Ж-20 НП
Р: 11
С: 9-16-33
Реакция. Катализируемое кислотой превращение альдегидов и ке-
тонов в ацетали и кетали взаимодействием с этиловым эфиром орто
муравьиной кислоты.
Смесь 80,0 г (0,82 моль) циклогексанона Ж-2 (перегн., т.кип. 155-
156°С/76О ммрт.ст.), 370 г (2,5 моль) тризтилового эфира ортому*
равьиной кислоты и 370 г (8,04 моль) безводного этанола добавляют
к 100 мг моногидрата н-толуолсульфокислоты в 20 мл этанола и кипя-
тят с обратным холодильником в течение 10 мии.
Реакционную смесь охлаждают на бане со льдом, нейтрализуют
раствором NaOEt, приготовленным нз 2,00 г (87,0 ммоль) натри*
и 20 мл EtOH. Затем отгоняют в вакууме EtOH и образовавшийся
этиловый эфир ортомуравьиной кислоты, а остаток перегоняют с колой'
кой Вигре длиной 10 см в вакууме водоструйного насоса при 11 ммрт.ст-
После отгонкн двух фракций [45-50°С, CH(OEt)3; 50-73°С, сме^
CH(OEt)3 и продукта] отгоняют при 73-75 °C 120 г (85%) диэтилкет^’*
циклогексанона в виде бесцветной жидкости с запахом мяты, 1Л^'
2990/2940/2875 (СН), 1460, 1165, 1060 см’1.
ЯМР(С£Х71з )•• 5 3,43 (кв, J 7 Гц;4 Н, ОСН2), 1,7 (м; 10 Н, кольц. СН2), 1,15 (т,
Л СНЭ)._______________________________________________________________
К-386*. 1-Этоксициклогексен-1 [91]
OEt
1?2,1
TosOH
126.1
НП
см. Ж-20
реакция. Катализируемое протоном 1,2-отщелление этанола от кета-
ля с образованием эфира еиола.
Смесь 120 г (0,70 моль) диэтилкеталя циклогексанона К-38а и 0,40 г
моногидрата и-толуолсульфокислоты кипятят в перегонной установке,
в которой непрерывно отгоняется образующийся в процессе реакции
этанол (т. кип. 78 °С/760 мм рт. ст.).
По окончании реакции и отгонки этанола температуру поднимают до
156’С и отгоняют 70 г (80%) этоксициклогексена в виде бесцветной
жидкости (т.кип. 156-157°С/760 ммрт.ст.), ио5 1,4525. Остаток, затвер-
девающий при охлаждении, является 1,4-диэтоксицнклогексадиеном-1,4 -
побочным продуктом реакции.
ЙК(пленка): 3075 (=СН), 1670 (С==С)Г 1210-118О,Чо55 см-1 (С—О--С=).
'И ЯМР(СОС13): 8 4,38 (т, У 3 Гц; 1 Н, =СН), 3,55 (кв. J 7 Гц; 2 Н. ОСН2),
2,15-1,8 (м; 4 Н, аллил. СН2), 1,7-1.35 (м; 4 Н, СН2—СН2), 1,22 (т, J 7 Гц; 3 Н,
СН3).
к-38вм. 2,2'-Бициклогексилдиои [92]
<Y°Et 11) -е; Pi ano» I
U - -|2) н*. иг0 Г
'26,1
Реакция. Анодная (окислительная) димеризация активированного
Олефина (электрохимическое образование С—С-связи). Принято счи-
ТатЧ чТ0 в предлагаемой реакции вначале образуется стабилизирован-
ий OEt-группой радикал-катион, а продукт может образовываться как
ДИМеРизацией радикал-катнона, так н присоединением двух молекул
с последующим гидролизом полученного таким образом
скеталя (ср. К-39). Детальный механизм реакции не установлен [82].
К 25.0 г (200 ммоль) I-этоксициклогексена-1 К-386 в 40 мл 0,5 М
^створа перхлората натрия в метаноле прибавляют 8 мл (70 ммоль)
’ лУтидина и смесь подвергают электролизу в электролитической
ей«е (рнс. 13, с. 34) при —12 °C, плотности тока 30 мА/см2 и анодном
146
К. 3. Синтез органических молекул
напряжении 1,2 В (относительно Ag/AgCl) до израсходования
электричества *.
150 Мф
Затем растворитель отгоняют в вакууме, а остаток подверг^
фракционной перегонке в вакууме водоструйного насоса примерно mJ
12 ммрт.ст., причем при 50°С помимо 2,6-лутидииа отгоняется 1о$
(84 ммоль) исходного соединения и 4,00 г (25,5 ммоль) этнлметнлкета/
циклогексанона. Остаток ("9 г) нагревают в течение 2 ч при 60 °с
и перемешивании в 100 мл 70%-ного водного диоксана с добавку
н-толуолсульфокислоты (pH ~ 1). По окончании гидролиза добавляю?
100 мл насыщенного раствора NaCl, смесь трижды экстрагируют эфи.
ром и эфирную фазу промывают насыщенным раствором NaHCO
и водой. После высушивания над MgSO4 н отгонки растворителя
в вакууме остаток перегоняют в вакууме масляного насоса, что дает
4,20 г (21,6 ммоль; выход по току 27%, выход по массе 48%) бицикло,
гексилдиона с т.кип. 90-94°С/0,01 ммрт.ст.
ИК(пленка): 1705 см“1 (С=О).
гН ЯМР(СС14): 8 3,0-2,6 (м; 2 Н, СН), 2,5-2,1 (м; 4 Н, СО—СН2), 2,1-1,3 (Ч
12 Н, СН2).
К-39‘*. 1,4-Диметокси-1,4-дифевдлбутан [93]
I О сн.он, ЫаЦ04 I
ph_w=CH2 ~]2)-2е-, с-аиол Г* Ph-CH-CH2-CH2-CH-Ph
осн3 осн3
104,1 210,4
РД СН3ОН НП
Р: 10-36/37 см. гл.Ю
Реакция. Анодная (окислительная) димеризация активированного
олефина (электрохимическое С—С-сочетание) с последующим присоеди-
нением растворителя (ср. К-38в) [82].
Смесь 10,0 т перхлората натрия, 0,2 г натрия в 120 мл метанола
и 80 мл стирола (0,70 моль; перегн., т.кип. \45-146сС/760 ммрз.ст)
подвергают электролизу в электролитической ячейке (см. установку на
рис. В, с. 34) с графитовым анодом при анодном напряжении +1,1 ®
(относительно Ag/AgCl) н плотностью тока 70 мА/см2 прн 20 С ДО
израсходования 216 мФ электричества.
После отгонки растворителя (колонка Вигре) при т. кнп. 60 сС/
40 ммрт.ст. остаток растворяют в эфире, эфирную фазу промыва*01
водой и высушивают иад Na2SO4. Непрореагировавшнй стнрол отП>
ияют при 12 мм рт. ст., а оставшийся сырой продукт (~ 26 г) перегоняк>г
в вакууме масляного насоса, что дает 18,7 г (64%) 1,4-диметокси-1,4-Д0*
фенилбутана с т. кип. 125-135 °С/0,01 мм рт. ст., который кристаллизуй1*
ся при охлаждении; т.пл. 81-83 °C (МеОН).
Имеется в виду чнсло Фарадея F.-Прим. ред.
3.1. Образование углерод-углеродной связи К
247
(С—О—С), 760, 690см~\
ИКаМР(СС1* )= S 7,20 (с; 10 Н, феи. Н), 4,00 (ц. м; 2 Н, СН), 3,10 (с; 6 Н, ОСН3),
___________________________________________________
g-40**- 1,6-Бнс(2,6,6-триметилциклогексен-1-ил)-3,4-д»1етялгексатри-
ен-1,3,4 [94] uqu ву> i
С: 7/8-26
Реакция. Восстановительная димеризация кетонов и альдегидов до
симметрично замещенных алкенов с помощью соединений титана низ-
шей степени окисления (образуются in situ в системе TiCl4-LiAlH4);
данную методику используют для получения симметрично замешенных
полиалкенов, например для синтеза 0-каротина из ретииаля (ср. синтез
0-каротина частичным окислением трифенилретинилиденфосфорана по
Бестману [95]).
К 100 мл дегазированного безводного ТГФ прикапывают в атмо-
сфере азота 9,49 г (50,0 ммоль) TiCl4 {осторожно, разогревание!). Затем
порциями добавляют 1,00 г (0,26 моль) 1лД1Н4 {осторожно, вспенивание
и разогревание!). При этом желтая суспензия становится черной. Смесь
кипятят с обратным холодильником в течение 20 мин и прикапывают
к кипящей смеси в течение 25 мии раствор 1,93 г (10 ммоль) 0-ионона
Р'Яе и 2,14 г (10 ммоль) 1,8-бис(диметнламино)нафталина в 35 мл ТГФ.
Смесь кипятят с обратным холодильником еще в течение 3 ч.
Затем прикапывают 40 мл 20%-иого раствора К2СО3, смесь фильт-
руют н экстрагируют фильтрат н-гексаном. Гексановый экстракт про-
мывают водой, высушивают над Na3SO4 и отгоняют растворитель
в вакууме. Оставшееся желтое масло хроматографируют на силикагеле
(,50 г, фракция с размером зерен 0.06-0,2 мм). Элюирование н-гексаном
1.6 г (91%) углеводородного вещества (однородного по данным
™), представляющего собой желтое масло, которое после растирания
^н выдерживания 14 ч при О °C закристаллизовывается. Перекристал-
^задия нз небольшого количества нзопропанола дает 1,05 г (60%)
Родукта в виде бесцветных игл с т. пл. 87-91 °C (контроль по ТСХ:
Сйликагель, н-гексаи).
Перемешиванием полученного соединения в н-гексаие с иодом (1 мг
Да на 400 мг вешества н 2 мл растворителя) в течение 3 ч при комн.
мпературе получают продукт с т. пл. 107-110 °C (E/Z-изомеризация по
ентральиой двойной связи).
248
К. 3. Синтез органических молекул
249
ИК (КВг); 3050 (вин. СН), 2920 (алиф. СН), 1630 (С=С). 1450. |’ЗбО~9бо-
'Н ЯМР(СПС13): 6 6,69, 6.12 [д, J 16 Гц; 2 Н. СН=СН (ш/мне)], 1’94 .т! '
3 Н, =С—СН3), 1,02 [с; 12 Н, С(СН3)2], 1,5 (м; 12 Н. СН2). ’ ’ ’ *•<(
УФ (EtOH): (lg е) 313 (4.32), 258 (плечо), 218 нм (3,87).
Этот метод используется при синтезе р-ноиона (Р-8е).
К-41*. 2-(4-Бромфенил)-1-хлор-1-фенилэтан [96]
.снх J
1) нмо2
— 2) Ph^
3) СиС1г‘2нгО,ацетон
Стирол: 104,1 295,6
см. К-39 НП
Радикальное присоединение ароматического соединена
по
L Г
Вг^Ч^
172.0
Реакция. . . . ..Г---------~ ^«лнеи
к активированному алкеиу в присутствии соли медн(1) (арилировавде
Меервейну) [97].
К раствору 17,2 г (0,10 моль) и-бромаиилина Е-1 в 60 мл 5 М НС1,
охлаждаемому на бане со смесью льда и поваренной соли, прикапывают
при перемешивании 7,0 г (0,10 моль) нитрита натрия в 35 мл вода
с такой скоростью, чтобы температура реакционной смеси не превышала
5 С (проверить полноту диазотирования, как при получении продукта
И-12). Доводят pH раствора солн диазония до 4-5, добавляя порциямя
14,3 г гидрокарбоната натрия, и прикапывают в течение 10 мни при
перемешивании к раствору 10,4 г (0,10 моль) стирола и 4,00г
(25,0 ммоль) СиС12-2Н2О в 100 мл ацетона. Начинается медленное
выделение азота, которое приблизительно через 1 ч усиливается и закан-
чивается через 15 ч.
Затем к реакционной смеси добавляют 100 мл эфира, отделяют
темную органическую фазу, а водную встряхивают с эфиром (2 х 50 мл).
После высушивания объединенных эфирных фаз над MgSO4 раство-
ритель отгоняют в вакууме; оставшееся коричневое масло после расЛ’
рация с небольшим количеством петродейного эфира (50-70 СС) кРиС*
таллизуется, давая 16,9 г (57%) продукта с т.пл. 81-82 С; при пере-
кристаллизации из этанола образуются бледно-коричневые иглы про-
дукта с т.пл. 87 -88СС.
Примечание. Стирол перегоняют иад гидрохиноном (т. кип.
12 ммрт.ст.) и хранят с гидрохиноном в качестве стабилизатора.
ИК(КВг): 1585, 800 (w-дизамещ. бензол), 765, 690 см-1 (монозамещ. бензол).
lH flMP(CDClj): 8 7,30, 6,88 (д. 2 8 Гц; 2 Н, 4-бромфен. Н), 7.25 (с; 5 Н, фен.Н>
4,88 (т, J 6 Гц; 1 и, CI—СН), 3,24 (Д, J 6 Гц; 2 Н, СН2).
УФ(СНгС12): XMMt(lge) 316 (3,57), 330 им (плечо).
• Применение. Л-31а. f
33-34’С/
3.1. Образование углерод-углеродной связи К
j<-42* Дяфенвлдякарбоиоваи-2,2' (дмфеяоваи) кислота [98]
/ООН
'ЦН2
соон
.соон
Ы Тп2
ЦП н
Реакция. Синтез бифенильного производного восстановительной
димеризацией солей арилдиазония (ср. получение бифенильных произ*
юдиых по реакции Гомберга-Бахмана, а также разложением N-нитро-
зо-Я-ацилариламинов [99]).
1. Диазотирование антраниловой кислоты. К суспензии 100 г
(0,73 моль) антраниловой кислоты в 300 мл воды н 185 мл коии. НС1
прикапывают в течение 30 мин прн 0-5 °C (температура реакционной
смеси) н перемешивании раствор 52,6 г (0,76 моль) нитрита натрия
в 700 мл воды. Получают прозрачный раствор солн диазония.
2. Восстановительный раствор. Смешивают 252 г (1,01 моль) пен-
тагидрата сульфата меди в 1000 мл воды с 420 мл конц. аммиака,
охлаждают до 10 °C и прикапывают охлажденную до 10 °C смесь 71,2 г
(1,02 моль) хлорида гидроксиламнна в 240 мл воды и 170 мл 6М NaOH.
Восстановление Cu(II) -»Cu(I) проходит со вспениванием и изменением
насыщенного синего цвета раствора на голубовато-зеленый.
3. К восстановительному раствору при 10 °C и перемешивании со
скоростью 10 мл/мин прикапывают через капельную воронку раствор
солн диазония, Носик капельной воронки должен быть погружен в раст-
вор солн диазония. После прикапывания выдерживают 1 ч при комн,
температуре и затем кипятят с обратным холодильником до окончания
выделения азота (—10 мин).
По охлаждении до О С к зеленому раствору прикапывают 500 мл
конц. НС1, причем после добавления примерно половины кислоты
вминает выпадать дифеновая кислота. После выдерживания в течение
'S ч при комн, температуре продукт отсасывают, промывают 100 мл
воды н суспендируют в 400 мл воды. При энергичном перемешивании
Добавляют 80 г NaHCO3 (осторожно, вспенивание!). Темно-зеленый
Раствор фильтруют, фильтрат кипятят с активированным углем, фнльт-
РУют горячим и подкисляют 250 мл 6М НС1. Выпавшую дифеновую
Зелоту после охлаждения отсасывают, промывают 80 мл ледяной воды
«Ушат в вакууме при 100 °C над драйеритом, что дает 73,2 г (83%)
пРодукта с т.пл. 225-228СС.
ИК(КВГ): 3600 -2500 (ассоц. ОН), 1700 см’1 (С=О).
ш ЯМР(СОС1,): 811,12 (с; 2Н, ОН), 8,0-7,8 (м; 2Н, Н’/Н’Х 7,5 7,0 (м; 6Н,
Н‘ -Ц«).
Применение. 3-8.
3.1- Образование углерод-углеродной связи К
251
250
I К. 3. Синтез органических молекул_______
К-43а-б**. Гальвнноксил
К-43а* *. 3,3',5,5'-Тегра-/?:рет-бутил-4,4'-Дигидроксидифенилметаа
[100]
Н«0и4)И>Н
II
<R)
424,7
НП
Реакция. Получение производных днфенилметана из альдегидов (или
кетонов) и активированных ароматических соединений (чаще всего при
катализе кислотой, двукратная 8ЕАг-реакция).
В атмосфере азота растворяют 20,6 г (100 ммоль) 2,6-ж-^рет-бу.
тилфенола и 20,0 г (200 ммоль, ~ 18,3 мл) 30%-иого формалина в 50 мл
99%-ного этанола. При перемешивании прикапывают раствор 8,00 г
(200 ммоль) гидроксида натрия в 15 мл воды; при этом желтый раствор
становится зеленым. Смесь нагревают на водяной бане при 50сС
в течение 15 мин.
По охлаждении реакционной смеси до комн, температуры обра-
зовавшийся осадок быстро отсасывают и сушат в вакууме, что приводит
к получению 12,8 г (60%) сырого продукта. Прн перекристаллизации из
40 мл изопропанола получают 9,45 г (45%) желтого кристаллического
порошка с т. пл. 151-153 °C, который достаточно чист для дальнейшего
использования; после перекристаллизации нз изопропанола т.пл.
153-154 °C (контроль по ТСХ: силикагель, EtOH).
г^Д-’^-бутилфскол перса употреблением следует перетряс-
таллнзовать нз этанола, т. пл. 36-37еС. Р
ИК(КВг): 3640 (ОН). 2960, 1435, 1235, 1160 см'1.
’Н ЯМР(СОС13): 67,08 (с; 4Н, аром. Н), 5,01 (с; 2Н, ОН) (исчезает при
дейтерировании), 3,84 (с; 2Н, СН2), 1,44 [с; 36Н, С(СН3)3]. ___,
К-436**. Гальвиноксил [101]
РЬОа
• VI
• Р: 20/22-33
.. С- П-20/25
В атмосфере азота растворяют 4,25 г (10,0 ммоль) бисфенола К-43а
до мл безводного эфира и перемешивают 4 ч при комн, температуре
8 до# г (45.1 ммоль) оксида свинца(1У). Затем смесь фильтруют
С атмосфере азота н фильтрат перемешивают еще 4 ч прн комн.
5еМрературе с новой порцией (7,2 г, ~ 30,1 ммоль) оксида свиица(1У).
Затем реакционную смесь отфильтровывают под азотом от избытка
pbO2 (лУЧ1Ие сначала основную часть отделить центрифугированием)
g угоняют растворитель в вакууме. Темно-фиолетовый остаток пере-
кристаллизовывают из небольшого количества бензола или СС14 (осто-
Млсно') получая 2,55 г (60%) фиолетовых глянцевитых кристаллов с
[ал. 153-154 °C.
ЙК(КВг): 2960,157ОГ136О, 1260, 1080 см’1.
уф(изооктаи): XMMe(lge) 423 (5,26), 400 (4,39) 289 (3,97), 280 ям (3,97).
ЭПР(беязол): 1,3 Гс (1Н), 5,7 Гс (4Н).
Применение. 0-56.
К-44а-б*. Дифенилпикрилгидразил
К-44а*. Дифенилпикрнлгидразии [102]
Л /Ь
°2N \ 7”nh~n
( 4ph
ыо2 N02
247,6 184,2 395.3
НП нп нп
Реакция. Нуклеофильное Sw-замешение в ароматическом ряду, ак-
тивирование арилгалогенндов введением о- и л-заместителей с — Af-
эффектом.
К раствору 9,21 г (50,0 ммоль) N.N-днфеиилгидразина в 50 мл СНС13
медленно прн перемешивании прикапывают 7,10 г (28,7 ммоль) пикрил-
хлорида в 80 мл хлороформа (охлажденного иа бане со льдом). Раствор
становится коричневым и выпадает гидрохлорид дифенилгидразииа.
После этого смесь оставляют еще на 1 ч при комн, температуре.
Гидрохлорид отфильтровывают, красно-коричневый фильтрат упа-
ривают до объема ~ 35 мл и смешивают горячим с 70 мл кипящего
Кайола. По охлаждении выпадает основная часть продукта. При упа-
Ривании маточного раствора получают еще некоторое количество про-
дукта- всего 9,25 г (82%) с т. пл. 167-170°С. После перекристаллизации
Этилацетата образуются оранжево-красные призмы продукта с т. пл.
72-173сС (контроль по ТСХ: оксид алюминия, эфир).
f[K(KBr): 3300/3270 (NH), 3090, 1620, 1595, 1540, 1490, 1340, 1300 см'.
JJMP(CDClj): 810,09 (с; 1Н, NH). 7,5-6,9 (м; I2H, аром. Н).
252
К. 3. Синтез органических молекул
3.1. Образование углерод-углеродной связи К
253
К-446’. Дифеиилпикрилгидразил (радикал Гольдшмидта) [Юл
_ /°г пи »«. J
02Н
,РЬ
А9г°
Ph
394.3
^-7 .РЬ
4Ph
N02
395,3
Раствор 5,00 г (12,6 ммоль) дифенилпикрилгидразина К-14» »
безводного толуола энергично встряхивают в «№ 20250
ХТЛЬ> ™ * <№Т ““ вТ^теТд^*
ва^Тпо^ ДО‘Уха .
глянцевых кристаллов с т. пл 138-140 °C Пмлё?0™ ° ВВДе Черщ°
с А1,О3 (ДезактивИроваиНый ;ё%^о^ПХ7ЧХХН7ОЛОИ'
и последующей перекристаллизацией из 6™,Р f качестве элюента)
(контроль по ТСХ: А12О3, эХ) ‘48’149'С
^1СНГЖ 'Т 158°' 1530’ 1И(1' '
ЭП^зо^:^^^'8 (4J2)’ W7 (4'29К 230 ™
К-45а-б**. 1,3,5-Трифенилвердазнл
К-45а**. Трифенилформазаи [104]
NH,
106,1
см. гл. 10
Р: 23/24/25-36-40
С: 28-44
93,1
См. гл.10
СНО
zph
N-N
Ph- (/ H
\ = N- Ph
300,4
НП
CH=N-NH-/O
ГФ°РМа3аНа СО”М Фенилгидразона альд.
вЗг^ковдРнсГииХа’' РаСТВО₽яют 14-° г <0.15 моль) анилина
лед - поваХая coLL ппиЛ 4иазотир>ют ПР« 0-5 "С (баня со смесью
нитрита нХя в 18 мл ZL™™шнем Р^вора 10,5 г (0,15 моль)
2 Плп« д- в Объем раствора составляет ял мл
2. Получение феиилтидразона. 16,2т (0,?5 моль) ^«р^ина
моРоэк:но. токсичное вещество!) растворяют в 280 мл пиридина и при
аЖДенИИ ЛЬДОМ прикапывают 17,0 г (0,16 моль) бензальдегида
°*акоЙ скоростью, чтобы температура смеси не превышала 10 °C. После
давления бензальдегида смесь перемешивают при 10 °C еще 1 ч. Затем
Добавляк>т 10 г льда и 10 мл ледяной уксусной кислоты.
Д 3. Получение формазана. К раствору феиилтидразона бензальдегида,
отученного по методике 2 (нужна по меньшей мере литровая колба!),
пи хорошем перемешивании и охлаждении (лед с солью) прикапывают
пасгвор соли диазония, полученный по методике 1, с такой скоростью,
етобы температура не превышала 5 °C. При этом необходимо, чтобы
яосик капельной воронки был погружен в раствор. В процессе взаимо-
действия наблюдается постоянное пенообразование. После добавления •
соли диазония смесь перемешивают при 5 °C еще 30 мин, непродолжи-
тельное время нагревают прн 50-60 °C и охлаждают до комн, тем-
пературы.
Образовавшуюся кристаллическую кашицу отсасывают, промывают
небольшим количеством метанола, взмучивают в 500 мл воды и снова
отсасывают. Повторяют такую очистку, используя метанол (2 х 100 мл).
После высушивания в вакууме получают 22,5 г (50%) трифенилформа-
зана в виде темно-коричневого кристаллического порошка с т. пл.
175-176 °C (контроль по ТСХ: оксид алюминия, эфир).
Примечание. Анилин (т. кип. 76-77 сС/15 мм рт. ст.), феиилгидразин (т. кип.
П6-117°С/15 мм рт.ст.) и бензальдегид (т. кип. 70-71 °С/15 мм рт.ст.) ис-
пользуют свежеперегнанными.
ИК(КВг): 3060, 1600, 1500, 1445, 1350, 1235, 1180, 1020, 750, 685 см’1.
ГН ЯМР(СОС13): 815,35 (с; 1Н, NH), 8,2-7,9 (м; 2Н, аром. Н), 7,8-7,0 (м; 13Н,
аром. Н).
К-456*. 1,3,5-Трифенилвердазил [105]
Ph
,N-N
Ph-c' h
N=N-ph
Л
z/N-\
Ph—С СН.
СН20, КН504
300,4
СМ. Е-4
Ph
313,4
НП
Растворяют 2,00 г (6,66 ммоль) трифенилформазана К-45а в 200 мл
4Мфд и прибавляют 6,00 г (44,1 ммоль) гидросульфата калия н 60 мл
655 ммоль) 30%-ного формалина. Перемешивают 2 ч при комн,
^мпературе, после чего темно-коричиевый раствор становится фиоле-
т°вым.
К нему прибавляют 200 мл Н2О и затем 2М NaOH до получения
£Четливой щелочной реакции; при этом выпадает трифеиилвердазил.
0 отсасывают, промывают водой и после высушивания в вакууме
254
К. 3. Синтез органических молекул
получают 1,88 г (90%) продукта в виде темно-зеленого кристалл
ского порошка с т. пл. 140-141 “С (контроль по ТСХ: А12О3, бен^'
ИК(КВг): 3060, 1590, 1490, 1390. 1320, 1265, 1205, 1140, 750, 690 см " С
УФ(СН3СЫ): Хмаже (Igc): 713 (3,56). 401 (3.86). 315 (плечо), 278 (4,33). 242 нм
ЭПР (бензол): 6,0 Гс (4 N). ’ 1
3.1.7. Сигматропные перегруппировки и еиовые реакции
Образование С—С-связей в результате сигматропных перегрудщ.
ровок или еновых реакций ограничено определенными типами соедд.
нений с двойными связями [106]. Сигматропная перегруппировка-^
процесс, прн котором ковалентно-связанный заместитель (о-связь;
в аллильном положении к С==С-связи вследствие миграции двойной
связи перемещается на конец п-снстемы.
Синтетически важными являются термически разрешенные, супрафа-
циальные (миграция с одной стороны плоскости) сигматропные [1,5]-.
[2,3]- и [3,^-перегруппировки. Для соединений с хиральным атомом С1
и прохиральными атомами С-5 или С-3 конфигурация хирального
центра, у которого происходит отщепление (С-1), переносится на вновь
образовавшийся хиральный центр (С-5) или (С-3) [107].
К сигматропным [3,3]-перегруппировкам относится перегруппировка
Кляйзена аллилфениловых эфиров (К-466), аллилвиннловых эфиров
(К-47а), аллилкетенацеталей (R = OR) (К-48) и аллиловых эфиров
ацетоуксусной кислоты (R = ОН) (Р-8е. реакция Кэррола). При этом
аллилвиниловые эфиры и аллилкетенацетали образуются в качеств
интермедиатов-первые вследствие переэтерификации аллиловых спир’
тов н эфиров енолов, вторые-нз аллиловых спиртов и ортоэфиров. Kai
правило, такие реакции протекают через кресловидные переходные
состояния (конформация переходного состояния определяет конфигу*
рацию вновь образовавшейся двойной связи).
Сигматропнон [1,5]-перегругшнровке родственна по механизму
вая реакция, также протекающая супрафациально под орбитальный
контролем. Прн этом происходит термическое присоединение олефин3
с аллильным водородом (ена) по электронодефицнтной кратной связи
с образованием 1:1-аддукта и смещением двойной связи [108]:
3.1. Образование углерод-углеродной семи К
2SS
В ^еталлоеновые реакции вступают аллильные металлоорганические
дияения, которые образуются in situ из подходящих предшествен-
С ков (например, аллилбромидов, аллилацетатов) в стехиометрических
^-ijyyae Li, Mg, Zn) или каталитических количествах (в случае Ni, Pd,
pi).
Особенно интересны внутримолекулярные еновые реакции, дающие
в общем случае однородные продукты [109а] (К-49). При использовании
енофилов, активированных двумя электроноакпепторнымн группами,
и кислот Льюиса еновые реакции можно проводить даже прн — 78 °C.
Эти реакции отличаются особенно высокой стереоселективностью
[1096].
К-46а-б*. (2-Эвгевол
К-46а*. Гваяколаллцдовый эфир [110]
124,1 121,0 Гл» 164.1
УТ } т,лв нп
Р: 22-ЗБ/ЗВ и Р- 11-23/24/25
С: 2-26 £: ig-44
Реакция. Получение простых эфиров фенолов взаимодействием
фенолов с галогеналканами (бромидами или нодндами) в ацетоне
в присутствии карбоната калия.
Смесь 24,8 г (0,20 моль) гваякола О-1в, 26,6 г (0,22 моль) аллилбро-
иада. 28,0 г безводного карбоната калия и 40 мл безводного ацетона
в течение 8 ч кипятят с обратным холодильником при перемешивании.
По охлаждении к смесн добавляют 80 мл НХО и экстрагируют
эфиром (2x100 мл). Объединенные эфирные фазы встряхивают с
•0%-ным NaOH (2 х 100 мл) и высушивают иад К2СО3. После отгонки
растворителя в вакууме оставшееся масло перегоняют при 15 мм рт.ст.,
получая 27,2 г (85%) гваяколаллилового эфира с т. кип. 110-
‘4°С/15 мм рт.ст. и rtf 1,5367.
ИК(пленка)-. 1655 см’1 (C=Q.
Н ЯМР(СРС1з): 8 6,85 (с; 4 Н. аром. Н), 6,35-5,05 («м»; 3 Н, —СН=СН2),
J53 («Д», J 5 Гц; 2Н, аллил. СИД 3,81 (с; 3 Н, ОСН3).
‘“‘налы. взятые в кавычки,-составные части системы АВСХ2 точный анализ
Л*рой можно провести в спектре, снятом при 100 МГц.
256
3.1. Образование углерод-углеродной связи К
257
»К. 3. Синтез органических молекул
К-466*. о-Эвгенол [ИО]
г<<Х-'Оснз
|1 нагревами? [ )|
* Ч^ои
I 1
164,1 164,1
НП
Реакция. Сигматролная [3.^-перегруппировка аллилфенилового
эфира в аллилфенол (перегруппировка Кляйзсна) [107].
Гваяколаллнловыи эфир (К-46а) в количестве 25.0 г (0,15 моль) щ.
гревают за 30 мин до 230 °C до начала кипения и появления оранжевой
окраски; нагревание прн 230-240’’С продолжают еще 1,25 ч.
По охлаждении до комн, температуры добавляют 100 мл эфира
и экстрагируют эфирный раствор 10%-ным NaOH (3 х 100 мл). Объеди-
ненные водные фазы подкисляют 100 мл 6 М НС1 и экстрагируют
эфиром (3 х 100 мл). Объединенные эфирные фазы высушивают над
Na2SO4 и растворитель отгоняют в вакууме. После перегонки оставще-
гося масла в вакууме водоструйного насоса получают 21,3 г (85%)
о-эвгенола в виде бесцветной ткидкости с т. кип. 123-126 °С/18 мм рт.ст.
и По* 3 ч 1,5426.
ИК(пленка): 3600-3200 (шнр., ОН). 1640 (С=С), 1615, 1595 см'1.
ГН ЯМР(СРСз): 3 6,9-6.5 (м; 3 Н. аром. И). 6,3- 5,2 («м»; 3 Н, - СН=СН2),
5.82 [с; 1Н, ОН (исчезает при дейтерировании)], 3,69 (с; 3 Н, ОСН3), 3,38 (ед»,
J 6 Гц; 2 Н, аллил. СН2).
К-47а-б**. (Е>Гексеиаля-4 диметнлацетвль
К-47а*. (Е)-Гексеналь-4 [111]
с: 1/2-В-2В-45
Реакция. Сигматропная [3,3]- , - ___•_
эфира, образующегося в качестве интермедиата при винилировании
аллилового спирта эфиром енола в присутствии ацетата ртути. РеакШ5”
протекает по согласованному механизму через кресловидное переходи06
состояние.
^^'ПСреГруппиРОВКа аллилвинилового
wv» kv интермедиата при винилировании
Смесь 25,2 г (0,35 моль, ~ 30 мл) бутеи-З-ола-2 (т. кип. 96'
97°С/760 мм рт.ст.), 49,8 г (0,35 моль) 1,4-бис(вииилокси)бутана и
ацетата ртути(П) (осторожно, яд!) перемешивают 24 ч при 105
(температура реакционной смесн!).
О^есь охлаждают, добавляют 50 мл насыщенного раствора NaCl
драгируют эфиром (2 х 75 мл). Объединенные органические фазы
1,3 мывают насыщенным раствором NaCl, высушивают над Na2SO4,
^ояяют растворитель, а остаток перегоняют в вакууме с корот-
ка колонкой Внгре, что дает 24.7 г (72%) продукта с т. кип.
ы;С/15 ммрт.ст. (приемник охлаждают смесью соли со льдом),
.10 1,4322.
Лр
Примечание. По данным ‘Н ЯМР соединение содержит 20-30% прнмеся
ytopa енола._______________________________________________________________
!л(7^енка)? 283О. 2730 (СН), 1730 (С=О), 970 см’1.
*Н ЯМР(СЕ>С1з): 8 9,73 (т, J 1 Гц; 1 Н. СНО), 5,4 (м; 2 Н, СН=СН), 2,35 (м; 4 Н,
СИД 1.6 (м- 3 Н’ СНз>
Дополнительные сигналы при 8 6,40 (С=СН—О) и 4,5-3,0 (СН=С О
ЙСН-О).____________________________________________________________
К476**. (Е)-Гексеналя-4 диметилацеталь [111]
ч - - МеОН, НС(ОСН3)3,Н* ___
-------------*----- у j
осн3
96,2 144,2
МеОН : см. гл 10 НП
нС(0СНэ)з: см К-243
Реакция. Катализируемое кислотой превращение альдегида (или
кетона) в ацеталь (кеталь) взаимодействием со спиртом и эквимольным
(+10%) количеством ортоэфнра. Этот метод находит широкое при-
менение. Нуклеофильное присоединение спирта по карбонильной группе
с образованием полуацеталя сопровождается отщеплением воды в при-
сутствии кислоты с образованием иона карбоксония, к которому
присоединяются две молекулы спирта. Эта реакция является равно-
весной; вода, образующаяся в ходе реакции, связывается ортоэфиром.
При использовании ионообменной смолы н перемешивании магнитной
мешалкой смола размалывается и проходит через фильтр. В таких
случаях смесь фильтруют на колонке с силикагелем (размер зерен
>0,2 мм, толщина слоя ~4 см), промывая колонку эфиром, смесью
эфир-метиловый спирт илн хлороформ-метанол (предварительно оп-
ределяют Rf).
Кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч раствор 19,6 г
(200 ммоль) (Е)-гексеналя-4 К-47а н 23,4 г (220 ммоль, ^ 241 мл) триме-
тдлового эфира ортомуравьиной кислоты (т. кип. 101 °С/760 мм рт.ст.)
в 100 мл безводного метанола с 2 г безводного сильнокислотного ионита
НаДример, IR 120 в Н+-форме).
Затем реакционную смесь разбавляют 100 мл эфира, фильтруют
ЧеРез короткую колонку с силикагелем (размер зерен 0,2 мм) и про-
^ывают 50 мл эфира. В объединенный фильтрат добавляют примерно
г СаСО3, отгоняют растворитель и после перегонки остатка в вакууме
Случают 14,9 г (52%) ацеталя с т. кип. 29°С/0,01 мм рт.ст.
258
К. 3. Синтез органических молекул
Примечание. Небольшой выход обусловлен тем, что исходный (Е)-гексенал
получаемый сигматропной перегруппировкой, содержит 20-30% примеси д4,
таль расщепляется прн перемешивании с силикагелем, пропитанным щавеп
кислотой. e8oi
ИК(пленка): 2950 (СН), 1450, ИЗО (С—О), 1080, 1055 см’*.' *
‘Н ЯМР(СОС13): 8 5,4 (м; 2 Н. СН=СН), 4,30 (т, У 5 Гц; 1 Н, О—СН— си
3,28 (с; 3 Н, СНД 2,4-1,3 (м; 7 Н, СН2 я СН3). ’
К-48**. ЗЗ-Диметюшеитеи-4-овой кислоты этиловый эфир
- Н,СС(0Е1)3 _Et0H (ХхОгИ
86,1 YT р: 10-22 С: 24 162.2 156,2 РД нп Р: 10-38 С: 25
Реакция. Образование С—С-связн посредством сигматропной [3,3]-
перегруппировки аллилвинилового эфира. Промежуточными считают»
следующие соединения'.
Смесь 43,1г (0,50 моль) 3-метилбутен-2-ола-1 (т. кип. 140 °C,'
760 мм рт.ст.), 97,3 г (0,60 моль) триэтилового эфира ортоуксусной
кислоты (перегн., т. кип. 144-146°С/760 мм рт.ст.) и 7,00 г (74,4 ммоль)
фенола (осторожно, оказывает раздражающее действие?) кипятят 10 ч
при 135-140 °C с непрерывной отгонкой образующегося этанола.
По охлаждении реакционную смесь разбавляют 200 мл эфира,
промывают 1 М НС1 (2 х 100 мл) (для разрушения непрореагнроваэ-
шего ортоэфира), а также насыщенными растворами NaHCO3 и NaCl
и высушивают над MgSO4. Растворитель отгоняют, а остаток пе-
регоняют в вакууме (короткая колонка), получая 60,4 г (77%) продукта
с т. кнп. 57-60эС/11 мм рт.ст.
ИК(пленка): 3090 (СН, алкен), 1740 (С=»О), 1640 (С=С), 1370, 1240см’1.
1Н ЯМР(СОС13): & 5,90 (дд, J 18,5, J 10 Гц; 1 Н, С=СН ), 5,15 -4.7 (м; 2 И.
СН2«С), 4,07 (кв, J 7 Гц; 2 Н, ОСН2), 2^5 (с; 2 Н, СН2), 1,20 (т, J 7 Гц; 3 И, СН3)
1,13 (с; 6 Н, СН3).
Применение. К-35.
3.1. Образование углерод-углеродной связи К 259
g.49*. 3-Изопрооеннл-2-метн.т11ден-1чиетил1даслооеятаиол-1 [112]
152,2 15212
НП нл
Реакция. Внутримолекулярная еновая реакция.
Кипятят 38,1 г (0,25 моль) дегидролиналоола Р-8в в атмосфере азота
12 ч при 180 °C (контроль по ТСХ: силикагель, эфир - петролейный эфир
1:5; Rf Продукта 0,2).
Полученную жидкость перегоняют в вакууме (колонка Вигре),
получая 32,5г (85%) продукта в виде бесцветной жидкости с т.кип.
34-37сС/0,2 мм рт.ст.
М(плсккя): 3600-3200 (ОН). 3080 (СН, алкен.), 2970. 2870 (СН), 1645 (С=С),
895 см-1.
>Н ЯМР(СЕ>С13)- 8 5,17 (т. J 2.5 Гн; 1 Н, С=СН). 4,85- 4,7 (м; 3 Н, С=СН),
1,55-29 (м; 1 Н, СН), 2,63 (с; шир.; ] Н, ОН), 2,2-1,5 (м; 7 Н, циклопеит. Н, СН3\
1,35 (с; 3 Н, СН3), 1,29 (с; 3 Н, СН3).
3.1.8. Получение гомологов
Под получением гомологов (гомологизацией) понимают введение
одной или нескольких СН2-групп в какое-либо соединение. В широком
смысле к реакциям гомологизации относится любое удлинение цепи на
один или несколько атомов углерода (введение фрагмента CRJR2).
Гомологизация не является новым типом реакции; этот термин вклю-
чает синтетические принципы, описанные в предыдущих разделах. По-
лучение гомологов биологически активных веществ для выяснения связи
между их структурой и активностью хотя и представляет интерес, но
подлежит отдельному обсуждению. В данном разделе особое внимание
Уделено удлинению цепи карбоновых кислот, альдегидов и ациклических
Угонов [113а], а также расширению кольца циклических кетонов или
алкенов [1136]. Так, расширение кольца в некоторых стероидах при-
водит к новым фармакологическим препаратам, обладающим более
сильным действием и более высокой селективностью.
R;
\
/*0
R2
С=О
R‘-[CH2),
R’ • H.llwu, OR’
260 К. Синтез органических молекул
В общем случае гомологизация проходит в несколько стадий
К старейшему, но все еще важному методу удлинения цепи Kapta
новых кислот принадлежит реакция Арндга-Энстерта. По этой реакщ.
взаимодействие хлорангидрида кислоты с диазометаном (введен^
одного атома С) приводит к дназокетону К-506, который в прнсутствцд
ионов серебра перегруппировывается в кетен. Последующее иукд^
фильное присоединение воды, спирта нли аммиака (амнна) вед^
к образованию гомолога исходной карбоновой кислоты илн ее прояз.
водного К-50в (перегруппировка Вольфа [114]). Удлинение цепи на трв
углеродных атома проводят прн помошн оксазолона-5 [115] М-326.
К другим методам синтеза гомологов карбоновых кислот, формаль-
но не соответствующим гомологизации, относится алкилирование циг-
логександиона-1,3 с последующим кислотным расщеплением до кето-
карбоновой кислоты и восстановлением образовавшейся кетогруппы
Таким путем с помощью галогеналканов можно удлинить цепь карбо-
новой кислоты на шесть углеродных атомов [116]. Превращение альде-
гидов н кетонов в а-гидроксикарбоиовые кислоты с цепью, удлинений
на одни атом углерода, достигается их взаимодействием с цианидом
иатрия и другими скрытыми карбоксианионами, такими, как линзиро-
ванные диалкилформамиды (О=С—NEt2) [117] нли диалкилтнофор-
мамиды (S=^—NMe2) [118], с последующим гидролизом.
Расширение кольца циклических кетонов на один атом углерода
осуществляют путем их взаимодействия с диазометаном Л-8^. Недос-
татком этого метода является дальнейшая гомологизация за счет
взаимодействия вновь полученного кетона с диазометаном. Удлинение
углеродной цепи только на один углеродный атом осуществляете!
реакцией кетона с цианоуксусным эфиром. При этом образуется ал*
килнденовый продукт К-51а (реакция Кнёвенагеля), взаимодействующий
с диазометапом, давая спиропиразолнн К-516, который перегруппиро-
вывается с отщеплением азота К-51 в и ретроальдольным расщеплением
К-51Г [119].
Превращение альдегида илн кетона в С.-гомолог альдегида [120]
осуществляют его взаимодействием с метоксиметнлеидифеиилфосфК'
ноксидом [121] (Ph2PO—СН—ОСН3) по реакции Виттнга. Образу»*
шийся при этом эфир енола далее подвергается гидролизу [122]:
R2 R2
\ \ . I
С=О —— С=СН-О-СНз —- R-CH-CHO
R1 R1
Другой такой возможностью является взаимодействие с
С1—СН—Si(CHj)3 [123]. Литиевое производное, полученное из хЛ°Г
метнлтриметилсилана и ewop-бутиллития, прн взаимодействии с
гидами дает эпоксисилан, кислотный гидролиз которого прив^^07
к гомологу исходного альдегида [124].
3.1. Образование углерод-углеродной связи К
261
удлинение цепи можно осуществить и конденсацией с нитрометаном
15 последующим восстановлением до насыщенного нитросоединения
1 окислительным расщеплением перийаммонийнитратом [125]. Послед-
I ”яя реакции протекает неоднозначно. И наконец, гомологи альдегидов
о^но получить превращением альдегида в глицидный эфир [126] Р-20
I доследующим омылением и термической перегруппировкой обра-
। ^(ошеЙся эпокснкарбоновой кислоты с отщеплением СО2 [127].
К-50а-в**. (4-Метоксифенил)уксусиая (гомоаннсовая) кислота
К-50а*. 4-Метоксибензоилхлорид [128]
ЖХН
ГК Нх
') >1 К
soci2
119,0
см. гл. 10
170,6
НП
Реакция. Образование хлорангидридов кислот из карбоновых кислот
действием тионилхлорида.
Смесь 76,0 г (0,50 моль) 4-метоксибензоЙной (анисовой) кислоты
в 89,0 г (0,75 моль) тионилхлорида в течение 2 ч кипятят с обратным
холодильником при перемешивании (вначале нагревают медленно из-за
сильного выделения НС1—SO2, тяга!).
Затем реакционную смесь перегоняют в вакууме водоструйного
насоса, в результате чего получают 68,2 г (80%) и-метоксибеизоилхло-
ряда в виде бесцветного масла с т.кип. 139-140°С/14 мм рт.ст. и
«0*1,5800, которое при охлаждении кристаллизуется, т.пл. 24-25°С.
Ик (пленка): 1770, 1740 см-1 (С-О).
‘Н ЯМР(СРС13): 5 8,04, 6,92, (л, J 9,5 Гц; 2 Н, аром. Н), 3,90 (с; 3 Н, ОСН3),
К-506*. (4-Метокснфенил)диазометилкетон [129]
Р: 45-24/25-34
Реакция. Получение диазометана. Взаимодействие между хлоран-
;НЦридом кислоты и диазометаиом с образованием а-диазокетоиа.
К раствору диазометаиа (осторожно, канцерогенное, легко летучее
^Шество, тяга!) (см. 31-8,8), приготовленного из 38,0 г (0,36 моль)
,7?0,тРозометидмочевины (осторожно, канцерогенное вещество!),
эфира и 135 мл 40%-ного КОН добавляют 15,0 г (88,0 ммоль)
3.1. Образование углерод-углеродной связи К
Применение. 3-11, Л-17.
26?
262 К. 3. Синтез органических молекул
4-метоксибензоилхлорида К-50а и смесь выдерживают 18 ч цри к
температуре.
При последующем охлаждении реакционной смеси до — 20 °с до
зокетои кристаллизуется; его быстро отсасывают и промывают в
большим количеством холодного эфира. Получают 12,5 г (81%) п * *
дукта в виде желтых кристаллов с т.пл. 90-913С. ₽1>
ИК(КВг): 2105 см 1 (диазокарбонильная группа).
*Н ЯМР(СВС13): б 7,70, 6.87 (д, J 8,5 Гц; 2 Н, арил. Н), 5,86 (с; 1 Н, N,CH1 1 ,
ЗН, ОСН3). 2vn’’J,85(c,
К-50в*. (4-Метоксифенил)уксусиая (гомоанисовая) кислота [129]
f=*YC-CHN2
176,2
11) A9+,NH} |
12) K0H,H20
см. И-11
166,2 (Амид:165,2)
НП
Реакция. Перегруппировка ct-диазокетоиов по Вольфу [114], гомо-
логизация карбоновых кислот по Арндту-Эйстерту; переход
R—СООН - R—СН2—СООН.
1. К раствору 10,0 г (56,7 ммоль) диазокетона К-506 в 50 мл диоксана
прибавляют при 70 °C (водяная баня) смесь 15 мл 10%-ного водного
раствора иитрата серебра и 75 мл конц. аммиака и кипятят с обратным
холодильником в течение 2 ч.
Реакционную смесь охлаждают до комн, температуры, добавляют
воду до начала кристаллизации, продукт отсасывают и после пере-
кристаллизации из спирта получают 7,50 г (81%) 4-метоксифенила-
цетамида в виде бесцветных кристаллов с т.пл. 188-189°C.
ИК(КВг): 3340, 3160 (NH2), 1635 см'1 (С=О).
’Н ЯМРЩМСО-DJ: б 7,75-6,75 (с, шир.; 2 Н NH2), 7,19, 6,84 (д, J 8,5 Гц; 2 Н.
аром. Н), 3,74 (с; 3 Н, ОСН3), 3,29 (с; 2 Н, СН2).____________________
2. Смесь 7,50 г (45,5 ммоль) 4-метоксифенилацетамида, полученного
по методике 1, и раствора 15,0 г (0,26 моль) КОН в 150 мл этанола
кипятят с обратным холодильником в течение 5 ч.
Затем реакционную смесь разбавляют 400 мл Н2О, упаривают
раствор в вакууме до ^40 мл, подкисляют 2 М НС1, отсасываю1
выпавшую гомоанисовую кислоту, промывают ее водой и и®6-*
высушивания в вакууме иад Р2О5 получают 6,40 г (85%) проДУ*та
с т.пл. 86-87°C.
ИК(КВг): 3400-2500 (ассоц. ОН), 1710 см-’ (С=О).
’Н flMP(CDCl3): 5 11,28 (с; 1 Н, ОН, исчезает при дейтерировании), 7,15. 6,801
J 8,0 Гц; 2 Н, арил. Н), 3,71 (с; 3 Н, ОСН3), 3,50 (с; 2 Н, СН2). _
К-51а-г** Циклотрндеканов
К 5J а*. (Цианоэтоксикарбоиилметилен)циклододекан {1193
К‘ CN
Реакция. Конденсация по Киёвеиагелю [130] альдегидов и кетонов
с соединениями, содержащими активную метиленовую группу (по типу
альдольной конденсации).
Смесь 18,2 г (0,10 моль) циклододеканона, 7,70 г (0,10 моль) ацетата
аммония, 22,6 г (0,20 моль) этилового эфира цианоуксусиой кислоты,
22 мл ледяной уксусной кислоты и 100 мл бензола (осторожно1.) в тече-
ние 24 ч кипятят с насадкой Дина-Старка при перемешивании. При
этом отгоняется около 2 мл воды.
По охлаждении до коми, температуры реакционную смесь промы-
вают 150 мл Н2О, 150 мл насыщенного раствора NaHCO3, высушивают
над Na2SO4 и отгоняют растворитель. Остаток перегоняют в вакууме;
при 140-142'’С/ 0,05 мм рт.ст. собирают 23,5 г (85%) продукта в виде
бесцветного масла, которое затем кристаллизуется (т.пл. 51-53°C).
ИК(КВг): 2220 (CsN), 1725 (С=О), 1600 см'1 (С=С).
‘Н ЯМР(СОС13): б 4,24 (кв, J 1 Гц; 2 Н, ОСНД 3,0-2,35 (м; 4 Н, аллил. СН2),
1-40 (с, шир.; 18 Н, СН2), 1,34 (т, J 7 Гп; ЗН, СН3).
К-516**. 1 -Циано-1 -этоксикарбонил-2,3-диазаспиро[4.11]гексаде-
цен-2 [119]
277,4
см.к-506
319.4
НП
Реакция. Получение пиразолинов посредством диполярного [1,3]-
1и1*лоприсоедннения диазоалканов к активированной олефиновой двой-
связи; термическое расщепление спиропиразолииа К-51 в с рас-
ширением кольца, возможно, через стадию перегруппировки проме-
*УтоЧНого бирадикала, образующегося при отшеплении азота.
6,18 г (60,0 ммоль) N-нитрозометилмочевины (осторожно, каи-
€Р°геииое вещество!), 65 мл эфира и 23 мл 40%-иого КОН готовят
аНалогично Л-SjB) эфирный раствор диазометаиа (осторожно, канце-
264
К. 3. Синтез органических молекул
3.L Образование углерод-углеродмй связи К
рогенное, сильно летучее вещество, тяга’), охлаждают до
и приливают охлажденный раствор 8,31 г (30 ммоль) циаиоэтокси*
бонилметиленциклододекана К-51а в 50 мл эфира. Смесь оставляю/^
18 ч при — 20 С. 81
После отгонки растворителя из реакционной смеси при — iQ-r
и 0,1 мм рт.ст. остается 9,43 г (—95%) спиропиразолина в ви
бесцветных кристаллов (контроль по ТСХ: силикагель, СН2С12, т
38-39 °C), который используют на следующей стадии без дальней^
очистки.
ИК(КВг): 2220 (GhN), 1745 см'1 (0=0).
*Н BMP(CDCI3): 6 4,79, 4,31 (д, J 18 Гц; 1 Н, С2Н2), 4,28 (кв, J 7 Гц; 2 Н ОСН L
2,95-2,3 (м; 4 Н, СН2), 1,40 (с, шир.; 18 Н, СН2\ 1,34 (т, J 7 Гц; 3 Н, СН у "
К-51в*. (Цианоэтоксикарбонилметилен)циклотридекан [119]
319,4 291,4
НП
Раствор 9,43 г (29,5 ммоль) сырого спиропиразолина К-516 в 100 иа
хлороформа кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч (выде-
ление азота). Затем растворитель отгоняют в вакууме, а маслянистый
остаток (8,85 г, 96% по данным ГЖХ) используют без ддльвейшй
очистки.
ИК (пленка)-. 2210 (СзгИ), 1710 (С=О), 1600 см' 1 (С=С).
*Н ЯМР(СОС13).- 8 4,23 (кв, J 7 Гц; 2 Н, ОСНД 3,05-2,35 (м; 4 Н, аллил. СН21
1,38 (с, шнр.; 20 Н, СН2), 1,32 (т. J 7 Гц; 3 Н, СН3). ~
К-51г*. Циклотрйдеканои [119]
291,4
196,3
НП
Реакция. Ретроальдольиая реакция. Последовательность ®
ляется специфическим методом С!-гомологизации цикланонов черт
(цианоэтоксикарбонилметилен)циклан. Благодаря относительной ус?00
чивости интермедиата на стадии б предотвращается дальнейшая
мологизация (недостаток прямого диазометанового метода [U1"
Принцип расширения цикла:
I CHj •
.. — 1"Л-^=0
Сырой (цианозтоксикарбонилметилен)циклотридекан К-51в (8,85 г,
п ммоль) в течение 2 ч кипятят с обратным холодильником в мета-
о’дьном растворе КОН (10,0 г, -^0,18 моль КОН в 100 мл метанола).
Й По охлаждении реакционную смесь выливают в 200 мл Н2О и экст-
пагКруют эфиром (2 х 100 мл). Высушивают иад Na2SO4 и отгоняют
„йстворнтсль в вакууме, остаток перегоняют при 3 мм рт.ст., получая
410г (80%) циклотридекаиоиа с т.кип. 104-105°С/3 мм рт.ст. в виде
бесцветного масла, которое при стоянии кристаллизуется, г. пл.
24-25 X.
Примечание. Согласно данным ГХ (в 4-м стеклянной колонке с эмульфором),
продукт содержит 4% циклододеканона прн отсутствии высших гомологов.
ИК(пленка): 1710 см-’ (С=О).
'HflMP(CDCl3): 6 2,6-2.25 (м; 4 Н, а-СН2 по отношению к СО), 1,95-1,5 (м; 4 Н,
&-СН, по отношению к СО), 1,35 (с, шир.; 16 Н, СН2).
Производные. 2,4-Дииитрофеиилгидразои, т. пл. 118-119 °C;
семикарбазон, т.пл. 207—208°C
(ср. циклододеканон:
2,4,-динитрофенилгидразои, т.пл. 152-153°C;
семикарбазои, т.пл. 226-227°C).
ЛИТЕРАТУРА
la. Carruthers W. Some Modem Methods of Organic Synthesis., Cambridge
University Press, Cambridge, 1986,
16. Augustine R. L. Carbon-Carbon Bond Formation, Marcel Dekker, Inc., New
York, 1979.
1b. House H.O. Modern Synthetic Reactions., W.A. Benjamin, Menlo Park, 1972.
lr. Seebach D. Angew. Chem., 91, 259 (1979).
1л. Semmelhack M.F.. Kim C., Zhang N., Bodurow C., Sanner M.. bobler W..
Meier M. Pure Appl. Chem., 62, 2035 (1990); Trost В. M. Acc. Chem. Res., 23, 34
(1990); Angew. Chem. 101, 1199 (1989); TsujiJ. Tetrahedron, 42, 4361 (1986).
le. boetz K.H. Nachrichten aus Chemie, Technik und Laboratorium, 38, 872 (1990);
Wojcicki A., Shuchart С. E., Chris E. Coord. Chem. Rev. 105, 35 (1990);
Lehmkuhl H. Pure Appl. Chem. 62, 731 (1990); Ojirna I., Clos N., Bastos C.
Tetrahedron, 45,690) (1989); Bennett M.A.. Schwemlein H.P. Angew. Chem., 101,
1349 (1989); Erker G. Angew. Chem., 101, 411 (1989); Braunstein P.. Nobel D.
Chem. Rev., 89, 1927 (1989); BlystoneS.L. Chem. Rev., 89, 1663 (1989);
Top- Stereochem., 18, 129 /1988); Negishi Er, Takahashi T. Synthesis,
'«• Tsu/'i j Synthesis, 1990. 739; Keim W. Chem. Ind., 36, 397 (1984).
*• Caine D. ссылка [la], c. 85.
, Angelo J. Tetrahedron, 32, 2979 (1976); Hart H. Chem. Rev., 79, 515 (1979);
Jackman L.M., Lange B.C. Tetrahedron, 33, 2737 (1977); Reetz M.T., Chat-
ziiosifldis I., Hubner F., Heimbach H. Org. Synth., 62, 95 (1984); Reetz M.T.
Angew. Chem., 94, 97 (1982); Soai K.. Watanabe M.. Koyano M. J. Chem. Soc.,
Chem. Commun., 1989, 534; Page P.C.8.. Slawin A. M.Z., Westwood D.,
Williams D.J. J. Chem. Soc., Perkin Trans.. 1989, 185.
266 К. 3. Синтез органических молекул
3. Magnus P.D. Tetrahedron.. 33. 2019 (1977).
4. Schiillkopf V. Pure Appl. Chem., 51, 1347 (1979); Angew. Chem., 89, 35) лл«
Hoppe D. Angew. Chem., 86, 878 (1974); Ito Y.. Murakami M. Synlett. 19% Л
5. Ziegenbein W. Синтез ацетиленов и полиацетиленов по реакциям замещен
( in: Chemistry of Acetylenes (H. G. Viehe, ed.,) Marcel Dekker, Inc., New v??1,
1969, P. 169. Ot<
* 6. Cook A. G., Enamines, Synthesis, Structure and Reactions, Marcel Dekker In
New York, 1968. ' nc-
7. Stork G., DowdS.R. J. Am. Chem. Soc., 85, 2178 (1963); Meyers A J
Williams D. R.. Druclinger M. J. Am. Chem. Soc., 98, 3032 (1976k Whitesei J.k
Whitesei M. A. Synthesis, 1983, 517; Hickmott P. W.. J и tie К. K., Pienar Он i
Chem. Soc., Perkin Trans. I, 1990, 2399. ’ ’J’
8a. Rasmussen J. K- Synthesis, 1977, 91;
86. Seebach D. in Modem Synthetic Methods, 1986 (R. Scheffold, ed.), S. 125, Salle
und Sauerlander, Frankfurt, 1986; Hoppe D.. Kraemer T., Schwark J.R. Zscha.
ge 0. Pure Appl. Chem., 62, 1999 (1990).
9. Демлов Э.. Демлов 7 Межфазный катализ: Пер. с англ.-М.: Мир, 1987, 482
с.; Dehmlow Е. И. Dehmlow S.S. Angew. Chem., 89, 52) (1977).
10. Harris T.M.. Harris CM. Org. Reach., 17, 155 (1969); Tetrahedron, 33, 2159
(1977).
Ila. Guo B.S.. Doubleday W., Cohen T. J. Am. Chem. Soc., 109, 4710 (1987),
Hiyama T., Kimura K., Nozaki H. Tetrahedron Lett., 22, 1037 (1981).
116. Lipshutz B. A. Synlett., 1990, 119; Synthesis, 1987, 325; Yamamoto Y. Angew.
Chem., 98, 945 (1986); Normant J.F. In Modem Synthetic Methods, 1983 (R.
Scheffold, ed.), S. 139, Salle und Sauerlander, Frankfurt, 1983.
12. Blechert S. Nachrichten aus Chemie, Technick und Laboratorium, 28, 577 (1980);
Guziec F.S., Jr.. Sanfilippo L.J. Tetrahedron, 44, 6241 (1988).
13. По аналогии c Stork G., Brizzolara A., Landesman H.. Szmuszkovicz J., Terrell R.
J. Am. Chem. Soc., 85, 207 (1963).
14. Brdndstrom A.. Junggren L. Tetrahedron Lett., 1972, 473.
15. Haslam E. Chem. Ind. (London), 1979, 610.
16. Eder U., Sauer G.. Wiechert R. Angew. Chem., 83, 492 (1971); HajosZ.G„
Parrish D.R. J. Org. Chem., 39, 1612 (1974); 39, 1615 (1974).
17. Ensley H. E.. Parnell C.A., Corey E.J. J. Org. Chem., 43, 1610 (1978).
18. Tafel J., Lawaczeck P- Ber. Dtsch. Chem. Ges., 40, 2842 (1907).
19. Roth M, Dubs P., Gotschi E.. Eschenmoser A. Helv. Chim. Acta, 54, 710 (197U
20. Hajos Z.G. ссылка [la], c. 1; Nielsen A. T. Houlikan W.J. Org. React., К
I (1968k VWtrip G Top. Curr. Chem., 67, 1 (1976).
21a. Wittig G.. Reiff H. Angew. Chem., 80, 8 (1968).
216. Mukaiyama T. Angew. Chem., 89, 858 (1977).
21b. Noyori R.. Tomino I., Tanimoto Y. J. Am. Chem. Soc., 101, 3129 (1979).
21r. Evans D. A., Nelson J. V„ Vogel E., Taber T.R. J. Am. Chem. Soc., 103, 3099(1981»
Humana H.. Sasakura K., Susagawa T. Chem. Lett., 1984, 1729.
22a, Evans D.A.. Nelson J. V., Taber T.R. Stereochemistry, 13, 1 (1981); Heath-
cock С. H. In Asymmetric Synthesis, Vol. 3 (J. D. Morrison, ed.), Academic Press,
N.Y. 1984, P. 11.
226. Reetz M. T. Angew. Chem., 96, 542 (1984).
22b. Masamune S.. Choy W, Petersen J.S., Sita L.R. Angew. Chem., 97, 1 (1985).
22r. Hoffmann R. W. Angew. Chem. 94, 569 (1982); 99, 503 (1987); Hayashi T-
Kanishi M.. Kumada M. J. Org. Chem., 40, 281 (1983).
23a. Braun M. Angew. Chem., 99, 24 (1987).
235. Tramontini M.. Angiolini L. Tetrahedron, 46, 1791 (1990).
24. Тищенко И. Г., Станишевский Л. С. Жури. общ. хим., 33, 134 (1963).
25. Wattanasian S._ Murphy WS. Synthesis. 1980, 647.
26. Ziegler K„ Schnell B. Liebigs Ann. Chem., 445, 226 (1925).
27. Allen C.H.F., Barker W.E. Org. Synth. Coll., Vol. П, 156 (1943). _
28. Mislow K„ Simmons T-. Melillo J. T.. Ternay A. L.. Jr. J. Am. Chem. Soc., 86,1457
(1964).
3.1. Образование углерод-углеродной связи К 267
TUiett J-G. Chem. Rev., 76, 747 (1976).
л Kit’drowski G. V. неопубликованные результаты.
ДО' йЛЬтяе Н.. Нанке К. Chem. Вег.. 93, 1305 (i960); Kinast G., Uetze L.-F. Angew.
)J' Chem.. 88, 261 (1976).
, siarvanoff В. E., Reitz A.B. Chem. Rev., 89, 863 (1989).
•Ч’ \furphv P J- Brennan J. Chem. Soc. Rev., 17, ) (1988).
ST Wittig G. Angew. Chem., 92, 671 (1980).
iv Bestmann H.J. Pure Appl. Chem., 52, 771 (1980).
,,, pommer H. Angew. Chem., 89, 437 (1977).
nZ*’ Schlosser M. Top. Stcreochem., 5, 1 (1970).
• u' Buddr us J. Chem. Ber., 107, 2050 (1974).
U Horner L.. Hoffmann H.. Wppel H. G., Klahre G. Chem. Ber., 92, 2499 (1959).
i<’ Clive D.L.J. Tetrahedron, 34, 1049 (1978).
g Chart Т.Н. Acc. Chem. Res., 10, 442 (1977).
X), Trosi B.M.. Melvin L.S. Sulfur Ylides, Academic Press, New York, 1975.
38. Broos R., Tavernier D.. Anteunis M. 3. Chem. Educ., 55, 813 (1978).
39. Friedrich K.. Henning H.-G- Chem. Ber., 92, 2944 (1959).
40 Gdlois J.. Guiiierm G.. Savignac M., Stephan E.. Уо-Quang L. J. Chem. Educ., 57,
161 (1980).
41. drhwsow B. A. Pure Appl. Chem., 9» 307 (1964).
42. Black T. Org. Prep. Proced. Int., 21, 179 (1989).
43a- Abdulla R.F., Brinkmeyer R.S. Tetrahedron, 35, 1675 (1979).
436. Kantlehner W.. Funke B.. Haug E.. Speh P., Kienitz L., Maier T. Synthesis, 1977,73.
44. Hickmott P. W. Chem. Ind. (London), 1974, 731; Hiinig S.. Hoch H. Top. Cun.
Chem., 14. 235 (1970).
45. Grdbel В. T, Seebach D. Synthesis, 1977. 357.
46. Brdndstrom A. Acta Chem. Scand., 4, 1315 (1950).
47. Coan S. B.. Dicker DE., Becker El. J. Am. Chem. Soc., 77, 60 (1955); no
аналогии с методикой, приведенной для этилового эфира гомоанисовой
кислоты.
48. Ponticello G.S., Baldwin J. J. J. Org. Chem., 44, 4003 (1979).
49- fCiuMKO B.T., Ско.гдинов А. ГТ. Жури. общ. хим., 29, 4027 (1959); Rupe И.,
Knap Е. Helv. Chim. Acta, 10, 299, 847 (1927).
50a. Stet ter H. Angew. Chem., 88, 695 (1976);
506. Kreiser W. Nachrichten aus Chemie, Technik und Laboratorium. 29, 172, 445
(1981).
51. Hiinig S.. Wehner G. Synthesis, 1979, 522; Hunig S. частное сообщение.
52a. beuchert K.. Hertenstein U.. Hiinig S., Wehner G. Chem. Ber., 112, 2145 (1979).
|26. Hunig S.. Wehner G. Chem. Ber., 112, 2062 (1979); 113, 302 (1980).
53a. Brown C.A., Yamaichi A. J. Chem. Soc., Chem. Common., 1979, 100.
536. Corey E.J., Crouse D. J. Org. Chem.. 33, 298 (1968).
54a- v.Kiedrowski G„ Tletze L.-F. неопубликованные результаты.
346. Corev E. J., Erickson B. W. J. Org. Chem., 36, 3553 (1971); Vedejs E„ Fuchs P. L. J.
Org. Chem., 36, 366 (1971).
54b. Huurdeman W.F.J., Wynberg W., Emerson D.W. Tetrahedron Lett., 1971. 3449;
Synth. Commun., 2, 7 (1972); Duhamel P. Duhamel L.. Mancelle N. Bull. Soc.
Chim. Fr., 1974, 331.
55. Neumann W.P. Naturwissenschaften, 55, 553 (1968); Reutov O.A. Tetrahedron,
34, 2827 (1978).
Schlosser M. Struktur und Reaktivitat polarer Organometalle, Organische
Chemie in Einzeldarstellungen, Bd. 14, Springer Verlag, Berlin, 1972.
5T Houben-Weyl, Bd. Xtl, 1,
J'S- Houben-Weyl, Bd. XU, 2a.
. * О реакции Витгига см. также: Джонсон А. Химия нлидов: Пер- с англ. -М.:
**ИР. 1969; Маеркер А. Органические реакции, сб. 14; Пер. с англ.-М.: Мир, 1967.
донская Я. А. Успехи химии, 30, 813 (1961).-Прим. ред.
268
К. 3. Синтез органических молекул
59. SarkarT.K. Synthesis, 1990. 969; <990, KOI; Page PC. В.. Klair S.S.. вЛ,„
thal S. Chem. Soc. Rev., 19, 147 (1990); Sakurai H, Synlett., 1989, 1; ?'
Degl'Innocenti A. Synthesis, 1989, 647; Sehinzer D. Synthesis, 1988, 263; Bhm^
kopfT.A., Overman L.E. Chem. Rev., 86, 857 (1986).
60. Weill-Raynal J. Synthesis, 1976. 633.
61. Reetz M.T. Organotitanium Reagents in Organic Synthesis, Springer Verb
Berlin, 1986.
62. Taylor E.C.. McKillop A. Acc. Chem. Res., 3, 338 (1970)
63. Larock R. C. Angew. Chem., 90, 28, (1978).
64. Maruoka K.. Yamamoto H. Angew. Chem., 97, 670 (1985).
65. Neumann W.P. Angew. Chem., 75, 225 (1963); Smith P.J. Chem. Ind. (Londom
1976, 1025. K
66a. Jones P.R., Desio P.J. Chem. Rev., 78, 491 (1978).
666. Furstner A. Synthesis, 1989, 571.
67. Trost B.M. Acc. Chem. Res., 13, 385 (1980); Tetrahedron, 33, 2615 <1977t
Heck R.F. Pure Appl. Chem., 50, 691 (1978).
68. Wilke G. Angew. Chem., 100, 189 (1988).
69a. Vollhardt K.P.C. Acc. Chem. Res., 10, 1 (1977).
696. Pattenden G. Chem. Soc. Rev., 17. 361 (1988).
70. Ashby E.C. Pure Appl. Chem., 52, 545 (1980).
71. Houben-Weyl, Bd. V, 2a, S. 520 я сл.
72. Jones E. R. H., Shen T. У., Whitting M. C. J. Chem. Soc., 1950, 230.
73. Raphael R.A.. Roxburgh C.M. J. Chem. Soc., 1952, 3875.
74, Takabe K., Katagiri T. Tanaka J. Tetrahedron Lett., 1972, 4009.
75. Takabe K.. Katagiri T. Tanaka J. Chem. Lett., 1977, 1025.
76. Liotta C. C, Harris H. P.. McDermont M.. Gonzales T., Smith K. Tetrahedron
Lett., 1974, 2417.
Durst H.D. Tetrahedron Lett., 1974, 2421.
77. Hosomi A., Sakurai H. Tetrahedron Lett., 1978, 2589.
78. Pillot J.P.. Dunogues J., Caias R. Tetrahedron Lett., 1976, 1871.
79a. Giese B. Angew. Chem., 101, 993 (1989).
796. Curran D. P. Synthesis, 1988, 417; 1988, 489; Pattenden G. Chem. Soc. Rev., 17,
361 (1988).
79b. Neumann W. p„ Hillgartner H., Baines К. M.. Dicke R.. Vorspohl K., Kobs U..
Nussbeutel U. Tetrahedron, 45, 951 (1989).
79r. Ramaiah M. Tetrahedron, 43, 3541 (1987).
79д. Giese B. Radicals in Organic Synthesis: Formation of Carbon-Carbon Bonds,
Pergamon Press, N. Y., 1986.
79e. Barton D.H.R.. ZardS.Z. Pure Appl. Chem., 50, 675 (1986).
79ж. Stork G. In Current Trends in Organic Synthesis (H. Nozaki, ed.), Pergamon
Press, Oxford, 1983.
79з. Ruchardt Ch.. Backhaus H.-D. Angew. Chem., 92, 417 (1980).
80a. Freidlina R.Kh.. Chukobskaya E.C. Synthesis, 1974, 477.
806. Kleinermanns K.. Wolfrum J. Angew. Chem., 99, 38 (1987).
80b. Giese B., Flopping B., Chatgilialoglu C. Tetrahedron Lett, 30, 681 (1989).
80r. Frey P. A. Chem. Rev., 90, 1343 (1990); Free Radicals in Biology (W. A. Pryor,
ed.), Academic Press, New York, 1976.
81a. con Biinau G., Wolff T. Photochemie, VCH, Weinheim 1987.
816. Houben-Weyl, Bd. IV, 5a und IV, 5b.
81b. Turro N.J. Modem Molecular Photochemistry, Benjamin-Cummings, Menlo
Park, 1978.
81r. Cowan D.O.. Drisko R.L. Elements of Organic Photochemistry, Plenum Press-
New York, 1976.
81д. Einfiihrung in die Photochemie, Autorenkollektiv, VEB Deutscher Verlag d«r
Wissenschaften, Berlin, 1976.
81e. Karvanos G.J. Top. Curr. Chem., 156, 21 (1990); Saeva F.D. Top. Curr. Chem-
156, 59 (1990y, Demuth M., Mikhail G. Synthesis, 1989, 145; Mattay J. Synthesis-
3.1. Образование углерод-углеродной связи К 269
1989, 233; Quinkert G.. Stark Н. Angew. Chem., 95, 651 (1983).
..... Tietze L.F.. WUnsch J.R. Synthesis, 1990, 985.
в?» Miller L.L. Pure Appl. Chem., 51, 2125 (1979); Baizer M.M. Organic Electro-
S chemistry, Marcel Dekker, Inc., New York, 1973. Ch. IV “Practical Problems in
Electrolysis" (есть перевод: Электрохимия органических соединений. Под
ред. М. Бейзера: Пер. с англ. М.: Мир, 1976). Weinberg N.L. Techniques of
Chemistry, Vol. V, Part I “Technique of Electroorganic Synthesis”, CL П
-Experimental Methods and Equipment”, John Wiley and Sons, New York, 1974.
83 Musso H. Angew. Chem., 75, 965 (1963); Taylor W.I., Battersby A.R. Oxidative
Coupling of Phenols, Marcel Dekker, Inc., New York, 1967; cp. Evans D.A. Pure
Appl. Chem., 51, 1285 (1979).
84. Franck B. Angew. Chem., 91, 453 (1979).
85. Laatsch H. Liebigs Ann. Chem., 1980, 140, 1321.
86. Money T. Chem. Ber., 70, 553 (1970).
87a. Forrester A. R., HayJ.M.. Thomson R.H. Organic Chemistry of Stable Free
Radicals, Academic Press, London-New York, 1968.
876. Evans C.A. Aldrichimica Acta, 12, 23 (1979).
88. Sagami Chemical Research Center, Tokio, D. O. S. 2539895, 18. 3. 1976;
Lantsch D.. Kinast G. (Bayer AG), частное сообщение.
89. Ссылка [81 г], с. 213.
90. Ссылка [81г], с. 373.
91. Оганесян А.. Акуиьян Е. Бюлл. гос. ун-та Арм. ССР, 5, 245 (1930)
[цитировано по Chem. Abstr., 25, 921 (1931)].
92. Koch D.. Schafer H., Steckhan E. Chem. Ber., 107, 3640 (1974).
93. Engels R. Schafer H.J.. Steckhan E. Liebigs Ann. Chem., 1977, 204.
94. Ishida A.. Mukaiyama T. Chem. Lett., 1976, 1127. E/Z изомеризация проходит
согласно: Robeson C. D.. Cawley J. D.. Weister L.. Stern M.H., Eddinger C.C.,
Chechak A. J. J. Am. Chem. Soc., 77, 4111 (1955).
95. Bestmann H.J. Kratzer 0. Angew. Chem., 73, 757 (1961); Chem. Ber., 96, 1899
(1963).
96. Ташчук К.Г., Домбровский А.В. Жури. орг. хим.. 1, 1995 (1963).
97. Rodnestvedt C.S., Jr. Org. React., 24, 225 (1976).
98. Cp. Huntress E. H. Org. Synth., 7, 30 (1927).
99. Cadogan J.LG.. Acc. Chem. Res., 4, 186 (1971); Riichardl Ch.. Tan C.C. Chem.
Ber., 103, 1774 (1970); Sainsbury M. Tetrahedron, 36, 3327 (1980) (сочетания
арил-арил).
100. Kharasch M.S.. Joshi B.S. J. Org. Chem., 22, 1435 (1957).
101. Mitchell T.N.. Sauer Ch. неопубликованные результаты, Dortmund, 1980;
ссылка [87a], c. 281.
102. Goldschmidt S., Renn K. Ber. Dtsch. Chem. Ges., 55, 628 (1922).
103. Laederich Th.. Traynard Ph. C. R. Acad. Sci., 254, 1826 (1962); [87a], c. 139.
1W. Houben-Weyl, Bd. X,3, S. 639.
05. Kuhn R., Trischmann H. Monatsh. Chem., 95, 457 (1964); ссылка [87a], c. 167.
106. Fleming I. Grenzorbitale und Reaktionen organischer Verbindungen, Verlag
Chemie, Weinheim - New York, 1979.
107. Paquette L.A. Angew, Chem., 102, 642 (1990); Blechert S. Synthesis, 1989, 71;
BauldN.L. Tetrahedron, 45, 5307 (1989); Nakai T. Mikami K. Chem. Rev., 86,
885 (1986); Overman L.E. Angew. Chem., 96, 565 (1985); Bennett G.B. Synthesis,
1977, 589; Ziegler F. E. Acc. Chem. Res., 10, 227 (1977); Rhoads S.J., Rau-
. tins N.R. Org, React., 22, 1 (1975); Spangler C. W. Chem. Rev., 76, 187 (1976).
1ВД. Oppolzer W. Angew. Chem., 101, 39 (1989); 96, 840 (1984); Dubac J.. Laporterie A.
Chem. Rev., 87, 319 (1987); Snider B.B. Acc. Chem. Res., 1980, 426; Hoff-
mann H.M.R. Angew. Chem., 81, 597 (1969).
iq * См. также перевод: Органическая электрохимия; Пер. с аягДЛМ.: Химии;
кн. первая, кн, вторая, 1023 с-Прим. ред. ’’ * л ?
270
Л. 3. Синтез органических молекул
113а.
1136.
114.
115.
116.
119.
120.
121.
122.
123.
124.
125.
126.
127.
109а.. Oppolzer W., Sniedats V. Angew. Chem., 90, 506 (1978).
1096. Uetze L. F., Beifufi U.. Ruther M. J. Org. Chem., 54. 3120 (1989); Here I r
Beifufl V. Synthesis, 1988, 359. л •
110. Claisen L., Eisleb 0. Liebigs Atm. Chem., 401, 21 (1913).
III. Dyong Wlemann R. Angew. Chem., 90, 728 (1978); Watanabe W.H., Cn*
lonL.E. J. Am. Chem. Soc., 79, 2828 (1957); Dyong I., Hermann R. частно
сообщение. °5
112. Hoffmann W. Pasedach H.. Pommer H., Reif W. Liebigs Ann. Chem., 747 sn
(1971); Schulte-Elte К. H. частное сообщение; ср. Schulte-Elte К. H. (Firmeniclii
D. О. S. 2405568 (1974).
Martin S.F. Synthesis, 1979, 633; Stowell J.C. Chem. Rev., 84, 409 (1984)
Stach H. Hesse M. Tetrahedron, 44. 1573 (1988).
Meier H.. Zeller K.P. Angew. Chem., 87, 52 (1975).
Steglich W.. Gruber P- Angew. Chem., 83, 727 (1971).
Stetter H. Angew. Chem., 67, 769 (1955); Neue Methoden der Preparative
Organischen Chemie, Bd. II, S. 34 (Herausgeb. W. Foerst), Verlag Chemie
Wcinhei-Bergstr., i960.
117. Schollkopf U., Gerhart F. Angew. Chem., 79, 819 (1967); Banhidai B.. Scholl-
kopfU. Angew. Chem., 85, 861 (1973).
118. Fraser R.R.. Hubert PR. Can. J. Chem., 52, 185(1974); Fletcher A.S., Smith K.
Swaminathan K. J. Chem. Soc. Perkin Trans., I, 1977, 1881.
Saunter Y.-M.. Danion-Bougot R.. Danion b., Carrie R. J. Chem. Res., (S) 1978,
436.
». Earnshaw C., Wallis C.J.. Warren S. J. Chem. Soc., Chem. Commun., 1977, 314;
Cp. Kluge A. F. Tetrahedron Lett., 1978, 3629.
. О синтезе хлорметилметилового эфира, необходимого для получения
реагентов см. Amato J.S., Karady S.. Sletzinger M., Weinstock L.M. Synthesis,
1979, 970.
. Wittig G-. Boll W.. Krick K.H. Chem. Ber., 95, 2514 (1962).
Burford C-. Cooke F., Ehlinger E.. Magnus F. J. Am. Chem. Soc., 99. 4536 (1977).
Эта реакция дала плохие выходы при проведении практикума по орга-
нической химии с успевающими учащимися.
Olah G. A.. Gupta В. G. В. Synthesis, 1900, 44; Olah G. A.. Arranaghi М.. Yan-
kas J. D., Prakash G. K- S. Synthesis, 1980, 662 и цитированная там литература
Newman M.S., MagerleinB.J. Org. React., 5, 413 (1949) (есть перевод'
Ньюмен T. С.. Магер.гайн В. Д. Орг. реакции. Сб. 5. Пер. с англ- М-:
Издатинлит, 1951. с. 319); Borch R.F. Tetrahedron Lett., 1972, 3761.
Allen C.F.H., tan Allan J- Org. Synth Coll., Vol. Ill 727, 733 (1955);
Blanchard E.P.. Jr.. BUchi G. J. Am. Chem. Soc.. 85, 955 (1963); ScharpJ-
Wynberg H-. Strating J. Reel. Trav. Chim Pays-BaS, 89, 18 (1970).
Brand К., Horn 0. J. Pract. Chem., (2), 115, 351 (1927).
Burger A.. Avakian S. J. Org. Chem., 5, 606 (1940).
Jones G. Org. React., 15, 204 (1967).
Houben-Weyl, Bd. Vll, 2b, S. 185 и сл.
Синтезы и превращения карбоциклических
соединений
Все многочисленные синтезы и превращения циклических систем
осиованы на трех общих и простых принципах.
1. Синтез ациклических нредществеиннков с функциональными груО'
пами, расположенными таким образом, что они обеспечивают
следующую циклизацию посредством подходящей реакции (присоеЛ
нение, отщепление, замещение, конденсация). И
2. Синтез ациклических компонентов, способных образовывать
128.
129.
130.
131.
3.2.
3.2. Синтезы и превращения карбоциклических соединений Л 271
ческне системы посредством циклоприсоединения ([1 + 2]- и [1 + 3]-
1 ^©присоединение, реакция Дильса - Альдера, диполярное [1,3]-при-
•педяненне).
v 3, Синтез, согласно одному из предыдущих двух принципов, задаи-
образом функционализированных циклических соединений, которые
м0Гут быть введены в определенные реакции расширения или сужения
цикла-
Соответствующие синтетические примеры расположены далее в по-
рядке возрастания размера цикла целевых соединений. В некоторых
случаях дополнительно показаны синтетические возможности, возни-
кающие в результате раскрытия цикла.
3.2.1. Производные циклопропана и циклобутана [2]
1. Циклопропаны получают в основном посредством а) 1,3-элимини-
рования и б) [1 + 2]-циклоприсоединения [3].
а. Из множества возможных вариантов 1,3-элиминирования чаще
всего используют у-отщепление элемента НХ с помощью сильных
оснований от таких СН-кислот, как у-галогенкетоны (Л-ба), эфиры
у-карбоновых кислот (Р-21), у-нитрилы, у-сульфиды (Л-Sja) и у-сульфо-
ны. Образованию трехчленного кольца способствуют и другие уходящие
группы, как, например, сульфинат (в решающей стадии синтеза хризан-
темовой кислоты, Р-бг) или Ph3PO (в синтезе циклопропанов из окси-
ранов и илидов фосфора [4]).
В синтезе циклопропенонов посредством дегидрогалогенирования
а.а'-днбромкетонов (Л-46) также происходит 1,3-элиминирование НВг.
б. Вначале при [1 + 2]-циклоприсоединении карбены или карбеноиды
присоединяются к олефинам («циклопропанирование») или к алкииам
(получение циклопропенов). Многообразие этих методов объясняется
разнообразием способов получения карбенов (карбеноидов) в качестве
реакционноспособных интермедиатов. В препаративном отношении
наиболее типичны из них следующие:
термическое или фотохимическое получение карбенов из диазосоеди-
нений (Л-Зб);
образование дихлоркарбена из хлороформа в присутствии сильных
оснований [возможно, и в водной среде в присутствии катализатора
межфазного переноса (МФК) (см. Л-la)], из эфира трихлоруксусиой
кислоты в присутствии алкоголята натрия (Л-22е) или посредством
термолиза трихлорацетата натрия (соответствующая реакция с
ClCF2COONa, см. Л-296);
применение карбеновых комплексов переходных металлов [5а].
В реакциях получения циклопропана используют также илиды серы
^•2). Внутримолекулярные реакции получения циклопропана оказались
Слезными в синтезе напряженных полициклов [см. синтез триастера-
«<Жа (Л-23)].
Недавно циклопропаиовое кольцо стало представлять интерес и как
Синтсгнческий блок [6]; простым примером является Л-М
272
Л. 3. Синтез органических молекул
2. Среди методов получения циклобутаиов наиболее предпочтите,^
ны внутримолекулярное алкилирование 1,3-дигалогеиалкаиами соеди^
ний с реакционноспособной метиленовой группой [например, малон0
вый эфир -» диэтиловый эфир циклобутандикарбоиовой-1,1 кислоты
(Л-5)], а также [2 + 2]-циклоприсоединение олефиновых компонентов
Последнее включает фотохимическую димеризацию олефинов [7]
внутримолекулярный процесс представляет интерес для синтеза каркас,
ных соединений, например Л-15в). присоединение кетенов к олефинам
с образованием циклобутанонов (например, Л-8(б), циклоприсоединение
электроноизбыточных олефинов [енамии (Л-216), кетенацеталь, инамин]
к диэфиру ацетилендикарбоновой кислоты и родственным субстратам
[8].
Легкодоступные циклобутаионы (Л-Sj, Л-52) используют как С4-
строительные блоки (синтоны) в других синтезах [9].
Ацилоиновая конденсация (универсальный метод циклизации диэфи-
ров а,со-дикарбоновых кислот в присутствии металлического натрия)
также пригодна для образования четырехчленного кольца, особенно
в варианте с применением триметилхлорсилана (ср. Л-12а).
Л-1а-б*. 7-Хлорбицикло[4.1.0]геитан
Л-la*. 7,7-Дихлорбицикло[4.1.0]гептан (7,7-дихлорноркаран) [10]
. 82,1 119,4 40,0, 143.3 185,0
м см. А-1 см. ГЛ.10 Т НП
& Р: 10-21-25*36/37/38
С: 26-36-44
Реакция. Генерирование дихлоркарбена в системе хлороформ-гид-
роксид натрия в условиях МФК [11], присоединение карбена по оле-
финовой двойной связи с образованием производного циклопропана
(«циклопропанирование» олефинов, [1 + 2]-циклоприсоединение).
Смесь 8,20 г (0,10 моль) циклогексена А-1, 0,14 г (1 ммоль)
три-н-пропиламина, 48,8 г (0,40 моль) хлороформа и 1 мл этанола,
охлажденную до 0°С, выливают в раствор 16,0 г (0,40 моль) NaOH в
мл воды и перемешивают 1 ч со скоростью ие менее 800 об/мии при
комн, температуре, а затем 3 ч при 50 °C.
Затем смесь выливают в 400 мл воды, большую часть водной фазы
отбрасывают, а оставшуюся эмульсию разрушают, вливая ее в 300 МЛ
воды с небольшим количеством хлороформа, и отделяют хлороформ
ную фазу. Операцию повторяют еще два раза. Объединенные хло*
роформные фазы высушивают над Na2SO4, отгоняют растворитель
а остаток перегоняют в вакууме, в результате чего получают 13,0 Г
(79%) днхлориоркараиа в виде бесцветного масла с т. кип. 74'
75эС/11 мм рт.ст., 1,5014.
3.2. Синтезы и превращения карбоциклических соединений Л
273
^Т^дёяка): ЗОЮ см 1 (циклопропил. СН).
ц?ЯМР(СРС13): 8 1,75, 1,25, (м; 4 Н + 6 Н).___________________________
Л-16*. 7-Хлорбицикло[4.1.0]гептаи [12]
165.0 290,8
Т
Р: 23/24/2S
С: 26-27-28-44
130,S
нп
Реакция. Восстановительное дегалогенирование трибутилоловогид-
ридом [13].
Смесь 6,60 г (40,0 ммоль) дихлорноркарана Л-la и 11,6 г (40,0 ммоль)
три-н-бутнлоловогидрида О-5а в течение 3 ч нагревают при 140 °C
(внешняя температура) при перемешивании и затем перегоняют в ва-
кууме. Получают 4,30 г (81%) 7-хлорбицикло[4.1.0]гептана (смесь
стереоизомеров, отношение жзо-С1 к эндо-С1 1,8:1) в виде бесцветного
масла с т.кип. 56-58°С/Н мм рт.ст. и л£5 1,4860.
ИК(пленка): 3040, ЗОЮ см"’ (циклопропил. СН).
'Н ЯМР(СЕ)С13): 8 3,18, 2,65 (т, J 3 Гц или 7 Гц; вместе 1 Н, отн. 1:1,8, экзо-Н7
или jwto-H7), 1,7 (м; 4 Н, СН2), 1,25 (м; 6 Н, циклопропил. СН 4- СНД.
Л-2**. 1-Беизонл-2-феннлцюслопропан [14]
WH>
Ч' ' ™3
220,0
НП
Нан
Реакция. «Циклопропанироваиие» а,0-иеиасыщениого кетона при
Иомощи илида сульфоксоиия (ср. с действием илида сульфония, Г-5)
в трехгорлую колбу емкостью 100 мл, снабженную капельной
в°ронкой, магнитной мешалкой и приспособлением для ввода газа,
Умещают 7,05 г (31,5 ммоль) тонкоизмельчеиного иодида триме-
^оксосульфония Д-5 и 0,77 г (32,0 ммоль) гидрида натрия. Несколько
Раз из колбы отсасывают воздух и продувают ее азотом, затем медленно
Рйкапывают 35 мл диметнлсульфоксида и перемешивают смесь еще
Мин при комн, температуре. Затем смесь охлаждают до 10 °C
ЖУТренняя температура) и быстро приливают раствор 6,24 г
ммоль) беизальацетофенона К-12 в 15 мл ДМСО. Затем пе-
274
Л. 3. Синтез органических молекул
ремешивают еще 5 мин при 10 °C и выдерживают 2 ч прн
температуре и 1 ч при 50 °C.
к°Мц.
По охлаждении до комн, температуры реакционную смесь выливав
в 100 мл ледяной воды, экстрагируют эфиром (3 х 50 мл), объединен^?
эфирные фазы промывают водой (2 х 100 мл) и насыщенным растворе*
NaCl, высушивают над Na2SO4. После отгонки растворителя в вакууЛ
остается бесцветное масло, которое затвердевает через 12 ч (т
36-40°C). После перекристаллизации из петролейиого эфира (60-7$=^
получают 6,30 г (84%) указанного производного циклопропана с т J
45-50 3С.
ИК(КВг): 1670 (С=О), 1230 см-* 1 * 3.
*Н ЯМР(СРС13): 8 8,0-7,7 (м; 2 Н, о-фен. Н), 7,4-6,8 (м; 8 Н, фен. Н), 3,0-2 5 fa
2 Н. СН2), 2,0-1,7 (м; 1 Н, СО—СН), 1,6-1,2 (м; 1 Н, Ph- СН). ' '
Примечание. Поскольку смесь содержит оба стереоизомера (интервал т. пл.!),
циклопропановые протоны проявляются в виде мультиплетов.
УФ (н-гексан)-. 242 нм (4,26).
Производное. 2,4-Динитрофенилгидразои, т.пл. 212-213 Т.
i Л-За-б**. 1-Бутил-3-этокс0сарбоннлциклоароаен
Л-За**. Диазоуксусной кислоты этиловый эфир (даазоуксусный
эфир) [16]
сг НМ°* - Й00С-СН-Н5Н
114,1
НП нп
‘ Реакция. Получение а-диазоэфира диазотированием сложного эфира
а-аминокислоты.
К двухфазной системе, состоящей из раствора 28,0 г (0,20 моль)
гидрохлорида глицинэтилового эфира 3-15 в 50 мл воды и 120 мл
дихлорметаиа прикапывают при —5 °C (внутренняя температура) и
энергичном перемешивании охлажденный до —5 °C раствор 16,4 г
(0,24 моль) нитрита натрия в 50 мл воды. По окончании добавления
раствора NaNO2 смесь охлаждают до —9°С и прикапывают в течение
3 мин 19,0 г 5%-иого раствора H2SO4 (охладить!) с такой скоросты^
чтобы температура реакционной смеси не поднималась выше 1°^
(температура охлаждающей бани примерно -203С). Реакция заканчи-
вается через 10-15 мии (внутренняя температура падает!).
Реакционную смесь переносят в охлаждаемую делительную воронИУ»
отделяют водную фазу и экстрагируют 15 мл СН2С12. Объединений
органические фазы несколько раз (всего 200 мл) встряхивают с 5%-^^
раствором NaHCO3 до нейтральной реакции водной фазы. Органе*
ческий слой высушивают над СаС12 (5 г) и после фильтрования сразу
используют иа следующей стадии синтеза. Выход составляет
20,0 г (79-88%) дназоуксусного эфира в 135 мл раствора.
3.2. Синтезы и превращения карбоциклических соединений Л
2В
jI-Зб**- 1-Бутил-З-этоксикарбонилциклопропеи [17]
иС-(снг)3-с=сн t кгсн-colEt у
> 1 H^CO2Et
82,2 -< 141 168,3
см А-9 НП
Реакция. Получение карбена фотолизом диазосоединения, образо-
еаяие цнклопропена присоединением карбена по тройной С=С-связи
адкина.
Установка для облучения из стекла дуран, ртутная лампа высокого
давления [НРК-125 (ф-ма Philips) или TQ-150 (ф-ма Hanau)].
Смесь 6,60 г (80,3 ммоль) гексина-1 А-9 в 90 мл безводного дега-
зированного дихлорметана и 68 мл приготовленного по методике Л-За
днхлорметаиового раствора диазоуксусного эфира (490 ммоль) облу-
чают 4 ч при 10-15 °C. На окончание реакции указывает прекращение
выделения азота.
Затем дихлорметаи отгоняют, а сырой продукт (5,33 г, ~40%)
перегоняют в вакууме. При 27-32°С/1 мм рт.ст. собирают 3,90 г (29%)
продукта в виде бесцветной жидкости.
ИК (пленка): 1830 (C=Cj, 1750 см"1 (С=О).
1Н ЯМР(без растворителя, внешний стандарт ТМС): & 6,26 (с, шир., 1 Н, вин. Н),
4,6-3,5 (м; 8 Н, ОСН2 + СН2), 2,03 (с, шир.; 1 Н, аллиЛ. Н), 1,45-0,55 (м; 6 Н, СН3).
Л-4а-б**. Метнлфеинлциклопроиенои а
Л-4а*. 1.3-Дибром-1-фенилбутанон [18] мним?* >
^снг-Гснг-сн3 гВГг ► ^^-сн-с-сн-снэ
8г Вг
148,2 159,8 308,0
МЛ см А-ба НЯ
Реакция. а-Галогенирование кетоиа. В данном примере галогени-
рование в присутствии кислоты приводит к замещению в обеих
СН2-группах, находящихся в а-положении к карбонильной группе.
К раствору 29,6 г (0,20 моль) 1-фенилбутанона-2 (перегн., т. кип.
102-1О4°С/12 мм рт.ст.) в 150 мл безводного хлороформа прикапывают
при перемешивании и облучении лампой дневного света мощностью
Вт 63,9 г (0,40 моль) брома в 150 мл хлороформа в течение 1 ч (тяга,
•Уделение НВт!).
Затем через реакционную смесь примерно в течение 30 мин про-
^®ают воздух для удаления НВг. Растворитель отгоняют в вакууме;
^аток кристаллизуется при растирании с петролейным эфиром
WMO'-'C, ->-50 мл). Полученную смесь диастереомеров (38,0 г, 62%,
_ пл. 30-40 °C) высушивают в вакууме и используют на следующей
аДии без дальнейшей очистки.
276
Л, 3. Синтез органических молекул
ИК(КВг): 1730 (С=О), 690 см"1 (монозамеш,. фенил).
’Н ЯМР(СОС13): 8 7,7-7,2 (м; 5 Н, фен. Н), 6,08, 5,91 (с; 1 Н, бензил. СН). son
4,49 (кв, J 1 Гц; 1Н, СН), 1,82, 1,78 (д, J 7 Гц; 3 Н, СН3), ,и')-
Л-46*. Метилфенилциклопропеион [19].
306,0 101,2 144,2
см. гл.10 НП
Реакция. Получение циклопропеиона двойным дегидрогалогениро-
ванием а,а'-дибромкетона в присутствии третичного амина по реакции
аналогичной реакции Фаворского (сначала 1,3-, а затем 1,2-элими-
нироваиие НВг от промежуточного бромциклопропаноиа) [20].
К раствору 30,6 г (0,10 моль) дибромкетона Л-4а в 150 мл безводного
дихлорметана прикапывают в течение 15 мин при перемешивании 24,0 г
(237 ммоль) безводного триэтиламина в 100 мл дихлорметана
(небольшое повышение температуры), затем в течение 15 ч кипятят
с обратным холодильником.
По охлаждении до коми, температуры реакционную смесь про-
мывают 2 М НС1 (3 х 100 мл) для удаления избытка амина и соли
аммония, органическую фазу высушивают над Na2SO4 и растворитель
отгоняют в вакууме. Оставшееся красноватое масло закристаллизо-
вывается при растирании стеклянной палочкой, после чего его обра-
батывают кипящим циклогексаном (5 х 300 мл) (каждый раз горячее
фильтрование). Циклопропенон кристаллизуется из экстрактов в виде
светло-коричневых пластинок. Последнюю фракцию продукта получают
упариванием маточного раствора до объема ~80 мл. Всего выделяют
10,1 г (70%) продукта с т.пл. 71-73°C. После вторичной перекристал-
лизации из циклогексана т. пл. 73-74°С.
ИК(К.Вг): 1850, 1635 (сопряжение С=О и С=С), 1450, 760, 680 см'1.
*Н ЯМР(СРС13); 8 8,0-7,45 (м; 5 Н, фен. Н), 2,51 (с; 3 Н, СН3).__
Л-5**. Циклобутандикарбойовой-1,1 кислоты диэтнловыя эфир [21J
CO-Et 9°2Et
—► (-р°2Е1
COjEt
201,8 160,2 200,2
1Л111 нп НЛ нп
Реакция. Образование циклобутана циклоалкилированием малой1’'
вого эфира 1,3-дибромалканом в присутствии сильного основания.
7,2. Синтезы и превращения карбоциклических соединений Л 277
g 250 мл безводного этанола растворяют 11,5 г (0,50 моль) натрия,
ini) мл этого раствора отбирают в капельную вороику, к остатку
'створа этилата натрия добавляют 48,0 г (0,30 моль) диэтилового
малоновой кислоты и смесь нагревают до кипеиия. Затем одно-
'Теменно к этой смеси прикапывают в течение 30 мин при переме-
шивании 100 мл раствора этилата натрия и 50,0 г (0,25 моль)
13-Тибромпропаиа (из другой капельной воронки). После этого реак-
ционную смесь кипятят с обратным холодильником еще 90 мин и затем
[Хри нормальном давлении отгоняют 200 мл этанола.
По охлаждении к остатку добавляют 150 мл воды и 150 мл бензола
(ocwo/xxHCfttf?) и после разделения фаз водную фазу экстрагируют
бензолом (2 х 50 мл). Объединенные беизольиые фазы высушивают над
Na2SO4, растворитель отгоняют в вакууме, а остаток перегоняют
в вакууме водоструйного насоса, в результате чего получают 30,5 г
(61%) продукта в виде бесцветного масла с т. кип. 105-112°С/
15 мм рт.ст., 1,4336.
ИК (пленка): 1725 см-1 (C=Oj.
]Н ЯМР(СС14): 8 4,14 (кв, J 7,5 Гц; 4 Н, ОСН2), 2,48 (т, J 6 Гц; 4 Н, циклобутил.
СНД 2,15-1,8 (м; 2 Н, циклобутил. СН2), 1,23 (т, J 7,5 Гц; 6 Н, СН3)
Л-Sja-B**. Цнклобутанои. Метод I
Л-5,3**. Циклопропилфенилсульфпд [22, 23]
_ .. КЫН2 жмдк.ЫНз ^S~Ph
Cl S-Ph -----------------------* * V
166,5 150,2
НП см. К-32а НП
Реакция. Получение циклопропана 1,3-элиминированием НХ. Отно-
сительно низкая кислотность СН-связи в a-положении к сере требует
применения в качестве основания амида калия в жидком аммиаке.
Конденсируют при — 75’С 250 мл аммиака и вносят 0,5 г метал-
лического калия, затем 0,1 г наногидрата нитрата железа(Щ), в
результате чего темно-синий цвет раствора меняется на коричневый.
Раствор нагревают до температуры кипения аммиака ( — 33 °C) и
прибавляют в течение 1 ч 19,5 г (всего 0,50 моль) калия (кусочками по
“v0,5 г), поддерживая температуру реакционной смеси в интервале от
-34 до —33 °C (слабое кипение, обратный холодильник). Светло-
коричневую суспензию перемешивают еще 20 мин, а затем прикапывают
*ней раствор 46,6 г (0,25 моль) 3-хлорпропилфенилсульфида Д-1 в 50 мл
вводного эфира в течение 1 ч при —35 °C. И наконец, темно-ко-
РИчневую смесь перемешивают еще 30 мнн при этой же температуре.
Избыток KNH2 разрушают, осторожно добавляя NH4C1 порциями
п° 20,0 г (при этом раствор светлеет). Смесь оставляют примерно на
4 Для испарения аммиака (тяга!), добавляя эфир (всего 300 мл) для
сохранения постоянного объема раствора. Оранжевый раствор фильт-
278
Л. 3. Синтез органических молекул
j Синтезы и превращения карбоциклических •Ъи&М&й Л
руют, остаток промывают 100 мл эфира и эфирный раствор
шивают над Na2SO4. После отгонки растворителя в вакууме оставщ^
желтоватое масло перегоняют при 0,01 мм рт. ст. (короткая колец/
Вигре), в результате чего получают 26,3 г (70%) циклопропилфещщ
сульфида в виде почти бесцветной жидкости с т. кип. 40-41 UC/O,Q(
рт. ст. и 1,5820.
ИК(пленка): 3070, 3050 (аром. СН), 3000 см'1 (циклопропнл. СН).
Н ЯМР(СОС13): 8 7,35-7,1 (м; 5 Н, фен. Н), 2,3 1,9 (м; 1 Н, СН), 1 1-08 Or
(м; 2 Н, CHJ. ’
1-Гидроксиметил-1-фенилтиоциклопропан [23]
сн2он
xAs-рь
ZS-Ph
V
О H-BuU
2) CHjO
3) нго
«0.2 сказал «ад
nil см. E-4 Hf]
H-BuLi:CM.A-b6
Реакция. ct-Металлирование циклопропилтиоэфира, присоединение
а-тиокарбаниона к формальдегиду (гидроксиметилирование).
В атмосфере азота при 0°С в течение 1 ч прикапывают при пере-
мешивании 260 мл 0,7 5 М раствора и-бутиллития в «-гексане (195 ммоль)
к раствору 25,0 г (167 ммоль) циклопропилфенилсульфида Л-52я в
180 мл безводного ТГФ. Реакционную смесь перемешивают 2 ч при 0сС,
затем 2 ч при комн, температуре и затем в течение 20 мин добавляют
порциями 5,82 г (194 ммоль) параформальдегида, высушенного в ва-
кууме иад Р4О10 (воровка для сыпучих тел, зашита от влаги воздуха).
При этом охлаждением иа водяной баие поддерживают температуру
ниже 30 °C. Суспензию перемешивают еще 1,5 ч при комп, температуре.
Затем прикапывают 50 мл насыщенного раствора МН4С1, водную
фазу экстрагируют этилацетатом (2 х 50 мл), объединенные органи-
ческие фазы высушивают иад Na2SO4 и растворитель отгоняют в
вакууме. Оставшееся желтое масло перегоняют в вакууме масляного
насоса (короткая колонка Вигре). После отгонки 3,0 г исходного продукте
(т. кип. 40-50°С/0,001 ммрт.ст.) при т. кип. 90 - 93°С/0,001 ммрт.ст-
отгоняется 16,5 г (63%) указанного гидроксиметилпроизводного в вИДс
бледно-желтой жидкости с Лр° 1.5841. Согласно данным ТСХ (си-
ликагель, СН2С12), продукт содержит немного циклопропилфенилсуль-
фида.
ИК (пленка): 3400 (шир, ОН), 3070/3050 (аром. СН), 2995 (циклопропил. СНК
2940/2920/2860 см'1 (алиф. СН).
’Н ЯМР(СОС1Э): 8 7,4-7,! (м; 5 Н, фен. Н), 3,48 (с; 2 Н, ОСН2), 2,80 (с; 1 Н, ОН),
0,98 (с; 4 Н, цижлопропил. СН2).
Л-51В**
fHpH
1вОЛ
Циклобутанон [23] <>
-
ндС12|Тоь0н а г
’ 10,1
см К-296 Л8
и Ж-20а Р: 11
<4 0£ тон-аынад.-иП
н л в», гоа»
1.ЭГ"Л ОК1НАУС?ГЖЛ->»
iq 1 Hqn
,'А -шоф* *нVJRIH3M
xttx-
Реакция. Расширение кольца вследствие перегруппировки Тиффено-
Демьяиова, растепление тиоэфиров в присутствии солей Hg(II).
Смесь 15,0 г (83,0 ммоль) 1-гадроксиметил-1-феннлтиоциклопропана
д-5.6, 13Л г (49,0 ммоль) хлорида ртути(П), 1,6 г (8,0 ммоль) мо-
ногидрата л-толуолсульфокислоты, 1,75 г (97 ммоль) воды и 25 мл
тетралина перемешивают в атмосфере азота в течение 2 ч при 70 °C. За
ло время молочно-белая суспензия становится грязно-серой.
Затем продукт реакции отгоняют (85-100°С) непосредственно из
реакционной смеси вместе с некоторым количеством воды. В двух-
фазный дистиллят добавляют 25 мл СН2С12, водную фазу отделяют
и экстрагируют СН2С12 (6 х 15 мл). Объединенные органические фазы
высушивают над К2СО3 и Na2SO4, фильтруют в колбу для перегонки
микроколичеств вещества, а затем растворитель отгоняют при атмос-
ферном давлении, после чего отгоняется продукт. Циклобутанон по-
лучают в количестве 3,00 г (52%) в виде бесцветной жидкости с т. кип.
97-100V/76O ммрт.ст. и nl° 1,4228.
ИК(пленка): 3000/2970/2925 (СН), 1785 см*1 (С=О).
*Н ЯМР(СРС1Э): 8 3,07 (т, J 8 Гн; 4 Н, СН2), 1,97 (квинт. J 8 Гц; 2 Н, СН2).
Производные. Семикарбазон, т. пл. 211-212°С;
фенилгидразои, т. пл. 95-96 °C.
Л-52а-б***. Циклобутанон. Метод II
Л-52а**. Бутииил-З-трифторметаисульфонат [24]
нс^С-(сн^а- он + (F3C~S02)20 ----- HCSC—(Ch2)j~O—SOj—CFj
W 282.1 _ 202.1
НП £ ‘ НЛ
P: 35 ; ..•*>
C: 26 ’
Реакция. Превращение спирта в трифторметансульфонат взаимо-
^Йствием с ангидридом трифторметансульфокислоты.
К смеси 75,0 г (0,26 моль) ангидрида трифторметансульфокислоты,
г (0,14 моль) безводного карбоната натрия (растертого) и 150 мл
3в0диоГо дихлорметаиа прикапывают при перемешивании и охлаж-
льдом 15,0 г (0,21 моль) бутии-З-ола-1 К-32а, после чего реак-
«иогшую смесь оставляют на 3-4 ч при комн, температуре.
280
Л. 3. Синтез органических молекул
3.2. Синтезы и превращения карбоциклических соединений Л
281
Прикапывают 50 мл Н2О, органическую фазу отделяют, высуц^
вают над Na2SO4 и растворитель полностью отгоняют в вакуум
водоструйного насоса (не использовать водяную баню). Перегон^
остатка при 1 мм рт. ст. (без колонки) дает 39,0 г (91%) трифТоо
метаисульфоната с т. кип. 40-50°СД мм рт. ст., достаточно чистогОДл’
использования на последующей стадии.
HK(CS2): 3115 (seCH), 1420, 1240, 1200, 1150 см-1. -
’И ЯМР(СС14): 5 4,57, (т, J 7 Гц; 2 Н, ОСН2), 2,75 (м; 2 Н, ==С—СН,) ккь
J 3 Гц; 1 Н, =СН).
Л-52б***. Циклобутаиои [24]
НС=С—(СНг)г—О—S02—СГ, у-СООН^ нх-<;
кц НгС-Сн2
202,1 *7 70,1
Е см. Л-5,6
Р: 20-35
С: 9-26-27-28
Реакция. Сольволитическая циклизация через винильный катион
в качестве интермедиата. Гомопропаргильная перегруппировка [25].
Растворяют 17,0 г (85,0 ммоль) бутинил-3-трифторметансулъфонага
Л-52а и 11,5 г (85,0 ммоль) трифторацетата натрия в 210 г (137 мл)
трифторуксусной кислоты и полученную смесь в запаянной стеклянной
колбе перемешивают 8 дней при температуре бани 65°С.
По охлаждении реакционную смесь переливают в трехгорлую колбу
на 2 л. Добавляют при перемешивании (механическая мешалка) 200 мл
эфира и кислую смесь нейтрализуют при —50 °C осторожным при-
капыванием раствора 74 г (1,85 моль) NaOH в 150 мл воды. Орга-
ническую фазу отделяют, а водную после высаливания хлоридом натрия
многократно экстрагируют эфиром. Окрашенные эфирные фазы объе-
диняют и высушивают над Na2SO4. Высушенный эфирный раствор
перегоняют в вакууме водоструйного насоса в приемник, охлаждаемый
жидким воздухом. Дистиллят концентрируют отгонкой эфира при пере-
мешивании магнитной мешалкой, причем для отделения эфира от
циклобутаиона используют колонку Вигре длиной 40 см и охлаждаемый
палец. Последние 10 мл смеси циклобутанон - эфир фракционируют на
колонке Вигре длиной 10 см, в результате чего получают 1,84—2,05 г
(31-36%) циклобутаиона с т. кип. 98-99 °С/760 мм рт.ст.
Примечание. Соблюдайте осторожность при добавлении трифторуксусЯ°й
кислоты (очень ядовита’). _____
Аналитические характеристики см. Л-51в. _____-
д^-г***. 1-Бром-4-метилпентеи-3
Л-6а**' 5-Хлорпентанон-2 [26]
128,1 120,6
и «»
Реакция. Гидролиз лактона под действием кислоты, «кетоицое»
расщепление производного ацетоуксусной кислоты, получение галоге-
нида из спирта взаимодействием с галогеноводородом (нуклеофильное
^.-замещение).
В установку для перегонки (колба емкостью 500 мл, кипятильные
камешки) помещают 113 мл конц. НС1 и добавляют 132 мл воды с 96,0 г
,0,75 моль) а-ацетил-у-бутиролактона. Тотчас начинается интенсивное
выделение СО2. Смесь медленно нагревают до ~ 100 °C (осторожно,
возможно вскипание!). Примерно через 10 мнн желтая окраска раствора
переходит в красную, а затем в темно-коричневую, причем вначале
сильное пенообразование стихает. Затем повышают внешнюю тем-
пературу примерно до 110-120 °C, чтобы началась перегонка. Собирают
~22О мл дистиллята, добавляют к нему 115 мл воды и собирают еще
75 мл дистиллята.
Желтую органическую фазу дистиллята отделяют, а водную экстра-
гируют эфиром (3 х 50 мл). Объединенные органические фазы в течение
1 ч высушивают над 20 г СаС12, фильтруют и отгоняют растворитель
(колонка Вигре длиной 30 см). Желтый остаток (76,3 г, 84%) состоит
8 основном из 5-хлорпентанона-2 и может быть использован в после-
дующих превращениях.
Для очистки остаток перегоняют (колонка Вигре длиной 30 см)
8 вакууме водоструйного насоса; при этом хлоркетон получают в виде
бледно-желтого масла с т. кип. 58-59 сС/12 мм рт. ст., л£3 1,4371 (потери
ПРВ перегонке составляют 5%).
^(пленка): 1725 см"‘ (С=О).
Н 8MP(CDC13): 8 3,52 (т. J 7 Гц; 2 Н, СН2С1Х 2,58 (т, J 7 Гц; 2 Н, СО—СН2),
idlfc; 3 Н, СО- СН3), 2,0 (м; 2 Н, СН2).___________________________
производные. 2,4-Дииитрофеиилгидразои, т. пл. 127-128°С;
семикарбазои, т. пл. 103-104 °C.
Д-66*. Циклопропилметилкетон [26]
0
NaOH
t20,6
84.1
Л8
282
Л. 3. Синтез органических молекул
Реакция. Получение производного циклопропана из у-галогенкет
1,3-элиминированием НХ. °8а
Прикапывают в течение 3-4 мин при энергичном перемешивав
59,3 г (0,50 моль) 5-хлорпентанона-2 Л-6а к раствору 30,0 г (0,75 мо-^
гидроксида иатрия в 30 мл воды. При этом реакционная смесь закипае?
ее кипятят с обратным холодильником 1 ч, затем добавляют 60 мл в0 J
и кипятят с обратным холодильником при перемешивании еще 1 ч
Заменяют обратный холодильник на нисходящий и отгоняют обра^
вавшийся кетон вместе с водой. Перегонку заканчивают, когда начинает
отгоняться прозрачный дистиллят. Водную фазу дистиллята насыщают
К2СО3, органическую отделяют, а водную экстрагируют эфиром
(2 х 50 мл). Объединенные органические фазы высушивают над СаС1
(2x5 г). Перегонка с насадкой длиной 30 см при нормальном давлении
(после отгонки растворителя) дает 31,8 т (77%) продукта в виде
бесцветной жидкости с т. кип. 110- 112°С/760 мм рт.ст. и 1,4251.
ИК(плетса): 1690 см 1 (С=О).
*Н ЯМР(СОС13): 5 2,22 (с; 3 Н, СО—СН,), 1,95 (м; 1 Н, СО—СН), 0,95 (м; 4 Н.
СН2—СН2).
Производное. Семикарбазон, т. пл. 119-120 °C.
Л-6в*. Циклопропнлдиметилкарбинол [27]
84,1
100,1
НП
СН31: См.Д-4
Реакция. Получение третичного спирта присоединением реактива
Гриньяра к кетону.
В реакционную колбу помещают 6,00 г (0,25 моль) магниевой
стружки, наливают 100 мл безводного эфира н добавляют ~2 г иодме-
тана. Образование реактива Гриньяра стимулируют осторожным нагре-
ванием на водяной бане (помутнение и закипание эфира), затем при-
капывают остаток подметана (всего 36,9 г, 0,26 моль) с такой скоростью,
чтобы эфир слабо кипел. Реакционную смесь кипятят с обратным
холодильником еще 30 мин, а затем медленно прикапывают 16,8 г
(0,20 моль) циклопропилметнлкетона Л-66 в 50 мл эфира. После этого
перемешивают еще 15 ч при комн, температуре.
Реакционную смесь гидролизуют осторожным добавлением насы-
щенного раствора NH4C1 до растворения образовавшегося octi&
и получения прозрачного двухфазного раствора. Эфирную фазу °т'
деляют, водную экстрагируют эфиром (3 х 50 мл) и в течение 1 4
высушивают объединенные эфирные фазы иад К2СО3. Растворитель
j.2. Синтезы и превращения карбоциклических соединений Л
283
НЯ1ОТ при слабом разрежении, а остаток перегоняют при нор-
оТГ ноМ давлении, получая 16,8 г (84%) карбинола в виде бесцветного
^лас т. кип. 121-122 °С/760 мм рт.ст. и п*° 1,4342.
3190 (ОН), 3080 см"1 (циклопропил. СН).
'Н ЯМКCDCIз): 8 1,30 (с; 1 Н, ОН), 1.18 (с; 6 Н, СН3), 0,85 (м; 1 Н, циклопропил.'
га) 0.35 (м; 4 Н, циклопропил. СН2).
'лмие'чание. Съемка спектра ‘Н ЯМР без растворителя дает сигнал протона
О^-группы при 8 3,53 м.д. вследствие ассоциации.
НВг
HjC
ТООЛ
80,9
Производное. 3,5-Динитробеизоат, т. пл. 89-90 °C.
Л-6г*. 1-Бром-4-метилпентен-3 [27]
ч /°н СН}
n3p'V^'Br
163,0
НП •*
Реакция. Индуцируемая кислотой гомоаллильная перегруппировка
ииклопропилкарбинолов при нуклеофильном раскрытии циклопропа-
нового кольца*. Использование циклопропанового кольца в качестве
С3-синтетического блока [6], особенно в синтезе изопреноидов.
В колбу на 100 мл со шлифом вносят 10,0 г (0,10 моль) цикло-
пропилдиметилкарбинола Л-6в, охлаждают до 0°С (температура реак-
ционной смеси) н в течение 15 с прибавляют 40 мл 48 %-мото раствора
бромоводородной кислоты. Колбу закрывают и энергично встряхивают
в течение 8 мин, время от времени помещая ее в ледяную баню, так
п-обы температура реакционной смеси не превышала 15 JC.
После отделения органической (верхней) фазы водную фазу экстра-
гируют н-пеитаном (2 х 50 мл). Объединенные органические фазы
Промывают последовательно 150 мл насыщенного раствора NaCl,
полунасыщенным раствором NaHCO3 и насыщенным раствором NaCl,
8Ысушивают над Na2SO4 и растворитель отгоняют в вакууме. Остаток
перегоняют в вакууме водоструйного насоса и после выхода небольшого
погона собирают 12,0 г (74%) бромида в виде бесцветной жидкости с т.
56-57 °С/20 мм рт. ст., ng> 1,4758.
ИК(мен«а). 1670 см'1 (С=С).
и ЯМР(СОС13): 6 5,09 (т, J 7 Гц; 1 Н, =СН«), 3,29 (т, У 7 Гц; 2 Н, СН2Вг),
'«(м; 2 Н. СНА 1,69 (с; 3 Н, Е-конфиг. —С-СИ,), 1,63 (с; 3 Н, Е-жонфиг.
Р^^ечание. При хорошем разрешении сигнал ванильного протона, помеченного
^Дочкой, расщепляется в септет с J 1,5 Гн.
Имеется в виду превращение Me
ред. . > e v-1
Sr'-., Ме.
284 Л. 3. Синтез органических молекул
Производное. Пикрат S-алкилизотиомочевины, т. пл. 133-134°<
3.2.2. Производные циклопеитана и циклогексана
1. Для синтеза нронзводных цнклонентана (преимущественно в фл
соединений с функциональными группами, например, в форме кетпа/
альдегидов или эфиров) существует ряд «классических» методов цвк ’
зации ациклических полнфункцвональных соединений, например:
внутримолекулярная кляйзеновская конденсация
боиовых кислот в варианте Дикмана (Л-7а),
эфиров С.-двцр,
циклизация эфиров фталевой кислоты конденсацией по Кляйзе
(Л-13в),
о внутримолекулярное альдольное присоединение 1,4-дикарбонильиьц
• , соединений с последующей альдольной конденсацией (Л-82а).
Общим синтетическим методом получения циклопентана является
также С3-аннелирование олефина (синтез 3-фенилциклопеитаноиа JH.J,
которое включает следующие стадии:
региоселективное присоединение дихлоркетона к активированному
олефнну,
я присоединение дназометана к образовавшемуся а,а-дихлорциклобу
танону,
4 селективная перегруппировка с расширением кольца на одни атом
углерода в циклопентаноновую систему (пример гомологизация
цикланоиа дназометаном см. с. 263 и сл.).
Этот метод синтеза альтернативен классическому методу [внутри-
молекулярная альдольная конденсация как стадия циклизации (напри-
мер, Л-82)].
Циклопентан можно также получить посредством [3 + 2]-иикло-
присоединения [28 а].
2. Для синтеза производных циклогексана применяется несколько
методов.
в. Особое препаративное значение имеет реакция Дильса - Альдер*
([4 + 2]-циклопрнсоедннение) [286]. Возможности этой важнейшей
и многосторонней перициклической реакции можно проиллюстрировать
рядом примеров с варьированием диена и диенофила:
образование производных циклогексена из производных бутадие-
на-1,3 и производных акриловой кислоты (синтез терпинеола,
получение производных циклогексадиена-1,4 и 1,3-диенов и алкинов
(Л-26а).
синтез бициклических систем из циклогексадиена-1,3 (Л-156, хиаО®
в качестве диенофила) или циклопентадиена (Л-14а, эквивалеЯ1
кетена Н2С=СС1—CN в качестве диенофила),
синтез Дильса - Альдера с аринами (интересен как путь синтез*
ароматических соединений, см. Л-ЗОв, Л-32в);
5.2. Синтезы и превращения карбоциклических соединений Л 285
дияелирование по Робинсону играет важную роль в синтезе
родных стероидного ряда [29]. На промежуточной стадии проис-
иР°и присоединение по Михаэлю винилалкнлкетона (иногда основания
к никлоалканонэм, циклоалкандионам-1,3 или гегралонам
118) с последующей внутримолекулярной альдольной конденсацией
^тированный циклогексенов. Аннелирование по Робинсону можно
довести региоселективно через промежуточную стадию образования
^мина [303- а также энантиоселектнвно, если использовать хнральиый
агалиитор (см. П-9).
Препаративное значение имеют некоторые современные варианты
jfo? реакции (изоксазольное аннелирование [31], вииилсилановый
й у.иодтиглатный методы*);
в. Конденсированные с бензолом пяти- и шестичленные системы часто
по.пучают из бензопикланонов (например, из а-инданона. а-тетралоиа),
которые легко получить внутримолекулярной реакцией Фриделя ~
Крафтса с соответствующими 0- и у-арилалкановыми кислотами в при-
отствии полифосфорной кислоты (см. Л-16). При синтезе 0-тетрало-
новой системы (Л-17) для замыкания кольца реализуется комбина-
ция алифатического и ароматического алкилирования по Фриделю-
Крафтсу;
г. В типичном примере синтетического использования реакций
размыкания и сужения цикла исходят из изофороноксида Г-3. Этот
пример включает фрагментацию тознлгидразона эпоксикетоиа по
Эшенмозеру в алкинон, приводящую к 4,4-днметилгептин-6-ону-2 А-8,
перегруппировка которого в присутствии BF3Et2O дает 2,2,4-триме-
гайциклопентанон Л-ll. Простым способом получения 2,2'-дизамещен-
вого производного бифенила, который иначе получают только мно-
гостадийным синтезом, является расщепление моноксима фенантрен-
шноиа по Бекману (см. 3-6).
Л-7а-в*. 5-Метмлциклонентанон-2-карбоновой кислоты этиловый эфир
Л-7а*. Цнклопентаиои-2-карбоновой кислоты этиловый эфир [32]
о
co2Et
NaOEt
202,2 156,2
НП НП
Реакция. Внутримолекулярная сложноэфириая конденсация (конден-
Саци5) по Дикману) [33].
.Из раствора этнлата натрия, полученного растворением 11,5 г
(н’к Моль) натрия в 150 мл безводного этанола, отгоняют в вакууме
focnT0K этанола' добавляют 100 мл безводного толуола н 101 г
' Моль) диэтилового эфира адипиновой кислоты 3-10. Полученную
* Slotter P.L., Hill К. A. J. Am. Chem. Soc.. 96, 6524 (1974).- Прим. ред.
286
Л. 3. Синтез органических молекул
3 2. Синтезы и превращения карбоциклических соединений Л
287
суспензию кипятят с обратным холодильником при перемецщ^
в течение 8 ч.
По охлаждении до комн, температуры к реакционной смеси
бавляют 2 М НС1 до получения прозрачного двухфазного раство^
( — 250 мл). Толуольную фазу отделяют, промывают насыщении^
растворами NaHCO3 и NaCl (по 100 мл каждого) и высушивают и
Na2SO4. Раствор перегоняют в вакууме водоструйного насоса. фр/5
цию, собранную в интервале 100-140 °C, перегоняют еще раа ’
2 мм рт.ст., после чего получают 58,2 г (75%) эфира циклопентанон
карбоновой кислоты в виде бесцветного масла с т. кип. 86-89 :г
2 мм рт.ст. и 1,4519.
ИК (пленка): 1740 (кольц. С=О), 1715 см-1 (эфирн. С=О).
*Н ЯМР(СОС1з): 3 4.19 (кв, J 7,5 Гц; 2 Н. ОСНД 3.15 (м; 1 Н, СН), 2,6-1 6 (м* *6И
CHJ, 1,29 (т, J 7,5 Гц; 3 Н, СН3)._____________________________
Производное. Семнкарбазон, т. пл. 141-142 °C.
Л-76*. 2-Метилциклопентанон-2-карбоновой кислоты
этиловый эфир [34]
<VcO2Et
CH3I _HaOEt_
141.9
см. Л-4
_ГЧЕ1
170,2
НП
156,2
Реакция. C-Алкилирование р-кетоэфнра.
Растворяют 8,40 г (0,38 моль) натрия в 200 мл безводного этанола
и охлаждают полученный раствор этилата натрия до -15 °C (тем-
пература реакционной смеси) смесью льда и хлорида натрия. При этой
же температуре прикапывают охлажденный раствор 60,0 г (0,38 моль)
этилового эфира циклопентанон-2-карбоновон кислоты Л-7а в 100 мл
этанола, смесь перемешивают в течение 1 ч и затем добавляют 55,0 г
(0,38 моль) иодметаиа. Реакционную смесь выдерживают при комн
температуре в течение 15 ч; при этом образуется прозрачный раствор
Раствор выливают в 300 мл ледяной воды н экстрагируют бензолом
(3 х 150 мл) (осторожно'.). Объединенные органические фазы промУ"
вают последовательно 150 мл охлажденного до 0°С 10%-ного К™
10%-ной H2SOA н 10%-ным раствором Na2CO3. После высушивания
Na2SO4 растворитель отгоняют в вакууме, а остаток перегон®?1
в вакууме водоструйного насоса, собирая фракцию с т. кип-
104°C/12 мм рт.ст., что дает 58,2 г (89%) продукта в виде бесцветной
масла, 1,4460. ___~
ИК (пленка): 1760 (кольц. С=О), 1730 см-1 (эфирн. С=О), .ц
*Н ЯМР(СОС13): 5 4,15 (кв, J 1,5 Гц; 2 Н, ОСНД 2,75 -1,7 (м; 6 И, СН2), 1,29 («|£
С2Н3), 1,26 (т, J 7,5 Гц; 3 Н, СНЭ).
Производное. Семикарбазон, т. пл. 153-154 °C.
д.7в*.
5-Метилциклопентанои-2-карбоиовой кислоты
этиловый эфир [35]
Реакция. Кислотное расщепление Р-кетоэфиров, в данном случае
алкилирование 0-кетоэфнра с повторной циклизацией по Дикману под
действием этилата натрия.
К раствору этилата натрия, приготовленному растворением 2,87 г
(0,13 моль) натрия в 45 мл безводного этанола, прибавляют 21,3 г
(0,13 моль) этилового эфира 2-метнлцнклопентанои-2-карбоновой
кислоты Л-7б; смесь кипятят с обратным холодильником в течение 8 ч.
Затем отгоняют половину этанола, добавляют 45 мл безводного
толуола н отгоняют азеотропную смесь этанола с толуолом.
Остаток выливают в 125 мл охлажденной до 0°С 10%-ной
СН3СООН, экстрагируют бензолом (осторожно!) (3 х 50 мл) и объеди-
ненные органические фазы промывают 7%-ным раствором Na2CO3
и водой. Раствор высушивают над Na2SO4, растворитель отгоняют
в вакууме, а остаток перегоняют с короткой колонкой, заполненной
кольцами Рашига, в результате чего получают 18,1 г (85%) эфира
5-метилциклопентанои-2-карбоновой кислоты с т. кип. 97-98 °C/
Ю мм рт.ст. в виде бесцветного масла.
ИК (пленка): 1760 (кольц. С=О), 1730 см 1 (эфирн. С—О).
*Н ЯМР(СОС13): 3 4,18 (кв, J 7,5 Гц; 2 Н, ОСН2), 3,45-2,8 (м; 1 Н, Н2), 2,7-1,5 (м;
5Н, СН2 4- Н5), 1,33 (д. J 6 Гц; 3 Н, С5Н3), 1,18 (т, J 7,5 Гц; 3 Н, СН3),
Производное. 2,4-Динитрофенилгидразон, т. пл. 102-103 °C (из эта-
нола).
ЛЧ^а-в***. З-Фенмлцнклопентанон. Метод I
Трихлоранетилхлорид [36]
zo
С|зс-COQH +
С1
1И>4 118,9 181.8
► см.гл.10 Е
- • 55 . - р; 22-34
24/25-28 С: 26
Реакция. Получение хлорангидрида карбоновой кислоты взаимо-
йствнем с тионилхлоридом (в данном случае реакция катализируется
^^илформамндом).
к смеси 48,0 г (0,30 моль) трихлоруксусной кислоты и 2 мл ДМФА
288
Л. 3. Синтез органических молекул
прикапывают при перемешивании 42,5 г (0,35 моль) тионилхл
(перегн., т. кип. 75-76°С/760 мм рт.ст.). Смесь медленно нагрева^^
85 JC и выдерживают прн этой температуре в течение 2 ч до оконч^
выделения газа.
Затем температуру бани снижают до 60—65 °C и реакционную г»,.,
перегоняют в вакууме водоструйного насоса при 20-25 мм рт
Фракция, собранная при 40-45СС, дает 38,1 г (90%) хлорадгидгиГ
в виде бесцветной жидкости с т. кип. 117-118X7760 мм п-г
1,4695. п'
ИК (пленка): 1805 см 1 (С=О).
JI-8j6***. 2,2-Дихлор-З-феиилциклобутанон [37]
//
Ph—СН =СН2 * <v-\ Д-Cl
Cl Ph a
(Cl;C=C=O)
104,1 101,0 215,0
См, К-39 см. Л-8 a НП
Реакция. Получение кетена из галогенангидрида а-галогенкарбоно
вон кислоты в присутствии сплава цинка с медью. Региоселективное
термическое [2 + 2]-циклоприсоединенне дихлоркетена по активирован-
ной С=С-связи [38]. Общепринятый метод, используемый для синтеза
трополонов [39].
I. Сплав меди с цинком получают следующим образом: 10 г цин-
ковой пыли в 40 мл дегазированной воды смешивают в атмосфере азота
с 0,75 г пентагидрата сульфата меда и перемешивают 45 мин при комн,
температуре. Полученный сплав отсасывают на стеклянном погружном
фильтре в атмосфере азота и промывают 100 мл дегазированной воды
и 100 мл дегазированного ацетона. Сплав переносят в маленькую колбу
высушивают 2 ч при 0,1 мм рт. ст. и хранят в атмосфере инертного газа.
2. К хорошо перемешиваемой суспензии 2,76 г (42,0 ммоль) сплава
цинка с медью, полученного по методике I, 4,00 г (38,5 ммоль) стирол*
(перегн. над гидрохиноном, т. кип, 33-34Х/12 мм рт.ст.) и SO мл
безводного эфира прикапывают в атмосфере азота в течение 2 ч раствор
7,32 г (40,5 ммоль) трихлорацетилхлорнда Л-4Ц& и 6,12 г (40,0 ммоль)
оксихлорида фосфора в 40 мл эфира. После этого смесь
с обратным холодильником в течение 2 ч. к
Охлажденную реакционную смесь фильтруют через цеолит, проМ1Л
вают 100 мл эфира, фильтрат упаривают в вакууме до 50 мл. ПРИ
бавляют 50 мл и-пентана н декаитнруют с выпавшей цинковой с0Л*
Декантат промывают 100 мл ледяной воды, такими же объема^* |
насыщенного раствора NaHCO3, насыщенного раствора NaCl,
шивают над Na2SO4 и растворитель отгоняют в вакууме, получая V
(80%) 2,2-дихлор-З-фенилциклобутанона в виде бесцветного
3 2- Синтезы и превращения карбоциклических соединений Л
289
однородного по данным ТСХ (силикагель, пС,1ГГИют перегонкой в приборе «Кюгельрор», -''TT^a-lSlO см 1 |С=О|. tj, aMFlCDCl,): 8 7,35 (м; 5 Н. фен. Н), 4.2 (м; 1 И, СН), СН2С12), которое т. кнп. 89-90 °C/ 3,55 (м; 2 Н, СН2).
д-8 в***- 3-Фенилциклопентанои [40] 0 yL 0
w рь Ph
215,0 см К-5Б6 НП 160.2 НП
Реакция. Расширение кольца циклоалканона взаимодействием с
двазометаном (пиклогомологизация цикло-С„ -»цикло-С„+ Д восста-
новительное дегалогенирование цинком в уксусной кислоте. Переход
б-в представляет собой С3-аииелироваиие олефииа (ср. К-51).
В охлаждаемую льдом смесь 15 мл 40%-ного КОН и 80 мл эфира
добавляют при перемешивании 4,12 г (40,0 ммоль) N-нитрозометилмо-
чевины таким образом, чтобы температура реакционной смеси ие
превышала 5СС. Желтый эфирный раствор декантируют и в течение
Зч сушат иад твердым КОН. Приготовленный таким образом эфирный
раствор диазометана с 8 мл метанола добавляют к 4,32 г (20,0 ммоль)
2,2-дихлор-З-фенилциклобутанона Л-8,6 и смесь перемешивают 20 мни.
При этом происходит выделение азота (вначале сильное).
Затем избыток диазометана разрушают, добавляя уксусную кислоту
(до окончания выделения азота!), н растворитель отгоняют в вакууме.
Красный остаток 2,2-днхлор-3-фенилциклопентанона [ИК(пленка):
1770 см’1 (С=О)] (в этом же сосуде) перемешивают 2 ч при 70 °C с
S.00 г цинковой пыли в 30 мл уксусной кислоты.
По охлаждении реакционную смесь фильтруют, фильтрат выливают
® 100 .мл воды, промывают эфиром (2 х 50 мл) и высушивают над
После отгонки растворителя в вакууме остается 2,60 г (80%)
фенилциклопеитанона в виде бесцветного, практически однород-
г°Го J10 ТСХ (силикагель, СН2С12) масла, которое очищают пере*1
«Л*0** в микроустановке или приборе «Кюгельрор»; т. кип. 90-
с/0,05 мм рт.ст., ио° 1,5452.
(Примечание. При работе с диазометаном и N-нитрозометилмочевнноЙ,
-Стся особая тщательность, так как оба вещества токсичны; итак, еще раз
‘Ням'"1га): 1745 см"‘ <с=°)-
"MP(CDC1,|: S 7,26 (с; 5 И, фен. Н), 3,7-3,05 (м; 1 Н, Н1), 2,32, 2,25 («д». J 9 Гн;
<2<Н, С2Н;), 2,65-1,5 (м; 4 Н, СНг . __________________________________
290
Л. 3. Синтез органических молекул
Синтезы и превращение карбоциклических соединений Л 291
Циклонеитен-1-карбальдегид-1 [42а]
Г сно]
кон
3-Фенилциклопентен-2-он-1 [41]
О
Производное. Семикарбазон, т.пл. 181-182 С.
Л-82а-б*. З-Феннлциклопентанон. Метод II
Л-82а*.
о
NaOH
Ph
156,2
НП
₽hsrf^
о
116.2
НП
Реакция. Внутримолекулярная альдольная конденсация.
Смесь 16,0 г (91,0 ммоль) 1-фенилпентандиоиа-1,4 К-26 с 400 мд
2%-ного раствора NaOH кипятят с обратным холодильником в течен^
15 мин при перемешивании.
По охлаждении до комн, температуры коричневую кристаллическую
массу отфильтровывают, отделяют маслянистые примеси отжатием ад
глиняной пластинке. Перекристаллизация из «-гексана дает 8,60 г
(60%) З-фенилциклопентен-2-она-1 в виде желтых игл с т. пл. 80-82 ;С.
ИК(КВг): 1685, 1670 см-1 (С=О).
‘Н ЯМР(СОС1,): S 7,85-7,3 (м; 5 Н, фен. Щ, 6,60 (т. J 2 Гц; I Н, Н!), 3.25-Ufe
2 Н, С4Н2). 2,75-2,45 (м; 2 Н, С’Н2).
УФ (EtOH): XMMC(lge) 282 нм (4,36).
Производные. 2,4-Динитрофенилгидразон, т. пл. 256-257°С
(диоксан);
семнкарбазон, т. пл. 233-234°С.
Л-83б*. 3-Фенилциклопентанон [42]
о о
Ph ph
158,2 160,2
НП
Реакция. Каталитическое гидрирование, селективное восстановление
С=С-связи а.р-ненасыщенной карбонильной системы.
Суспензию 0,50 г палладия (10%) на активированном угле в раствор
7,00 г (44,2 ммоль) 3-феиилциклопентен-2-она-1 Л-82а в 70 мл эта»ола
трижды промывают водородом в установке для гидрирования, затем
гидрируют, встряхивая под давлением водорода 2-3 бар и коми
температуре.
По истечении 3 ч гидрирование заканчивается (давление становит^
постоянным), катализатор отфильтровывают, фильтрат концентрируй
в вакууме и перегоняют при 1 мм рт.ст., в результате чего получав
6,50 г (91%) 3-феннлциклопентанона в виде бесцветного масла с т.
120-122°С/1 ммрт.ст., п™ 1,5452.
Аналитические характеристики см. Л-8]В.
Л-9**-
ОН
.СНО
NalCj
У-он
116,2
нп
,сно
213.9 96,1
ПО нп
Р:0
реок^ия. Расщепление 1,2-диола до диальдегнда в присутствии
^перйодата натрия с последующей внутримолекулярной альдольной
конденсацией.
К раствору 60,0 г (0,28 моль) метапернодата натрия в 300 мл воды
прибавляют при перемешивании в течение 10 мин 29,1 г (0,25 моль)
Х^^-циклогександиола-1,2 В-8 при температуре бани 20-25 °C и
деремешивают еше 10 мин при этой же температуре. Смесь переносят
8 200 мл эфира, добавляют при перемешивании 100 мл охлажденного до
0сС 2 М КОН н энергично перемешивают 30 мин прн комн, темпе-
paiypc.
Эфирную фазу отделяют, водную экстрагируют эфиром (3 х 50 мл).
После промывания объединенных эфирных фаз водой и насыщенным
раствором NaCl с последующим высушиванием над Na2SO4 раство-
ритель отгоняют, а остаток перегоняют в вакууме, получая 11,7 г (49%)
бесцветной жидкости с т. кип. 52 °С/20 мм рт. ст., п^0 1,4872 (лит. [42а],
$ 1.4892).
Примечание. Продукт следует перегонять при низкой температуре в ат-
мосфере азота (из баллона с азотом).
ИК(лленка): 2980, 2805 (СН), 2710 (СНО), 1675 (С=О), 1615 см'1 (С=С).
'Н ЯМР(СОС13): 8 9,73 (с; 1 Н, СНО), 6,8 (м; 1 Н, С=СН), 2,9-2,3 (м; 4 Н,
СН2 -С=С), 2,3-1,7 (м; 2 Н, СН2).
Л-10*. 2-Метнлциклопентандион-13 [43]
Г-СООН
‘-соон
110.0
см 3-21
133,3 112,1
См И-2 НП
Реакция. Ацилирование карбоновой кислоты хлорангидридом в
п№сутствни кислоты Льюиса. Важнейшее исходное соединение для
с,щтеза стероидов (ср. многостадийный синтез, опубликованный в
Работе [44]).
- К раствору 200 г (1,50 моль) безводного хлорида алюминия в 200 мл
^одного нитрометана при 0 ЭС добавляют порциями 59,0 г (0,50 моль)
икоизмельчениой янтарной кислоты. При этом происходит сильное
деление газа (НО, тяга!). По окончании выделения газа приливают
292
Л. J. Синтез органических молекул
139 г (1,50 моль) хлорангидрида пропионовой кислоты и нагрева
3 ч при 80 °C (температура реакционной смеси), в результате не?
раствор приобретает красную окраску. °
По охлаждении раствор выливают на 400 г льда (в химическо
стакане) и смесь выдерживают при — 10°С в течение 15 ч. За это вва/
происходит кристаллизация продукта. Его отсасывают, промыва^
200 мл 10%-ного раствора NaCl и таким же количеством 7олуоЛа
перекристаллизовывают из воды с добавкой активированного
и получают 43,0 г (75%) 2-метилциклопентандиона-1,3 в виде бесщ^
ных призм с т. пл. 214-216 3С.
ИК(КВг): 3200-2600 (ассоц. ОН), 1590 см'1.
LH ЯМР(метанол-О4): 3 4,84 (с; ОН), 2,44 [с; СН2 -СН2 (кетоформа)], 2,9-2,25
[м; СН2 —СН2 (енольная форма)], 1,54 (с; СН3), кето-енольная смесь таутомеров
>90% енола.
Производное. 2,4-Диннтрофенилгидразон, т. пл. 206-208 °C
(еигидразниовая форма).
Применение. К-7.
Л-11*. 2,4,4-Трнметилпиклонентанон [45]
154,2
НП
6F3- EtjO
NaOH
Реакция. Перегруппировка эпоксикетоиа с сужением кольца под
действием кислоты Льюиса (перегруппировка Вагнера-Меервейна).
кислотное расщепление образовавшегося 0-кетоальдегида в щелочной
среде.
К раствору 26,0 г (168 ммоль) изофоромокснда Г-3 в 280 Ml
безводного бензола (осторожно!) прикапывают при перемешивая®
15 мл эфирата трифторида бора (перегн., т. кип. 126—127 /
760 мм рт.ст.). Желтая окраска раствора быстро переходит в кор*4
невую, что сопровождается нагреванием. Раствор выдерживают 30 м»1
при комн, температуре. _
Реакционную смесь переносят в делительную воронку, содержа®*
70 мл эфира, н сильно встряхивают 2 мнн с конц. NaOH
~0,б7 моль в 140 мл Н2О). Органическую фазу промывают 70
ледяной воды и объединенные водные фазы экстрагируют эфДО
(2 х 50 мл). Объединенные органические фазы высушивают над Mg
Отгоняют эфир и бензол (колонка Вигре длиной 30 см) и
перегоняют в вакууме водоструйного насоса. Получают 12,3 г I
3.2. Синтезы и превращения карбоциклических соединений Л
293
d 4-тРиМетиЛ11ИКЛОПентанона в виде бесцветной жидкости с запахом
' кг т кип. 48-50X715 мм рт.ст.; л Я5 1,4289.
МЯТ**’_______________________________________________________________
^^^^йса)~2970, 2880 (СН), 1750~см ~*~(С=О). ~
Производные. 2,4-Динитрофеннлгидразон, т. пл. 159—160°С (этанол);
семикарбазон, т. пл. 170-171 °C (эта-
нол - вода).
Л-12а-б**. Цнклогександной*1Д
Л-12а**. 1,2-Бис(триметилсилокси)циклогексен-1 [46 ]
/sCOOEi _],)Na |
^COOEi 1 2) ClStfcH,!, J— I 11
202,3 10B.8 258,5
см Л-7а см. K-27a НП
Реакция. Ацилоиновая конденсация [47] (внутри- или межмолеку-
лярное восстановительное связывание двух сложноэфирных функций
металлическим натрием). В данном случае промежуточный ендиолят
улавливают в виде бистриметилснлилового эфира н выделяют. Этот
способ во многих случаях имеет преимущество перед классическим
препаративным методом [48].
В трехгорлой колбе на 1 л с мешалкой Гершберга, капельной
воронкой, обратным холодильником с металлическим змеевиком н
вводом азота расплавляют 23,0 г (1,00 моль) натрия под 300 мл
безводного ксилола. Затем натрий размельчают при энергичном пе-
ремешивании и охлаждении до 20-30 °C. К полученной таким образом
натриевой суспензии приливают смесь 118 г (1,10 моль) триметил-
^орснлана и 50,5 г (0,25 моль) диэтилового эфира адипиновой кислоты
^10 и смесь кипятят прн перемешивании в течение 3 ч до тех пор, пока не
Среагирует весь натрий.
По охлаждении до комн, температуры выпавший NaCl отсасывают
и промывают 200 мл ксилола. Растворитель упаривают в вакууме,
перегоняют [колонка с насадкой (длина 20 см)], что дает 49,2 г
б/«) продукта с т. кип. 74-75°С/1 мм рт.ст. и п™ 1,4457-
т ^-меченые. Натрий можно измельчить также при помощи вибромешалки.
еп^хлорсилан используют свежеперегнаниым (т. кип. 57-58 С/760 мм рт.ст.),
!?‘Пленка): 1700, 1260, 1220, 850, 760 см-1.
-Л^(СРС13): 6 ,2,1-1,2 (м; 8 Н, СНД -0,02 [с; 18 Н, Si(CH})3],_
294
Л. 3. Синтез органических молекул
Л-126*. Циклогександион-1,2 [46]
aOSi(CH3)3
0Si(CH3)3
258,5
Н30+, Нг0
Реакция. Гидролиз биссилилоксиалкена до ацилоина и окисление
последнего ацетатом меди(П) до 1,2-диона.
Смесь 25,8 г (0,10 моль) биссилилового эфира Л-12а, 40,0 г (020
моль) моногидрата ацетата меди(П), 9 мл метанола и 100 мл 50%-^
уксусной кислоты медленно нагревают до ~75°С; при этом цвет смеси
переходит из зелено-синего в желто-красный и выпадает оксид меди(1),
Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 1,5 ч. По
охлаждении до комн, температуры смесь фильтруют через цеолит,
промывают 75 мл эфира, разбавляют 100 мл насыщенного раствора
NaCl, эфирную фазу отделяют, а водную экстрагируют эфиром
(3 х 100 мл). Объединенные эфирные фазы промывают насыщенным
раствором NaCl (2 х 75 мл) и высушивают над Na2SO4. Затем раство-
ритель отгоняют в вакууме, а оставшееся масло перегоняют также
в вакууме, получая 5,70 г (51%) циклогександиона-1,2 в виде бледно-
желтого масла с т. кип. 65-68°С/2 мм рт.ст., которое после стояния
в холодильнике в течение 12 ч кристаллизуется; т. пл. 37-38 °C.
ИК(пленка): 3430 (ОН), 1675 (С=О), 1430 см’1.
‘Н ЯМР(СОС13): 8 6,50 (с, шир.; ОН), 6,02 (т, J 6 Гц; винил. Н), 2,6-1,3 (м; СЩ
(смесь кето- и енольных таутомеров).
Производное. Бисфенилгидразон, т. пл. 150-151 °C (этанол).
ИК(КВг): 3360 (NH), 1600, 1565, 1500 см’1.
2Н ЯМР(СОС13): 8 7,4-6,6 (м; 10 Н, фен. Н), 2,7-1,35
(м; 8 Н, СН2).
Л-13а-д**. Нингидрин
Л-13а*. Индандион-1,3 [49]
146,1
НП
C^COjEt
|Г
^COjEt
О NaOEt
2) H2SO4
-п 222'2 88’1
' НП см.гл.10
Реакция. Образование пятичленного цикла сложноэфирной конЛе1\
сацией эфира алкановой кислоты с диэфиром фталевой кисло
в присутствии сильного основания, гидролиз Р-кетоэфира, декарб°к
лирование Р-кетокарбоновой кислоты (кетонное расщепление).
3,2. Синтезы и превращения карбоциклических соединений Л 295
। 0 реакционную колбу с механической мешалкой и обратным
одильником помещают 100 г (0,45 моль) диэтилового эфира фта-
*°Лоа кислоты и 20 г (0,85 моль) мелконарезанного натрия и при
•1е емешивании и нагревании прикапывают в течение 1 ч смесь 2,0 г
Яло4моль) этанола и 98,0 г (1,11 моль) этилацетата. После этого
( акционную смесь кипятят с обратным холодильником еще 6 ч.
Р6 Желтую суспензию охлаждают, добавляют 50 мл безводного эфира
| фильтруют. Остаток на фильтре отсасывают и высушивают на
воздухе» что дает 75,6 г (70%) натриевой соли этилового эфира
। з.дйоксоиндан-2-карбоновой кислоты.
’ 2. Натриевую соль, полученную по методике 1, порциями при
энергичном перемешивании вносят в 2 л кипящей воды (стакан на 5 л),
охлаждают до 70 °C и после окончания выделения диоксида углерода
к полученному красному раствору прикапывают при перемешивании
400 мл водного раствора серной кислоты (3:1).
Затем реакционную смесь охлаждают на бане со льдом до 15 °C,
отсасывают выпавший индандион-1,3 и после высушивания его в ва-
кууме при 50°C/12 мм рт.ст. получают 45,0 г (98% в пересчете на
натриевую соль) сырого желтого Р-дикетона с т. пл. 128-129 °C.
Продукт перекристаллизовывают растворением при нагревании в смеси
80 мл диоксана и 50 мл бензола (осторожно'.) с добавлением 35 мл
петролейного эфира (40-60 °C), а затем выделяют в виде желтых игл с
т. пл. 130-131 °C.
ИК(КВг): 1740, 1705 см'1 (С=О).
'Н ЯМР(СРС13): 8 7,9-7,45 (м; 4 Н, аром. Н), 3,20 (с; 2 Н, СН2).
Л-136**. и-Толуолсульфонилазид [50]
so2ci
190,7
см. Д-6
197,2
НП
+ NaN3
65,0
ОТ
Р: 28-32
С: 28
Реакция. Получение азида сульфоновой кислоты.
К раствору 95,2 г (0,50 моль) и-толуолсульфонилхлорида (пере-
Ристаллизованного из эфира) в 150 мл ацетона прикапывают при
^Ремещивании раствор 35,7 г (0,55 моль) азида натрия в 100 мл воды
такой скоростью, чтобы температура реакционной смеси не подни-
У^ась выше 25 °C. Через 1 ч, как правило, смесь разделяется на две
фа ы- Если этого не происходит, добавляют 1 л воды и органическую
У обрабатывают, как описано ниже.
8о Ч'азьт разделяют; верхнюю, органическую фазу смешивают с 250 мл
^Аы, отделившийся тозилазид промывают водой (3 х 100 мл) и высу-
Ва1°т над Na2SO4. При отсасывании получают 80-85 г (81-86%)
296
Л. 5. Синтез органических молекул
маслянистого л-тозилазида, который полностью закристаллизовываег
при 5 °C. Этот продукт устойчив при комн, температуре и безопа
в обращении.
ИК(пленка): 2130 (N3), 1370, 1170 см’1 (SO2).
‘Н ЯМР(СРС13); 8 7,9-7,2 (м; 4 Н, аром. Н), 2,44 (с; ЗН, СН3).
3.2. Синтезы и превращения карбоциклических соединений Л 297
и 30°С/12 мм рт.ст. дает еще некоторое количество продукта. После
’Р кристаллизации всех фракций из этанола получают 7,10 г (75%)
^едно-желтого кеталя с т. пл. 85-86 °C.
Л-13в**. 2-Дназоиндандион-1,3 [51]
+ ToaNj
EijN
197,2
см. гл.10
Г^ТкВгГ^О. 1720 см-1 (С=О).
"и HMP(CDC13): 8 8,0-7,6 (м; 4 Н, аром. Н), 3,96 (кв, У 7,5 Гц; 4 Н, ОСН,),
J 7.5 Гц; 6 Н, СН3).________________________________________
Л-13д‘- Нингидрин [53].
Реакция. Перенос диазогруппы взаимодействием соединений с pear
ционноспособной метильной или метиленовой группой с л-толуолсуль-
фонилазидом в присутствии основания (см. также Л-ЗЗб) [52].
Суспензию 10,0 г (0,07 моль) тонкоизмельченного, охлажденного до
температуры от —10 до —12 °C индандиона-1,3 Л-13а в 60 мл без-
водного этанола прибавляют при перемешивании к 9,00 г (0,09 моль)
безводного триэтиламина; при этом температура поднимается до О °C.
После повторного охлаждения к красно-коричневому раствору при-
ливают 20,2 г (0,10 моль) л-тозилазида Л-136 и смесь перемешивают при
охлаждении еще 1 ч.
Смесь фильтруют, остаток иа фильтре промывают охлажденным
(—10°C) этанолом и после перекристаллизации из этанола получают
7,80 г (66%) диазокетона в виде желтых игл с т. пл. 147-148 °C.
234,2 178,1
НП
Суспензию 6,00 г (0,03 моль) кеталя Л-13г в смеси 30 мл этанола и
60 мл 33%-ной серной кислоты в течение 1 ч кипятят с обратным
холодильником.
Затем смесь концентрируют при 40°С/12 мм рт.ст. до объема 50-60
мл и охлаждают на баие со льдом, получая при этом 3,50 г (77%)
бесцветного нингидрина с т. пл. 254-256 °C (выше 130 °C происходит
отщепление воды и образуется красный триоксоиндан).
С этиловым эфиром глицина при кратковременном нагревании
в воде нингидрин дает темно-фиолетовое окрашивание (нингидриниая
реакция).
ИК(КВг): 3200-3070 (шир., ОН), 1755, 1710 см-1 (С=О).
'Н ЯМР(ацетонитрил-О3): 8 8,1-7,8 (м; 4 Н. аром. Н), 5.11 (с, шир.; 2 Н, ОН).
ИК(КВг): 2130. 2115 (C—N2), 1675 см’1 (С=О).
Л-13г**. 2,2-Диэтоксииндандион-1,3 [53]
Л-14а-б*. Би1ИКло[2.2.1]геитен-5-ои-2 (норборненов)
Л-14а*. 2-Хлор-2-цианобицикло[2.2.1]гептен-5 [55]
(нэс)3с— OCL
108,6
НП
EtOH
«И 81,5
лв т.лв
₽: 11 Р; 11-23/24/25-34
С: 16-29-33 С: 9-16-26-44
153,6
НП
К суспензии 7,00 г (0,04 моль) тонкоизмельченного 2-диазоинДаН'
Лиона-1,3 Л-13в в 60 мл этанола прикапывают при перемешивапи*
и охлаждении льдом 4,70 г (0,04 моль) трст-бутилгипохлорита ["J
с такой скоростью, чтобы температура реакционной смеси не превыШ4®8
15 °C.
Вскоре из прозрачного раствора выпадают желтые кристаллы,
торые через 30 мин отсасывают. Концентрирование маточного раствор8
К раствору 32,9 г (0,38 моль, ~30,0 мл) а-хлоракрилонитрила
(осторожно, лакриматор!) в 30 мл безводного эфира прибавляют
гидрохинон на кончике шпателя н 24,5 г (0,37 моль, ~30 мл) цикло-
геитадиена (приготовленного перегонкой димера [56]), при этом на-
“ДЮдается небольшое повышение температуры. Смесь кипятят с обрат-
им холодильником в течение 24 ч.
Затем растворитель и непрореагировавшие реагенты отгоняют
298 Л. 3. Синтез органических молекул
в вакууме, причем бежевый остаток полностью кристаллизуется
охлаждении на бане со льдом. Его очищают перегонкой в ваш/?®
водоструйного насоса, в результате чего получают 43,7 г (81 %) про
присоединения по Дильсу - Альдеру с т. кип. 80-82 °C/12 мм рт 14
бесцветные кристаллы с т. пл. 42-43 °C. ,Сг1
ИК(КВг): 3040, 2985, 2950, 2845 (СН), 2240 см"1 (C=N). "
'Н ЯМР(СС14): 5 6,4 6,25, 6,2-5,95 (м; 2 Н, винил. Н), 3,5-1,5 (м; 6 Н, СН +СН
(смесь диастереомеров).
Л-146*. Бицикло[2.2.1]гептен-5-он-2 (норборненои) [57]
М к
КОН _
Реакция. Реакция Дильса-Альдера [28] ([4 4- 2]-циклоприсоедине-
ние). ц-Хлоракрилонитрил, используемый в качестве диенофила, служит
эквивалентом кетена в синтезе моно- и бициклических шестичленных
кетонов, так как в аддукте Дильса-Альдера (методика а) группи-
ровку С1—С—CN можно превратить в карбонильную группу С=0
(методика б).
Растворяют (в атмосфере азота) 15,4 г (0,10 моль) 2-хлор-2-циано-
бицикло[2.2.1]гептена-5 Л-14а в НО мл дегазированного диметилсуль-
фоксида, добавляют раствор 13,1 г (0,23 моль) КОН в 9,5 мл Н20.
Образуется темно-коричневая смесь, которую выдерживают 6,5 ч при
60’С (температура бани).
По охлаждении до коми, температуры реакционную смесь разбав-
ляют 200 мл ледяной воды и экстрагируют и-пентаном (3 х 200 мл)
(осторожно, KCNI). Объединенные н-пентановые экстракты высуши-
вают над Na2SO4 и растворитель отгоняют в вакууме. Остаток (8,20 г)
в виде бесцветного масла перегоняют в вакууме водоструйного насоса,
получая 6,05 г (56%) норборненона в виде бесцветной жидкости с т. кип-
76-78 °С/20 мм рт.ст. и п£5 1,4845.
ИК (пленка): 1740, 1710 см 1 (С=О).
’Н flMP(CDClj): 8 6.45-6,15, 6,0-5,6 (м; 2 Н, винил. Н), 3,05-2,45 (м; 2 Н, СН>-
2,0-1,35 (м; 4 Н, СН2).
Производные. 2,4-Динитрофенилгндразон, т. пл. 173-175 °C (этанол),
семикарбазон, т. пл. 205-207 °C (метанол).
3.2. Синтезы и превращения карбоциклических соединений Л 299
1,8-Бисгомокубаидикарбоновой-4,6 кислоты диметиловый
эфир (пептацикло[4.4.0.02 АО3 8.0*7] декандикарбоновой-4,6
кислоты диметиловый эфир)
2,5-Дибром-л-бензохиион [58]
FeU,-6H;0
Вг
270.3 265.9
УТ НП
Р: 22-36-41
С: 2-14/25-33 С: 26
Реакция. Бромирование фенола (Sp-реакция в активированных аро-
матических соединениях). Окисление гидрохинона в хиион [59].
1. К суспензии 22,0 г (0,20 моль) гидрохинона в 200 мл ледяной
уксусной кислоты прикапывают при перемешивании 64,0 г (0,40 моль,
~2О,5 мл) брома в 20 мл ледяной уксусной кислоты (температура
реакционной смеси поднимается до 30 °C, образуется прозрачный
раствор). Через 5-10 мин выпадает бесцветный осадок, после чего
реакционную смесь перемешивают еще 1 ч.
Затем осадок отсасывают и промывают небольшим количеством
ледяной уксусной кислоты. Маточный раствор упаривают до половины
объема, и через 12 ч выпадает еще некоторое количество продукта. При
повторном упаривании и кристаллизации получают еще немного сырого
продукта. Всего получают 46,4 г (87%) 2,5-дибромгидрохинона с т. пл.
180-187 °C (после перекристаллизации из ледяной уксусной кислоты т.
ПЛ. 188-189°С). Сырой продукт можно использовать дальше без
дополнительной очистки.
2. Раствор 27,4 г (102 ммоль) 2,5-дибромгидрохинона, полученного
по методике 1, в 800 мл воды нагревают до кипения и в течение 15 мии
при перемешивании прикапывают раствор 65,4 г (242 ммоль) гекса-
г*Црата хлорида железа(Ш) в 140 мл воды. Тотчас же выпадает и-хинои,
который отфильтровывают после охлаждения реакционной смеси до
комн, температуры и перекристаллизовывают из 800 мл ЕЮН. получая
14>и этом 20,0 г (74%) продукта в виде желтых игл с т. пл. 188-190 °C.
J’KfKBr): 1770, 1760 см-1 (С=О).
-?Л^р(СРС13): 8 7,12 (с; С=С—Н),
300
Л. 3. Синтез органических молекул
Л-156*. 2,5-Дибромтрицикло[6.2.2.027]додекадиен-4,9-дион-3,6
265,9 80,1
ЛВ
Р: 11
нагревание
346,0
НП
[60]
Реакция. Использование хинонов как диенофилов в реакции Дильса-
Альдера [61], что имеет большое значение при синтезе антрахинонов
[62] из 1,4-нафтохинонов.
Раствор 10,0 г (37,5 ммоль) 2,5-дибром-и-бензохинона Л-15а и 6,40 г
(80 ммоль) циклогексадиена-1,3 в 20 мл безводного бензола (осто-
рожно^ кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч.
После этого растворитель и избыток циклогексадиена-1,3 отгоняют
и после растирания оставшегося жидкого масла получают кристаллы,
которые кипятят в 100 мл петролейного эфира (40-60 °C), отфильтро-
вывают нерастворившийся остаток и охлаждают фильтрат до —10 °C.
При этом выпадает основное количество продукта. Операцию повто-
ряют. Концентрированием маточного раствора получают еще неболь-
шое количество продукта. Всего получают 10,3 г (78%) аддукта в виде
бесцветных кристаллов с т. пл. 116-118 °C.
ИК(КВг): 1690, 1670 (С=О), 1600 см"1 (С=С).
’Н BMP(CDC13): 8 7,39 (с; 1 Н, винил. Н), 6,3-6,2 (м; 2 Н, винил. Н), 3,7-3,1
(м; 3 Н, головные мостиковые Н и СО—СН), 2,6-1,2 (м; 4 Н, СН2—СН2).
Л-15в**. 1,6-Дибромпентацикло[6.4.03б.04 12.05,9]додекадион-2,7
6^,254
Реакция. Внутримолекулярное фотохимическое [2 + 2]-циклоприсое-
динение. О значении внутримолекулярного циклоприсоединения в ор-
ганическом синтезе см. работу [63].
Оборудование. Ртутная лампа высокого давления НРК-125 (фирма
Fa. Philips) или TQ-150 (фирма Hanau), фильтр из стекла марки ДУР2®'
Растворяют 10,0 г (29,9 ммоль) дибромдиона Л-156 в 260 мл бе3'
водного бензола (осторожно!). Раствор насыщают азотом в установи
для облучения в течение ~15 мин и облучают при комн, температур*
в течение 5 ч, при этом продукт циклизации частично кристаллизует2*1
3.2. Синтезы и превращения карбоциклических соединений Л
301
отфильтровывают, а маточный раствор упаривают примерно до
получая тем самым еще некоторое количество продукта. Всего
™ ггелягот 6’40 г (64%) продукта в виде желтоватых кристаллов (одно-
в^ддых п0 ТСХ: силикагель, СН2С12) с т. пл. 206-208 °C.
Р Примечание. При облучении в толуоле (остальные условия такие же) выход
снижается до 41%.____________________________________________________
ИК(КВгГ 1780 см"1 (С=О).
щ #MP(CDC13): 8 3,41 (с, шир.; 3 Н), 3,15-3,0 (м; 1 Н, СН около СО и СВг,
отнесение ненадежное), 2,5-1,6 (м; 6 Н, СН + СН2).
Л-15г**. 1,8-Бисгомокубандикарбоновой-4,6 кислоты диметиловый
эфир [60] 4
.Вг
СО2Ме
О
__ 1) NaOH
2) СН2Ы2
гс
346,0
^С02Ме
248,3
НП
CH2N2:
см. К-506
Реакция. Перегруппировка Фаворского [64] циклического а-гало-
генкетона. В данном случае двукратное сужение пятичленного кольца до
четырехчленного. Получение диазометана отщеплением ацила [65] от
Н-метил-Н-нитрозомочевины гидроксидом калия в двухфазной системе
вода-эфир. Метилирование карбоновой кислоты диазометаном. Со-
гласно данным работы [60], бисгомокубан можно получить и из
соединения Л-15г (также в микроколичествах).
Продукт циклизации Л-15в (6,30 г, 18,2 ммоль) нагревают с обрат-
ным холодильником в 65 мл 25%-ного NaOH при перемешивании
в течение 2 ч. По охлаждении реакционную смесь подкисляют прика-
пыванием конц. НС1, причем температура реакционной смеси не должна
превышать 5 °C. Выпавший бесцветный осадок отсасывают, промывают
небольшим количеством воды и высушивают в вакууме (выход 5,4 г).
Продукт вносят маленькими порциями при перемешивании при 0°С
в эфирный раствор диазометана (приготовленного из 6,20 г, ~ 60,0 ммоль
НитРозометилмочевины в соответствии с методикой Л-SjB). При этом
пР°исходят выделение азота и образование полностью прозрачного
^вора. После этого раствор перемешивают 5 мин и разрушают
оыток диазометана прибавлением 2 М уксусной кислоты (после чего
придаются прекращения выделения азота).
годную фазу отделяют, органическую промывают водой (30 мл),
Так»е насыщенными растворами NaHCO3 и NaCl. После высушивания
A MgSO4 растворитель отгоняют в вакууме, а оставшееся темное
]$0Л° хроматографируют на силикагеле (размер частиц 0,06-0,20 мм,
и г) смесью н-гексан-эфир 1:1 в качестве элюента. Первые фракции
302
Л. 3. Синтез органических молекул
содержат продукт в виде бесцветного масла, которое при растирац
с небольшим количеством н-пентана и охлаждении до — 15 °C крист?*1
лизуется, что дает 2,6 г (58%) продукта с т. пл. 54-56 °C (контроль
ТСХ). По
ИК(КВг): 1725 см'1 (С=О).
*Н flMP(CDCl3): 5 3,73, 3,70 (с; 3 Н, СООСН3), 3,5-2,85 (м; 6 Н, циклобут
СН), 1,54 (с, шир.; 4 Н, СН2—СН2). '
Л-16а-б* *. 1,1-Диметил-1,2-дигидронафталин
Л-16а *. 4,4-Диметил-а-тетралон [66]
он о
192,2 174,2
НП НП
Реакция. Внутримолекулярное ацилирование по Фриделю-Крафтсу
(8Е-реакция в ароматическом ряду). В данном случае используется для
синтеза бензоцикланона, причем циклизация арилалкановой кислоты
осуществляется в присутствии полифосфорной кислоты (ПФК) (ср.
с И-17).
В стакане нагревают до 90 °C 50,0 г полифосфорной кислоты [го-
товят растворением 38,0 г (0,13 моль) пентаоксида фосфора в 37,0 г
(21,5 мл) 85%-ной фосфорной кислоты при нагревании] и, прекратив
нагревание, добавляют 14,4 г (75,0 ммоль) подогретой до 65 °C кислоты
3-36. Смесь интенсивно перемешивают в течение 3 мин, затем добав-
ляют остаток полифосфорной кислоты (25,0 г) и выдерживают смесь на
водяной бане при 90 °C еще 25 мин (время от времени перемешивая).
Еще теплую смесь выливают при перемешивании в 70 мл ледяной
воды и продукт, выпавший в виде желтого масла после растворения
коричневого осадка, переносят в 100 мл эфира, причем для лучшего
разделения фаз туда добавляют (NH4)2SO4. Органическую фазу про-
мывают последовательно 30 мл Н2О, 2 М NaOH (2 х 20 мл), 30 мл
Н2О, 20 мл 3 %-кого раствора СН3СООН и водой (2 х 20 мл). После
высушивания над Na2SO4 раствор концентрируют в вакууме, а остаток
перегоняют (маленькая колонка Вигре), получая 11,8 г (91%) 4,4-диме-
тил-а-тетралона в виде бледно-желтого масла с т. кип. 79-82 °С/0,3 ММ
рт. ст. и 1,5523.
ИК (пленка): 1680 см1 (С=О).
*Н HMP(CDC13): 5 7,95 (дт, J 7 Гц и 1,5 Гц; 1 Н, Н8), 7,55-7,0 (м; 3 Н, Н5'Н
2,68, 1,93 (т, J 7 Гц; 2 Н, СН2), 1,37 [с; 6 Н, С(СН3)2].
Производное. 2,4-Динитрофенилгидразон, т. пл. 217-218 °C.
Применение. Л-166, Л-24а. г
3.2. Синтезы и превращения карбоциклических соединений Л 303
дЛбб**- 1,1-Диметил-1,2-дигидронафталин [67]
У N -NH-Tos
174,2 186,2 342,5 15В,3
НП НП СМ.А-66 НП
Реакция. Получение тозилгидразона из кетона и тозилгидразина,
сИНТез алкена из тозилгидразона реакцией с «-бутиллитием (модифика-
цця реакции Бамфорда-Стивенса) [68].
1. 17,6 г (101 ммоль) 4,4-диметил-а-тетралона Л-16а и 29,5 г (158 ммоль)
я-толуолсульфонилгидразида в 350 мл этанола кипятят с обратным
холодильником в течение 3 ч и оставляют на 15 ч при комн, темпера-
туре.
После выдерживания в течение 2 ч при — 20 °C образовавшийся гид-
разон закристаллизовывается. Его отсасывают, промывают небольшим
количеством EtOH при 0°С и высушивают 3 дня в вакууме над Р4О10,
что дает 24,8 г (73%) и-толуолсульфонилгидразона 4,4-диметил-а-тетра-
лона в виде бесцветных кристаллов с т. пл. 180-182 °C (контроль по
ТСХ: силикагель, эфир-петролейный эфир 1:2).
ИК(КВг): 3220 (NH), 1600, 1400, 1345, 1320, 1165 см'1.
’Н HMP(CDC13): 5 8,2-7,15 (м; 8 Н, аром. Н), 2,54, 1,70 (т, J 7 Гц; 2 Н,
СН2-СН2), 2,40 (с; 3 Н, СН3), 1,25 [с; 6 Н, С(СН3)2].
2. Суспендируют (в атмосфере азота) 24,7 г (72,2 ммоль) тозилгид-
разона, полученного по методике 1, в 400 мл безводного эфира. В тече-
ние 3 ч прикапывают при 15-20 °C НО мл, 1,6 М раствора н-бутиллития
в «-гексане (176 ммоль). После прибавления примерно половины раст-
вора начинается выделение азота. По окончании прикапывания раствора
^бутиллития реакционную смесь перемешивают 3 ч при комн, темпе-
РатУре. За это время заканчивается выделение азота и выпадает свет-
ло-коричневый осадок.
При охлаждении льдом реакционную смесь гидролизуют осторож-
Льни (особенно вначале!) добавлением 200 мл ледяной воды. Прозрач-
но двухфазную смесь разделяют, водную фазу экстрагируют 200 мл
^фйра и объединенные органические фазы высушивают над Na2SO4.
осле отгонки растворителя (колонка Вигре длиной 30 см) остаток
Перегоняют в вакууме водоструйного насоса, получая 8,05 г (71 %)
-ДИметил-1,2-дигидронафталина в виде бесцветного масла с т. кип.
мм Рт’ ст’’ 1»5550 (ТСХ-контроль).
(пленка): 3100-2830 (СН), 1645 (С=С), 1490, 1455, 1365 см'1.
6 о 7Mp(CDCl3): 5 7,35-6,85 (м; 4 Н, аром. Н), 6,39 («д», J 10 Гц; 1 Н, Н4),
б’п 5’65 (дт, J 10 Гц, J 4 Гц; 1 Н, Н3), 2,15 (дд, J 4 Гц, J 1,5 Гц; 2 Н, СН2), 1,23 [с;
304 Л. J. Синтез органических молекул
3.2. Синтезы и превращения карбоциклических соединений Л 305
Л-17**. б-.Метоксы-р-тетралоы [69]
184,6 2В.0 133,3 '< к- 17б1
1 ЦП ОЛВ см. И* 2 nd
р. 13
С: 9-16-33
Реакция. Синтез 0-тетралоновой системы комбинацией ацилнрованщ
по Фриделю-Крафтсу алифатической системы с внутримолекулярным
присоединением по Михаэлю ароматической системы к виннлкетону (^
И-6) Альтернативно p-тегралон получают восстановлением эфира
0-нафтола по Бёрчу [70, 71]. б-Метокси-0-тетралон-важнейшее всход-
ное соединение для синтеза эстрогенов.
1. Хлорангидрид (4-метоксифенил)уксусной кислоты получают ана-
логично синтезу 3-18 из 71,4 г (0,42 моль) гомоанисовой кислоты K-SOi
н 75,0 г (0,63 моль) тионилхлорида. Выделяют 69,7 г (90%) хлорангнд-
рида с т, кип, 91—92°С/1 мм рт. ст. и к™ 1,5423.
ИК (пленка): 1790 см1 (С=О).
*Н ЯМР(СГ>С13): 8 7,12, 6,81 (д, J 9 Гц; 2 Н, аром. Н), 3,97 (с; 2 Н, СН2), 3,72 (с;
3 Н, ОСНЭ).
2. К охлажденному до —70 °C (на бане со смесью сухой лед-мета-
нол) 53,4 г (0,40 моль) безводного хлорида алюминия в 800 мл безвод-
ного дихлорметана прикапывают при перемешивании в течение 1 я
раствор 36,9 г (0,20 моль) хлорангидрида, полученного по методике 1,
в 200 мл дихлорметана, Затем заменяют капельную воронку на трубку
для ввода газа с большим внутренним диаметром н в течение 15 мин
пропускают сильный ток этилена, затем охлаждающую баню убирают
н после подъема температуры до комн, смесь перемешивают в тече-
ние 3 ч.
Темно-красную реакционную смесь охлаждают до О °C н гидре-"01'
зуют сначала прикапыванием 50 мл, а затем быстрым добавлением
200 мл ледяной воды. Для более полного растворения смесь переме-
шивают в течение 5 мин, органическую фазу отделяют и промыва*0*
5%-ной НС1 (2 х 150 мл) и 150 мл насыщенного раствора NaHCOj-
После высушивания над MgSO4 и отгонки растворителя в вакууме
температуре бани 50 °C получают 31.0г сырого продукта, который
перегоняют в вакууме масляного насоса. Прн т. кип. 100- 104°С/0,05 ММ
рт. ст. получают 26,0 г (74%) 6-метоксн-р-тетралона в виде беси®0*
кого масла, которое затвердевает прн охлаждении, т. пл. 34-35°С^^
ИК (пленка): 1720 см"1 (С=О). ц
*Н HMP(CDC13): 8 7,3-6,6 (м; 3 Н, аром. Н), 3,79 (с; 3 Н, OCHJ, 3,47 2
СН2), 3,00, 2,48 (т, J 7 Гц; 2 Н. СН2).
п оизводные. 2,4-Динитрофенилгидразон, т. пл. 135-136°С (этанол);
? семикарбазон, т. пл. 158- 159°С (этанол).
Положительным тестом на тетрадой является появление синего
тивания при встряхивании этанольного раствора вещества с раз-
-^eifflbiM раствором гидроксида натрия.
Применение. К-1а.
7-Мс10Ксн-4а-метил-4,4а-9,16-тетрагндрофенантрен-ЗН-он-2 [72]
1902 70,1 242,3
см. К-7 НП
Реакция. Аннелирование по Робинсону 1-метнлтетралона К-16 ме-
тилвиннлкетоном (катализируемое основанием присоединение по Ми-
хаэлю с последующей внутримолекулярной альдольной конденсацией)
[29].
Раствор 11,4 г (60,0 ммоль) 1-метнлтетралона К-16 в 25 мл метанола
прибавляют в атмосфере азота при 0сС в течение 15 мин к 4,70 г
(85 ммоль) КОН в 80 мл метанола и 8 мл воды (темно-синее окраши-
вание). Реакционную смесь охлаждают примерно до — 20 С и прн
перемешивании прикапывают в течение 30 мни 4,34 г (60,2 ммоль,
^5,0 мл) метил винил кето на. Затем смесь выдерживают 15 ч при комн,
температуре и кипятят с обратным холодильником в течение 4 ч.
По охлаждении реакционную смесь выливают на 200 г льда и нейт-
рализуют, осторожно добавляя 2 М НС1. Смесь экстрагируют эфиром
(3 х 150 мл), объединенные эфирные фазы промывают водой и вы-
сушивают над MgSO4. После отгонки растворителя в вакууме корич-
невый остаток хроматографируют на колонке с 300 г силикагеля (размер
частиц 0,06-0,2 мм), элюируя эфиром. Продукт получается в виде
желтых кристаллов, которые после перекристаллизации из лигроина
Имеют т. пл. 106-108 °C.
________________________ _____________________, -
[^(КВг): 1670 (С=О), 1620 (С=С), 1610, 1250 см" *.
5‘ЯМР(СГ>С13): 5 7,3-6,6 (м; 3 Н. аром. Н), 5.84 (с; 1 Н, винил. Н), 3,77 (с; 3 Н,
SjAU 1,9 (м; 8 Н, СН2), 1,56 (с; 3 Н, СН3)._______________________
„Производное. 2,4-Динитрофенилгидразон. т. пл. 174-175 °C (этанол-
^ацетат 1:1).
3.2.3. Многочленные карбоциклические соединения
Циклические соединения с семью углеродными атомами в кольце
лУЧают теми же методами, что и пяти- и шестичленные соединения
Сенсация по Дикману, ацилоиновая конденсация или внутримоле-
ЛяРКая альдольная конденсация). Эти методы дополняет циклизация
306
Л. 3. Синтез органических молекул
j j Синтезы и превращения карбоциклических соединений Л
по Торпу-Циглеру (Л-19) а,со-дииитрилов в присутствии силки^..
нований. Ос.
2. Получение 8-11-членных карбоциклов (так называемых civ
циклов) затруднено вследствие особого напряжения в такой си
[73], поэтому все методы циклизации, исключая ацилоиновую Ко еме
сацию, дают очень низкие выходы продуктов. Помимо веско
перспективных реакций фрагментации бициклических систем [74]
получения таких карбоциклов используют реакции расширения кои4*
протекающие иногда с хорошим выходом,-перегруппировку ц^кЧа’
пропанированного дибензотропона Л-22е с образованием восьмигте°
кого цикла нз семнчленного. Прн синтезе средних карбоцнклов так»
следует иметь в виду трансаннулярные реакции обмена (см, Л-22з) 6
3. Макроциклы (карбоциклы н гетероциклы) с двенадцатью и бои-
<qa-6*. 1,2Д4-Дибензоцикл(нептадиеы-1,3-оы-6
« 1й-л*. 6-Амино-5-циано-1,2,3,4-дибензоциклогептатриен-1,3,5 [7$[|
Д-19а*-
снЛ
,CH2Bf
340,1
НП
KCN
65,1
ОТ
Р: 26/27/28-32
С: 1/2-7-28-29-45
CH;-CN
ch2-cn
кон
232,3
НП
nh2
шнм числом атомов, характеризующиеся незначительным напря
жением, получают часто классическими методами [ацилоиновая цик-
лизация или циклизация по Торпу-Циглеру, внутримолекулярное ал-
килирование в случае гетероциклов (см. М-28)]. При этом во избежание
межмолекулярной реакции используют «принцип разбавления» Руг-
гли-Циглера [75], особенно элегантный в варианте Фёгтле [76],
Зачастую макроциклы получают циклоолигомернзацией ненасы-
щенных систем. Так, например, цикл одо дека нон н его производные
получают посредством промышленно важной циклотримеризапни бу-
тадиена по Внльке. Вначале образуется циклододекатриен-1.5,9. который
затем гидрируют н окисляют [77].
Наконец, существенную роль в получении этих соединений играют
реакции расширения н сужения цикла. Часто практикуется С2-гомо-
логизация циклоалканонов дназометаном (например, в варианте Мюл-
лера с использованием кислоты Льюнса в качестве катализатора [78]).
одиако при этом образуются трудноотделяемьге высшие гомологи
Этого осложнения легко избежать, используя в качестве исходны*
соединений (цианоэтоксикарбоннлметилен)цнкланы (например, К-51*-
которые после расширения кольца дназометаном и термической пере-
группировки с отщеплением азота легко превращаются в кетоны. 0^
щепринятый принцип сужения кольца использован в перегруппировке
Фаворского а-галогенцикланонов в циклические карбоновые кислоты,
в кольце которых на один углеродный атом меньше [64], или а,а-Дя‘
бромцнкланонов в циклоалкеновые кислоты с кольцом, суженным на
один углеродный атом, с последующим их расщеплением по Шмидту/0
цнкланонов (например, Л-20). Оба эти метода позволяют сразу переЙ11*
от циклододекаиона к циклотридеканону К-51 нлн прийти к ди*510*
ундеканону Л-20,
Кольцо енаминов цикланонов можно расширить на два углерод^
атома посредством [2 + 2]-циклопрнсоедннення к днэфнру ацетил*1*
дикарбоновой кислоты с последующим электро циклическим раскрыт^
кольца образовавшегося циклобутена в цикло диен-1,3 (наприМ^
Л-21). ... д',. . ,1 L, . I
Реакция, Получение нитрила из первичного галогенида взаимо-
действием с цианидом натрия или калия. Нуклеофильное замещение
(см. 3-28).
Циклизация по Торпу-Циглеру а,со-динитрилов [80] под действием
сильных оснований; в данном случае вначале образуется р-цианенамин а,
который гидролизуется до кетона б,
N=C ch2-c=n — h2n-c=c-c=n — нгы-с=с-соон
1 * —- O=c-CH-COOH — O=(J-CHj
6
В кипящий раствор 16,0 г (0,25 моль) цианида калия (осторожно, яд!)
в 75 мл этанола н 25 мл воды вносят порциями в течение 3,5 ч при
интенсивном перемешивании 37,4 г (0,11 моль) тонкоизмельченного
бромметильного соединения Б-3. Через некоторое время выпадает
бесцветный осадок бромида калия. Реакционную смесь кипятят с об-
ратным холодильником еще в течение 1 ч, затем добавляют ее [без
выделения образовавшегося 2,2'-бис(цианметил)дифенила] к раствору
U г КОН в 680 мл этанола н 50 мл воды и кипятят с обратным
холодильником еще 1 ч.
По охлаждении до комн, температуры добавляют примерно 1 л
воды, желтоватый осадок отсасывают и промывают 300 мл горячей
воды, После высушивания в вакууме прн 70 °C получают 22,0 г (86%)
продукта циклизации с т. пл. 189-191 °C; перекристаллизация нз этанола
Jaei бесцветные иглы с т. пл. 190-191 °C;
ИК(КВг): 3420, 3340, (ИНД 2170 (Cs=N), 1650 (С=С), 1580, 1560 см’1.
М ЯМР(СОС13); 8 7,55-6,85 (м; 8 Н, аром. Н), 4,87 (с, шир.; 2 Н, ИНД 3,05-2,85
308
Л. 3. Синтез органических молекул
j 2. Синтезы и превращения карбоциклических соединении Л
309
Л-196*. 1,2Д4-Дибензоциклогептаднен-1,3-он-6 [79]
232,3
гоа.з
нп
Навеску 10,0 г (43,0 ммоль) продукта циклизации Л-19А растворяют
в 130 мл конц, H2SO4 и выдерживают 24 ч при комн, температуре.
Затем реакционную смесь разбавляют смесью 65 мл конц. H2SO
и 650 мл воды и, не выделяя выпавшую 6-амино-1,2,3,4-дибензоцикд^
гептатриен-1,3,5-карбоновую-5 кислоту, проводят отгонку с водяным
паром. Отгоняют около 15 л дистиллята, выдерживают его 15 ч при О °C
и отфильтровывают кристаллический осадок, получая 4,28 г кетона с т.
пл. 77-78СС. Маточный раствор многократно экстрагируют эфиром
(всего ~ 1 л). После высушивания эфирных фаз над MgSO4 и отгонки
растворителя в вакууме получают еще 1,88 г кетона (в виде масла,
которое полностью закристаллнзовывается) с т, пл. 76 78 аС; общий
выход продукта, однородного по ТСХ (силикагель, СН2С12), 6,16 г
(69%). Увеличивая продолжительность перегонки с водяным паром,
можно повысить выход [79].
ИК(КВг): 1720 см’1 (С=О).
‘Н ЯМР(СРС13): 5 7,6 -7,0 (м; 8 Н, аром. Н), 3,46 (с, шир.; 4 Н, СН2).
честве основания) с сужением цикла на один углеродный атом
0 я 2). В ходе перегруппировки Фаворского а.а'-днбромкетонов
^яеСгве интермедиата может выступать циклопропенон (ср. Л-46),
9 *ъцо которого раскрывается под действием алкоголята с образова-
ны циклоалкенового эфира.
। К раствору 18,2 г (0,10 моль) циклододеканона в 140 мл безвод-
но бензола (осторожно!) и 15 мл безводного эфира прикапывают при
-Q..25‘С и перемешивании 32,0 г (0,20 моль) брома в течение 20-30 мин
/пегулируйте подачу брома так, чтобы раствор содержал избыток
]£)Ма; выделение НВг, тяга!).
Затем прн небольшом разрежении отгоняют находящийся в растворе
цВг вместе с эфиром и небольшим количеством бензола, получая около
]00 мл раствора 2,12-днбромцикло додеканона в бензоле, который
используют на следующей стадии без выделения дибромида [81].
2. К приготовленному по методике 1 бензольному раствору дибро-
мида добавляют при энергичном перемешивании порциями в течение
30-40 мин 12,5 г (0,23 моль) метилата натрия (приготовленного раст-
ворением соответствующего количества натрия в метаноле, отгонкой
избытка метанола в вакууме и высушиванием прн 100 С/0,1 мм рт. ст.).
Прибавление метилата иатрня ведут прн температуре реакционной
смеси 25-30 °C. После добавления перемешивают еще 20 мин при этой
Производные. Оксим, т. пл. 186—188 °C;
тознлгндразон, т, пл. 164-165 °C.
Л-20а-б**. Циклоундеканои
Л-20а**. Цнклоундецеи-1-карбоновой кислоты метиловый эфир [81]
же температуре.
Реакционную смесь промывают последовательно 100 мл воды, 50 мл
5%-ной НС1 и 50 мл насыщенного раствора NaCl. Объединенные водные
фазы экстрагируют 50 мл эфира. Объединенные органические фазы
высушивают над Na2SO4, отгоняют растворитель в вакууме, остаток
(22,0 г) перегоняют на колонке Вигре длиной 10 см прн 0,4 мм рт. ст.
Получают 17,4 г (83%) метилового эфира в виде бледно-желтого масла
ст. кип. 83-87°С/0,4мм рт. ст., 1,4933.
ИК (пленка): 1720 (С=О), 1640 см’1 (С- С).
н ЯМР(СОС3): 8 6,71, 6,09 (т, J 16 Гц; 1 Н*, винил. Н), 3,77 (с; 3 Н, СН3), 2,36
(ц.м; 4 Н, =С—СН2), 1,63 (ц.м, 14 Н, СН2);* соотношение интенсивностей 1 : 3,5
(ук-трдноизоме р ы!).
Л-206**. Циклоундеканон [81]
210,3
166.3
НП
п
а-галогеиированне кетона.
Реакция. Катализируемое кислотой г _____
данном случае происходит бромирование обеих СН2-групп, распол0'
женных в (1-положеинн к карбонильной группе (стадия 1). ПерегрУ11^
ровка Фаворского а-галогеикетонов под действием сильных основан»*"
при этом а-галогенциклоалканоны превращаются в циклоалканкарт\
новые кислоты или эфиры последних соответственно (НО или К
NeNy
см. Л-136
с еакция. Расщепление по Шмидту карбоновой кислоты (в данном
ае ^’иРа карбоновой кислоты) под действием NaN3 до амина,
Рочение углеродной цепи на один углеродный атом. Препаративно
310
Л. 3. Синтез органических молекул
важная перегруппировка для направленного растепления карбощ
кислот.
В данном случае реакция Шмидта первоначально приводит к ец
ну, который гидролизуется до кетона.
Последовательность реакций (циклододеканон -»а -* б) иллюстри
рует общий принцип сужения кольца циклоалканонов иа один углерод
ный атом:
' снг
1н’сл U
1НгС1л-’ с=о
Альтернативное превращение а -> б лучше осуществлять перегрушщ.
ровкой Курциуса аэида циклоундеценовон кислоты [82], который легко
получить из продукта а.
К 50 мл конц. H2SO4 прикапывают при перемешивании 15,8 г
(75,1 ммоль) эфира циклоундеценовой кислоты Л-20а, перемешивают до
полного растворения и прибавляют 50 мл хлороформа. Смесь нагре-
вают до 35 °C и маленькими порциями при эффективном перемешивании
в течение 30-50 мин при 38-42 °C добавляют 6,50 г (0,10 моль) азида
натрия (осторожно; тяга, предохранительный щиток, сильное выделение
газа!). После добавления азида натрия смесь перемешивают еще 10-15 мин
при 35-40 °C.
Реакционную смесь охлаждают до 5 °C н выливают на 100 г льда,
затем добавляют 150-200 мл воды и отгоняют с водяным паром
продукт и хлороформ. Водную фазу отгона экстрагируют эфиром
(2 х 50 мл), объединенные органические фазы промывают насыщенным
раствором NaCl н высушивают иад Na2SO4. После отгонки раствори-
телей в вакууме и перегонки остатка (12,3 г) в вакууме масляного насоса
получают 10,5 г (83%) циклоундеканона в виде бесцветного масла с
т. кнп. 84-85 3С/2 мм рт. ст., 1,4786. Продукт кристаллизуется при
охлаждении; т. пл. 16-17 °C.
Примечание. По данным газовой хроматографии (стеклянная колонка с
эмульфором длиной 4 м) полученный продукт однороден.______________
И К (пленка): 1700 см '1 (С=О).
‘Н ЯМР(СРС1Э): 5 2,7-2,4 (м; 4 Н, СО—СНД), 2,1-1,3 (м; 16 Н, СНД)_
Производное. Семикарбазон, т. пл, 202-203 °C.
3.2. Синтезы и превращения карбоциклических соединений Л
зи
гт.21а-в*. 14-Оксотетрадецен-2-дикарбоновой-1,2 кислоты
диметиловым эфир
д.21а*- 1-(1^-Пирролидино)циклодо децен-1 [83]
см. гл.1О См.Ж-20а НП
реакция. Получение енаминов нз кетонов и альдегидов взаимодейст-
вием с вторичными аминами.
Смесь 45,5 г (0,25 моль) циклододеканона, 21,3г (0,30 моль) без-
водного пирролидина (высуш. иад КОН и перегн., т. кип. 87-88 °C/
760 мм рт. ст,) и 50 мг моногидрата л-толуолсульфокислоты в 75 мл
безводного бензола (осторожно!) кипятят с насадкой Днна-Старка
в течение 2 дней; отделяется около 4,5 мл воды.
Затем растворитель н избыток амина отгоняют в вакууме, а остаток
перегоняют в вакууме при 0,02 мм рт. ст., получая 46,1 г (78%) енамина
в виде бесцветного масла с т. кип-, 130-135 °С/0,02 мм рт. ст. (осторож-
но, чувствителен к гидролизу!).
ИК(пленка): 1640 (С~С), 1475 см“1.
;Н ЯМР(СОС13); 8 4,05-3,7 (м; 1 Н, винил. Н), 3,83 (с, шир.; 4 Н, а-пирро лилии,
СН-). 2,4-1.01 (м; 24 Н, CHJ.
Л-21 б*. 14-(1Ч-Пнрролнднно)цнклотетрадекаднен-2,14-дикарбоно-
вой-1,2 кислоты диметиловый эфир [83]
СОгМе
in
I
СОгМе
142,1
РД
Р: 36/31/38
Реакция. Диполярное [2 + 2]-циклоприсоединение диэфира ацетилеи-
^арбоновой кислоты к электроноизбыточной кратной связи [8].
I З^трониклическое раскрытие кольца циклобутена с образованием
Дйена. Расширение кольца на два атома углерода.
8 25 РаСТВ°РУ 17,0 г (72,0 ммоль) пирролидиноциклододецена Л-21а
азо МЛ безводного диэтилового эфира прикапывают при пропускании
тц а и перемешивании 10,3 г (72,5 ммоль) диметилового эфира аце-
т*Мп карбоновой кислоты с такой скоростью, чтобы поддерживать
еРатуру реакционной смеси в интервале 30-35 °C (при необходи-
312
Л. 3. Синтез органических молекул
3.2. Синтезы и превращения карбоциклических соединений Л 313
мости охлаждать на водяной бане). После этого перемешиваю
10 мин при комн, температуре. т CtUc
Красный раствор концентрируют в вакууме н растирают остави
масло с 60 мл н-пентана. Через 15 ч продукт полностью закрист-
зовывается. Получают 22,6 г (83%) оранжевого продукта, одноро^"10'
по ТСХ (TiyOJO, силикагель, элюент диэтиловый эфир-петро
эфир 1:1) с т, пл. 93-95 °C; после перекристаллизации нз эфноа
94-95 °C. Р ,Ш1-
ИК(КВг): 1720, 1685 (С=О). 1210 см"1 (С—О—С).
ЯМР(СОС13): 5 5,88 (т, J 6 Гц; 1 Н, винил. Н), 3,67, 3,56 (с; 3 Н, СООСи
3,5-3,2 (м; 4 Н, u-пирролидин. СНг), 2,05-1.2 (м; 24 Н, СН3). ’ **
Л-21в*. 14-Оксотетрадецен-2-дикарбоновой-1,2 кислоты диметвло-
вый эфир [83]
377,5 3244
НП
Реакция, Гидролиз енаминов до карбонильных соединений (в данном
случае превращение р-енамнноэфнр -» 0-кетоэфнр).
Смесь 20,0 г (53,0 ммоль) енаминоэфира Л-216 н 50 мл 2М HQ
кипятят с обратным холодильником 1 ч,
По охлаждении до комн, температуры реакционную смесь экстра-
гируют дихлорметаном (3 х 100 мл), объединенные органические фази
высушивают над Na2SO4. После отгонки растворителя в вакууме
остающийся в виде масла продукт гидролиза закристаллизовывают
путем растирания с 50 мл н-пентана, что приводит к получению 12.7 г
(74%) кетоэфира в виде желтых кристаллов с т. пл. 73-74°C, однорог
ното по ТСХ (силикагель, СН2С12).
ИК(КВг): 1740, 1715, 1695 см"1 (С-О).
ХН ЯМР(СОС13): 5 6,4-5,9 (м; 1 Н, винил. Н), 3,74 (с, шир.; 6 Н, СООСН3), 2,9-М
(м; 21 Н, СН + СН2).
Л-22а-н**. 3-Метнлен-1,2,4,5-днбензоциклооктаднен-1,4-он-7
14В,1 136,1
РД нп
Р: 36/37/58
222,2
ЫП
акция. Присоединение феннлуксусной кислоты в качестве СН-кнс-
го компонента к карбонильной группе фталевого ангидрида с по-
Дота ю111им отщеплением воды и декарбоксилированием (конденсации
Йнёвеиагелю).
П Смесь 100 г (0,67 моль) ангидрида фталевой кислоты, НО г (0,81 моль)
Аеяялуксусной кислоты и 2,60 г безводного ацетата натрия (хорошо
Решать путем встряхивания!) медленно нагревают до ~210°С (тем-
патура реакционной смеси); прн этом происходит бурное выделение
Q0 и водяного пара. Затем в течение 2 ч повышают температуру до
240с£ и выдерживают 1 ч при этой температуре,
По охлаждении расплава до 70-80 °C добавляют 500 мл этанола,
смесь нагревают до кипения и фильтруют горячей. Из фильтрата
кристаллизуется 116 г сырого продукта с т. пл. 96-97 °C. Перекристал-
лизация из 350 мл этанола дает 114 г (77%) бензальфталида в виде
желтых игл с т. пл. 99-100 °C.
ИК(КВг): 1775 (С=О), 1660 см"1 (С=С).
!Н ЯМР(СОС13): 5 7,9-7,1 (м; 9 Н, аром. Н), 6,27 (с; 1 Н, винил. Н).
Л-226*. Дибензилкарбоновая-2 кислота [85]
Н1/Р
лв
Р: 11-16
С: 7-43
Реакция. Восстановление смесью иодоводородной кислоты и крас-
ного фосфора (старый метод). В данном случае происходит восстанов-
ление связи С=С с одновременным восстановительным расщеплением
•тактоиа.
Смесь 100 г (0,45 моль) бензальфталида Л-22а, 37,3 г (1,21 моль)
фасного фосфора и 500 мл 57%-ной иодоводородной кислоты кипятят
с кратным холодильником прн перемешивании в течение 6 ч. Затем
Добавляют 25,0 г (0,81 моль) красного фосфора и кипятят еше 6 ч.
По охлаждении реакционную смесь выливают на 1500 г льда, крас-
осадок отфильтровывают, помещают в 250 мл конц. раствора
“^мнака и смесь кипятят с обратным холодильником 50 мии. Затем
_ оавляют активированный уголь; смесь доводят до кипеиня, фильт-
п т горячей и фильтрат подкисляют разбавленной НС1. Выпавший
Р°Дукт отсасывают, промывают небольшим количеством уксусной
Soft1?1111 И После высушивания получают 95,7 г (94%) дибензилкарбоно-
“* кислоты в виде бесцветных кристаллов с т. пл. 131- 132 °C.
314 Л. 3. Синтез органических молекул
ИК(КВг): 3360-3200 (ассоц. ОН), 1680 см"1 (С=О). ~
*Н HMP(CDC13): 8 11,5 (с, шир.; 1 Н. ОН), 8,2 7.95 (м; 1 Н, аром Н) 7 5 7
8 Н, аром, Н), 3,14 (ц.м, 4 Н, СН2—СН2). ’ ’ Л05(Н;
Л-22в*. 1,2,4,5-Дибензоцикл огептадиен-1,4-он-3 [86]
о
226,2 2062
НП
Реакция. Внутримолекулярное ацилирование по Фриделю-Крафта
(см, также Л-16а), *
В 160 мл 85 %-ной фосфорной кислоты медленно вносят при пере-
мешиванин (механическая мешалка) 225 г Р2О5. По окончании до-
бавлення происходит разогревание и образуется прозрачный раствор.
В полученную таким образом полнфосфорную кислоту (ПФК) добав-
ляют порциями прн температуре реакционной смесн 60-70 °C и пере-
мешивании 90,5 г (0,40 моль) тонконзмельченной ди бензилкарбоновой-2
кислоты Л-226, Перед добавлением каждой порции кислоты должка
образовываться гомогенная суспензия, После добавления кислоты тем-
пературу реакционной смеси повышают до 120 °C за 3 ч.
Затем смесь охлаждают приблизительно до 80 °C н медленно сме-
шивают с 800 мл воды. Эту смесь экстрагируют хлороформом (5 х 100 мл)
объединенные органические фазы встряхивают с 10%-ным NaOH
(3 х 50 мл) н водой (3 х 50 мл), высушивают иад Na2SO4. После от-
гонки растворителя остаток перегоняют в вакууме масляного насоса
и получают 81,6 г (98%) дибензоциклогептадиенона в виде бесцветного
масла с т. кип. 128-131 °С//0,005 мм рт. ст. и п^5 1,6330.
ИК(пленка): 3070, 2930, 1650 (С=О). 1600 см"1.
‘Н ЯМР(СЭС13): 8 8,05-7.8 Гм; 2 Н, аром. Н), 7,4-6,85 (м; 6 Н, аром. Н), 2,95 (с;
4 Н, СН2),
Л-22г*. 1,2,4,5-Дибензоциклогептатриен-1,4,6-он-3 [85]
Реакция. Радикальное бромиро вади^ь ftfcfipn мсукцииимином в
зильиое положение. Элиминирование НХ под действием третичн*^
аминов.
32. Синтезы и превращения карбоциклических соединений Л 315
80,0 г (0,38 моль) дибензоциклогептадиенона Л-22н, 69,9 г
N-бромсукциннмида, 0,7 г пероксида дибензоила и 700 мл
(0,^ сгп0рожно./) кипятят с обратным холодильником 1,5 ч. После
С$* * ния на ледяной бане, отфильтровывают сукцинимид, фильтрат
^‘я'хивают с 5%-ным NaOH (3 х 50 мл) и высушивают над Na2SO4.
раствор отфильтровывают от сульфата натрия, добавляют 500 мл
^Т^гиламина и смесь кипятят с обратным холодильником 2 ч.
тРИрасГворитель отгоняют в вакууме вместе с избытком амина, остаток
бпабатывают 300 мл 10%-ной НС1, после охлаждения отфильтровы-
° и высушивают в вакууме. Сырой продукт очищают сублимацией
н q j мм рт. ст. (температура бани 130 °C) и получают 71,3 г (90%)
дибензотропона в виде бесцветных кристаллов с т. пл. 88-89 °C.
ИК(КВг): 1650 (С=О), 1600 см'1.
"и ЯМР(СОС3): 8 8,3-7,95 (м; 2 Н, аром. Н). 7,7-7,2 (м; 6 Н, аром. Н), 6,94 (с;
2 Н, СН=СН)._______________________________________________________
Л-22д**. 8,8-Дихлор-2,3,5,6-дибензобицикло[5.1.0]октаднен-2,5-оп-4
[87]
о о
206,2 191,4 289,1
РА , , НП
Р: 36/31/38
С; 16
Реакция. Получение дихлоркарбена из эфира трихлоруксусной кис-
лоты под действием алкоголя та натрия, синтез ге.ч-дихлорциклопро-
лана из дихлоркарбена и алкена [5].
В предварительно прогретой трехгорло й колбе на 2 л с механической
мешалкой, обратным холодильником, капельной воронкой, термомет-
ром и насадкой для подачи азота растворяют 26,0 г (1,17 моль) натрия
в 300 мл безводного метанола, избыток метанола отгоняют в вакууме,
вМсущИвают оставшийся метнлат натрия в течение 2 ч при 100 °C
вакууме водоструйного насоса. Твердый остаток еще раз прогревают
гш?Р°МЬ1Вают азотом. К нему добавляют раствор 60,0 г (0,29 моль)
* ^взотропона Л-22г в 1000 мл безводного бензола (осторожной)
( 0° безводного петролейного эфира (50-70 ЭС), охлаждают до 0°С
^прикапывают в течение 1 ч к тщательно перемешиваемой суспензии
. г (1,10 моль) этилового эфира трнхлоруксусной кислоты. При этом
реакционной смесн не должна превышать 5 С. Смесь
мещивают еще 5 ч при температуре 0-5 °C и 15 ч прн комн.
смрературе
тем добавляют 200 мл воды, органическую фазу отделяют, про-
316
Л. 3. Синтез органических молекул
мывают водой и высушивают над Na2SO4, После отгонкн раствоп
в вакууме остаток перекристаллизовывают из 700 мл EtOH с добд
активированного угля. Из маточного раствора получают выпарила3*0*
до ~ 350 мл еще 9,7 г дибензотропона. Всего получают 55,5 г (79°/^
пересчете на полностью прореагировавшее исходное соединение) 1
дукта присоединения карбена с т. пл. 130-131 °C, однородного по Trv
(силикагель, СН2С12-«-гексан 7:3). *
ИК(КВг); 1645 (С=О), 1600 см1.
ГН ЯМР(СЕ>С13): 8 7,8-7,2 (м; 8 Н. аром. Н), 3,42 (с; 2 Н. Н1 Н7).
Л-22е**. 7,8-Дихлор-1,2,4,5-дибензопиклооктатриеи-1,4,б-он-3 [88]
о о
169.1 JB9J
нп
Реакция, Циклопропил аллильная перегруппировка с расширением
кольца [89]; принцип расширения кольца: цикло-Ся ->• цикло-Ся+1,
В атмосфере азота выдерживают 5 ч в расплавленном состоянии пре
200-210 °C 40,5 г (0,14 моль) карбенового аддукта Л-22д.
По охлаждении смесь тонко измельчают, переносят в экстракцион-
ную гильзу н экстрагируют в аппарате Сокслета 500 мл н-гексава
в течение 12 ч. Экстракт (однороден по ТСХ: силикагель, СН,С12-
н-гексан 7:3) упаривают досуха, получая 38,1 г (94%) продукта пере-
группировки в виде бесцветных кристаллов с т. пл. 121 -122 °C.
ИК(КВг): 1640 (С=О), 1600 см
- JH ЯМР(СЭС1э): 8 8,3 -7,2 (м; 8 Н, аром. Н), 6,92 (с; 1 Н, винил. Н), 6,43 (с; 1 Н.
аллил. Н). __
Л-22ж*. 7-Хлор-1,2,4,5-дибензоцикл ооктатрнен-1,4,6-он-З [88]
j 2 Синтезы и превращения карбоциклических соединений Л
317
Селективное восстановительное дегалогенирование в ал-
м положении, восстановление кетогруппы до вторичноспиртовой,
л*яьЯ е окисление вторичной спиртовой группы до кетогруппы.
ущательио перемешиваемой суспензии 10,5 г (0,27 моль) LiAlH4
1 ЛОО мл безводного эфира медленно прикапывают раствор 37,5 г
6 13 моль) продукта перегруппировки Л-22е в 100 мл ТГФ и 250 мл
л я после чего кипятят с обратным холодильником еще 2 ч.
^Избыток ЫА1Н4 разрушают осторожным прикапыванием 50 мл
вводного этилацетата, затем добавляют воду до отделения органичес-
фазы. Водную фазу отделяют, экстрагируют эфиром (2 х 100 мл),
объединенные органические фазы высушивают над Na2SO4. После
отгонки растворителей в вакууме остаток помещают в 100 мл ацетона,
охлаждают на бане со льдом и прикапывают реактив Джонса (70 мл;
15 м раствор СгО3 в 2,2 М H2SO4). Наблюдается появление желтого
окрашивания. После выдерживания в течение 2 ч при 0°С избыток
окислителя разрушают добавлением изопропанола и отгоняют как
можно больше ацетона (в вакууме). Остаток смешивают с 1000 мл воды
и экстрагируют эфиром (3 х 150 мл). После высушивания над Na2SO4
растворитель отгоняют в вакууме, а оставшийся сырой продукт пере-
кристаллизовывают из 50 мл метанола, получая 31,2 г (89%) продукта
ст. пл. 108 109°C.
ИК(КВг): 1670 |С=О), 1635 (С=С), 1600 см"1.
*Н ЯМР(СОС1Э); 8 8,25-7,95 (м; 2 Н, аром. Н), 7,5-7,1 (м; 6 Н, аром. Н), 6,77 (с;
IН, винил. Н), 3,53 (с; 2 Н, аллил. Н).
Л-22з*. 1,2,4,5-Дибензоциклооктаднен-1,4-дион-3,7 [88]
236,2
НП
BuNH2
254,7
РД, лв
р: Н-Зб/37/38
С: 16-26-29
-СН2-СХ
о
Реакция. Переход
В С1 «
с случае имеет место промежуточная трансаннулярная реакция
0бмРаЗОВаинем мостикового двойного аминаля [88]; трансаннулярное
• снное взаимодействие в циклических соединениях со средним разме-
м кольца [90].
ачцнаСТВоР 28,2 г (0,11 моль) хлортрненона Л-22ж в 200 мл н-бутнл-
отг0ДКипятят с обратным холодильником в течение 18 ч. Затем амин
0„5 =^1от в вакууме, а остаток выдерживают 4 ч с 600 мл 0,5 м НС1 прн
318
Л. 3. Синтез органических молекул
Затем реакционную смесь фильтруют, фильтрат нагревают на в
ной бане в течение 3 ч н охлаждают до 5 °C (ледяная баия). Выпавп^
кристаллы дикетона отсасывают, промывают небольшим количеств
ледяной воды н высушивают над Р4О10 (в вакууме), получая 25,1 г (97V?
продукта с т. пл. 158-159 СС.
ИК(КВг): 1720 (С- О. алиф.), 1640 см’1 (С=О, аром.).
*Н ЯМР(СОС13): 8 8.4-8.1 (м; 2 Н, аром. Н), 7,7-7.1 (м; 6 Н, аром. Н) 3 76 /
шир.; 4 Н, СН2). ’ ’ (с'
Л-22н**, 3-Метилен-1,2,4,5-днбензоциклооктадиен-1,4-он-7 [88]
Реакция. Селективная кетализация гликолем алифатической карбо-
нильной группы с образованием диоксолана, в котором С-= О-группа,
сопряженная с бензольными ядрами, менее реакционноспособна. При-
соединение метиллитня к кетону с последующим гидролизом до третич-
ного спирта. Катализируемая кислотой дегидратация этого спирта до
алкена.
1. Раствор 11,8г (50,0 ммоль) диона Л-22з, 11,3г (182 ммоль
— 10.1мл) гликоля н 70 мг моногидрата n-тол уолсульфокислоты а
170 мл бензола (осторожно?) кипятят 24 ч с насадкой Дина-Старка-
По охлаждении до комн, температуры реакционную смесь промыва-
ют 70 мл воды, высушивают над Na2SO4 н растворитель отгоняю*
в вакууме. Кристаллический остаток многократно экстрагируют /Я*
саном при иагреваннн и перекристаллизовывают из метанола, получая
13,6 г (97%) 7,7-этилеидиоксн-1,2,4,5-дибензоциклооктадиен-1,4-она-3с
т. пл. 197-199С. _____
ИК (КВт): 1630 см - 1 (С- О).
*Н ЯМР(СОС!Л); 8 8,25-7.9 (м; 2 Н. аром. Н), 7,6 7,05 (м; 6 Н, аром. Н), 4,05 Iе
4 Н, ОСНдСНдО), 2,88 (с; 4 Н, СНД),___________________________
2. К раствору 9,81 г (35.0 ммоль) кеталя, полученного на стаДЯ*^
в 230 мл безводного эфира медленно прикапывают в атмосфер6 **
28,0 мл 2 М эфирного раствора метиллитня (56,0 ммоль). РсакШ<оН®-
смесь выдерживают 18 ч при комнатной температуре.
После гидролиза 50 мл ледяной воды органическую фазу °тде^д.
высушивают над Na2SO4 и растворитель отгоняют в вакууме. КрисТ^
3.2. Синтезы и превращения карбоциклических соединений Л
319
еский остаток (Ю,4г) 7,7-этилендноксн-3-метил-1,2,4,5-дибензоцик-
*** таднен-1,4-ола-З с т. пл. 138—140 ~С без дальнейшей очнсткн кипятят
'1°ллоатным холодильником в течение 18 ч при перемешивании в смеси
CHClj И 45 мл 4 м на
Затем реакционную смесь охлаждают до комн, температуры, органн-
ую фазу отделяют, промывают 15 мл воды и высушивают над
ь|я SO4 После отгонки растворителя остаток перекристаллизовывают
я гексана, получая 7,71 г (94%) продукта в виде бесцветных кристал-
лов ст. ПЛ. 68-70 X.________________________________________________
7Jk7kBt)T 1710 см"1 (С=О).
'н яШ>(СРС13); 5 7,3 (м; 8 Н. аром. Н), 5,37 (с; 2 Н, ^СНД), 3,63 (с; 4 Н, СН3).
Л-23а-в**. Тетрацикло[3.3.1.028.046]нонанон-3 (триастеранои)
Д-23а**. Норкарен-Д3-дикарбоновой-7.7
[91а]
s ♦ е/с0^
|) + NEN-C'
ТОД
187,2
НП
Си
кислоты диэтиловый эфир
238,3
НП
C02Et
СОгЕ1
60,1
м
РИ1
взаимодействием с дназо-
Реакция. Циклопропанированне алкена
соединением при каталитическом действии меди. Образуется промежу-
точный карбен, который в качестве электрофила присоединяется по
связи С—С (ср. синглетный и триплетный карбены).
К суспензии 4,00 г порошка медн в 33,9 г (423 ммоль, ~ 40,0 мл)
ииклогексадиена-1,4 (тяга!) прикапывают прн кипении и перемешивании
в течение 6 ч раствор 50,4 г (270 ммоль) диэтилового эфира диазомало-
н°вой кислоты (осторожно, канцерогенное вещество!) в 25,4г (317
ммоль, - зо,О мл) циклогексадиена-1,4 и кипятят еще 10 ч с обратным
холодильником.
Затем реакционную смесь охлаждают до комн, температуры, от-
фильтровывают от порошка медн и отгоняют избыток циклогексадиена-1,4
атмосферном давлении с короткой колонкой Вигре. Перегонка
^атка в вакууме дает 3 фракции;
1) фракция с т. кип. 54-104°С/1 мм рт. ст- диэтиловый эфир малоно-
в°и кислоты;
2) Фракция с т. кип. 104-120 °С/1 мм рт. ст -29,5 г (46%) диэтилового
^РНра норкарен-Д3-дикарбоиовой-7,7 кислоты Л-23а;
разт ФРаКция с т- кип- 120-140 сС/1 мм рт. ст,-2,30 г (4%) 4,4,8,8-тет-
/атилового эфира 4штм-трицикло[5.1.0.03‘5]октантетракарбоновой кис-
0Ты(Ч 396,4).
ytj. Примечание. В этовраЫЮЙЯ‘ЖЯММ»*уЮТ пороиКйГ меди, активированный
кной кислотой. Для Sport* nepttout #Медн выдерживают 2 ч в ледяной
320
Л. 3. Синтез органических молекул
уксусной кислоте, отфильтровывают и промывают метанолом и эфиром
удаления кислоты,
Диэтил овый эфир дназомалоиовой кислоты получают по методи
аналогичной методике синтеза 2-диазоиндандиона-1,3 Л-13в с я-толуо
сульфоннлазндом Л-136 [916]. *
1,4-Цнклогексадиен получают из бензола реакцией Берча [91 в].
!Н ЯМР(СОС13): 5 5,38 (с; 2 Н, СН=СН), 4,35-3.85 (м; 4 Н. ОСН2), 246(^7
С=С—СНД 1,83 (с; 2 Н, СН), 1.20 (т, J 7 Гц; 6 Н, СН3).
Л-236**. энЭо-Норкарен-Д3-карбоновая-7 кислота [91а]
138,2 301
138,2 эндо:1й%
НП
Реакция. Омыление эфира 1,3-дикарбоновой кислоты до 1,3-дикарбо-
новой кислоты с последующим декарбоксилированием.
К раствору 50,0 г (0,89 моль) КОН в 250 мл 50%-ного водного
этанола добавляют 23,8 г (100 ммоль) диэфнра Л-2Эа н кипятят
48 ч с обратным холодильником.
По охлаждении реакционную смесь подкисляют 120 мл конц. НП
охлажденной до О °C (pH 2), и упаривают в вакууме (при подкисления
выпадает бесцветная кристаллическая масса). Остаток сушат в вакууме
в течение 24 ч и экстрагируют ацетоном прн кипячении (3 х 400 мл)
При упаривании ацетоновых экстрактов получаются желто-коричиевые
кристаллы, которые перекристаллизовывают из воды в присутствия
активированного угля и получают 10,7 г (59%) моногидрата норкареВ*
Д3-дикарбоновой-7,7 кислоты с т, пл. 194 °C (разл.). Для удаления
кристаллизационной воды продукт дважды перекристаллизовывают 03
СНС13 н уже безводную днкарбоновую кислоту используют для декаР"
боксилнрования.
Декарбоксилирование проводят порциями в вакууме, в маленьх011
колбе с припаянным широким боковым отводом и вакуумным фор1Дт0С
сом (саблевидная колба); 1,82 г (10,0 ммоль) полученной днкарбоно®^
кислоты загружают в колбу, а колбу погружают в нагретую до 207
масляную баню. Примерно через 2 мин начинается выделение с г
которое заканчивается через ~ 10 мнн. Смесь монокарбоновых кисП ’
которая конденсируется в боковом отводе, переносят в 50 мл насьИ^
иого раствора гидрокарбоната натрия. Декарбоксилирование повт°™
ют 4 раза, каждый раз с 1,82 г исходной дикарбоновой кислоты-
„ди
j 2. Синтезы и превращения карбоциклических соединений Л
321
объединенные гндрокарбонатные экстракты промывают эфиром
° иые фазы отбрасывают), подкисляют прн охлаждении льдом при-
80 мл конц. НС1, охлажденной до О °C, и многократно экстраги-
меРт°хлороформом. После промывания объединенных органических фаз
Решенным раствором NaCl н высушивания над MgSO4 растворитель
На ияют, а остаток дважды перекристаллизовывают из смеси СС14
°e/HO^o;X’wo^_w'reKcaH' Получают 1,84 г (30%) бесцветных кристаллов
^о-монокарбоновой кислоты с т, пл. 132 °C.
^Т^Гз53О (ОН), 1740 (С=О), 1690 (С=С), 1470 см’1.
ш ЯМР(СОС13): 8 11,3 (с, шир.; 1 Н, ОН), 5,36 (с, шир.; 2 Н, СН—СН), 2,33 (с,
1ПИР.;*4Н. СНД 1,53 (с, шир.; 3 Н. СН)._______________________
Л-23в**. Триастеранон [91а]
(сои).
НП
CH2N2
130,2
От
Р: 26/27/26-34
С: 26-45
СМ. К-506
Реакция. 1, Превращение карбоновой кислоты в хлорангидрид при
взаимодействии с хлораигндридом щавелевой кислоты (очень мягкий
метод).
1 Получение дназокетона из хлорангидрида и дназометана с отщеп-
лением хлороводорода.
3- Катализируемое медью термическое превращение диазокетона
в карбен с последующим его внутримолекулярным присоединением по
связи С=С с образованием циклопропановой системы.
К раствору 1,27 г (10,0 ммоль, —0,87 мл) перегнанного хлорангид- <
Рида щавелевой кислоты (т. кип. 63-64 °С/760 мм рт. ст.; осторожно,
гяга!) в 20 мл безводного бензола (осторожно!) в атмосфере азота
Убавляют при перемешивании при комн, температуре в течение 30 мин
^вор 1,38 г (10,0 ммоль) эндо-кислоты Л-236 в 40 мл бензола. После
^Ремещивания в течение 2 ч медленно прикапывают 2,02 г (20,0 ммоль)
РИэтиламина в 10 мл бензола прн 0°С, а затем перемешивают еще 1 ч
ВРИ 0 С, После этого реакционную смесь прикапывают прн перемешн-
и в охлаждаемый льдом безводный эфирный раствор дназометана
[Ди °ромс}1О-> защитный экран, маска!) (тяга, канцерогенное вещество!).
- аз°Метан получают нз 12,0г №нитрозо-№метил-л-толуолсульфон-
МецД (вНимание> канцерогенное вещество!).] Реакционную смесь пере-
до ИВают 30 мин прн коми, температуре, отфильтровывают выпавший
тРИэтиламмоння н растворитель отгоняют в вакууме. Коричне-
|(.Ге Маслянистый остаток экстрагируют 150 мл н-гексана, получая
сановый раствор дназокетона, который после разбавления 500 мл
322
Л. 3. Синтез органических молекул
н-гексана и добавления 10,0 г активированного уксусной кислотой
рошка меди в течение 12 ч кипятят с обратным холодильником
интенсивном перемешивании. * Чч
Порошок меди отфильтровывают, фильтрат упаривают до эд
и экстрагируют водой (3 х 50 мл). Объединенные водные фазы npoj^
вают 50 мл н-гексана (отбросить) и встряхивают с СНС13 (4 х 50
Объединенные хлороформные фазы промывают насыщенным раст^С
ром NaCl, высушивают над Na2SO4 и упаривают. Получают 800 мг
красного сырого триастеранона, который перекристаллизовывают
н-гексана и сублимируют при 60°С/1 мм рт. ст. Выход 500 мг (37ЭД)
бесцветных, похожих на снежинки, кристаллов с т. пл. 75 °C. *
Примечание. Карбонильная группа триастеранона относительно полярна (ИК
валентные колебания С=О 1670 см “1), поэтому триастеранон можно экстрам
ровать водой из н-гексана и из водного раствора хлороформом при встряхивания
ИК(КВг); 1670 (С=О), 1440, 1370, 1350 см'1.
ЯМР(СС1д): 8 2,55-2,05 (м; 2 Н, СН—С=О), 2.0-1,75 (м; 8 Н, СН и СН,).
3.2.4. Бензоидные и иебензоидные ароматические соединения
Химия бензоидных и небензоидных ароматических соединений ока-
залась очень плодотворной областью синтетической и препаративной
химии [92], Приведенные ниже примеры являются лишь иллюстрацией
некоторых основополагающих аспектов и современных тенденций раз-
вития химии ароматических соединений.
1. Ароматические соединения получают:
а) перегруппировкой и (или) реакциями отщепления гидроарематических
соединений, содержащих функциональные группы (их синтезы приведе-
ны в разд. 3,2.2 и 3.2.3), например:
ароматизацией в результате диенон-фенольной перегруппировки, ил-
! люстрируемой синтезом 1-ацетокси-3,4-диметилнафталииа Л-24
ароматизацией бензооксанорборнадиеновой системы (синтез 3,4-ди-
, гидрофенантрона Л-30);
элиминированием НХ от галогенированных цикландионов-1,3 (ей*1'
тез оливетола Л-25).
б) енгматроиной перегруппировкой валентных таутомеров, например
превращением норкарадиен -♦ цнклогептатриен в синтезе [10]-аинУ'
лена по Фогелю (Л-29).
2. Ароматические соединения получают также окислительной яр°*,г
ТПзациен гидроароматических соединений, например:
дегидрированием, таким, как каталитическое дегидрирование, М**
или дегидрированием в присутствии оксидантов (фотохимически
синтез фенантрена из цис-стильбена, Л-31);
окислительным декарбоксилированием гидроароматических к'а^
боновых кислот (синтез «-терфенила Л-26).
3. Получение ароматических соединений посредством реакций
5 2. Синтезы и превращения карбоциклических соединений Л 323
«соединения и электроцнклнзации [93], например:
^синтез производных нафталина взаимодействием аринов и цикло-
лентадиенонов (Л-32) с декарбонилироваиием;
синтезы азулена и пенталена (Л-27, М-9) по Хафиеру.
д-24а-в*. 1-Ацетокси-3,4-днметнлнэфтэлкн
д-24а*. 2-Бром-4,4-диметил-а-тетралон [94]
159,0 253,1
см А-ба НП, но см. ниже!
Реакция, а-Галогенирование кетона.
К раствору 15,0 г (86,0 ммоль) 4,4-диметилтетралона Л-16а в 90 мл
СС14 прикапывают при перемешивании в течение 15 мин раствор 13,8 г
(86,0 ммоль) брома в 30 мл СС14, бром быстро обесцвечивается и выде-
ляется НВг (тяга!).
Из бледно-желтого раствора отгоняют в вакууме растворитель при
максимальной температуре банк 50 °C. После кристаллизации в течение
12 ч остаток перекристаллизовывают из метанола. Получают 20,0 г
(92%) бромкетона в виде бесцветных призм с т. пл. 88-89 °C (осторож-
но, лакриматор, раздражает кожу!).
ИК(КВг): 1690 см’1 (С=О).
'НЯМР(СОС13); 8 8,05 (дт, 7, 7 Гц, J2 2,5 Гц; 1 Н, Н8), 7,7-7,05 (м; 3 Н, Н5-Н7),
5,05 (т. J 9.5 Гц; 1 Н, СНВг), 2,50 (д, J 9.5 Гц; 2 Н. СН2), 1,45, 1,39 (с; 3 Н, СН3).
Л-246*. 4,4-Диметил-1-оксо-1,4-дигидронафталин [94]
Коллидин
-НВт *
о
172,2
НП
нп
Реакция. Получение алкена элиминированием НХ. Дегидрогалогени-
Р°вание под действием третичного амина.
Раствор 10,1 г (40,0 ммоль) 2-бром-4,4-диметил-а-тетралона Л-24а
в 35 мл коллидина (2,4,6-тримет ил пиридин) кипятят с обратным холо-
^льником при перемешивании 70 мин.
г Раствор охлаждают до 0 =С, добавляют 70 мл эфира и выпавший
Л'робромид коллидина после стояния в течение 1 ч отсасывают.
п Только раз промывают его эфиром и эфирный раствор встряхивают
°СлеДовательно с 4 М НС1 (3 х 50 мл), 50 мл воды, н 50 мл 5%-ного
3 2. Синтезы и превращения карбоциклических соединении Л
325
324
Л. 3. Синтез органических молекул
NaOH. Затем раствор высушивают над MgSO4 и растворитель отгон*
ют в вакууме. Оставшийся красноватый сырой продукт дважды пер^
кристаллитовывают из н-гексана в присутствии активированного уГЛя
и получают 5,80 г (86%) диеиона в виде бледно-желтых кристаллов с г
пл. 69-70 °C.
ИК(КВг): 1660 см'1 (С О).
*Н HMP(CDC13): 5 8,14 (дт, 7,5 Гц, J2 1.5 Гц; 1 Н, Н8), 7,65-7,15 (м; 5 и
Н3-Н7), 6,88, 6,34 (д, J 10 Гц; 1 Н, Н2-Н% 1,45 [с; 6 Н, С(СН3)2].
•• • - -- - — —
Производное. 2,4-Дииитрофенил гидразон, т. пл. 236-237 °C (из смеси
этанол-эти л ацетат 1:1).
Л-24в*. 1-Ацетокси-3,4-диметилнафталин [95]
реакция. Присоединение по Михаэлю с последующей внутримолеку-
иярной конденсацией Кляйзена.
В 200 мл безводного метанола вносят порциями 8,10 г (0,35 моль)
натрия (осторожно, тяга, выделение Н2!). После полного растворения
натрия в метаноле к опалесцирующей смеси при перемешивании при-
бавяяют 52,8 (0,40 моль) диметилового эфира малоновой кислоты
й смесь нагревают до 60 СС. Затем прикапывают при перемешивании
в течение 30 мин 42,1 г (0,30 моль) ноиен-З-она-2 К-11. После этого смесь
в течение 3 ч кипятят с обратным холодильником.
растворитель отгоняют на роторном испарителе, а остаток (нат-
риевая соль енольной формы 1,3-дикетона) помещают в 200 мл воды.
Водную фазу экстрагируют хлороформом (3 х 50 мл), хлороформные
фазы отбрасывают, а водную фазу подкисляют конц. НС1 до pH 3-4.
Выпавшую маслянистую кристаллическую массу переносят в 200 мл
СНС1Э, а водную фазу экстрагируют хлороформом (3 х 50 мл). Объ-
единенные органические фазы промывают насыщенным раствором NaCl
и высушивают над MgSO4. После отгонки растворителя остаток пере-
кристаллизовывают из ~ 150 мл смеси н-гексан- диизо пропиловый
эфир-изопропанол (25:13:2), что приводит к получению 50,5 г (70%)
продукта в виде игл с т. пл. 98-100 °C.
Реакция. Катализируемая кислотой ароматизация цдклогексадиенона
(перегруппировка диенона в фенол).
Смесь 3,44 г (20,0 ммоль) диенона Л-246, 70 мл уксусного ангидрида
и 1,0 г конц. H2SO4 выдерживают 5 ч прн комн, температуре.
Затем реакционную смесь выливают в интенсивно перемешиваемую
смесь 400 мл воды и 100 г льда. Выпавшие бесцветные кристаллы
отфильтровывают и перекристаллизовывают из водного этанола, что
дает 4,02 г (93%) 1-ацетокси-3,4-днметилнафталина с т. пл. 89-91 °C
ИК(КВг): 1765 (С=О\ 1195 см-1.
'Н ЯМР(СОС13): 8 8,2 7,3 (м; 4 Н, Н5 -Нв), 7,05 (с; 1 Н, Н2), 2,51 (с; 3 Н, С Н3).
2,42 (с; 6 Н, С3Н3 + ОСОСН3).
ИК(пденка): 3300- 2200 (ОН), 1740, 1605 (С=О), 1510, 1415, 1440, 1360 см"‘.
‘Н ЯМР(СЕ>С13); 3 9,26 (с; 1 Н, ОН). 5,50 (с; I Н, С=СН). 3,83 (с; 1,5 Н, О СН3),
3.75 (с; 1,5 Н, О—СН3), 3,7-2,8 (м; 1 Н, СНСО2Ме), 2,8-2,3 (м; 2 Н, СН2—С=О),
1,5-1,1 (м; 9 Н, CH + CHJ, 0,90 (т. J 6 Гц; 3 Н, СН3).
Л-256*. Оливетол (1,3-дигидрокси-5-пентилбеизол) [95а]
Производное. 3,4-Диметил-1 -нафтол, т. пл. 122 - 123 °C (прн омылений
ацетоксисоединения метанольным раствором КОН)
Л-25а-б*. Оливетол (1,3-дигидрокск-5-пентилбензол)
Л-25а*. 2-Гидрокси-4-оксо-6-н-пентилциклогексен-2-карбоновоЙ-1
кислоты метиловый эфир [95а]
140,2 132,1 1*
НП : см К-51
НаОСНз
2)НС1
240,3
НП
Реакция. Бромирование fJ-дикарбонильной системы с последующим
^минированием НВт и образованием ароматического соединения.
Одновременно происходят расщепление сложного эфира и декарбокси-
лиР0вание образовавшейся карбоновой кислоты (ср. декарбоксилирова-
886 салициловой кислоты).
К раствору 12,0 г (50,0 ммоль) метилового эфира 2-гидрокси-4-оксо-
Дентилциклогексен-2-карбоновой-1 кислоты Л-25а в 30 мл безводного
4Мфд прикапывают при 0°С и перемешивании в течение 90 мин
^аствор 7,50 г (47,0 ммоль, ~ 2,40 мл) брома (осторожно, тяга!). Смесь
еДленно нагревают до 160 'С и перемешивают 10 ч при этой темпера-
-Ре (отщепление СО2 происходит при температуре выше 100 °C).
По охлаждении реакционную смесь упаривают в вакууме примерно
326
Л. 3. Синтез органических молекул
при 100°С/10мм рт. ст., остаток вносят в 30 мл воды и три па
экстрагируют эфиром (всего 150 мл). Объединенные эфирные фа?3
промывают последовательно 30 мл воды, 10%-ным раствором NaHSo
(2 х 20 мл), 2 М уксусной кислотой н насыщенным раствором NaQ1
Затем высушивают над Na2SO4, растворитель упаривают, а остато!
перегоняют в приборе «Кюгельрор». Получают 7,22 г (85%) светло-ро.
зового вязкого масла с т. кип. 150 °С/0,01 мм рт. ст. (температура баню
которое в холодильнике закристаллизовывается, После перекристалли-
зации из эфира т. пл. 85-86 "'С.
ИК(пленка): 3600-2000 (ОН), 1610 (С=-С, аром.), 1590 см-1 ~ '
’Н ЯМР(СОС13): Ь 6,85 (с; 2 Н, ОН), 6,25 (с, шир.; 3 Н, аром. Н), 2,33 (т, J 7 Гц
2 Н, Ph—СН3), 1,5-1,0 (м; 6 Н, СН3), 0,83 (т, J 6 Гц; 3 Н, СН3).
Л-26а-г*. л-Терфенил
Л-26а*. 3,6-Дифеиил-3,6-дигидрофталевой кислоты диэтиловый эфир
[96]
Ph
J т
+ !11
I
CO?Et
370.2
см, Л-216
Ph
A^COzEt
y^CO2Et
Ph
376,5
нл
Ph
> 206,3
нп
1 Реакция. Получение циклогекса диена-1,4 из 1,3-диена и алкина по
реакции Дильса - Альдера.
Перемешивают 5 ч при 150 °C (температура бани) 4,40 г (21,3 ммоль)
Е,Е-дифенилбута диена-1.4 К-18 и 3,70 г (21,7 ммоль) диэтилового эфира
ацетилеидикарбоновой кислоты.
По охлаждении получают коричневое твердое вещество (7,90 г),
которое очищают двойной перекристаллизацией из изопропанола, полу-
чая 5,40 г (67%) дигидрофталевого эфира в виде бесцветных призм с т.
пл. 87-88° С.
ИК(КВг): 1720 (С=О), 1680. 1640 см"1 (С=С).
1Н ЯМР(СПС13): 6 7,22 (с; 10 Н, фенил. Н), 5,72 (с; 2 Н, Н4- Hs), 4,42 (с; 2 Н.
Н3-Н6), 3,98 (кв, J 8 Гц; 4 Н, ОСН3), 0,97 (т, J 8 Гц; 6 Н. СН3).
УФ(СН3С13): (Ige) 270 (3,49), 263 (3,61), 226 нм (4,08). _____
3.2. Синтезы и превращения карбоциклических соединений Л 327
реакция. Катализируемый основанием сдвиг двойной связи с образо-
ием термодинамически стабильного транс-изомера.
" Навеску 3,80 г (10,1 ммоль) дигидрофталевого эфира Л-26а в 20 мл
гу-иого метанольного раствора КОН нагревают при перемешивании
течение 20 мин до 5О--6ОС. За это время вещество полностью
^створяется.
Желтовато-коричневый раствор охлаждают до 0 °C; при этом про-
дукт изомеризации полностью кристаллизуется. Его отсасывают и пере-
кристаллизовывают из небольшого количества МеОН, что дает 3,25 г
(85%) продукта в виде бесцветных игл с т. пл. 110-112 °C.
ЙкТкВг): 1725 см-1 (С О). '
>Н ЯМР(СОС13): 5 7,9 7.15 (м; 10 Н, фенил. Н), 6,53 (с; 2 Н, H4-Hs), 4,43 (с; 2 Н,
н1 н') 4,03 (кв. J 3 Гц; 4 Н, ОСН,). 1,05 (т, J 7 Гц; 6 Н, СН3).
уф(СНгС1,): Xw<ic(lgE) 337 (4,33), 230 нм (4,02),___________________
Л-26в*. 3,6-Дифенил-т/ш«с-1,2-дигидрофталевая кислота [96]
ph Ph Ph
rA|*COzEt КОН |<S*COOH КОН x\jx-C02Et
Ч^-.СООН
Ph Ph ph
376,5 320,4 376,5
НП нп
Реакция. Омыление сложного эфира в щелочной среде.
3,80 г (10,1 ммоль) дигидрофталевого эфира Л-2ба или Л-266 в вод-
но-этанольном растворе КОН (4,00 г, — 72,0 ммоль КОН, 20 мл воды,
40 мл этанола) кипятят в течение 12 ч с обратным холодильником.
По охлаждении до комн, температуры реакционную смесь разбав-
ляют 400 мл воды, нерастворившийся остаток отфильтровывают.
Фильтрат подкисляют конц. НС1; мелкокристаллический осадок выпав-
шей кислоты перекристаллизовывают из EtOH, что дает 2,62 г (80%)
иродукта в виде тонких бесцветных игл с т. пл. 253-255 °C (разл.).
ИК(КВг): 3700-2600 (ассоц. ОН), 1695 см-1 (С=О)’
Н flMP(DMCO-D6): 5 9,9 8.0 (с. шир.; 2 Н, ОН), 7,8-6,95 (м; 10 Н, фенил. Н),
Y2 (с; 2 Н, Н4, Н5), 4,38 (с; 2 Н, Н1, Н2).
Д*£НгС13): XH„c(lgE) 337 (4,08), 230 нм (3,81).
Л-266*. 3,6-Дифенил-mp дне-1,2-дигидрофталевой кислоты диэтил°*
вый эфир [96]
Ph
Y^COzEt
Ph
376,5
люн
Ph
Л Лй
=у^*'СОгЕ1
Ph
376,5
НП
Л-2бг*. п-Терфеннл [97]
K3[Fe(CN)tl
₽h
320,4 329,3
230,3
НП
Л. 3. Синтез органических молекул
Реакция. Ароматизация посредством окислительного декарбок
рования, возможно, по радикальному механизму [97, 98]. Kci!jin.
В 150 мл 1М раствора Na2CO3 растворяют 1,86 г (5 80 мм
дигидрофталевой кислоты Л-26в, вносят при перемешивании 5,00 г
ммоль) K3[Fe(CN)6] и смесь нагревают на водяной бане. Кпа 2
окраска раствора, обусловленная присутствием комплекса FeHH)
ро исчезает и начинается кристаллизация бесцветного продукта'
После нагревания в течение 1 ч реакционную смесь охлаждают
комн, температуры, осадок отсасывают, промывают водой и nepeim^
таллизовывают из этанола. Получают 1,20 г (90%) w-терфеиила
бесцветных пластинок с т. пл. 211-212СС, флуоресцирующих под
рафиолетовой лампой. л ьт‘
С6 НД 7,66 (с; 4 Н, С6Н4).
ИК(КВг): 1600, 840, 750, 690 см"1
*Н ЯМР(СОС13): 8 7,75-7,3 (м; 10 Н
УФ(СН2С12): XMatc(lgE) 275 нм (4,48).
Л-27**. Азулен [99]
«Л 202,6 451
“*”•10 Т см.3-23
Р; 23/24/25-33
С: 28-37-44
Реакция. Синтез азулена по Хафнеру (реакция в одни прием, ср. •’ПЛ-
данные [100]). Вначале 2,4-динитрохлорбензол взаимодействует с пири-
дином с образованием пиридиниевой солн (S^-реакция в ароматическом
ряду [101]). В результате последующего аминолиза пиридиновое кольцо
размыкается с элиминированием 2,4-ди нитроанилина (нуклеофильное
присоединение к соли иминия) и образованием пентаметннцианина
Присоединение циклопентадиена в качестве СН-кислотного компонента
к пентаметиицианину с одновременным элиминированием амина приво-
дит к винилогу 6-аминофульвена (гетероаналог альдольной конденсации
либо реакция Манниха). На последней стадии винилог амннофульвена
циклизуется в азуленовую систему с повторным элиминирование^
амина.
В трехгорлую колбу на 1 л, снабженную механической мешали0®*
капельной воронкой с компенсатором давления, термометром н обрат‘
ным холодильником с осушительной трубкой, загружают 40,5г
5 2 Синтезы и превращения карбоциклических соединений Л 329
nib'i 2 4-динитрохлорбензола {осторожно, раздражает кожу!) и
(0,20** 5еэВрпилгл пиридина. Нагревают при 85-90 С (водяная баня)
240 М ние 4 ч при перемешивании. Примерно через 30 мни начинает
в ТеЧтъ хлорид М-(2,4-динитрофенил)пиридиния в виде желто-корич-
кристаллической массы. Затем реакционную смесь охлаждают до
лег°%оваренная соль-лед) и прикапывают в течение 30 мин раствор
Пг (0 44 моль) диметиламина* в 60 мл безводного пиридина; при
20Д температура реакционной смеси повышается до 4 С По добавле-
зтОМВССго диметиламина охлаждающую баню убирают н при комн.
НИ,<гтрг>ат\ре перемешивают смесь в течение 12 ч.
Затем хлоркальциевую трубку заменяют на ввод для подачи азота
ппомывают систему сухим азотом. Затем при медленном токе азота
JX добавляют 14,0 г (0,21 моль) циклопентадиена (приготовленного
перегонкой димера [56]). Затем при перемешивании в течение 30 мии
прикапывают 2,5 М раствор метилата натрия (приготовленного раство-
рением 4,6 г натрия в 80 мл безводного метанола). При этом температу-
ра реакционной смеси повышается до 26 °C.
После выдерживания 15 ч при комн, температуре капельную воронку
заменяют на установку для перегонки и реакционную смесь осторожно
нагревают [тяга, выделение (CH3)2NH’], отгоняя смесь пиридин- мета-
нол до тех пор, пока температура реакционной смеси не достигнет 105 С
(около 150 мл дистиллята). Затем установку для перегонки убирают,
добавляют 200 мл безводного пиридина и темную смесь нагревают
в течение 4 дней в атмосфере азота при температуре бани 125 С.
Затем смесь охлаждают до 60 “С и отгоняют пиридин в вакууме.
Сяне-черный кристаллический остаток переносят в аппарат Сокслета
и экстрагируют 400 мл н-гексана в течение 4 ч. Для удаления пиридина
синий н-гексановый раствор промывают 10%-ной НС1 (3 х 30 мл) и
30 мл воды, высушивают над Na2SO4 и концентрируют с колонкой
Вигре длиной 50 см приблизительно до половины объема.
Раствор азулена пропускают через колонку с А12ОЭ (30 х 4 см, 200 г
А12О3 в основной форме, степень активности II, элюент н-гексан),
а затем упаривают элюат при небольшом разряжении, в результате чеэ о
получают 9,10 г (36%) азулена в виде темно-синих пластинок с т. пл.
97-98 С. Дальнейшую очистку проводят сублимацией в вакууме водо-
струйного насоса (температура бани — 90 С). получая большие синие
Частники с т. пл. 99-100 °C. _______________________________
ИК(КВг); 1580, 1480, 1450, 1395, 1210, 960, 760 см"1.
Уфр/тсРк£н)*к5 8Ля£) 580 (2,46), 352 (2,87), 339 (3,60), 326 (3.48), 315 (3.26), 294
(3.53\ 279 (4.66)Г 274 (4,70). 269 (4,63), 238 (4,24), 222 нм (4,06). Наиболее
длинноволновая полоса указана как огибающая системы из восьми полос (полоса
структурой)..______________________________________________________
* Примечание. Этот раствор получают, пропуская диметиламин в виде газа,
Вь,сУшенного иад КОН. в безводный пиридин без доступа влаги воздуха.
330
Л. 3. Синтез органических молекул
MeO^C
CDjMe
270,3
НП
С I ') + III
'—I
С02Ме
12В 2 142,1
см. Л-216
Реакция. Расширение азуленового кольца с образованием гепталещ
посредством диполярного [2 + 2]-циклоприсоединения [8].
В течение 20 мин нагревают до кипения смесь 1,28 г (10,0 ммоц,)
азулена Л-27 и 2,13 г (15,0 ммоль) диметилового эфира ацетилендикар.
боновой кислоты в 20 мл свежеперегнаниого тетралина и кипятят
с обратным холодильником 20 мин. По охлаждении добавляют 150 щ
н-гексана и непрореагировавший азулен и тетралин отделяют хромато-
графированием на колонке с оксидом алюминия (в основной форме,
степень активности IV, 100 г), используя в качестве элюента н-гексан
(фракция 1). Сорбированный остаток вымывают из колонки дихлор-
метаном до тех пор, пока в элюате методом ТСХ не перестанет
обнаруживаться продукт реакции {фракция 2).
Обработка фракции 1. Синий элюат упаривают в вакууме и жидквй
остаток хроматографируют на колонке с Л12О3 (в основной форме,
степень активности I, 200 г) «-гексаном. Тетралин выходит первым, а за
ним выходит синий элюат, после упаривания которого в вакууме
кристаллизуется азулен в количестве 0,78 г (61%).
Обработка фракции 2. Растворитель упаривают в вакууме, остаток
очищают хроматографированием на колонке с А12О3 (в основной форме,
степень активности IV, 500 г) смесью //-гексан - эфир 5:3. Получают
красно-фиолетовую (/, очень разбавленную), чернильно-сннюю (2), си-
не-зеленую (3), желто-коричневую (4), фиолетовую (5) и синюю (6)
фракции. Элюат желто-коричневой зоны (фракция 4) упаривают в ва-
кууме, а .остаток перекристаллизовывают из смеси //-гексан-эфир. полу-
чая 0,26 г (9,6% или 25% на вошедший в реакцию азулен) диметилового
эфира гепталендикарбоновой-1,2 кислоты в виде коричнево-красных
кристаллов ст. пл. 112-113 'С.
ИК(КВг): 1720, 1570, 1440, 1260, 1230 см’1.
‘Н ЯМР (ацетои-О6): 7.27 (д, J 7 Гц; 1 Н. Н3), 6,7-5,7 (м; 7 Н, винил. Н), 171,164
(с; 3 Н. ОСНД
УФ (н-гексан): (1gе) 337 (3,63), 266 (4,29), 204 нм (4,36).
3,2, Синтезы и превращения карбоциклических соединений Л 331
д.2?й-д*- ИЛ1-Дифтор-1,6-метако[10]анауленкарбоновая-2 кислота ;
д«29а**- 1,4,5,8-Тетрагидронафталии (изотетралин) [103]
На,.жидк, NH3 (АО
128,2
УТ
Р; 22
в Трехгорлой
апетои 1 л
132,2
см К'32а ИП
грел! мрлой колбе на 4 л, снабженной холодильником, охлажда-
сухим льдом, хлоркальциевой трубкой с КОН, мешалкой и вво-
дом для подачи газа, конденсируют прн охлаждении смесью сухой
лед-апетои 1 л аммиака (тяга!). Хлоркальциевую трубку убирают н при
интенсивном перемешивании в течение 1 ч добавляют маленькими
кусочками 64.1 г (2,80 моль) натрия. Затем прикапывают раствор 64,1 г
(0.50 моль) нафталина в 250 мл безводного эфира и 200 мл безводного
этанола в течение 3 ч и перемешивают после добавления еще 6 ч при
- 78 =С.
Охлаждающую баню убирают и аммиак упаривают в течение 12 ч.
К остатку в атмосфере азота при перемешивании медленно добавляют
40 мл метанола (для разрушения непрореагнровавшего натрия) и затем
около 1,5 л ледяной воды. Смесь несколько раз экстрагируют эфиром
(всего 300 мл), объединенные эфирные фазы высушивают над Na2SO4
и растворитель отгоняют в вакууме при 20 °C. Остаток на стеклянном
фильтре несколько раз промывают водой и перекристаллизовывают из
метанола (~ 530 мл, горячее фильтрование), получая 60,5 г (76%) изо-
тетралина с т. пл. 52-53 °C (чистота 98%); после повторной пере-
кристаллизации из МеОН т. пл. 57-58 С.
ИК(КВг): 3020, 2870. 2840, 2810 (СН), 1660 см'1 (С=С).
'И ЯМР(СОС13): 5 5,67 (с; 4 Н, винил. Н), 2,50 (с; 8 Н, аллил. Н).
----------------------------------------------------------------
Л-296**. 11,11-Дифтортрицикл о[4.4.1.01,6]уидекадиен-3,8 [104, 105]
г г
162,2
НП
Cl C Ft-COON a
132,2
152,4
НП
1. Натриевая соль моиохлордифторуксусной кислоты. К раствору
г (0,55 моль) NaOH в 250 мл метанола прикапывают при переме-
шивании раствор 71,7 г (0,55 моль) моиохлордифторуксусной кислоты
Ю мл метанола; если необходимо, охлаждают на бане со льдом,
Температура реакционной смеси при прикапывании ие превышала
Растворитель отгоняют в вакууме при температуре баии 40 °C,
332
Л. 3. Синтез органических молекул
3 2 Синтезы и превращения карбоциклических соединений Л 333
а закристаллизовавшуюся соль высушивают при 1 мм рт. ст. над р л
получая 83,7 г (100%) продукта. 4Uu.
2. Раствор 76,1 г (0,50 моль) хлордифторацетата натрия в
безводного диглима при интенсивном перемешивании прикапыва
к кипящему раствору 46,2 г (0,35 моль) изотетралина Л-29а в
диглима при температуре реакционной смеси не ниже 165 С. ПосГ
этого смесь перемешивают еще 15 мин при 165 °C для заверщев?
реакции (прекращение выделения СО2).
Охлажденную реакционную смесь выливают в 1 л воды н экстра^
руют н-пентаном (1 х 300 мл) + (4 х 100 мл). Объединенные пептадо
вые фазы промывают водой (3 х 300 мл) и высушивают над MgSO
Растворитель отгоняют в вакууме при комн, температуре, а остаток
перегоняют с колонкой длиной 30 см, заполненной кольцами Рашита,
при 12 мм рт. ст. Верхнюю часть колонки обогревают феном шц
инфракрасной лампой, чтобы избежать кристаллизации во время пере-
гонки. Дистиллят собирают по фракциям: /) с т. кип. 89-91 °С/12 мм рт,
ст., 2)с т. кип. 91 ~97°С/12 мм рт. ст. иЗ)ст. кип. 97-103 °С/12 ммрт.ст.
Фракции 2 и 3 практически полностью кристаллизуются. При повторной
перекристаллизации из небольшого количества МеОН получают 19,0 г
(29%) продукта присоединения карбена в виде бесцветных квадратиков
с т. пл. 58-60 °C, чистота которого согласно ГХ составляет 98%.
ИК(КВг): 3040, 2980, 2890, 2830 (СН), 1670 см-1 (ОС|.
*Н ЯМР(СРС1Э): 6 5,59 (с; 4 Н, винил. Н), 2,8-1,8 (м; 8 Н, аллил. Н).
Л-29в**. 11,11-Дифтор-1,6-метано[Ю]аниулен [104, 105]
Реакция. Синтез [10]аннулена с 1,6
включающий следующие стадии:
-метиновым мостиком по Фогелю,
восстановление нафталина по Берчу в изотетралин (стадия а),
селективное присоединение дифторкарбена (получают термолиз^-
соли ClCF2COONa) по центральной двойной связи нзотетрадин3
Готяпыа
присоединение брома с образованием тетрабромида с последую£ЦйМ
г? четырехкратным элиминированием НВг, а затем разрыв с С-связК
* (1,6) в ходе электроциклической перегруппировки двойного норкар3
л диена с образованием [10]аннулена (стадия в).
Этим методом [106] через циклазины и аннулены с азотным мостя
ом [107] можно также получить аннулены более высокого порЯ#а
R р0 мл безводного дихлорметаиа растворяют 10,9 г (60,0 ммоль)
укта присоединения карбена Л-296, охлаждают до — 60 СС и при
^-температуре прикапывают при перемешивании раствор 19,2 г (0,12
}Т°Я . брома в 60 мл СН2С12 с такой скоростью, чтобы каждая новая
пя попадала в обесцвеченный раствор (время прикапывания ~ 15
а затем растворитель отгоняют в вакууме при комн, температуре,
- пзстный кристаллический остаток высушивают в течение примерно
15 мин в вакууме масляного насоса и растворяют в 60 мл ТГФ. Раствор
теграбромида в течение 20 мин при перемешивании прикапывают
к щпящему раствору 28,0 г (0,50 моль) КОН в 160 г метанола, смесь 2 ч
кипятят с обратным холодильником, охлаждают до 40 °C, осторожно
добавляют 120 мл разбавленной НС1 н кипятят еще 1 ч с обратным
холодильником.
Охлажденную реакционную смесь выливают в 800 мл воды и экстра-
гируют н-пентаном (5 х 150 мл). Объединенные пентановые фазы про-
мывают 300 мл насыщенного раствора NaHCO3 до нейтральной реак-
ции и высушивают над MgSO4. Затем раствор отфильтровывают от
MgS04. добавляют 20 г А12О3 (в основной форме, степень активности I)
и растворитель отгоняют в вакууме. Остаток вносят в капельную
воронку на 250 мл с компенсатором давления, которая наполовину
заполнена А12О3. Сверху к ней присоединяют обратный холодильник,
а снизу колбу на 250 мл, заполненную н-пентаном. При кипении н-пеи-
гана осуществляется непрерывное элюирование продукта из А12О3. Из
полученного таким образом раствора при охлаждении кристаллизуется
720г аннулена в виде длинных бледно-желтых игл, который после
перекристаллизации из метанола плавится прн Н 6-118 °C. Упариванием
маточного раствора получают еще 1,20 г продукта, а хроматографиро-
ванием остатка на силикагеле (колонка 120 х 1,5 см, элюирование
и-пентаном) еще 0,40 г; таким образом, всего получают 8,80 г (81%)
продукта.
ИК(КВг): 3030 (СН), 1375, 1100, 790 см-1.
Н ЯМР(СОС13): 5 7,4-6,8 (м; система АА'ВВ', 8 ароматических протонов [104].
^(циклогексан): k (1gе) 409 (2,73), 398 (2,93), 389 (2,90), 380 (2,77). 293 (3,77),
«3 нм (4,81),
Л-29г**. 11,Ц-Дифтор-1,6-метано[10]аннуленальдегид-2 [105]
н сно
?8’г 157,0 260,5 206.2
ср.МеОСНС1г: £ НП
Е.ЛВ Р: 34-37
Р: 11-34-36 С: 7/8-26
С; 23-26
334
Л. 3. Синтез органических молекул______
Реакция. Формнлирование 10л-ароматической системы дихлор.мет^
н-бутиловым эфиром в присутствии хлорида олова(1У) (электрофилу/
замещение в небензоидиой ароматической системе).
В 25 мл безводного дихлорметана растворяют 2,67 г (15,0 ммол,,
дифтора ннулена Л-29в и смешивают при 0 °C с 7,8 г (30,0 mmojJ
хлорида олова(1У). При перемешивании прикапывают 4,72 г (30,0 ммож
дихлорметил-н-бутилового эфира [108] и смесь перемешивают
охлаждения еще 2 ч.
Затем реакционную смесь выливают в ледяную воду, водную фазу
отделяют и встряхивают с СН2С12. Объединенные органические фа3ы
высушивают над MgSO4 и растворитель отгоняют в вакууме, Остатад
хроматографируют на короткой колонке (силикагель, н-пентан - СН2(3
35:65), получая 2-альдегид, который содержит еще ~ 2% изомерного
3-альдегида. Для препаративных целей такой чистоты достаточно,
Для дополнительной очистки продукт хроматографируют на силика-
геле (колонка 130 х 3 см, элюирование смесью н-пентан -СН2С12 40; 60).
Фракции контролируют по ТСХ. Средние фракции, содержащие смесь
изомеров, хроматографируют повторно. Из чистых фракций отгоняют
растворитель, остаток перекристаллизовывают из СС14, получая 2,44 г
(76%) аниулеиальдегида в виде плотных желтых кристаллов с т. пл,
121-122 С.
ИК(КВг): 2880 (СН), 1680 (С=О), 1375’(С=«С), 1120 см-1 (CF)~ “
'Н ЯМР (ацетон-D6): 3 10,09 (с; 1 Н, альдегида. СН), 8,3 -6,95 (м; 7 Н, аром. Н)
УФ(МеОН): Х^(Ige) 415 (плечо), 405 (2,71), 339 (3,88), 275 (4,28), 252 нм (4,45)
Л-29д*. 11,11-Дифтор-1,6-метано[10]аннуленкарбоновая-2 кислота
206,2 222,2
Г НП
Реакция. Окисление формильной группы в карбоксильную ионаМВ
Ag+ в мягких условиях.
К раствору 1,20 г (30,0 ммоль) NaOH в 70 мл воды добавляют ПР8
эффективном перемешивании раствор 2,55 г (15,0 ммоль) нитрата се-
ребра в 70 мл воды. К полученной суспензии прикапывают раств°Р
1,03 г (5,00 ммоль) аннуленальдегида Л-29г в 15 мл ТГФ. Смесь перс*
мешивают 12 ч при комн, температуре.
Затем насколько возможно отгоняют ТГФ в вакууме водоструйноГ°
иасоса, остаток отфильтровывают и промывают горячей водой.
подкисления щелочного фильтрата 2 М НС1 выпавшую кислоту экстр8'
гируют эфиром, объединенные эфирные фазы промывают водой и вЫ'
3.2. Синтезы и превращения карбоциклических соединений Л 335
юТ над MgSO4. Растворитель отгоняют в вакууме, остаток
^кписталлнзовывают из этилацетата, получая 0,92 г (83%) аннулен-
?япбоновой кислоты с т. пл. 194-195сС.
-^^3200-2500 (ассоц. ОН), 1680 (С=О), 1540 (С=С), 1375, 1115 см"1.
ш ЯМР (ацетон-DJ: 8 11,04 (с; 1 Н, ОН), 8,4-6,95 (м; 7 Н, аром. Н).
уандаоксаи): Xww (1g е) 413 (2,50), 404 (2,63), 395 (2,61), 325 (3,88), 253 нм (4,53).
д-ЗОа-г* *• 6,7-Днметокск-3,4(2Н)-дмгидрофенантренон-1
Д-ЗОа*. 6,7(5Н)-Дигидробензо[Ь]фуранои-4 [109]
О Q j]
&он+ с1сн"с* И Со
"7RS 136,1
112,1 78,5 нп
НП р: 23/24/25
С: 44
Реакция. Синтез фурана по Файсту- Беиари.
К 112 г (1.00 моль) циклогексаидиона-1,3 в 400 мл воды прибавляют
раствор 44.0 г (1,00 моль) NaOH в 200 мл воды, не допуская повышения
температуры реакционной смеси выше 20 °C. Затем при перемешивании
прикапывают 175 г ( — 1 моль) 45%-ного водного раствора хлоруксусно-
го альдегида, соблюдая такой же температурный режим.
После стояния в течение 15 ч при комн, температуре реакционную
смесь подкисляют, прикапывая 1 М H2SO4 до pH I, экстрагируют
несколько раз эфиром (по 200 мл) и объединенные эфирные фазы
высушивают над Na2SO4. Раствор упаривают примерно до 100 мл
и хроматографируют на колонке с силикагелем (400 г. фракция с раз-
мером зерен 0,06-0,2 мм) при элюировании эфиром. Получают 71,0 г
(52%) продукта в виде густого желтого масла.
По альтернативному варианту объединенные эфирные фазы встря-
хивают с раствором NaHCOj, высушивают над Na2SO4 и остаток после
°тгоики растворителя перегоняют в вакууме (т. кип. 115-118 с'С/16 мм
Р1- ст., т. кип. 50-55 :С/0,01 мм рт. ст.).
ИК (пленка); 1675 см-1 (С=О).
Н 8MP(CDC13); 3 7.32, 6,63 (д, J 2 Гц; 1 Н, Н2, Н% 2,87 («т», J 6 Гп; 2 Н, С7Н2),
(м; 4 Н. С% и С&Н2)._______________________________________________
Л-ЗОб*. 4,5,6,7-Тетрагидроспиро(бензо[Ь]фуран-4,2'-[1,3]диоксолаи)
136,1 62,1 'Н Йо 1ВО>2
см, Л-22и см.Ж-20а НП
336
Синтезы и превращения карбоциклических соединений Л 337
Л. 3. Синтез органических молекул
Реакция. Защита кетогруппы превращением в диоксолан.
Смесь 68,0 г (0,50 моль) кетона Л-ЗОа, 31,0 г (0,50 моль) этилен?
коля (высуш. над Na2SO4), 200 мл триэтилового эфира ортомуравьи^
кислоты н 1,0 г моногидрата w-толуолсульфокислоты кипятят 1 ч с ofi
ратным холодильником без доступа влаги воздуха.
Затем еще горячую реакционную смесь смешивают с 20 г твердог
Na2CO3, встряхивают, отсасывают и непрореагировавший оргоМ\°
равьиный эфир отгоняют на вакуумном роторном испарителе. После
перегонки остатка в вакууме масляного насоса при 0,005 мм рт.
получают 53,0 г (59%) диоксолана с т, кип. 57- 65 С/0.005 мм рт. ст
который кристаллизуется при охлаждении (т. пл. 46-47 JC).
Примечание. При перегонке для нагревания холодильника рекомендуете!
применять обогреваемую ленту или теплый воздух во избежание кристаллизации
продукта в холодильнике. Кроме этого, уместно применение кипятильного
капилляра.
£Н ЯМР(СОСЦ): 5 7,23, 6,35 (д. J 2 Гц; 1 Н, Нг/Н3), 4,1 (шир.
диоксолан. СН2), 2,9-2,4 (м; 2 Н, СН2), 2,3-1,7 (м; 4 Н, СН2).
сигнал; 4Ц.
Л-30в**. 6,7-Диметокси-1,2,3,4,4а,9-гексагндроспнро(4а,9-эпокси-
фенантрен-1,2'-[1,3]диоксолан) [110, 112]
М3со
нэсо
295,0 64,1
НП см. А —66
Реакция. Получение арина обменом галогена на металл в 1,2-дига-
логенарене с последующим элиминированием НХ. Существование арина
доказывают посредством его улавливания по реакции Дильса-Альдера
с фураном (или другими диенами, см. Л-32в) [113].
В атмосфере азота к раствору 54,0 г (0,18 моль) 4,5-днбромвератрола
И-8 и 97,5 г (0,55 моль) диоксолана Л-306 в 700 мл безводного ТГФ при
— 78 С н перемешивании в течение 1-3 ч прикапывают 115 мл 1,6 М
раствора н-бутнллития в и-гексане (0,18 моль). Смесь перемешивают 14
при —78 °C и нагревают до комн, температуры.
Затем добавляют 100 мл воды; объем смеси уменьшают отгонкой
растворителя в вакууме. Оставшуюся смесь встряхивают последов*'
тельно с СН2С12 и водой, органическую фазу промывают водой и выеУ’
шнвают над Na2SO4. Растворитель отгоняют в вакууме и к остат^У
добавляют 300 мл эфира. Закристаллизовавшийся продукт перекриста;1'
лизовывают из этилацетата, получая при этом 36,2 г (63%) проДУ*^'
После повторной перекристаллизации из этилацетата т. пл. 170-171 С-
(Из маточного эфирного раствора можно выделить перегонкой непр0'
реагировавший диоксолан.)
^^CDC13): 5 6,95, 6,88 (с; 1 Н, Hs-H8), 6,73, 5,52 (д, 2 2 Гц; 1 Н, Н% Н10).
] 7 (м; всего 16 Н, сюда входят синглеты ОСН3 при 3.89 и 3,85 м.д.).
Л-ЗОг**- 6,7-Диметокси-3,4(2Н)-дигидрофенантренои-1 [110]
1) Hj.Pd/C
2) НС1
HjCO
Н-СО
Н.с 3
316 3 256,3
ж НП
Реакция. Каталитическое гидрирование. Ароматизация гидрирован-
ного нафталин-1,4-эидоксида посредством катализируемой кислотой
дегидратации. Отщепление защитной диоксолановой группировки с ре-
генерацией карбонильной функции.
Раствор 6,50 г (20,6 ммоль) продукта присоединения по Дильсу-
Альдеру Л-30в в 300 мл безводного диоксана добавляют к взвеси 2,50 г
палладия на активированном угле (10%) в 100 мл диоксана и гидрируют
при комн, температуре.
Через 8 мнн после поглощения -495 мл водорода (согласно кривой
гидрирования) катализатор отфильтровывают, отгоняют в вакууме
-100 мл диоксана, остаток смешивают с 45 мл 2 М НС1 н перемеши-
вают 16 ч при комн, температуре.
Затем растворитель отгоняют в вакууме, отсасывают оставшуюся
кристаллическую массу на стеклянном фильтре, промывают ее этил-
ацетатом и после высушивания в вакууме над СаС12 получают 4,35 г
(82%) дигидрофенантренона с т. пл. 204-205 °C (этилацетат.)
ИК(КВг): 1670 см’1 (С=О).
‘Н ЯМР(СОС13): 5 8.03-7,60 (д, J 9 Гц; 1 Н, Н9, Н10), 7,32, 7,14 (с; 1 Н, Hs-H8),
W (с; 6 Н, ОСН3), 3,29 (т, J 6 Гц; 2 Н, C4HJ, 2.76, 2,28 (ц. м; 2 Н, СЭН2, С2Н2).
Л-31а-б**. З-Бромфенактрен
Л-31а*. m/w/c-4-Бромстильбен [114]
Реакция. 1,2-Элиминирование НХ в присутствии сильного основания.
Растворением 1,15 г (0,05 моль) натрия в 50 мл безводного этанола
й Ов*т раствор этилата натрия и вносят в него при перемешивании
1с4]а^°м нагревании на водяной бане 5,90 г (20,0 ммоль) соединения
Г которое полностью растворяется. Примерно через 2 мнн выпадает
^кристаллический осадок NaCl, а еще примерно через 6 мин -объ-
стый осадок дегидрогалогенированного продукта. Реакционную
338
Л. 3. Синтез органических молекул
смесь кипятят с обратным холодильником при энергичном перема
вании в течение 1 ч.
После добавления к горячей реакционной смеси 5 мл воды ее охла
дают на ледяной бане при перемешивании, осадок отсасывают и гиС.
мывают 10 мл этанола. Полученный сырой продукт (~5.5г)
кристаллизовывают из изопропанола с добавкой активированного уг^
Получают 3,60 г (70%) стильбена в виде бесцветных игл с т, цд
137-138 °C, однородного по данным ТСХ (силикагель, СН2С12).
ИК(КВП- 1580, 820 («-дизамсщснный бензол),~750, 700. 690 см ~ (монст^^
бензол).
LH flMP(CDCl3): 8 7,5-7,05 (м; 9 Н, аром. Н), 7,05-6,8 (м; 2 Н, винил. Н)
УФ(СН2С12): (1gе) 314 (4,52), 327 нм (плечо).
Производное. 4-Бромстильбендибромид (дибромид 4-бромстильбе-
на), т. пл. 199 200 °C.
нп
Реакции. Фотоизомеризация траис-стильбена в цис-стильбен. Син-
тез фенантрена фотохимической циклизацией цис-стильбена с одновре-
менным дегидрированием (аналогично реагируют бензальанилияы и
азосоединения) [116].
Установка для облучения с кварцевым фильтром, ртутная лампа
высокого давления (Philips НРК на 125 Вт или Hanau TQ на 150 Вт).
Раствор 2,60 г (10,0 ммоль) тринс-4-бромстильбена Л-31а и 0,13 г
(1,00 ммоль) иода в 1000 мл безводного циклогексана облучают в тече-
ние 16 ч в токе воздуха или кислорода.
Затем растворитель отгоняют в вакууме, красный остаток переносят
в 50 мл циклогексана и фильтруют через нейтральный оксид алюминия
(0,25 г, степень активности 1). Из бесцветного фильтрата после отгонки
растворителя получают 1,35 г сырого продукта с т. пл. 76-78'^'
который перекристаллизовывают нз небольшого количества этанол^
получая 1,30 г (51%) 3-бромфенаитрена в виде бесцветных игл ст.
83-84 °C, однородных по данным ТСХ (силикагель, СН2С12).
Примечание. Лампы обоих типов дают одинаковый выход. Выход также Hl
изменяется при пропускании кислорода вместо воздуха или увеличении ПР°
должитсльности облучения.
___________________________________________________________"
ИК(КВг): 1580, 840, 820, 730 см' \
*Н ЯМР(СОС13): 8 8,8 8,2 (м; 2 Н, Н2 Н‘), 7,9-7,2 (м; 7 Н, аром. Н).
УФ(СН2С12): (Ige) 298 (4,17), 286 (4,05), 277 (4,1g), 268 (плечо), 254 нм(^
3.2. Синтезы и превращения карбоциклических соединений Л 339
д,32я-в*- 1,4-Бнс(4-метокснфеннл)-2,3~днфеннлнафталин
П 32а* 1,4-Бнс(4-метоксифенил)-2,3-дифенилциклопеитадиенон
[Н7]
о
Аг_сн2-с-сн2-Аг
о о
Ph -f- С -Ph
КОН
270.3
НП
210,2
Ar Ar
0
444,5
см А-7а
НП
реакции. Межмолекулярная и внутримолекулярная альдольная кон-
денсация.
Раствор 10,8 г (40,0 ммоль) кетона К-22 и 8,40 г (40,0 ммоль) бензила
К-256 в 60 мл этанола нагревают до кипения, затем нагревательную
баню убирают и при перемешивании в течение 2 мин прикапывают
раствор 1,40 г (25,0 ммоль) КОН в 8 мл этанола. Раствор быстро
темнеет и вспенивается, выпадает кристаллический продукт.
Реакционную смесь 20 мин кипятят с обратным холодильником,
затем охлаждают кристаллическую массу на бане со льдом, осадок
отсасывают и после промывания охлажденным до 0°С этанолом
(3 х 30 мл) получают 13,6г (76%) циклопента диен она с т. пл.
19J-192 ПС. После перекристаллизации из смеси ЕЮН-бензол 1:1
получают продукт в виде черно-фнолетовых игл с т. пл. 193-194 °C.
ИК(КВг); 1710 (С^О). 1610, 1510, 1250 см"‘.
‘Н 8MP(CDC13): 8 7,5-6,6 (м; 18 Н, аром. Н), 3,72 (с; 6 Н, ОСН3).
jj>(CH3CN): k^Qge) 532 (3,26) 268 нм (4,42),
Л-326*. Дифенилиодоний-2-карбоксилата моногидрат [118]
11 H2Sj0g
2} Ph—Н
н2о
K2520j’
УТ
р: 22-42/43
С: П-26-43
Реакция. Получение арилиодония посредством окисления арилиодн-
с последующим взаимодействием образовавшегося иодозосоедине-
я с ареном по 8Е-реакции. И одозосоединение-стабильный предшест-
нннк дегидробензола (ср. относительно лабильный диазониевый бе-
йн антраниловой кислоты [113]),
340
Л. 3. Синтез органических молекул
Охлажденную до 0°С серную кислоту (16,0мл) прибавляют ц,.
энергичном перемешивании к смеси 4,00 г (16,1 ммоль) о-иодбензойп^
кислоты И-13 и 5,20 г (19,5 ммоль) пероксо дисульфата калия; наблю^
ется легкое вспенивание. Смесь оставляют на 20 мин прн комн, темц^
ратуре, охлаждают до 0-5 °C, добавляют 4,0 мл (3,52 г, -45,2 ммодп
бензола (осторожно!), охлаждают и перемешивают до затвердевав
бензола. Затем смесь нагревают до комн, температуры и перемешивав
еще 20 мин.
Затем к смеси прикапывают 38 мл ледяной воды при температуре
реакционной смеси не выше 15-20 °C (охлаждение льдом), прибавла^
60 мл охлажденного дихлорметана и прикапывают при перемешивании
и охлаждении до температуры не выше 30 СС смесь 50 мл конц. раствора
аммиака и 10 мл воды до pH — 9.
Органическую фазу отделяют, а водную встряхивают с СН,С15
(2 х 25 мл). Объединенные органические фазы высушивают над MgSO4,
Растворитель отгоняют в вакууме и оставшийся сырой продукт пере-
кристаллизовывают из 55 мл воды в присутствии активированного угля.
Получают 4,60 г (84%) моногидрата дифенилиодоний-2-карбоксилата
в виде бесцветных кристаллов с т, пл. 219-220 °C.
ИК(КВг): 3520- 3460 (шир., ОН), 1620 (СО£), 1355, 1000, 770, 755, 695 см
Л-32в*. 1,4-Бис(4-метоксифенил)-2,3-дифенилвафталин [119]
Аг
Реакция. Получение дегидробензола термолизом днфенилиодоний-
2-карбоксилата. Улавливание дегидробензола по реакции Дильса -Аль-
дера (циклопентадиенон как диеновый компонент, образование произ-
водного нафталина в результате отщепления СО от первичного продув'
та присоединения по Дильсу-Альдеру).
Нагревают до 200 - 205 °C 4,00 г (11,7 ммоль) моногидрата днфеНИ'
л иодоний-2-карбоксилата Л-326 н 4,64 г (10,5 ммоль) циклопентадиенона
Л-32а в 25 мл триглима (диметиловый эфир триэтиленгликоля) в течение
3 мин при перемешивании. Цвет раствора при этом изменяется оТ
темно-фиолетового на светло-красный, а при добавлении иодониев<?г°
бетаина на кончике шпателя становится светло-желтым.
По охлаждении до 100 С к реакционной смеси добавляют 25 М*
этанола. Прозрачный раствор мутнеет, и выпадает бесцветный крист^
лический осадок продукта, который выдерживают в течение 2 4
j J. Синтезы и превращения карбоциклических соединений Л 341
^ой бане, затем отсасывают и несколько раз промывают охлажден-
до 0L’C метанолом. Получают 4,32 г (84%) продукта с т.пл.
1%М-216сС; после перекристаллизации из смеси EtOH-CCl4 1 :1 обра-
зуются тонкие бесцветные иглы с т.пл. 215-216°C.
гТя14р7С0С1з): 3 6,85 (с; ЮН, фен. Н), 7,8 -6,6 (м; 12 Н, л-анизил. и нафталин.
;,68 (с; 6 н, оснз).
y&CH/N): XMW(lge) 300 (4,07), 280 (4,09), 222 нм (4,81).
iJ-ЗЗа-г* *. 2,3,4,5-Тетрафенил-1,1-бис (метоксикарбонвл>1Н-цикло-
пропанбензол
2,3,4,5-Тетрафенилциклопентадиен [120]
Zn r Ph-Ix-Ph H2SOa r W
PhA4z>-.p)1 РЬ-Л^А-РЬ
406 5 370,5
НП нп
Восстановительная димеризация кетонов (в данном случае
Л-ЗЗа*.
p^CHj^Ph
404.5
НП
Реасция. ----J_____
при внутримолекулярной реакции с замыканием кольца, ср. К-40).
Катализируемая кислотой дегидратация спирта в алкен.
1. В кипящий раствор 60,0 г (0,15 моль) диона К-13 в 1000 мл ледяной
уксусной кислоты вносят порциями при энергичном перемешивании
в течение 3 ч 180 г (2,75 моль) пииковой пыли. После ее добавления смесь
кипятят с обратным холодильником еще 1 ч.
Горячий раствор декантируют н выливают в 3 л ледяной воды.
Выпадает бесцветный кристаллический осадок продукта. Остаток цинка
кипятят с уксусной кислотой (2 х 200 мл) и полученный раствор добав-
ляют к предыдущему осадку. По охлаждении осадок отсасывают,
промывают 200 мл воды и высушивают на воздухе. Сырой продукт
используют на следующей стадии. Пробу 2,3,4.5-тетрафенилпиклопен-
гандиола-3,4 кипятят с МеОН, отсасывают и высушивают, получая
продукт с т. пл. 137- 138 °C, однородный по ТСХ (силикагель, СН2С12).
ЙК(КВг): 3540-3400 (ОН). 1610, 1500. 700 см
Н HMp(CDClj): 8 7,5-6.8 (м; 20 Н, фен. Н), 4,15 (т, J 8 Гц; 2 Н, СН), 3,4-2,5 [м;
^Н^СНд + ОН (после дейтерирования: 2 Н, СН2)].
2. Сырой продукт, полученный на стадии 1, растворяют в 500 мл
- едяной уксусной кислоты, добавляют смесь 30 мл конц. H2SO4 н 65 мл
рдяной уксусной кислоты и полученный прозрачный раствор нагревают
кипения. Вскоре начинает выпадать продукт дегидратации в виде
^й'^Кнх иголочек. Смесь кипятят с обратным холодильником еще 10
8 ГС осле охлаждения реакционной смеси выпавший осадок отфильтро-
Ва*от, промывают ледяной уксусной кислотой, а затем МеОН (по
342
Л. 3. Синтез органических молекул
100 мл каждого). Высушенный иа воздухе сырой продукт раствору
в горячем бензоле и к кипящему раствору добавляют EtOH до Пом^
нения. По охлаждении выделяют 31,6 г (58% в расчете на дион К.н,
продукта в виде бесцветных кристаллов с т.пл. 179-181 °C. *
ИК(КВг): 1600, 1495, 1450, 760, 695 см’1.
*Н ЯМР(СРС1Э): 6 7,4-6,8 (м; 20 Н, фен. Н), 4,02 (с; 2 Н, СНа).
Л-ЗЗб**.
। Ph 4zph
. кН
370,5
Диазотетрафенилциклопентадиен [121]
TosN3,пиперидин
TosN3:197,2 НП
Пиперидин; см-гл.10
Ph.___,Ph
Нг
396,5
НП
Реакция. Перенос диазогруппы от тозилазида в присутствии основа-
ния, В данном случае метиленовым компонентом служит циклопента-
диен (ср. Л-13в) [52].
Навеску 7,40 г (20,0 ммоль) тетрафеиидциклопеитадиеиа Л-ЗЗа тща-
тельно растирают в порошок, суспендируют в 100 мл ацетонитрила
и добавляют 5,10 г (60,6 ммоль) пиперидина и 4,40 г (22,3 ммоль)
толуолсульфонилазида Л-136. Раствор сразу становится оранжевым,
а температура реакционной смеси повышается примерно на 2 С; суспен-
зию перемешивают 3 ч при 20 °C.
Затем реакционную смесь фильтруют, промывают охлажденным до
0 °C небольшим количеством CH3CN и высушивают на воздухе. Полу-
чают 6,00 г продукта с т. пл. 133-134°C (разл.). Маточный раствор
упаривают в вакууме, остаток встряхивают с раствором 1,30 г КОН в
50 мл воды, фильтруют и кипятят с 20 мл EtOH. После отфильтровы-
вания и высушивания на воздухе получают еще 1,48 г продукта с т. пл.
133-134 °C (разл.). Всего получают 7,48 г (94%) диазоциклопентадиена.
При перекристаллизации пробы из нитрометана получают оранжево-ко-
ричневые иглы с .пл. 134-135 °C (разл.) (контроль по ТСХ: силикагель
петролейный эфир 40 - 60 ПС).
ИК(КВг): 2080 см’1 (C=NJ.
Л-ЗЗв**.
7,8-Бис(метоксикарбонил)-1,2,3,4-тетрафенил-5,6-диазаспйро*
[4.4]ноиатетраен-1,3,5,7 [122]
СОгме
+ ш
С0гМв
М2.1
см л 216
3.2- Синтезы и превращения карбоциклических соединений Л 343
реакция. Получение пиразолина [123] посредством 1,3-диполярного
присоединения диазосоединення к активированиому алкииу.
^раствор 5,90 г (15,0 ммоль) диазоциклопентадиена Л-ЗЗб и 6,40 г
. q ьсиоль) диметилового эфира ацетилендикарбоиовой кислоты в 220
1 эфира выдерживают в течение 6 дней при коми, температуре. Через
^дней начинает выпадать спиросоединение в виде хорошо сформиро-
ванных кристаллов.
Кристаллы отсасывают и после промывания небольшим количест-
вом эфира получают 4,42 г продукта с т.пл. 187-188°C. Маточный
паствор упаривают в вакууме, к остатку добавляют 30 мл EtOH
и получают еще 2,58 г продукта с т.пл. 186-188°C. Всего получают
700 г (87%) продукта, однородного по данным ТСХ (силикагель,
СН2С1г). Перекристаллизация из этанола ие приводит к повышению его
температуры плавления.
ЙК(КВг): 1750 см-1 (С=О).
>Н ЯМР(СРС13): 6 7,4-6,8 (м; 20 Н, фен. Н), 3,69 (с; 6 Н, СООСН3).__
Л-ЗЗг* *. 2,3,4,5-Тетрафеиил-1,1 -бис(метоксикарбоиил)-1 Н-пикло-
пропаибензол [124]
Ph
Ph
СОлМе
СДМе
538,5
>300 НМ
Ph
zC0,Me
к ЗХ
со2ме
ph
510,6
НП
Реакция. Фотохимический синтез бензоциклопропеиа из диаза-
[4,4]спирена с элиминированием азота [125]. Относительно синтеза
сильно напряженных молекул из азосоедииений см. [126].
Установка для облучения с фильтром из дуранового стекла, ртутная
лампа высокого давления (Philips НРК на 125 Вт).
В 160 мл безводного дегазированного толуола растворяют 3,00 г
(5,60 ммоль) спиросоединения Л-ЗЗв и полученный раствор облучают
в атмосфере азота в течение 4,5 ч. Тотчас после начала облучения
Начинается выделение азота. Раствор, вначале бесцветный, становится
*еПы.м. а затем красным.
Растворитель отгоняют в вакууме, оставшееся оранжевое твердое
Щество переносят в 10 мл СН2С12. После введения 40 мл МеОН
ПаДают бесцветные кристаллы производного бензоциклопропена. Та-
образом получают 2,30 г (80%) продукта с т.пл. 173-174 СС
ТОнтроль по ТСХ: силикагель, СН2С12).
1760' 1740 см”1 (С-О).
—:™ЦЧСРС1з): 5 7,3-6,8 (м; 20 Н. фен. Н), 3,78 (с; 6 Н, СОДСНЭ).
344
8.
Л. 3. Синтез органических молекул
ЛИТЕРАТУРА
1. Ferguson L. N. Highlights of Alicyclic Chemistry, Part I, II, Franklin Public
Company, Inc., Palisade N.J. 1973/1977; Mundy B.P. Concepts of Orga”*
Chemistry: Carbocyclic Chemistry, Marcel Dekker, Inc., New York-Basel, 19ч
2. Обширный обзор по синтезам и реакциям карбоциклических трех- и четыо2'
членных соединений до 1971 г. см. Houben-Weyl, Bd. IV/3 und IV/4. Sa/оадЛ
Синтез оптически активных циклопропанов. Chem. Rev., 89, 1247 (1989); J
3. Определение циклоприсоединения см. Huisgen /?. Angew. Chem., 80, 329 (1%е,
4. Trippelt S. Q. Rev., Chem. Soc, 17, 406, (1963).
5a*. Kirmse Carbene Chemistry, Academic Press, New York-London, 1971
перевод: Кирмсе В. Химия карбенов: Пер. с англ.-М.: Мир, 1966, 302 с\
56. Moss R. A., Jones М. Carbenes, 2 volumes, John Wiley and Sons, New York.
London- Sydney-Toronto, 1973, 1975.
5b. Wentrup C. Reactive Zwischenstufen I, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1979.
5r. Brookhart M., Studabaker И-'., Chem. Rev., 87, 411 (1987).
6. de Meijere A., Wessjohann L Synlett., 1990, 20; Wong H. N. C.. Moon Yen T, Yip yj
Tanka J.. Hudlicky T. Chem. Rev., 89, 165 (1989); Paquette L. Chem. Rev., 86, 73?
(1986).
7. Huisgen R„ Grashey R., Sauer J. In The Chemistry of Alkenes (S. Patai, ed.), P. 739.
Interscicnce Publishers, London-New York-Sydney, 1964 (есть перевод: Хыоз-
ген Р., Грэши Р., Сойер Дж. в ки.; Химия алкенов. Ред. С. Патаи: Пер.
с аигл.-Л.: Химия, 1969, с. 444).
1. Gompper R. Циклоприсоединение с полярными интермедиатами. Angew.
Chem., 81, 348 (1969}
9. Trost В.М., Bogdanowicz M.J., Frazee W.J., Salzmann T. N.J. Am. Chem. Soc.. IM,
5512 (1978); Conia J.M., Robson M.J. Angew. Chem., 87, 505 (1975).
10. Dehmlow E.V., Lissel M. Tetrahedron Lett., 1976, 1783.
11. Dehmtow E. V. Angew. Chem., 89, 521 (1977).
12. Seyfarth D., Yamazaki H.. Alleston D.L J. Org. Chem., 28, 703 (1963).
13. Neumann WP. Die Organische Chemie des Zinns, S. 51, Ferdinand Enke Verlag,
Stuttgart, 1967.
14. Corey E.J.. Chaykovsky M. J. Am. Chem. Soc., 87, 1353 (1965).
15. Trost B.M., Melvin L.S., Jr. Sulfur Ylides, Academic Press, New York-San
Francisco-London, 1975.
16. Согласно: Newman M.S., Oftmann G.F., Grundmann C.F, Org. Synth, Coll., Vol.
IV, 424 (1963).
17. Vidal M.. Pierre J. L., Arnaud P. Bull. Soc. Chim. Fr., 1969, 2864,
18. Dehmlow S.S., Dehmlow E. V. Z. Naturforsch. 30b, 404 (1975).
Graf R. неопубликованные результаты, Dortmund, 1980
19. Krebs A., Breckwoldt J. Tetrahedron Lett, 1969, 3797.
20. Eicher Th., Weber J. L. Top. Curr. Chem., 57, 1 (1975).
21. Cason J., Allen C.F. J. Org. Chem., 14, 1036 (1949)
22. Trost B.M., Keeley D.E., Arndt H.C., Rigby J.H, Bogdanowicz M. J. Am. Chen1
Soc., 99, 3080 (1977).
23. Trost B.M.. Vladuchiek W.C. Synthesis, 1978, 821.
24. Hanack M., Dehesch T.. Hummel K., Nierth A, Org. Synth.,54, 84 (1974).
Hanack M. Angew. Chem., 90, 346 (1978). a.
Согласно: Cannon G. W.. Ellis R.S., Lear J. R. Org. Synth. Coll., Vol. VI, 597 (1969K
cp. Kreiser W.. Nachr. Chem. Tech. Lab., 29, 370 (1981).
27. Julia M.. Julia S., Guegan R. Bull. Soc. Chim. Fr., 1960, 1072. .
28a. Trost B.M. Angew. Chem., 90, 1 (1986); Helmchen G., Karge R.. Weetman J-J,
Modern Synthetic Methods 1986 (R. Scheffold, ed.). Springer Veriag, Berlin, 198
S. 261.
* См. также: Нефедов О. M.. Иоффе А. И., Менчиков Л. Г. Химия кар^*
нов. -М.: Химия, 1990, 304 с.-Прим. ред.
25.
26.
J.2- Синтезы и превращения карбоциклических соединений Л 345
c^ier J Sustmann R. Angew. Chem. 92, 773 (1980).
286A E Tetrahedron, 32, 3 (1976).
29- Ml ch J.V.. Hill LP. Synthesis, 1970, 651; Dauben W.G., McFarland J. W. J.
J0' ITchem. Soc., 82. 4245 (1960).
„ UcMurrvJ.E Org. Synth.. 53, 59 (1973).
Mover R.. Kubasch H.. J. Prakt. Chem, (4) 9, 43 (1959).
cduiefer J . P.. Bloomfield J. J. Org. React, 15, 1 (1967)
м Cornuberf R. Barrel C. Bull. Soc. Chim. Fr, 47, 301 (1930). Nicole L,
4 Rprlinguet L Can. J. Chem, 40, 353 (1962).
, & K, Vtimoto K.. Isida T. J. Org. Chem, 29, 2781 (1964).
и* Согласно: Organikum, S. 528, VEB Deutscher Verlag der Wissenschaften, Berlin,
3 ‘ |976.
37 Greene A. E., Depres J.P. J. Am. Chem. Soc., 101, 4003 (1979); J. Org. Chem., 45,
2036 (1980); Kreiser W. Методы аннелирования пятичленных циклов и природ-
ные соединения с пятичленными циклами. Nachr. Chem. Tech. Lab., 29, 220
(1981>
38 Ghozes L, Montaigne R., Roussel A.. Vanlierde H., Mollet P. Tetrahedron, 27, 615
' (1971).
39 . Minns R.A. Org. Synth., 57, 117 (1977).
40 Krepski L.R., Hassner A. J. Org. Chem., 43, 2879 (1978).
4t Borsche W.. Fels A. Ber. Dtsch. Chem. Ges., 39, 1809 (1906).
42. Kolobielski M.. Pines H. J. Am. Chem. Soc., 79, 5820 (1957).
42a. Brown J.B., Henbest H.B.. Jones E.R.H. J. Chem. Soc., 1950, 3634.
43. Schick H, Lehmann G., Hilgetag G. Chem. Ber., 102, 3238 (1969).
44. John J.P.. Swaminathan S., Venkatamaran P.S. Org. Synth Coll. Vol., V, 747 (1973).
45. House H.O.. Wasson R.L. J. Am. Chem. Soc., 79, 1488 (1957).
46. Ruhlmann K. Synthesis, 1971, 236.
47. Bloomfield J. J.. Owsley D.C.. Nelke J.M. Org. React., 23, 259 (1976).
Получение себакоина см.: Allinger N.L. Org. Synth. Coll. Vol., IV, 840 (1963).
Teeters WO., Shriner R.L. J. Am. Chem. Soc., 55, 3026 (1933).
50. Regotz M., Hocker J., Liedhegener A. Org. Synth., 48, 36 (1968).
51. Regitz M., Schwall H., Heck G., Eistert B., Bock G. Liebigs Ann. Chem., 690, 125
(1965).
52. Regitz M. Angew. Chem., 79, 786 (1967); Regotz M. Synthesis, 1972, 351.
53. Regitz M.. Adolph H.-G. Chem. Ber., 101, 3604 (1968).
54. Teeter H.M.. Bell E. W. Org. Synth.. 32, 20 (1952).
55. Schneter P.. Schmiegel K. K., Smith G.. Vaughan W. R. J. Org. Chem., 28, 2960,
56. Wilkinson G. Org. Synth., Coll. Vol., IV, 475 (1963). >•
57. Freeman P.K.. Ballis D. M., Brown D.J. J. Org. Chem., 33, 2211 (1968).
5». Bagli J.f._ LEcuer Ph. Can. J. Chem., 39, 1037 (1961).
59 О получении хинонов см.: Houben-Weyl, Bd. VII,За Зс.
w. Gassman P.G., Yamaguchi R. J. Org, Chem., 43, 4654 (1978).
fl. Houben-Weyl, Bd. Vlf,2b. S. 1765 и сл.
Houben-Weyl, Bd. VII,3c, S. 23 и сл.
4. Oppoker W Angew. Chem., 89, 10 (1977); Oppolzer W, Snieckus К Внутри-
молекулярные еновые реакции, Angew. Chem., 90, 506 (1978).
Srwns T.S., Watts WE. Selected Molecular Rearrangements, P. 131 и сл., Van
Nostrand Reinhold Company, London - New York-Cincinnati Toronto-Mel-
„ о rnc- J973.
ka d M. Diazoalkane, S. 141 и сл.. Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1977.
W. Bell V.L., Cromwell N.H. J. Org. Chem., 23, 789 (1958).
кой В РУсском переводе этого издания (Органикум. Практикум по органичес-
ЛгАмНМ"И,’М,: Мир’ 1979, тг. 1, 2) соответствующий раздел не обнаружен.-
48.
49.
59.
346
Л. 3. Синтез органических молекул
67. Согласно: Chapiro R.H., Heath M.J. J. Am. Chem. Soc., 89, 5734 (1967)
68. Shapiro R.H. Org. React., 23, 405 (1976).
69. Burckhaiier J. H., Campbell J. R. J. Org. Chem., 26, 4232 (1961); Sims г,
Selman L. H., Cadogan M. Org. Synth., 51, 109 (1971). 4
70. Softer M.D., Bellis M.P.. Gellerson H.E., Stewart R.A. Org. Synth. Coll., Vol tv
903 (1963).
71. Восстановление no Берчу: Birch A. J., Subba Rao G. Adv. Org. Chem., 8,1 (197>,
72. Stork G, Meisels A.. Davies J.E. J. Am. Chem. Soc., 85, 3419 (1963).
73, Raphael R. A. Proc. Chem. Soc., London, 1962, 97.
74. Tietze L.-F., Reichert U. Angew Chem., 92, 832 (1980) и цитированная таи
, литература.
75. Ziegler К. Получение и перегруппировки больших кольцевых систем in
Houben-Weyl, Bd. 1УД, S. 729 и сл. ’
76. Vbgtle F. Chem.-Ztg, 96, 396 (1972); Род tie F. Hohner G. Синтез циклофанов
' Top. Curr. Chem, 74, 1 (1978).
77. Wilke G. Angew. Chem, 75,10 (1963) Heimbach P. Angew, Chem., 85. 1035 (1 97Ji
78. Houben-Weyl, Bd. VII,2b, S. 1858 и сл.
79. Eisert В., Minas H. Chem. Ber., 97, 2479 (1964).
80. Taylor E.C., McKillop A. Adv, Org. Chem., 7, 1 (1970).
81. Cp. Wohllebe J., Garbisch E. W. Org. Synth., 56, 107 (1977); Ziegenbein W. Chem.
Ber., 94, 2989 (1961).
82. Schank K., Eisert B. Chem. Ber., 98, 650 (1965).
83. Brannock К. C.. Burpitt R. D.. Goodlett V. ИС, Thweat J. G. 3, Org. Chem., 28,1464
(1963).
84. Cp. Weiss R. Org. Synth., 13, 10 (1933).
85. Cope A.C., Fenton S. W. 3. Am. Chem. Soc,, 73, 1673 (1951)*
86, Metz G. Synthesis, 1972, 612.
87. Coyne W.E., Cusic J. W. J. Med. Chem., 17, 72 (1974).
88. Christy M.E.. Anderson P. W., Brichter S.F., Colton C.D., Evans B.E.. Remy D.C.,
Engelhardt E. L. J. Org. Chem., 44, 3117 (1979).
89. Принцип реакции см. Sandler S.R. 3. Org. Chem., 32, 3876 (1967); Sandler S.R
Org. Synth., 56, 32 (1977).
90. Cope A.C., Martin M.M.. McKervey M.A. Q. Rev., Chem. Soc., 20, 119, (1966)
91a. Musso H., Biethan V. Chem. Ber., 97, 2282 (1964); Chem. Ber., 100, 119 (1967).
916. Lindemann H.. Wolter A., Groger R. Ber. Dtsch. Chem. Ges., 73, 702 (1931ft
Ando W., Yagihara У, Tozune S.. Imai I., Suzuki J., Toyama T., N'akaida S.. Ий
gita T. J. Org. Chem., 37, 1721 (1972); Wenkert E., Alonso M.E., Buckwaiter BL.,
Chou K.J. J. Am. Chem. Soc., 99, 4778 (1977).
91b. Hiickel W„ Worffel V. Chem. Ber, 88, 338, (1955).
92. Garratt P.. Vollhardt P. Aromatizitat, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1973;
Aromatic and Heteroaromatic Chemistry (Specialist Periodical Report), T&
Chemical Society, London, 1973; Topics in Nonbenzenoid Aromatic Chemistry (T.
Nozoe, R. Breslow, K. Hafner, S. Ito, I. Murata ed.), John Wiley and Sons, Me*
York-London-- Sydney Toronto, 1973; Snyder J. P., ed.. Nonbenzenoid Aroma-
tics. Vol. 1Д1, Academic Press, New York, London, 1969-1971.
93. Jutz J.C. Top. Curr. Chem., 73, 125 (1978).
94. Campbell R.D.. Cromwell N.H. 3. Am. Chem. Soc., 77, 5169 (1955)
95. Arnold R.T., Buckley J.S.. Richter J. 3. Am. Chem. Soc., 69, 2322 (1947).
95a. Focella A., Teitel S, Brossi A. J. Org. Chem., 42, 3456 (1977).
96. Lohaus H. Liebigs Ann. Chem., 516, 295 (1935).
97. Fieser L.F., Haddadin M.J. J. Am. Chem. Soc., 86, 2392 (1964).
98. Sheldon R.A., Kochi J. K. Org. React., 19, 279 (1972)
99. Hafner K., Meinhardt K.-P. неопубликованные результаты.
100. Hafner К., Kaiser H. Org. Synth. Coll., Vol. V, 1088 (1973)
101. Zoltewicz J. A. Top. Cun. Chem., 59. 33 (1975)
102. Hafner K„ Diehl H„ Suss H. V. Avgew, Chem, 88, 121 (1976) Обзор: Роф*
te L.A. Isr. J. Chem., 20, 233 (1980).
3.3. Синтез и реакции гетероциклических соединений М
347
, Vnael Е. Klug W, Breuer A, Org. Synth., 54, 11 (1974).
'S nLtenstrauch V. Scholl H.-J . Vogel £. Angew. Chem., 80, 278 (1968).
c' Vaoel E-, неопубликованные результаты.
!$• Wagcmann O’°4a Af., Deger H. M.. Sombroek J., Vogel E. Angew. Chem., 90,
088 ((978); Vogel E.. Deger И.М.. Sombroek J., Palm J., Wagner A.. Lex J. Angew.
Cbern- 92’ 43 (1980X Обз°Р: v<^el E- Isr- 1 Chem., 20, 2)5 (1980)
- ciiisch W. Kramer U. Adv. Heterocycl. Chem., 22, 321 (1978).
ns Ried* A.. Gross H.. Hbft E. Chem. Ber., 93, 88 (1960).
!пй Bisaani E., Marguet J.-P.. Bourzat J.-D., Pepin J.-J., Andre-Louisfert J. Bull. Soc.
10 Chim- Fr., 1971, 4041.
no Tochtermann W, Frey G.. Klein H.A. Liebigs Ann. Chem. 1977, 2018.
I HoubemWeyl, Bd. VI,3, S. 199 и сл.
Ip 4,5-Диметоксидегидробензол был впервые идентифицирован Г. Виттитом
и В. Рейтером {Reuchter W. Dissertation, Univ. Heidelberg, 1965)
113 Hoffmann R. W. Dehydrobenzene und Cycloalkynes, Verlag Chemie, Weinheim/
' Bergstr, 1967.
114. Ташчук К. Г.. Домбровский А. В. Журн. орг. химии, 1, 1995 (1965).
[15. Wood С. S-. Mallory F.B. J. Org. Chem, 29, 3373 (1964).
116 Floyd A. J-, DykeS. F., WardS.E. Chem. Rev., 76, 509 (1976).
Ip. Аналогично получению тетрафенилциклопеитадиенона; Johnson J. R., Grunt-
mitt O. Org. Synth., 23, 92 (1943).
118. Аналогично: Fieser L.F., Haddadin H.J. Org. Synth. Coll. Vol. V, 1037 (1973).
119. Beringer F.M., Huang S.J. J. Org. Chem., 29, 445 (1964).
120. Ziegler K., Schnell B. Liebigs Ann. Chem., 445, 266 (1925).
121. Regitz №.. Liedheneger A. Tetrahedron, 23. 2701 (1967).
122. Biirr H.. Schrader L. Z. Natwforsch.. 24b, 536 (1969).
(23. Huisgen R. J. Org Chem., 33, 2291 (1968).
124. Burr H. Schrader L. Chem. Ber, 103, 1334 (1970).
(25. Halton B. Chem. Rev, 73, 113 (1973).
126. Adam W, De Lucchi 0. Angew. Chem, 92, 815 (1980).
3.3. Синтез и реакции гетероциклических соединений
Синтез и превращения ароматических гетероциклических соединений
и их аннелированных аналогов играют доминирующую роль в химии
гетероциклических соединений [1]. В соответствии с этим здесь об-
суждаются некоторые характерные пяти- и шестичленные ароматические
гетероциклические системы (разд. 3.3.1 и 3.3.2), а также многочленные
гетероциклы (разд. 3.3.3).
Общими методами синтеза гетероциклов служат гетерореакция
Дильса- Альдера [2а], 1,3- и 1,5-диполярное циклоприсоединение [26].
Другие перициклическне реакции [2в], а также внутримолекулярное
Присоединение к иминиевой, оксоииевой и сульфониевой системам [2г].
Пятичленные гетероинклы. Наиболее важными являются синтез и
Реакции пирролов (М-1, М-2, М-3), индолов (М-4, М-5, М-6) и некоторых
Родственных соединений (изоиндол М-8, индолизни М-7, азапенталеи
У*"9), а также представителей группы азолов (пиразолои М-31 а, оксазол
изоксазол М-11а, М-12) и, кроме того, некоторые примеры
Фотохимического (М-11) и термохимического (М-10) превращений ге-
ТеР0циклов.
348
м. 3. Синтез органических молекул
j 3. Синтез и реакции гетероциклических соединений ЪЛ
j Пятнчленные гетероциклы
M-la-r
М-1а*-
349
Шестичленные гетероциклы. Центром внимания являются сцнт^.
и реакции пиридинов (М-13, М-14, Н-1), хинолинов (М-20, М-21, М-2?
изохииолииа (М-23), катионов пирилия и флавилия (М-14а, М-Ий"
флавона (М-15), производных пираиа (М-17-М-19) и, наконец, дна?'
нов-пирндазина (М-24) и пиримидина (М-25), а также конденсиров^
иой системы - ксантина (М-26).
Многочленные гетероциклы. В качестве примера получения «макро,
гетероциклических» соединений представлены синтез краун-эфнров (д^
бензопирндино-18-краун-6, М-28), а также темплатный синтез дигидрд,
дибензотетрааза-[14]аннулена (М-30), в сравнении с реакцией тех же
реагентов в отсутствие темплатного катализатора (М-29).
Значительный интерес представляет использование гетероциклов в
качестве интермедиатов в химических превращениях [2д], как показано
в разд. 3.3,4 на некоторых простых примерах: распад 4,4-дихлор-З-ара.ъ
ииразолонов-5 под действием щелочей с образованием арилпропиоло-
вых кислот (М-31), удлинение цепи карбоновых кислот по третьему
атому углерода через анион оксазолона-5 (М-32), расщепление по
Марквальду производных фурана (М-33), этерификация по Мукаяме
в присутствии солей 1-метил-2-галогенпиридиния (М-34), синтез аль-
дегидов по Мейеру через 2Н-оксазолины-2 (М-35).
Типы реакций, используемые для построения гетероциклическая
соединений, обсуждались в предыдущих главах. Они включают: SN-
и 8Е-реакции замещения, образование С—С-связн по реакциям Манниха
и путем сложноэфирной и альдольной конденсации, образование еяа-
минов и иминов, присоединение по Михаэлю с углеродными или
гетероатомиыми нуклеофилами. Важным для получения пятичленньв ,
гетероциклов (Л-ЗЗв, М-3, М-12) является 1,3-диполярное циклоприсо-
единение, а для синтеза шестичленных гетероциклов (М-17, М-24)-ге-
терореакция Дильса-Альдера.
Принципы построения каждой гетероциклической системы представ-
лены в соответствующих методиках в схематической форме. Под тер-
мином «циклоконденсация» следует понимать реакции бифункциональ”
ных структурных элементов (карбонильные и сложноэфирные группы),
часто используемые в процессах циклизации.
В конце каждой главы приведены дополнительные апробированные
методы синтеза и превращения гетероциклов, для того чтобы показать
многообразие химии гетероциклических соединений.
♦, 5-Этокснкарбони.1-2,4-днметнл11нррол
Фенилазоацетоуксусный эфир [3]
Н3Сч н3С
W'
.0
, .NH —Ph
UO,,C N
234.3
Pb'NZ
130,1
FH'NHj 93.1
см гЛ.Ю
реакция.
си к-6 НП
Диазотирование первичного ароматического амина, обра-
зование гидразона сочетанием соли диазония с СН-кислотным соеди-
нением.
К раствору 18,6 г (0,20 моль) анилина в разб. НС1 (67 мл конц.
НС1 4- 210 мл Н,О) прикапывают при 0 °C и энергичном перемешивании
раствор 14,0 г (0,20 моль) нитрита натрия в 60 мл воды. Одновременно
(лучше всего в стакане на 2 л) смешивают растворы 91,0 г (1,11 моль)
ацетата натрия в 160 мл воды н 26,0 г (0,20 моль) ацетоуксусного эфира
в 620 мл этанола. Часть ацетата натрия при этом выпадает в осадок.
К полученной суспензии медленно прикапывают при 10 °C раствор соли
диазония; в конце добавления соли начинают выпадать желтые кристал-
лы гидразона. Для полноты осаждения добавляют несколько капель
воды.
Реакционную смесь оставляют на 20 ч при комн, температуре, затем
отфильтровывают осадок, промывают его смесью этанол-вода (1:1)
и после высушивания в вакууме над Р4О10 получают 42,0 г (89%)
гидразона в виде хроматографически чистого желтого порошка с т. пл.
68 - 70 °C.
Примечание. Анилин (т. кип. 76-78е/]5 мм рт. ст.) и ацетоуксусный эфир (т.
кип. 75- 76сС/]5 мм рт. ст.) следует использовать свежеперегнанными.
ИК(КВг): 17J0CM"1 (С=О).
Н ЯМР (CDC13): б 14,7, 13,7 (с, шир.; 1 Н, NH соотв. ОН), 7,45-7,05 (м; 5 Н, феи.
Н). 4,30 (кв, J 7 Гц, 2 Н, ОСН2), 2,53, 2,42 (каждый с; сумм. 3 Н, СН3), 1,35 (т,
£1£ц; 3 Н, СН3). ?
М-16*. 3,5-Бис(этоксикарбонил)-2,4-диметилпиррол [4]
Н^у» ___|,)Zn I "зСу-7С<1«М
ВДгА^«-’н I2’ I
234,3 65,4 239,3
13Ц1 нп
Реакция. Синтез пирролов по Киорру (в модификации Трейбса),.
восстановление гидразона до гидразина, образование енамина, альдоль-
Чая конденсация; принцип построения гетероциклов: с с
« с +с
350
М. 3. Синтез органических молекул
Смешивают 6,50 г (0,05 моль) ацетоуксусного эфира в 20 мл укСуСн
кислоты с 3,0 г цинковой пыли и нагревают до 80 X. К реакццОйа
смеси медленно прикапывают при перемешивании раствор ц $
(0,05 моль) фенилазоацетоуксусного эфира М-la в 15 мл уксусной J
слоты, что вызывает экзотермическую реакцию. Затем примерно в Те
чение 20 мин добавляют маленькими порциями еще 10,0 г иннкоВо^
пыли (общее количество 0,20 моль). В конце добавления дают сме.
си нагреться до 90 С, перемешивают еще 1 ч при 90 °C и 0,5 ч-qJ
100 С.
По охлаждении к реакционной смеси добавляют 50 мл воды и осад^
тщательно отсасывают. Пиррольное производное извлекают нз остатка
на фильтре многократной экстракцией горячим метанолом. Метаноль,
иый раствор упаривают досуха, а остаток перекристаллизовывают из
смеси этанол- вода (3:2). После высушивания над Р4О10 в вакууме
получают 7,90 г (66%) продукта в виде бесцветных игл с т. пл
134-135 X.
ИК(КВг); 3260 (NH), 1690. 1670 см 1 (С-О).
‘Н ЯМР(СОС13): 5 10.0 (с, шир.; 1 Н. NH), 4,33, 4,28 (кв, J 7 Гц; 2 Н. ОСНД 2,53,
2,50 (с; 3 Н, СН3), 1,35 (т, J 1 Гц; 6 Н, СНД
Дополнительную литературу по химии пирролов см. в работе [5].
М-1в*. 5-Этоксикарбонил-2,4-диметилпирролкарбоновая-3 кислота
[6]
Нзс COEt НХ. .СООН
HOtC-CNAtH,
239,3 211.2
НП
Реакция. Селективное омыление сложноэфирной группы пиррола в
третьем положении конц. серной кислотой (причина селективности
неизвестна).
Тщательно растирают 9,57 г (40,0 ммоль) диэфнра М-16 и вносят
маленькими порциями при перемешивании в 30 мл конц. серной ки*
слоты; прн этом температура в процессе прибавления поднимается Д°
40 X, затем перемешивают еще 20 мин при 40 С.
По охлаждении реакционную смесь осторожно выливают на 200 г
льда, выпавшую кислоту отфильтровывают и промывают ледяной
водой до нейтральной реакции. Сырой продукт суспендируют в 100 мл
воды и при перемешивании добавляют 20%-ный гидроксид натрия Д°
отчетливой щелочной реакции. При этом большая часть его переходи1
в раствор. Перемешивают еще 30 мин, фильтруют н из фильтрат»
осаждают пирролкарбоновую кислоту добавлением I М серной кисло-
ты. Осадок отфильтровывают, многократно промывают ледяной водо0-
перекристаллизовывают из этанола и после высушивания в вакуУ*^
j j. Синтез и реакции гетероциклических соединений М 351
ют 6,3^ г (82%) чистого продукта в виде бесцветных игл с т. пл.
^74°С (ра3”-)-_____________________________________________________
(NH), 3200-2400 (шир. ОН), 1670 см"1 (С=О).
И flMPtCFjCOOH); б 10,25, 10,0 (с, шир.; 1 Н, NH/OH), 4,50 (кв, J 7 Гц; 2 Н,
2,67, 2,63 (с; 3 Н, СНД 1,50 (т, J 7 Гц; 3 Н, СН3).________________
10-1 г*. 5-Этоксикарбонил-2,4-диметилпиррол [6]
нС соон
Нсн
п
20,2
нагревание
167,2
НП
Реакция. Термическое декарбоксилирование гетероциклической кар-
боновой кислоты.
В круглодонной колбе емкостью 250 мл нагревают иа песчаной бане
примерно до 270 С 4,22 г (20,0 ммоль) пирролкарбоновой кислоты
М-1в. При этом выделяется диоксид углерода, а продукт декарбокси-
лирования «отгоняется», конденсируясь иа стенках колбы в виде бес-
цветных капель. По достижении 280 С (примерно через 10 мин) реак-
ционную смесь можно охлаждать, причем «дистиллят» затвердевает
в виде бесцветных игл.
Содержимое колбы растворяют в СН2С12 и хроматографируют на
силикагеле (150 г, размер частиц 0,06-0,2 мм). При элюировании ди-
хлорметаиом получают 2,02 г (60%) продукта в виде бесцветных игл с т.
пл. 127-128 ‘'С. Перекристаллизация из этанола ие приводит к повы-
шению т. пл.
Примечание. Перед внесением пирролкарбоновой кислоты реакционную колбу
нагревают до 2 50 °C.
ИК(КВг): 3300 (NH), 1660 см1 (0-0).
нЯМР(СОС13): 5 10,5 (с. шир.; I Н, NH), 5,70 (д, J 3 Гн; 1 Н, Н3) 4,33 (кв, J 7 Гц;
2,33, 2,25 (с; 3 Н, СН3), 1,35 (т, J 7 Гц; 3 Н, СН3).
М-2а-г**. 2-Этоксикарбонил-З-метилпнррол
М-2а*. Ь1-(«-Толуолсульфонил)глицина этиловый эфир [7]
NNj ц- + 7osCl
NaaC03
159.6 190.7
см, Д-6
CHj-CQjft
NH —Tw
2572
НП
>me^eaK^’ Образование амида толуолсульфокислоты; N-тозилирова-
^амииокислоты.
этил 80 В°ДЫ растворяют 40,0 г (0,29 моль) гидрохлорида глицин-
ового эфира (3-15) и полученный раствор смешивают с раствором
352
М. 3. Синтез органических молекул
48,0 г (0,25 моль) я-толуолсульфохлорида в 280 мл эфира. При
сивном перемешивании в течение 3 ч вносят маленькими порц^/
30,0 г безводного карбоната натрия,
Эфирную фазу отделяют, промывают водой, сушат над Na2sg
и растворитель отгоняют в вакууме. Оставшееся масло прн растирав
закристаллизовывается. Получают 56,0 г (76%) этилового эфира Ы.То
зилглицина в виде бесцветных кристаллов с т. пл. 64-65 “С.
ИК(КВг): 3270 (NH), 1745 см 1 (С=О).
‘Н ЯМР(СОС13): б 7,75, 7,27, (д, J 12 Гц; 2 Н, аром. Н), 5,55 (т, J 9 Гц; 1 Н Ща
4,03 (кв, J П Гц; 2 Н, ОСН2), 3,73 (д, J 9 Гц; 2 Н, NCH2), 2,38 (с; 3 Н, А г-СИ
1,15 (т, J И Гц: 3 Н, СН3).
М-26* *. 2-Этоксикарбонил- 3-гидрокси- 3-метил-1 -(«-толуол-
сульфонил)пирролидин [8]
ft НО
Л ♦ 1Нг-“’к
NH-TOS
70,1
см. К-7
257,2
( Н ’
Tos
327,4
НП
Реакция. Присоединение по Михаэлю аниона тозиламида к а,р-нена-
сыщенному карбонильному соединению с последующей внутримолеку-
лярной альдольной конденсацией с образованием N-тозилпирролидина;
принцип построения гетероцикла с-с
С + j-C
Растворяют 0.31 г (8,00 ммоль) калия в 160 мл безводного mpem-ty-
танола и добавляют раствор 28,6 г (0,11 моль) этилового эфира N-to-
„ зилглицина М-2а в 30 мл mpcm-бутанола и 400 мл безводного эфира-
При интенсивном перемешивании медленно прикапывают 23,3 г
(0,33 моль) метилвиннлкетоиа и оставляют реакционную смесь при
комн, температуре на 3 сут.
Смесь растворителей отгоняют в вакууме, оставшееся темное масло
обрабатывают 250 мл эфира и 50 мл воды. Органическую фазу про-
мывают 50 мл 2 М НС1, затем водой (3 х 100 мл), сушат над MgS^4
и после отгонки растворителя в вакууме получают 30,0 г (80%) пирР0"
лидина в виде бесцветного масла, достаточно чистого для дальнейшего
использования (ГХ-контроль). Выделившийся неочищенный пр0ДУ*т
кристаллизуется очень медленно (свыше 3-4 недель). Очистить сГ°
можно следующим образом: раствор 8,00 г неочищенного пирролидйна
(М-26) в 60 мл сухого бензола (осторожно!) нагревают с 2,0 г Рд^10
с обратным холодильником 30 мин. После декантации, отгонки
ворителя и перекристаллизации (уже твердого) продукта из неболып°г°
количества смеси бензол-н-гексан 1: 1 получают 5,20 г хроматограф*1
353
3.3. Синтез и реакции гетероциклических соединений М
пирролидина в виде бесцветных призм с т. пл. 106-108 °C.
чески истого
1740 см-1 (С~О).
И aMP(CDCl3): 8 7,77, 7,28, (д, J 8 Гц; 2 Н, аром. Н), 4,13 (кв, J 8 Гщ 2 Н,
‘Н и 1 405 (с' 1 Н, СН), 3,43 (т, J 8 Гц; 2 Н, NCHa), 2,50 (с; 1 Н, ОН), 2,37 (с; 3 Н,
гН ).’1.98 (г. 7 8 Гц; 2 Н, СН2), 1,23 (с; 3 Н, СН3), 1,20 (т, 3 8 Гц; 3 Н, СН3).
Аг-сду *— -—— ~ 11
м_7и*. 2-Этоксикарбоиил-З-метнл-1 -(п-толуолсульфонил)-Д3-
М-2в*.
пирролии [8]
пиридин,РОСЦ
П^СОгЕ!
Р
Т05
327,4 ;
/Н3
Гхс°2Е1
Ч| н
Tos
309,4
Пиридин: см гл. 10
POClj: Е
Р: 34-37
С: 7/8-26
с: //о-£п
Реакция. Дегидратация третичного спирта смесью оксихлорид фос-
фора-пиридии; 1,2-элиминирование НХ.
К раствору 14,5 г (44,3 моль) пирролидина (М-26) в 100 мл безвод-
ного пиридина прикапывают при интенсивном перемешивании 20,0 г
(0,13 моль) оксихлорида фосфора (свежеперегн., т. кип. 105°С/760 мм рт.
ст.), затем перемешивают еще 20 ч при комн, температуре.
Реакционную смесь выливают иа 150 г льда, образовавшийся осадок
отфильтровывают и перекристаллизовывают из смеси этанол - вода 7:1.
Получают 11,0г (80%) хроматографически чистого пирролина в виде
бесцветных игл с т. пл. 124-125 °C (контроль по ТСХ).
ИК(КВт): 1740 см-1 (С=О).
Н ЯМР(СОС13): 6 7,75, 7,33 (д, J 8 Гц; 2 Н, аром. Н), 5,5 (м; 1 Н, Н4), 4,8 (м; I Н,
О1), 4,5-4.0 (м + кв, J 8 Гц; сумм, сигнал 4 Н, С5Нг + ОСН2), 2,43 (с; 3 Н,
Аг<Н3), 1,70 (с; 3 Н, С3Н3), 1,28 (т, J 8 Гц; 3 Н, СН3).
Цримеча/шл Данный спектр *Н ЯМР соответствует описанному в литературе [8].
Дополнительные слабые сигналы в области 8 4-5 м. д. указывают на наличие
^Растворе Дд-изомера М-2в._________________________________________
NaOEt
М-2г*. 2-Этоксикарбонил-З-метилпиррол [8]
ИЧ/СН3
ИДи NaOEt_____________ #""ft
W “ ”*’1 ^-^N^CfLEt
I н H
4
W 153,2
нп - -. :
!►,, f . j
Реакция. Катализируемое основаниями 1,2“3жиминиро ванне я-толу-
°ЛсУльфиновой кислоты.
354 M. J. Синтез органических молекул
В раствор этнлата натрия, приготовленного из 3,50 г (0,15
натрия и 150 мл безводного этанола, вносят 6,23 г (20,2 ммоль)
лина (М-2в) и перемешивают 3 ч при коми, температуре. Выпав^
бесцветный осадок (д-толуолсульфииата натрия) отфильтровывают
Фильтрат концентрируют в вакууме при температуре бани, це ц.
вышающей 35 °C. Остаток экстрагируют эфиром (4 х 100 мл), объе^
неиные органические фазы промывают ледяной водой и сушат и.’
Na2SO4. Остаток после отгоики эфира в вакууме перекристаллизовц
вают из небольшого количества петролейного эфира (40- 60 С), получу
2,10 г (67%) 2-этоксикарбонил-З-метилпиррола в виде бесцветных
с т. пл. 56-57 °C.
ИК(КВг): 3295 (NH), 1675 см-1 (С=О).
*Н ЯМР(СОС1Э): 5 9,5 (с, шир.; 1 Н, NH), 6,86, 6,08 (т, J 5 Гп; 1 Н, Н\ Н<) ад
(кв, J 12 Гп; 2 Н, ОСН2), 2,38 (с; 3 Н, СН3), 1,35 (т, J 12 Гц; 3 Н, СН3).
М-За-б*. 2,5-Дифекнлпнрролдякарбеновой-3,4 кислоты диметиловд
эфир
J' М-За*. N-Бензоил-а-фенилглинии [9]
«I-СН- СООН /9 м*пн Ph —СН—СООН
| + Ph-С ЛуЧД,.» I
НН, х NH -СО -Ph
4 Cl
’51,2 140,5 255,3
НП Е нп
Р: 34
С: 16
Реакция. N-Бензоилирование аминокислот по Шоттен-Бауману.
К раствору 15,1 г (0,1 моль) а-фенилглицина [10] в разб. растворе
гидроксида натрия (2,00 г NaOH + 150 мл Н2О) при перемешивании
одновременно прикапывают 14,0 г (0,10 моль) беизоилхлорида и раст-
вор 6,00 г гидроксида натрия в 30 мл воды, при этом реакционная смесь
должна иметь слабощелочную реакцию и температуру не выше 30’С
По окончании добавления беизоилхлорида и раствора NaOH смесь
перемешивают 1 ч, вносят 50 мл конц. НС1 и образовавшийся бесц-
ветный осадок отфильтровывают. После перекристаллизации из этанол2
получают 22,0 г (86%) N-бензоил-а-фенилглнцнна с т. пл. 174-175 °C.
,_______________________________________________________________ - -J
ИК(КВг): 3420 (NH), 1720, 1630 см1 (С=О).
ХН ЯМР(СН3ОО): 5 7,85, 7,4 (м; 5 Н, фен. Н), 4,90 (с; 1 Н, ОН), 4,30 (д. J 4 Гц; I Н-
NH), 2,10 (д, J 4 Гц; I Н, СН). _____
М-Зб*. 2,5-Дифенилпирролдикарбоиовой-3,4
эфир [11]
со,Me
Ph—СН—СООН АсгО
NH-CO-Ph
255,3 142,1
см. гл. 10 см. Л-216
Ме02С^£02Ме
Ph-^N>^Ph
н
кислоты диметиловь*®
334,4
НП
3.3. Синтез и реакции гетероциклических соединений М
355
Реакция. Синтез пиррола по Хьюсгену посредством 1,3-диполяриого
.^присоединения [12] азометинилида к ацетилену; принцип построе-
JJ* гетероцикла с—с
N
дзометинилид (1,3-диполь):
I н
Навеску 19,1 г (75,0 ммоль) N-бензоил-а-фенилглицииа M-За и 21,3 г
/148 ммоль) диметилового эфира ацетилецдикарбоиовой кислоты в
30 мл уксусного ангидрида (перегн., т. кип. 140-141 °С/760 мм рт. ст.)
в течение 15 мин нагревают при 100 С (температура реакционной
смеси); при этом выделяется диоксид углерода.
По охлаждении желтый раствор концентрируют в вакууме и остаток
с небольшим количеством метанола оставляют на 15ч при 0 °C. Вы-
павший продукт дважды перекристаллизовывают из метанола, получая
18,5 г (74%) продукта с т. пл. 149-150 °C.
ИК(КВг). 3260 (NH), J7J0 см-1 (0=0).
‘Н ЯМР(СЕЮз): 5 9,25 (с; 1 Н, NH), 7,5-7,1 (м; ЮН, феи. Н), 3,60 (с; 6 Н,
COOCHj).
М-4а-б*. Карбазол
М-4а*. 1,2,3,4-Тетрагидрокарбазол [13]
96,2 144,6 188,3
см.Ж-2 '
т
р; гУ24/25-зв
С: 28-44
Реакция. Образование фенилгидразона из циклогексанона и фенил-
гидразина, катализируемая кислотой циклизация циклогексанонфенил-
ГиДразона в производное индола через еигидразин. Дназаперегруппи-
Ровка Коупа и отщепление аммиака (синтез нидола по Фишеру, см.
также М-5).
умеренно кипящему раствору 18,5г (128 ммоль) гидрохлорида
Ч^нил! идразина в 80 мл уксусной кислоты при перемешивании при-
капывают в течение 5 мин раствор 11,8 г (121 ммоль, ~ 12,5 мл) цикло-
тексанона (Ж-2) в 20 мл уксусной кислоты. Раствор вскипает вследствие
ачала экзотермической реакции. По окончании добавления раствора
клогексаиона реакционную смесь нагревают еще I ч с обратным
°лодильником. , ..,
------.--------------М. .? Синтез органических молек\>.i
Синтез и реакции гетероциклических соединений М_______—9**
Затем добавляют 100 мл уксусной кислоты, нагревают до кипед^
и медленно смешивают с 125 мл воды. Выпавший при охлаждении д0
комн, температуры продукт отфильтровывают, промывают 100 мл у*,
сусной кислоты, а затем водой до нейтральной реакции. После высу.
шивания при 80 С в вакууме и перекристаллизации из ~ 30 мл метанола
получают 16,0 г (77%) хроматографически чистого продукта в виде
желтых пластинок с т. пл. 116-117 °C.
ИК(КВг): 3390 (NH), 3070 (аром. СН), 2920, 2840 см ‘ 1 (алиф. СН).
>‘Н flMP(CDCI3): 5 7.6-7,1 (м; 5 Н, аром. Н + NH), 2,60 [«с»; 4 Н, СН3
(ц-положенис гетероцикла)], 1,83 [«с»; 4 Н, СН2 (^-положение гетероцикла)].
М-46*. Карбазол [13]
Г\^\ нк.
Н
167.2
НП
и
171,2
Реакция. Получение ароматического гетероциклического соединения
дегидрированием соответствующего насыщенного гетероароматическо
го соединения в присутствии палладия на угле. Для подобных целей
пригодны также хиноны [например, тетрахлор-о-беизохинон или ди-
хлордициано-п-бензохинон (ДДЦБХ)] [14].
Смесь из 4,00 г (24,0 ммоль) тетрагидрокарбазола М-4а, 2,00 г пал-
ладия на угле (5%) и 40 мл мезитилена при перемешивании нагревают
с обратным холодильником (необходимо смывать катализатор, по-
павший на стенки колбы!).
По охлаждении добавляют 40 мл этилацетата, выпавший продукт
умеренным нагреванием переводят снова в раствор н отфильтровывают
катализатор (возможно повторное фильтрование). Фильтрат концентри-
руют в вакууме, к остатку добавляют 40 мл петролейного эфира
(40- 60 °C), продукт кристаллизации отфильтровывают и сушат. К ма-
точному раствору добавляют 40 мл 85%-ного метанола и оставляют иа
несколько дней. Выпадает еще одна кристаллическая фракция. Обшии
выход неочищенного продукта составляет 2,80 г (72%), т. пл. 240-243 °C;
после перекристаллизации из мезитилена получаются блестящие, хро-
матографически чистые пластинки продукта с т. пл. 243-244°C.
ИК(КВг): 3420 (NH), 3050 см"1 (аром. СН).
ТН ЯМР(ацетон-Р6); б 8,25-8,0 (м; 2 Н, Н4, Н5), 7,6-7,0 (м; 6 Н, аром. Н)_- _
Производное. 9-Нитрозокарбазол, т. пл. 81 -82 °C (этанол).
М-5а-б**. Иядолил-З-проиионовая кислота
^|_5а**. 2-Этоксикарбоиилиндолил-З-пропионовой кислоты
этиловый эфир [15]
2} NaOH
Г нон/нгбО4 /Г
Ph-NH -N^COjEi ^’н
278,3
^CO,Et
Анилин: 93,1 278,3 289,3
нп
'. Сочетание СН-кислотного соединения с солями диазония
^C02Et
155,2
НП
Реакция. ----------
с последующим «кислотным расщеплением» 1,3-дикарбонильного со-
единения; феиилазогруппа при этом таутомеризуется в феиилгидразо-
новую (реакция Яппа-Клиигемаиа).
Катализируемая кислотой циклизация феиилгидразоиов кетонов с
а-СН-кислотами с отщеплением аммиака (синтез индолов по Фишеру),
сигматропная [3,3]-перегруппировка (диазаперегруппировка Коупа).
Первоначально образующийся енгидразииовый таутомер можно рас-
сматривать как критическую стадию процесса.
1. Готовят раствор хлорида фенилдиазония из 38,0 г (0,41 моль)
анилина, 100мл конц. НС1 и 150 г льда, а также 28,0 г (0,41 моль)
нитрита натрия в 50 мл воды при 0-5 °C. Затем растворяют 63,0 г
(0,41 моль) этилового эфира циклопентанои-2-карбоновой кислоты Л-7а
в 300 мл раствора 48,0 г (0,85 моль) гидроксида калия в 600 мл воды,
прибавляют 400 г льда и затем при интенсивном перемешивании поло-
вину раствора соли диазония. Примерно через 1 мии добавляют осталь-
ной раствор гидроксида калия и вслед за этим остальной раствор соли
диазония. После перемешивания в течение 5 мин коричневый раствор
подкисляют 100 мл конц. НС1; при этом феиилгидразон моноэтилового
эфира а-кетоадипииовой кислоты выделяется в виде темиокоричиевого
медленно затвердевающего масла.
После выдерживания в течение 4 ч при комн, температуре реакцион-
ную смесь декантируют, промывают несколько раз водой и сушат
в вакууме. Неочищенный продукт сразу используют, однако его можно
очистить с низким выходом многократной перекристаллизацией из
бензола с добавлением активированного угля, что приводит к полу-
чению бесцветных ромбических кристаллов с т. пл. 119-120 'С.
2. Полученный неочищенный продукт кипятят с обратным холо-
дильником в смеси этанол - серная кислота (160 мл EtOH, 40,0 г конц.
^2^О4) в течение 2,5 ч.
По охлаждении смесь выливают в 500 мл ледяной воды, выпавший
темный продукт отсасывают, многократно промывают 10%-ным раст-
вором NaHCO3 и сушат в вакууме. Последующая перегонка твердого
Продукта дает эфир 2-этоксикарбонилнндолил-З-пропионовой кислоты
в виде вязкого, медленно кристаллизующегося желтого масла; пере-
кристаллизация из бензола с добавлением активированного угля дает
41-6 г (36%) продукта с т. пл. 94-95СС.
358
М. 3. Синтез органических молекул
359
ИК(КВг): 3320 (NH), 1735, 1690 см 1 (C=0).
lH ЯМР(С£>С1Э): 8 9,45 (с, шир.; 1 H, NH), 7,85-6,85 (m; 4 H, аром. H). 4,41 40l
(kb, J 7 Гц; 2 H. OCH3), 3,40, 2,60 fr, J 8 Гп; 2 H, CH2), 1,35, 1,15 (t, J 7 Гц’з’н
СНЭ). ' Ц
М-56*. Индолил-З-пропионовая кислота [16]
1) NaOH
2) HjO*, Н20
з) нагр.,-сох
„.XXx'COOH
N^H
H
169,1
НП
^^CO,Et
\JCN>-CO2Et
н
289,3
Реакция. Омыление сложного эфира карбоновой кислоты; терми-
ческое декарбоксилирование гетероароматической карбоновой кислоты
(ср. М-1г).
Индолил-З-пропионовая кислота является исходным продуктом
классического синтеза лизергиновой кислоты по. Р. Вудворду [17].
1. В растворе 20,0 г (0,50 моль) гидроксида натрия в 180 мл этанола
перемешивают в течение 12 ч прн комн, температуре 28,9 г (0,10 моль)
диэфира М-5а. Выпавшую натриевую соль отфильтровывают, вносят
в 200 мл 2 М НС1 и перемешивают 2 ч при комн, температуре.
Полученную кислоту отфильтровывают, промывают ледяной водой
и перекристаллизовывают нз ~ 1 л воды с добавлением активированно-
го угля, что дает 20,4 г (87%) индолил-3-пропиоиовой кислоты в виде
бесцветных сросшихся игл с т. пл. 193-194 °C.
ИК(КВг).- 3400 (NH), 3060 (ширГоН), 1705, 1660 см 1 (0=0). "
ХН ЯМР(апетон-Э6): 8 10,5 (с, шир.; 2 Н, ОН), 10,25 (с; 1 Н, NH), 7,9- 6,9 (м; 4 Н,
аром. Н), 3,46, 2,70 (т, J 8 Гц; 2 Н, СН2).
2. Нагревают 5,85 г (25,0 ммоль) дикарбоновой кислоты, полученной
по методике 1, в течение 40 мин при 230 °C (выделение диоксида
углерода).
Охлажденный затвердевший плав дважды кипятят с водой (порции
по 80 мл) и раствор подвергают горячему фильтрованию. Объединенные
фильтраты осветляют активированным углем и концентрируют Д°
100 мл. Образовавшуюся кристаллическую массу отфильтровывают,
получая 2,60 г (55%) хроматографически (силикагель, эти л ацетат-пе*
тролейный эфир 1:1 + 2 капли уксусной кислоты) чистой индолил-3*
пропионовой кислоты в виде бесцветных пластинок с т, пл. 135-136°C
3420 <Г^Н)’ г '°0 2800 (О4’ ШИр- ОН^ 1695 см 1 (С==0).
(^CT?MDriA9,75 (С’ Urap’: 2 Н’ NH/0H>- 7-35 (м. 5 Н, аром. Н + Н2Х
ZjO3 (Mt х Г1? СП])»
3,3. Синтез и реакции гетероциклических соединений М
Индолнл-4-карбоновой кислоты метиловый эфир [18]
АЛ ^3 С0.Ме
СО^ме । . х
Fe(OHh,NH1(H2Or И|ГЛ
kAN°z
250.3 175,2
НП НП
реакция. Синтез индола, замещенного по четвертому положению.
Восстановление ароматической нитрогруппы до аминогруппы с по-
следующим внутримолекулярным присоединением к енамину (обра-
зование амииаля) и элиминированием диметиламииа с образованием
индола. Индолы, замещенные по четвертому положению,-важные ин-
термедиаты в синтезе алкалоидов спорыньи. Описанный метод наиболее
подходит для синтеза соединений этого класса.
Суспензию 12,5г (50,0 ммоль) метилового эфира 2-(2 - диметилами-
ноэтил )-3-нитробензойн ой кислоты К-23 в 200 мл разб. раствора аммиа-
ка (H2O-NH3 20:1) добавляют к суспензии гидроксида железа (II)
[приготовленного из 83,4 г (0,30 моль) FeSO2 7Н2О и 40 мл конц.
раствора аммиака в 300 мл воды]. Смесь доводят до кипения в течение
30 мин при энергичном перемешивании; при этом окраска раствора
становится голубой, затем красной и, наконец, черной.
По охлаждении образовавшийся гидроксид железа (III) отфильтро-
вывают и несколько раз промывают водой и эфиром. Водную фазу
экстрагируют эфиром, объединенные эфирные фазы высушивают над
Na2SO4 и фильтруют через слой (толщиной 4 см) крупнозернистого
силикагеля (размер частиц 0,2-0,5 мм). После отгонки растворителя
а вакууме получают 6,80 г (78%) хроматографически чистого продукта
в виде желтого масла, которое кристаллизуется при растворении в не-
большом количестве эфира с образованием бесцветных кристаллов с т.
пл. 67-69 С.
ИК(КВг): 3500, 3400 (NH), 3050 (аром. СН), 1710 (С=О), 1440, J33O, 1290, 1200,
1150, 920 см-1.
{£ЯМР(СОС13): 6 8,75 (м; 1 Н, NH), 7,5 (м; 5 Н, аром. Н), 3,90 (с; 3 Н, СООСНД
М-7а-б*.
М-7а*.
2-Фенн.тмнда.шзин
№Фенацил-2-метилпиридиния бромид [19]
Вг—СН- х ^Ph
II
О
J и? Вг"
93,1
Ут
,0-2O/2l/22-36/jff
C' 26-36
(.
СМ. В-7
292Д
НП
360
М. 3. Синтез органических молекул
Реакция. Образование соли N-алкилпиридиния алкилированием «
пиридина алкилгалогенидом.
К кипящему раствору 10,8 г (115 ммоль) 2-метилпиридина (пере^
т. кип. 128-129 °С/76О мм рт. ст.) в 20 мл безводного бензола npma
пывают при перемешивании раствор 23,3 г (117 ммоль) фенацилбро.
мида Б-7 в 50 мл бензола. Через несколько минут начинается криста^,
лизация соли пиридиния. Смесь продолжают кипятить с обратным
холодильником при перемешивании еще в течение 3,5 ч.
По охлаждении бесцветные кристаллы отфильтровывают, промц.
вают бензолом (2 х 50 мл) и сушат. Получают 30,2 г (91%) продукта с
т. пл. 204- 205°C (разл.).
ИК(КВг): 1695, 1625, 1505, 1455, 1350, 1235 см < '
ХН ЯМР(О2О, ТМС„,ШИ): 6 9,0-7,0 (м; 9 Н, пиридил. Н + феи. Н), 6,25 (с; 2Н
СН2), 2,62 (с; 3 Н, СН3).
М-76*. 2-Феиилиндолизин [20]
NaHCO)
292,1
194,2
НП
Реакция. Внутримолекулярная альдольная конденсация метильной
группы во втором положении пиридиниевого цикла с N-фенацилкарбо-
пильной группой с образованием катиона 2-фенил индо лизиния и по-
следующим депротонированием до соответствующего индолиэина. Длм
образования С—С-связи (по типу альдольной и сложноэфирной кон-
денсации) используют способность к депротонированию а-СН-связи в 2-
или 4-алкилпиридинах и катионах пиридиния (а также в родственных
гетероциклах). Относительно других примеров реакционной способно-
сти боковых цепей пиридина и других гетероциклов см. Н-6 и Н-7.
Другие реакции солей фенацилпиридиния см. в работе [21], об ипД°-
лизиие-см. в работе [22].
К интенсивно перемешиваемому и нагретому до 80 С раствору 11,5 г
(39,6 ммоль) соли фенацилпиридиния М-7а в 100 мл воды прибавляю1
маленькими порциями 12,2 г (145 ммоль) гидрокарбоната натрия. Сна-
чала появляется интенсивное желтое окрашивание и приблизительно
через 1 мин начинается осаждение желтого твердого вещества. Пер®'
мешиваиие продолжают еще около 30 мин при 80 °C.
По охлаждении реакционной смеси осадок промывают водой
(3 х 50 мл) и после высушивания в вакууме получают 5,70 г
хроматографически чистого продукта с т. пл. 204-206 °C. Полученный
продукт перекристаллизовывают из толуола, получая бесцветные плас*
тинки с перламутровым блеском с т. пл. 209-210 °C.
3.3. Синтез и реакции гетероциклических соединений М
361
!450. 1295, 780, 755, 690 см"1.
ш ЯМР (CFjCOOH): 5 8,90 (д, J 6 Гц; 1 Н, Н1), 8,6 7,2 (м; 9 Н, феи.
Н + Н4-Н7), 5 ,85 (с; 2 Н, Нэ); катион 2-фенилиндолизиния за счет протоии-
повання при С-3.
KpICHbCN): 345 (3,44), 255 нм (4,55)._________________________
М-8й-в** N-трет-Бутнл>2Н-изоиндол
М-8а*. N-mpem-Бутилизоиндолии [23]
NKjCOj
tfT.'O ЖЯцН
1>/ момс?эф
264,0
РД
Р: 36/37/38
,н
73,2
Т, Л8
Р: 11-25-36/37 /38
С: 16-26-44
Реакция. Образование третичных аминов в результате двойного
алкилирования первичных аминов. В данном примере использование
1,2-бнс(галогенметил) ароматического соединения способствует образо-
ванию циклического продукта.
В 400 мл ацетона и 100 мл воды суспендируют 52,8 г (0,20 моль)
1,2-бис (бромметил) бензола [24] и 80 г безводного карбоната натрия.
К суспензии при перемешивании и комн, температуре добавляют в те-
чение 2 ч 18,3 г (0,25 моль) mpem-бутиламина в 50 мл ацетона и затем
перемешивают при этой же температуре еще 8 ч.
После этого растворитель отгоняют в вакууме, остаток обрабаты-
вают 600 мл воды и 100 мл дихлорметана и добавляют 200 мл 10%-ного
NaOH. Органическую фазу отделяют, а водную экстрагируют СН2С12
(3 х 50 мл). Объединенные органические фазы высушивают иад Na2SO4
и растворитель отгоняют в вакууме. Фракционирование остатка в ва-
кууме дает 28,6 г (82%) N-mp^m-бутилизоиндолина с т. кип. 77-78°С/0,1
мм рт. ст., т. пл. 28-31 °C.
’Н ЯМР(СОС13): 6 7,16 (с; 4Н, аром. Н), 4,03 (с; 4 Н, СН2), 1,17 [с; 9 Н,
££Нз)3]. __________ _____________________
М-86*. N-fflpem-Бутилизоиндолин-М-оксид [25]
175,2
HaOz,MeOH,HtO
209,2
НП
Реакция. Образование N-оксида третичного амииа.
Раствор 30,0 г (0,17 моль) N-wpem-бутилизоиидолина М-8а в 200 мл
етаиола перемешивают с 75 мл 30%-ного раствора пероксида водо-
362
М. 3. Синтез органических молекул
реакции гетероциклических соединения 1А
рода в течение приблизительно 30 мин при охлаждении льдом. Смщ
перемешивают еще 24 ч и при охлаждении льдом вносят —10 г карб^
иата калия, перемешивают еще 9 ч, затем охлаждение прекращу
и смесь перемешивают еще 16 ч при комн, температуре.
Затем метанол отгоняют при температуре бани 30 °C, маслообраз.
иый остаток насыщают К2СО3 и обрабатывают 50 мл хлороформ
После отделения органической фазы водную фазу экстрагируют хлор^
формой (4 х 30 мл). Объединенные хлороформные фазы высушивают
иад К2СО3 и растворитель отгоняют. Полученное желтоватое масдс
кристаллизуется при медленном добавлении 300 мл эфира. Смесь оста»,
ляют на 12 ч при —35 °C, кристаллический гидрат N-оксида отфильтро.
вывают и после высушивания в вакууме иад Р4Ою получают 28,8 г
(80%) продукта, который разлагается при температуре 80 СС с выделе-
нием газа.
:Н ЯМР(СОС1Э): S 7,24 (с; 4 Н, аром. Н), 5,02. 4,42 (д, J 14 Гц; 2 Н, СНг). 3,09 (с
2 Н. НдО). 1,51 [с; 9 Н, С(СНЭ)Э].______________________________’
Производное. Пикрат, т. пл. 159 °C (разл.) (этанол).
М-8в**. К-тргги-Бутил-2Н-изоиндол [25]
Et3N
.Н20
V
209,2
Реакция. Введение
N
102,1; 101,2
см. гл.10
173,2
нп
циклической двойной С=N-cвязи ацетилирова-
нием N-оксида с последующим 1,2-элиминированием уксусной кислоты.
Получение 2Н-изоиидола с орто-хиноидной структурой.
Раствор 30,4 г (0,14 моль) моногидрата N-оксида М-86 в 150 мл
хлороформа смешивают в атмосфере азота при перемешивании и охлаж-
дении льдом с 65,8 г (0,65 моль) триэтиламииа. Затем прикапывают
30,6 г (0,30 моль) уксусного ангидрида в течение примерно 90 мин
с такой скоростью, чгобы температура смеси не превышала 5-Ю’С.
Затем реакционную смесь оставляют на 6 ч прн комн, температуре.
Реакционную смесь гидролизуют при охлаждении льдом и интен-
сивном перемешивании путем добавления 150 мл дегазированной воДЯ
Органическую фазу отделяют, а водную экстрагируют хлороформом
(2 х 20 мл). Объединенные органические фазы высушивают над Na.SCX
и растворитель отгоняют в вакууме. Фракционированием остатка в ат-
мосфере азота получают 22,7 г (90%) М-трст-бутил-2Н-изоиндола в ви-
де желтоватого масла с т. кип. 97-98 °С/0, И мм рт. ст., которое прй
охлаждении кристаллизуется. Хранить продукт следует в атмосфер®
азота при -35 °C. jj
1Н ЯМР(СС14): 5 7,7-7,2 (м; 2 Н, АА'-частъ, Н*-Н7), 7,00 (с; 2 Н,
6,95 6,6 (м; 2 Н, ВВ'-часть, Hs, Нь), 1,60 [с; 9 Н, С(СН3)3].
3.3. Синтез и
1,3-Бис (дкметнламкно)-2-азапентален
М-9а**.
NSC-Br +
105,9
ОТ
р; 2^27/28-34
it
N.N-Диметилкарбамонитрил [26]
HN(CH3)Z
45,1
см. 3-23
n = c-n(ch3)2
69,1
т
Р: 25-36/37/33
С‘ 9-26 -45 С: 44
реакция. Синтез 2-азапенталеновой системы в «один прием» реакцией
бис-электрофильного сочетания азатриметинцианина с анионом цикло-
пентадиена с промежуточным образованием азавинилога 6-аминофуль-
вена (принцип построения аналогичен синтезу азулена Л-27). 2-Азапен-
тален (гетероциклическое 8я-аитиароматическое соединение) стабилизи-
рован 1,3-диалкиламиио-заместителями. Стабилизация пенталеновой
системы в 1,3,5-три-/ирст-бутилпенталене обеспечивается стерическими
факторами [30].
В трехгорлой колбе на 1 л, снабженной мешалкой, холодильником,
охлаждаемым сухим льдом, осушительной трубкой с гидроксидом
калия, капельной воронкой и термометром, растворяют 60.4 г
(0,57 моль) бромциана в 500 мл безводного эфира. К этому раствору при
температуре от -5 до —ЮС прикапывают в течение 2 ч 58,5 г
(1,30 моль) диметиламина в 100 мл эфира; при этом выпадает осадок
гвдробромида диметиламииа. По окончании добавления раствора ди-
метиламина смесь перемешивают еще 30 мин и дают нагреться до комн,
темпера гуры.
Кашицеобразный осадок отфильтровывают и промывают безвод-
ным эфиром. Из фильтрата отгоняют в вакууме растворитель, а остаток
перегоняют в вакууме водоструйного иасоса, получая 37,5 г (94%)
ЧМ-диметилкарбамонитрила с т. кил. 52-55°С/14 мм рт. ст.
М-96**. !Ч,!ЧХ,!Ч'-Тетраметил-1,3-дихлор-2-азатриметинцианин-
хлорид [27]
N = СС12 + N = C-N(CH3), ----►
cr ci ci СГ
162,3 691 232,3
НП ’ НП
В трехгорлой колбе на 250 мл, снабженной мешалкой, капельной
Громкой, обратным холодильником и хлоркальциевой трубкой, при
комн, температуре прикапывают 10,5 г (0.15 моль) ^М-днметилкар-
оамонитрила М-9а к суспензии 24,4 г (0,15 моль) хлорида N-дихлор-
^етилен-ЧЫ-диметиламмония (хлорид фосгениминия [28]) в 120 мл
вводного дихлорметана. При этом температура реакционной смеси
Повышается примерно до 35 иС. По окончании добавления М-9а смесь
364
М. 3. Синтез органических молекул
перемешивают еше 3 ч. Из образовавшегося прозрачного светло-желт
го раствора растворитель отгоняют в вакууме.
Остаток смешивают с 100 мл безводного эфира, при этом отделяет
бесцветное кристаллическое вещество. Через 1 ч эфир декантируй
и продукт высушивают в вакууме, что дает 34,4 г (96%) азатримет^
циаиинхлорида в виде очень гигроскопичных кристаллов с т пл
157-161 °C (разл.).
М-9в**. 1,3-Бис(диметиламино)-2-азапеитален [27]
ci ci сГ
232,3
189,1
НП
В трехгорлой колбе на 1 л, снабженной мешалкой, капельной ворон-
кой, трубкой для ввода азота и термометром, при температуре от -40
до — 30 °C в атмосфере азота прикапывают 143 мл 2,10 М раствора
циклопентадиеиида натрия [29] в тетрагидрофуране к раствору 23,3 г
(0,1 моль) азатриметиициаииихлорида М-96 в 210 мл безводного ди-
хлорметана. При этом окраска раствора из желтой становится оран-
жевой, а затем красновато-оранжевой. По окончании прикапывания
охлаждение убирают и реакционной смеси дают нагреться до комн,
температуры. Затем перемешивают еще 2 ч.
После этого к реакционной смеси добавляют 200 мл воды, органи-
ческую фазу отделяют, а водную фазу экстрагируют СН3С12 (3 х
х 100 мл). Объединенные органические фазы промывают водой, вы-
сушивают над Na2SO4 и упаривают в вакууме. Красновато-коричневый
остаток хроматографируют на оксиде алюминия (в основной форме,
степень активности II-III) дихлорметаном. Элюат красной зоны упа-
ривают в вакууме и остаток перекристаллизовывают из смея
эфир-СН2С12 5:1. Получают 15,6 г (82%) азапеиталена в виде темно*
красных кристаллов с т. пл. 220- 222 С (разл.).
Н ЯМР(СОС13, 100 МГц): 3 5,95 (м, JAB 3,3 Га; 1 Н, Hs), 6,1 (м; JAB 3,3 Гн; 2 Н,
Н*-Н6). 3,30, 3.24 [с; 6 Н, N(CH3)3].
УФ(н-гексан); Хна1С(1gе) 534 (2, 76), 384 (4,12), 306 (4,37), 296 (4,38), 221 нм (4,35}
М- 10а-г*. 3-(4-Метилбеизонламнно)-1 -фенил-43-ДМГ'мдропиразол
М-10а*. Л + |3-Анилинопропионитрил [31] н .. Cu(OAcL
93,1 см. гл. 10 53,1 146,2 т, Л6 нл Р: 45-11-23/24/25-38 '' С; 53-16-27-44
33. Синтез и реакции гетероциклических соединений М
365
Алкилирование первичного амина посредством присоеди-
акрилонитрила (цианэтилирование [32]).
flCQrfecb 93,1 г (1,00 моль) анилина, 53,1 г (1,00 моль) акрилонитрила
^оромсно, канцерогенное вещество!) и 1,85 г ацетата меди(П) нагре-
При перемешивании. Реакция начинается при температуре бани
0 95 С (энергичное кипение), затем температуру повышают в тече-
примерно 30 мин до ПО С и смесь выдерживают 1 ч при этой
температуре.
По охлаждении смеси до 80 С непрореагировавшие анилин и акри-
юнитрил (количество регенерированного анилина ~ 29 г) отгоняют
в вакууме водоструйного иасоса, а темный остаток фракционируют при
О 02 мм рт. ст. После выхода незначительного головного погона при
115-120 С отгоняется 84,5 г (85% из расчета на вступивший в реакцию
анилин) fJ-анилинопропионитрила в виде желтого масла, кристалли-
зующегося (этанол) в приемнике в виде бесцветных ш л с т. пл. 50-51 °C
Примечание. Анилин (т. кип. 84 85 С/20 мм рт. ст.) и акрилонитрил (т. кип.
74-75 JC/760 мм рт. ст.) следует использовать свежеперсгнанными.
ИК(КВг): 3360 (NH), 2260 см1 (С? N).
}J BMP(CDCJ3y 3 7,25-6.3 (м; 5 Н, фен. Н), 3,95 [с, шир; 1 Н, NH (исчезает при
дейтерировании D2O)], 3,36 [кв (после дейтерирования D2O превращается в г),
J 6 Гц; 2 Н. СН2], 2,48 (г, J 6 Гц; 2 Н, СН2).
М-106*. 0-Анилинопропионамидоксим [33]
146,2 69,5 179,2
см 3-27 НП
Реакция. Образование амидоксима реакцией нитрила с гидроксил-1
амином.
К раствору 14,0 г (0,20 моль) гидрохлорида гидроксиламина в 50 мл
воды добавляют порциями 16,8 г (0,20 моль) гидрокарбоиата натрия,
эатем раствор 14,6г (0,10 моль) 0-анилинопропионитрила М-10а в
мл этанола н смесь кипятят с обратным холодильником 6 ч.
Затем реакционную смесь упаривают в вакууме приблизительно на
‘/3 объема, оставшееся зеленоватое масло растворяют в эфире, высу-
щивают над Na2SO4 и растворитель отгоняют в вакууме. М асло образ -
НЫи остаток (14,6 г, однородный согласно данным ТСХ) растворяют
в 80 мл смеси гексан-эти л ацетат 1:1 и после кристаллизации расти-
Ранием получают 12,6г (70%) продукта с т. пл. 84-86 °C. Слегка
красноватые иглы получаются при повторной кристаллизации из смеси
^гексан-этилацетат 1:1 (т. пл. 90-92 °C).
Если кристаллизация не удалась, то неочищенный продукт раство-
ряют в эфире и хроматографируют на колонке с силикагелем (200 г,
366
М. 3. Синтез органических молекул
размер зерен 0,06-0,2 мм, эфир). После однократной перекристалд^
ции получают (без снижения выхода) бесцветный продукт с т а‘
91-923С. ’ 451
ИК(КВг): 3500 (NH), 3370, 3390 (NH,). 1660 cm’1 (C=N).
1Н flMP(CDCl3): 8 7.3-6.3 (м; 5 Н, фен. Н), 4.7 (с, шир.; 1 Н, NH), 3,24 2,30{
J 6 Гп; 2 Н, СН,). ’
М-10в*. 3-(Р-Аннлиноэтил)-5-(и-толил)-1,2,4-оксадиазол [33]
179,2 184,2
НП
НаОН г
Реакция. Построение 1,2,4-оксадиазольноЙ системы «циклоконденса-
цией» амидоксима с эфиром карбоновой кислоты под действием сильно-
го основания. Принцип построения гетероцикла C-^N^O
I
N ♦ С
Раствор 8,95 г (50,0 ммоль) амидоксима М-106 и 16,4 г (0,10 моль)
этилового эфира я-толу иловой кислоты 3-7 в 50 мл безводного этанола
добавляют при перемешивании в течение 3 мин к раствору этилата
натрия, приготовленному растворением 1,20 г (52 ммоль) натрия в
100 мл безводного этанола. Раствор становится желтым и через
- 10 мин начинает выпадать осадок, после чего смесь в течение 8 ч
кипятят с обратным холодильником.
По охлаждении смесь фильтруют, остаток на фильтре промывают
этанолом, суспендируют в 250 мл воды и после 10-минутного переме-
шивания снова отфильтровывают и сушат, получая 8,42 г продукта с т.
пл. 96-99 “С. Этанольный маточный раствор упаривают на роторном
испарителе, смешивают со 100 мл воды и экстрагируют хлороформом
(3 х 100 мл). Объединенные хлороформные фазы высушивают над
MgSO4, отгоняют растворитель в вакууме и остаток перекристаллнзО'
вывают из этанола, получая 3,20 г продукта с т. пл. 94-98 °C. Всего
получают 11,6г (83%) оксадназола. Перекристаллизация из этанол*
дает бесцветные пластинки с т. пл. 101 -102 °C.
ИК (КВг): 3400 (NH), 1630 см '1 (C=N). ]
1Н ЯМР(СОС15): 8 8.1-6,5 (м; 9 Н, аром. Н), 4,05 [с, шир.; 1 Н, NH (исчезает прЧ
добавлении D2O)J, 3,57 [м (после добавления D2O превращается в т, J 6 Гн; 2 М
СН2)1 3,05 (т, J 6 Гц; 2 Н, СН2), 2,30 (с; 3 Н, //-толил. СН3).
$'3' Синтез и реакции гетероциклических соединений М
367
j4-10r*- 3’(4-Метил6ензоиламнно)-1 -фенил-4,5-дигидропиразол [33]
нагревание
Реакция. Термическое превращение гетероциклов, в данном случае
З-(р-аминоэтил)-1,2,4-оксадиазола в З-ациламино-4,5-дигидропиразол.
5,60 г (20,0 ммоль) оксадиазола М-10в в 30 мл безводного и-бутанола
кипятят в течение 8 ч с обратным холодильником.
По охлаждении реакционной смеси образуется 5,41 г (96%) хромато-
графически чистого апиламинопиразолина в виде желтых игл с т. пл,
182-183 СС. Перекристаллизация из и-бутанола не приводит к повыше-
нию т. пл.
ЙК(КВг): 3310 (NH), 1665, 1620 см”1 (C==O/C=N).
>Н ЯМР(СОС13): 8 8,6 (с, шир.; 1 Н, NH), 7,6-6,7 (м; 9 Н, аром. И), 3,62 (ц. м; 4 Н,
СН2 СН2), 2,35 (с; 3 Н, п-толил. СН3).
М-11а-г**. 2,5-Дифенилоксазол
М-11а*. 3,5-Дифенилизоксазол [34]
Ph
HjC-C7
I
0
Ph ^0
224,3
НП
+ HZN-ОН • НС1
221.3
НП
69,5
см 3-27
Реакция. Построение нзоксазольной системы «циклоконденсацией»
1,3-днкетоиа с гидроксиламином, принцип построения гетероцикла
с----с
i
С. +N
vo
К раствору 11,2г (50,0 ммоль) дибензоилметаиа К-19 в 100 мл
этанола добавляют раствор 6,95 г (100 ммоль) гидрохлорида гидроксил-
амина в 15 мл воды и 5 капель конц. раствора гидроксида натрия. Смесь
кипятят с обратным холодильником 1 ч.
Затем реакционную смесь охлаждают до коми, температуры, от-
фильтровывают блестящие перламутровые кристаллы и перекристалли-
зовывают их из 200 мл этанола, получая 8,88 г (80%) 3,5-дифенилизокса-
3°Ла с т. пл. 139- 140 °C.
368
М. 3. Синтез органических молекул
369
ИК(КВт): 1615, 159571575 см1 (C=N/C=C).
’Н ЯМР(СОС13): 8 8,05-7,65 (м; 4 Н. о-фсн. Н), 7,6-7,2 (м; 6Н,(.« +
6.82 (с; 1 Н, Н4). '
УФ(Е1гО): XMMi;(lgE) 263 (4,39), 243 нм (4,35).
М-116**. 2,5-Дифенилоксазол [35]
Н. .Ph
hyt 254нм
Ph"V
221,3
НП
Реакция. Фотохимическое
чае изомеризация изоксазола
= 263 нм, Е = 0,78;
= 302 нм, Е = 0,80
н
Р)тА0>-рь
221,3
НП
превращение гетероциклов, в данном слу.
в оксазол. Эту изомеризацию интерпретв.
руют как 1,5-диполярную электроциклическую реакцию [36] (с про.
межуточным образованием соединения М-11в).
Установка. Фотореактор на 400 Вт (ф-ма Grantzel), лампа низкого
давления (254 нм, кварцевый фильтр).
Насыщенный азотом раствор 0,40 г (1,80 ммоль) 3,5-дифенилизокса-
зола М-11а в 300 мл безводного эфира облучают 2 ч при комн, темпера-
туре в атмосфере азота. Полноту реакции контролируют методом
УФ-спектроскопии: пробу раствора (0,25 мл) помещают в мерную колбу
на 50 мл и доводят до объема 50 мл добавлением эфира.
Перед началом фотореакции:
после окончания фотореакцни: Хмакс
(толщина слоя 1 см).
По окончании реакции растворитель отгоняют в вакууме и масло-
образный желтый остаток очищают хроматографически (силикагель,
размер частиц 0.06-0,2 мм, элюирование дихлорметаном). Первые
фракции содержат всего 0,13 г светло-желтого, медленно кристалли-
зующегося масла, последующие-всего 0,26 г желтоватого твердого
вещества, которое согласно данным ТСХ идентично маслу и, как
и масло, нерастворимо в этаноле. Всего получают 0,26 г (65%) 2,5-ДИ*
фенилоксазола в виде бесцветных кристаллов с т. пл. 69-70СС.
ИК(КВг): 1610, 1590. 1545 см“1 (O=N/C=C).
‘Н ЯМР(СРС13): 8 8.3 -7,3 (м; фен. Н + Н4).
УФ(Е*3О): (1g е) 330, 312 (плечо), 302 нм (4,39).
М-11в**. З-Бензоил-2-фенилазирин [35]
Н Ph N
ftp,?300нм \\ _
Ph-
3 3- Синтез и реакции гетероциклических соединений М
ия. Выделение и идентификация интермедиата при фотохими-
м превращении изоксазола в оксазол.
ч^лорудование. Установка для облучения (ртутиая лампа высокого
1еНИЯ TQ-150 ф-мы Hanau, дураиовый фильтр).
^Насыщенный азотом раствор 0,62 г (2,80 ммоль) 3,5-дифенилизокса-
ypila в 200 мл безводного бензола [осторожно!) облучают в ат-
3<2>еРе азота 30 4 при комн' температуре.
М Затем растворитель отгоняют в вакууме, а маслообразный остаток
поматографируют на силикагеле. Сначала элюируют дихлорметаном
017 г исходного вещества (т. пл. 139-140 С), затем 0,23 г (37%; 51%
с'учетом регенерированного изоксазола) азирина в виде темно-желтого,
хроматографически чистого масла (силикагель, дихлорметан).
^Т^Гка): 1680 (С=О), 1600 (С^М, 1580, 1545, 1530 см’. 7
iH ЯМР(СОС1Э): 8 8.2 7,3 (м; 10 Н, фен. Н), 3,75 (с; 1 Н, Н3). ,
уф(ЕгО> %.KC(lg£) 324 (плечо), 247 нм (4,48).;'
М-llr*** 2,5-Дифенилоксазол из З-беизоил-З-фенилазирина * [35]
N , Н\_Ы
МА . ЙР, 254нм V*
Г4"1 --------------- и,ЛКи>
Ph'VO °
221,3 221,3
Насыщенный азотом раствор 0,18 г (0,80 ммоль) азирина М-11 в
в 320 мл безводного эфира облучают лампой низкого давления (см.
получение соединения М-116) в течение 1,75 ч в атмосфере азота.
Полноту реакции контролируют методом УФ-спектроскопии, отбирая
0,3 мл раствора и разбавляя его эфиром до 25 мл (в мерной колбе).
До начала фотореакции: Хм„с = 247 нм, Е - 1,0;
после окончания фотореакции: Хмвжс = 247 им, Е = 0,3
(толщина слоя 1 см).
Реакционную смесь обрабатывают, как и при получении соединения
№-Пб. Хроматографическое разделение дает 0,15 г хроматографически
чистого, медленно кристаллизующегося масла. Обработкой небольшим
количеством этанола получают 0,13 г (70%) 2,5-дифенилоксазола с т. пл.
69-70 °C. Спектральные данные те же, что и для соединения М-116.
<»
221,3
ч0
221,3
НП
* Очсвилио, «3-бевзоил-2-феш|лазярина>.-Прил«. ждо1
•'<м г ' •’
370
M. J. Синтез органических молекул
371
М-12*. 3 5-Диметилизоксазолкарбоновой-4 кислоты этиловый
эфир [37] ын
н
71.1
см. гл. 10
‘N
>
8 8 *
'^-^OEt j
130,1
GM.K-6
C°2Et
183,2
3.3. Синтез и реакции гетероциклических соединений М
. з-Адетнл-2,4-дмметилфуран* £38]. Фураны получают из {3-дикар-
L ьНых соединений и солей пропаргилсульфония в присутствии
«лк оснований, как и в синтезе Файста-Бенари Л-ЗОа.
сильн»1л
2 3,4-Диальдегид 1,2,5-триметилпиррола** [39]. Получают форми-
ованием 1.2,5-триметилпиррола по Вильсмайеру (5Е-реакция в аро-
^тическом ряду). Исходное соединение получают по реакции Пааля-
КнорРа и3 гександиона-2,5 и метиламина.
3 3,4-Днфеинлтиофеи* [40], Получают путем «цикло конденсации»
diHpa тиодиуксусной кислоты с бензилом и последующим омылением
я декарбоксилированием. Синтез тиофенов по Хинсбергу.
4. 5-1и.трок си-2-меги л-[6, 7]бензиндо лил-3-карбоновая кислота* [41].
Построение индольной системы из 1,4-нафтохинона и эфира fj-амино-
кротоновой кислоты согласно методу получения индолов по Неинцеску.
5. 3,5-Диметилпиразол* [42]. Синтез пиразолов «циклокоиденсацией»
1,3-дикетоиов с гидразином.
6. 5-Амнво-1-циклогекснлпиразол* [43]. Пиразолы получают путем
присоединения гидразонов кетонов к акрилонитрилу с последующей
циклизацией под действием оснований.
7. 4-Феннлимндазол* [44]. Синтез имидазолов по Бредереку из
а-галогенкарбонильных соединений и формамида (в данном случае из
фенацил бромида Б-7 и формамида).
8. 1 -Бензил имид азо л* [45]. Синтез основан на гладкой циклизации
ацеталей алкиламииоацетальдегидов с тиоцианатом натрия, что при-
водит к образованию 2-меркаптоимидазолов и последующему окисли-
тельному десульфурированию последних.
9. 2-Амино-4-метилтназол* [46]. Тиазолы получают простым спосо-
бом из а-галогенкарбоннлыгых соединений и тномочевины.
Ю. 5-Феннлтетрэзол** [47]. Тетразол получают посредством 1,3-ди-
полярного циклоприсоединения азотистоводородной кислоты к нитри-
лам.
И- Бензимидазол* [13]. Бенз имидазольная система образуется из
’2-днаминоароматических соединений и карбоновых кислот. В данном
случае из о-фенилендиамина и муравьиной кислоты.
12. Бензтиазолальдегид-2** [48]. Применение реакции Кренке для
^Теза гетероциклических альдегидов. Исходную соль пиридиния по-
лучают из 2-меркаптобензтиазола по реакции Кинга.
мчЬ (X.
Н3С-СН2-НОг, IW
Et3NtP0Cl3 .
!.УГ:
1
нитроэтан: 75,1 гх
УТ
Р: Ю-20/22; кроме того,
С: 9-25-41 см.М-26
посредством 1,3-диполярного цикло-
/СИ,
H,c-Q>
169,2
Реакция. Синтез , .------. цикло-
присоединения нитрилоксида к енамину с последующим элиминирова-
нием амина. Принцип построения гетероцикла с—с
с * с
N
Раствор 26,0 г (0,20 моль) этилового эфира ацетоуксусной кислоты
(ацетоуксусный эфир) и 14,2 г (0,20 моль) пирролидина в 80 мл безвод-
ного бензола (осторожно!) кипятят в атмосфере азота с насадкой
Дина -Старка. Через 45 мии отделяются 3,8 мл воды.
Затем бензол отгоняют в вакууме и остаток [этиловый эфир Р-пир-
ролидинкротоновой кислоты, 36,6 г (100%)] смешивают с 17,4г
(0,22 моль) нитроэтана и 80 мл безводного триэ гиламнна в 200 мл
хлороформа. Затем при 5 С (температура реакционной смеси) в течение
1,5 ч при перемешивании прикапывают 34,0 г (0,22 моль) РОС13 в 40 мл
хлороформа и после окончания добавления смесь перемешивают еще
15 ч при комн, температуре.
Темную реакционную смесь медленно вносят в 200 мл ледяной води,
органическую фазу отделяют и промывают последовательно 70 мл 6 М
НС1, 100 мл 5%-иого NaOH и 100 мл насыщенного раствора NaCl-
После высушивания раствора иад Na2SO4 растворитель отгоняют в ва-
кууме, а остаток фракционируют в вакууме. При т. кип. 60-61 рС/0,5 мм
рт. ст. отгоняются 20,7 г (61%) этилового эфира 3,5-днметнлизокса-
золкарбоновой-4 кислоты в виде бесцветной жидкости с характерным
запахом, л£4 1,4612.
Примечание. Ацетоуксусный эфир (т. кип. 75-76 °С/18 мм рт. ст.) и РОО3 (*•
кип. 104 105 С/760 мм рт. ст.) следует использовать перегнанными. ПирротиДИв
нужно высушить над КОН и перегнать (т. кип. 87-88пС/760 мм рт. ст ).
И К (пленка): 1720 (С=О), 1615 см1 (C^N|.
‘Н ЯМР(СОС13): 8 4,26 (кв, J 7 Гц; 2 Н, ОСН2), 2,71, 2,38 (с; 3 Н. СН3), 1,34 (*•
J 7 Гц; 3 Н, СН3).
изоксазола
Ниже приводятся принципы синтеза
пятичленных гетероциклов.
373
372_______________М. 3. Синтез органических молекул
3.3.2. Шестичленные гетероциклические соединения
М-13а-б*.
М-13а*.
EtO,C-CH?
H3C xo
130,1
см. K-6
3,5-Бис(этоксикарбонил)-2,6-диметил11ирнднн
4-Бензил-3,5-бис(этоксикарбонил)'1,4-дигидро-2,6-
[49]
CH2-Ph
сно
120,2
^Уги-Ша
НП
H2C-CO2Et
ННЭ
17,0
130,1
H CHj-Ph
EtDjjCyX^CO^t
H.C-^N^CHx
3 H
343,4
НП
Реакция. Образование симметричного 1,4-дигидропиридина из двух
молекул 0-дикарбоиильного соединения, альдегида и аммиака (синтез
пиридинов по Ганну). Затем 1,4-дигидропиридин дегидрируется в при-
сутствии серы с образованием пиридина (например, соединение М-131
дегидрируется серой в 4-бензил-3,5-бис(этоксикарбонил)-2,6-днметилпи-
ридин [51]) (ср. с превращением М-13а в М-136). Если в вышеприведеа-
ной конденсации фенилуксусный альдегид заменить на о-нитробензаль-
дегид, то получается «нифедепни» (адалат®, ф-ма Bayer-AG) [52]-высо-
коэффективное сердечно-сосудистое средство (антагонист Са).
Смесь 44,2 г (0,34 моль) этилового эфира ацетоуксусной кислоты,
20,2 г (0,17 моль) фенилуксусного альдегида, 20 мл конц. раствора
аммиака (- 0,3 моль) и 40 мл этанола кипятят с обратным холодиль-
ником в течение 2 ч.
По охлаждении до комн, температуры реакционную смесь выливают
в 500 мл ледяной воды. Прн этом отделяется желтое масло, затверде-
вающее через 1 ч в маслянистую кристаллическую массу, которую
отфильтровывают, промывают водой и сушат в вакууме. После пере-
кристаллизации из циклогексана получают 41,5 г (71%) продукта в виде
бледно-желтых игл с т. пл. 115-116 °C.
Примечание. Ацетоуксусный эфир следует перегнать (т. кип. 75-76°С/18ММ
рт. ст.), а фенилуксусный альдегид очистить через бисульфитиое производное
[50].__________________________________________________________
ИК(КВг): 3320 (NH), 1690, 1650 см'1 (С=О).
*Н ЯМР(СПСЦ): 6 7,02 (с; 5 Н, феи. Н), 6,15 (с, шир.; 1 Н, NH), 4,18 (т. J 5 Гц; 1 Н>
аллил, Н), 3,95 (кв. J 7 Гц; 4 Н, ОСН2), 2,48 (д, J 5 Гц; 2 Н, беизил. СН2), 2,13 («
6 Н, СНа), 1,17 (т, J 7 Гц; 6 Н, СН3).
М-136*. 3,5-Бис(этоксикарбонил)-2,6-диметилпиридин [49]
Н ,CH2-Ph Н ..
г t---
cnFt T
jJ jt” * H0Ac,NaN02 ’
KC^N-^CH, _ I* J
3 H 3 H3C-^N>sCHi
343,4
251,3 .
нп -
Ph- СНО
Ph- СН2ОН
Ph— СНгОАс
3.3. Синтез и реакции гетероциклических соединений М
Реакций' Окислительное дезалкилирование 1,4-дигидропиридина азо-
ой кислотой. Судя по побочным продуктам, реакция, видимо,
тИС ает отщепление бензильного катиона. Это-реакция аномального
BfC слеиия 1,4-дигидропиридина в пиридин. Обычное окисление приво-
к 4-алкилзамещенным производным.
g раствор 10,0 г (29,2 ммоль) 1,4-дигидролутидина М-13а в 10 мл
сусной кислоты при комн, температуре и энергичном перемешивании
вносят маленькими порциями 10,0 г (145 ммоль) нитрита натрия (вы-
тяжной шкаф!) с такой скоростью, чтобы температура реакционной
смеси не превышала 50 °C. Смесь перемешивают еще приблизительно
0 5 ч, после чего нитрозные газы больше не выделяются.
Затем смесь вносят в 400 мл ледяной воды и экстрагируют эфиром
(3 х 300 мл). Объединенные эфириые фазы встряхивают с 2 М НС1
(2 х 200 мл); водную фазу отделяют и нейтрализуют добавлением
NaHCO3- При этом выпадает продукт реакции, который отфильтровы-
вают, сушат и перекристаллизовывают из циклогексана, что приводит
к получению 7,00 г (95%) продукта в виде желтоватых листочков с т. пл.
69-71ГС.
ИК(КВг). 1720 (Сх=О), 1590 см"1 (аром.).
’В ЯМР(СЭС13): 5 8,65 (с; 1 Н, Н*), 4,38 (кв, J 7 Гц; 4 Н, ОСН2), 2,82 (с; 6 Н,
СНД 1,40 (т, J 7 Гц; 6 Н, СН3).
М-14а-б*. 2,4,6-Триметилпиридин (2,4,6-коллндин)
М-14а*. 2,4,6-Триметилпирилия тетрафторборат [53]
BF/
+ 4(К3С—С0)20
102,Г
см. га 10
НВГЧ
(нДсон
74,1
210,0
НП
(уксусный
раскрытие
87, в
Е
Р: 34
С: 26
Реакция. Синтез катиона пирилия из простых реагентов
ангидрид, трет-бутанол, HBF4) (стадия а), нуклеофильное
нирилиевого кольца аммиаком и повторная циклизация с образованием
пиридина (стадия б) [55] (ср. также применение этого принципа при
Интезе 4,6,8-триметилазулена [56] из соли пирилия и цикло пента ди е-
нилнатрия).
г2лРаствоР 15,5г (0,21 моль, —20 мл) mpem-бутанола в 250 мл
до 5 м®лъ’ ^270 г) уксусного ангидрида охлаждают на бане со льдом
2"5 С. К этому раствору прикапывают при перемешивании в течение
з мин без охлаждения 30 мл 50%-ной борофтористоводородной ки-
До° ап Ампера тура реакционной смеси быстро поднимается примерно
иа "С* затем медленно примерно до 80 °C. Для предотвращения
Ржания выше 90 СС смесь необходимо время от времени охлаждать.
Интенсивно окрашенный желто-коричневый раствор охлаждают при
4
374
М. 3. Синтез органических молекул
перемешивании на ледяной бане. При температуре -40С начинав
кристаллизация соли пирилия. Смесь выдерживают при 5 ‘С 15вл?
прикапывают для полноты осаждения 500 мл эфира, оставляют еще 8
15 мин при 5 °C, отфильтровывают на стеклянном фильтре, иескощ,^
раз промывают эфиром и после высушивания в вакууме получают 22 5°
(51%) соли пирилия в виде желтоватых кристаллов с т. пл. 218~221’<,q
После перекристаллизации из смеси этанол-метанол 1:1 (с добавленяеи
HBF4) т. пл. 224-226 °C (разл.).
ИК(КВг): 3020, 2990, 1655, 1545, 1150-1000 см 1 (BF“). “
]Н ЯМР(ОдО): 6 7,71 (с; 2 Н, нирил. Н), 2,82 (с; 9 Н, СН3).
М-146*. 2,4,6-Триметилпиридин (2,4.6-коллидин) [54]
сиэ сн3
ын3
210,0
121.2
СМ. л-244
Раствор 6,85 г (32,6 ммоль) соли пирилия М-14а в 150 мл воды
прикапывают при перемешивании в течение ~ 10 мин к нагретому до
50 ЭС раствору аммиака (50 мл коиц. аммиака + 50 мл воды). В месте
попадания капли наблюдается появление интенсивного желтого окра-
шивания, которое исчезает при перемешивании.
Бесцветный раствор экстрагируют эфиром (5 х 50 мл), объединенные
эфирные фазы высушивают над К2СО3, отгоняют растворитель, оста-
ток выдерживают а вакууме в течение 15 мин и получают 4,00 г (100%)
неочищенного 2,4,6-коллидина в виде бесцветного масла с характерным
запахом.
Примечание. При больших загрузках для очистки полученного коллидина
рекомендуется его перегонка над гидроксидом калия (т. кип. 171 172'С77Ы>мМ
рт. ст.).
ИК(пленка): 2970, 2930, 1615. 1575, 1455, 845 см"1. _
Сырой продукт растворяют в 25 мл этанола, добавляют к нему
кипящий раствор 9,2 г (-40 ммоль) пикриновой кислоты в 100 мл
этанола и полученный раствор оставляют медленно охлаждаться. При
этом выпадает пикрат 2,4,6-коллидина в виде длинных желтых кгл.
Через 2 ч осадок отфильтровывают, промывают этанолом и суп#*-
Другую порцию кристаллов получают концентрированием маточного
раствора до 75 мл. Общий выход составляет 9,80 г (88%), т.
153-154 °C; после перекристаллизации из этанола т. пл. 155-156’С
________________________________________________________________—
ИК(КВг): 3100 -2600 (шир.), 1640. 1575, 1445. 1420. 1275 см' '.
jj. Синтез и реакции гетероциклическая^ соединений М 375
до45а-б*- 6-Метил-4'-хлорфлавон
М-15а*- 1-(4-Хлорфенил)-3-[2-(1-гидрояЫг-4-метилфенил)]пропан-
дион-1,3 [57]
288J 288,7
НП см. гл. 10 НП
реакция. Перегруппировка Бейкера- Венкатарамана.
Растворяют 14,5 г (50,0 ммоль) 4-хлорбеизоата 3-14 в 50 мл без-
водного пиридина, нагревают на водяной бане до 50 °C и в раствор
порциями вносят 3,90 г (70 ммоль) тщательно измельченного гидрокси-
да калия (в течение ~ 20 мин). При этом раствор окрашивается в интен-
сивный желтый цвет и выпадает объемистый осадок, По окончании
добавления КОН смесь перемешивают еще 15 мии при 50 СС.
По охлаждении реакционной смеси до комн, температуры прика-
пывают при охлаждении льдом 75 мл 10%-ной уксусной кислоты,
осадок отфильтровывают и дважды перекристаллизовывают из этанола.
Получают 10,4 г (72%) продукта в виде желтых игл с т. пл. 144-145 °C
(контроль по ТСХ).
ИК(КВг): 1620, 1595, 1565 см-1.
’Н ЯМР(СЕ>С15).- 5 11,95 (с, шир.; 1 Н, ОН), 8,15-6,8 (м; 9 Н, аром. Н, винил. Н,
ОН), 2,49 (с: 3 Н, СН3).
УФ(СН3СЬ1): (1g е) 372 (4,27), 343 (4,28), 331 (плечо), 257 нм (4,14).
М-156*. 6-Метид-4'-хлорфлавои [57, 58]
Реакция. Синтез флавоиа циклизацией (2-гидроксибензоил)бензоил-
Метана под действием сильной кислоты.
К суспензии 7.22 г дикетона М-15а в 30 мл уксусной кислоты до-
авляют 2,45 г (25,0 ммоль) конц. серной кислоты и кипятят с обратным
0л°Дильником в течение 1 ч. При этом желтая окраска реакционной
СМе£и изменяется на светло-бежевую.
Но охлаждении до комн, температуры смесь выливают на 160 г льда
После выдерживания в течение 30 мин осадок отфильтровывают,
Ромываюг водой до нейтральной реакции (около 300 мл воды) и после
376
М. 3. Синтез органических молекул_______
перекристаллизации из ацетона получают 4,68 г (69%) б-метилЦ'.^
флавона в виде желтоватых игл с т. пл. 197-199 °C; одна перекрас/^
лизация повышает т. пл. до 199-200 °C (контроль по ТСХ).
ИК(КВг): 1645 (С=О), 1625? 1600, ?580 см"1’ "
41 ЯМР(СРС13): 8 8,1-7,25 (м; 7 Н, аром. Н), 6,75 (с; 1 Н, И2). 2,48 (с; 3 Н СН
УФ(СН3СЫ): \,ис (1gе) 296 (4,40), 263 нм (4,38). ’ з}
1
М-16*. 4-Этокси-4'~метокси-6-метилфлавнлия перхлорат [59]
1 о
? гн СН;
HC(OEt);
СНО
’S нею.
150,2
НП
149,2
см.Е-9а
ОСН,
136,2
УТ
₽•• 21/22-38
Реакция. Простой синтез катионов бензопирилия из о-ацетилфенолов
И-7 или 3-13, ортомуравьииого эфира и альдегидов (4-метоксибеизаль-
дегид М-356) под действием сильных кислот. Соли полигидроксифла-
вилия (антоцианидины) в виде гликозидов являются компонентами
красящих веществ цветков {цвет от красного до синего).
К смеси, приготовленной из 1,50 г (10 ммоль) 2-ацетил-4-меткл-
фенола И-7, 4,10 г (30,0 ммоль) 4-метоксибензальдегида М-356 и 14,8 г
(100 ммоль) триэтилового эфира ортомуравьиной кислоты, при коми,
температуре и энергичном перемешивании медленно прикапывают
1,45 г (10,0 ммоль) 70%-иого раствора хлорной кислоты. При этом
раствор вначале окрашивается в темно-красный цвет, который затем
переходит в оранжевый, а температура поднимается до —50 °C. Через
2 мин после начала прибавления кислоты начинается осаждение крис-
таллов соли флавилия.
Реакционную смесь оставляют на 3 ч при комн, температуре, осадок
отфильтровывают и несколько раз промывают эфиром. Полученный
продукт перекристаллизовывают из 10 мл уксусной кислоты (с повтор-
ным промыванием эфиром), получая 2,60 г (66%) чистого продукт*
в виде светло-желтых игл с т. пл. 209-211 °C.
ИК(КВг): 1525, 1240, 1075 см'1.
’Н SMP(CFjCOOH): 8 8,5- 7,0 (м; 8 Н, аром. Н + Н3), 4,87 (кв, J 7 Гп; 2 Н,
ОСН2), 3,99 (с; 3 Н, ОСН3), 2,62 (с; 3 Н, СН3), 1,77 (т, J 7 Гщ 3 Н, CH J _
Синтез и реакции гетероциклических соединении М 377
мЛ7э-6**- (i)-1-Метокси-1,4ааА6»7,7аа-гексагидроциклоие«та[с]-
пиран
u т 7a**. (± )-За,Р-Этокси-3,4,4аа,5,6,7-гексагидроциклопента[с]-
W пиран [60]
,сНО
ОЕ1
168,2
НЛ
72,1
РД.Л8
Р-. 11-38
С: 16-29-33
реакция. Гетеродиеновая реакция а,0-ненасыщенного карбонильного
соединения с электроноизбыточным олефином [61]; реакция Дильса-
Альдера с инверсной подачей электронов [62]; следует обратить вни-
мание на региоселективиость реакции; ср. коэффициенты электронной
плотности НСМО диена и ВЗМО диенофила.
Смесь 9,61 г (100 ммоль) 1 -циклопентен- 1-карбальдегида Л-9, 9,00 г
(125 ммоль) вннилэтилового эфира (т. кип. 33 С760 мм рт. ст., лакри-
матор!), 0,1 г безводного карбоната натрия и 0,1 г гидрохинона (инги-
битор полимеризации) в течение 48 ч нагревают при 185 °C в атмосфере
азота в запаянной ампуле (стекло марки пирекс, 4x10 см) (см. рис. 14).
Перегонка желтого продукта реакции дает 14,3 г (85%) бесцветной
жидкости с т. кип. 92 °С/10 мм рт. ст., п™ 1,4748, ГХ (SE 52, 150 °C);
соотношение соединений с a-OEt и 0-OEt 1.1, соотношение времен
удерживания 1:1,29.
Примечание. Оба стереоизомера можно разделить с помощью препаративной
ГХ.
ИК (пленка) 2955 (СН), 1675 (С==С), 1205, 1120см1.
'И ЯМР(СС14) соединения с a-OEt-группой: 8 6,02 (дд, Jt 4 Гц, J2 2 Гц; 1 Н,
С=СН), 4,89 (дд, 2,5 Гц, J2 2 Гц; 1 Н, СН—О), 4,0-3,2 (м; 2 Н, СН2-О),
2,6 1.3 (м; 9 Н, СН + СН2), 1,13 (т, J 7,5 Гц; 3 Н, СН3).
‘В ЯМР(СС14) соединения с {J-OEt-группой: 8 6,09 (дд, 4 Гц, J2 2 Гц; 1 Н,
С=СН), 4,78 (дд, 9,5 Гц, J2 2 Гц; 1 Н, СН—О). 4,0-3,2 (м; 2 Н, СН2—О\
(м; 9 н, СН + СН2), 1,16 (т, J 7,5 Гц; 3 Н, СН3)._____________________
(±)-1 -Метокси-1,4аа,5,6,7,7аа-гексагидроциклопента[с]-
пиран [60]
осн3
о
96,1
НП
М-176**.
Н н
168,2
OEt
К
м
см. Ж-t 8
tB6,2
НП
Н
6
154,2
’ НП ’
378
379
М. 3. Синтез органических молекул
Реакция. Синтез эфира енола элиминированием спирта из ацетал
в условиях кислотного катализа (равновесная реакция). В качеств
интермедиата можно предположить образование карбоксонневого нова
Предпочтительное образование изомера объясняется стерическимн
торами. Группа СН3О занимает благодаря аномерному эффекту aKCg
альное положение. Равновероятной обратной реакции присоединения йа
стадии элиминирования циклического диацеталя (ОМе вместо OEt)
происходит, так как она требует большей угловой деформации.
К раствору 8,40 г (50,0 ммоль) циклопеита [с] пирана М-17а в 50 мл
безводного эфира и 20 мл безводного метанола прибавляют при о °C
раствор 0,4 мл эфирата трифторида бора в 10 мл эфира и смесь
перемешивают 1,5 ч при комн, температуре.
После этого к смеси добавляют 10 мл 2 М NaOH. Раствор упари-
вают в вакууме при 20 СС и остаток обрабатывают 100 мл эфира. После
промывания эфирной фазы водой и насыщенным раствором NaCl ее
высушивают над Na2SO4 и растворитель упаривают. Перегонка остатка
в вакууме дает 8,40 г (90%) диметоксисоединеиия в виде бесцветной
жидкости с т. кип. 110°С/10 мм рт. ст., 1,4538.
К 4,65 г (25 ммоль) этого соединения добавляют 100 мг п-толуол-
сульфокислоты и нагревают в вакууме (10 мм рт. ст.) при 50°С
(охлаждение холодильника и приемника)*. Как только прекратится
образование метанола (продолжительность реакции ~ 3 ч), к реакцион-
ной смеси добавляют 0,50 г безводного Na2CO3 и перегоняют в приборе
для перегонки «Кюгельрор». Получают 2,85 г (75%) смеси А + Б в соот-
ношении 76:24, т. кип. 80 ’С/10 мм рт. ст. (температура печи); ГХ (SE 52,
150 °C); соотношение времен удерживания А и Б 1:1,11.
ИК (пленка): 2990 (СН). 1660 (С=С), 1455, 1375, 1135 см%
"Н ЯМР(СОС13); 5 6,3 (м; 1 Н, С=СН - О), 4,98 (д, J 2 Гц; st0,2 Н, Н1
соединения Б), 4.85-4,65 (м; 1 Н, СН=С—О), 4,59 (д, 3 4,5 Гп; st0,8 Н. Н1
соединения А), 3,50 (с; %2,4 Н, ОСН3 соединения А), 3,47 (с; s?0,6H, ОСНЭ
соединения Б). 2,8-1,3 (м; 8 Н, СН + СНг).
М-18*.
xXVH7623^MCT^""'^,^KC^5’6’7’8,Te^n,^2f/'
о
о
246,4
НП
112,1
НЛ
152,2
НП
Реакция. Альдольная конденсация цитраля с циклогексавдионо
сопровождающаяся термически разрешенной электроциклмчоской
цией.
* Чтобы наблюдать за образованием метанола.- Прим. ред.
g раствору
3.3. Синтез и реакции гетероциклических соединений М
£ раствору 13,5г (120 ммоль) пиклогексаидиона-1,3 и 900 мг
, pQ ммоль) диацетата этилеидиамнна П-Зя в 150 мл метанола при
\ ’и. температуре и перемешивании прикапывают в течение 10 мии
1^2 г (100 ммоль) цитраля (перегн., т. кип. 118-120°С/20 мм рт. ст.)
й перемешивают еще 30 мин.
После этого растворитель отгоняют, остаток растворяют в 200 мл
^фира, раствор промывают водой, затем последовательно насыщен-
ными растворами NaHCO3 и NaCl. После высушивания над Na2SO4
и отгонки растворителя получают 17,5 г (71%) желтого масла (ТСХ: Я,
д 35, силикагель, циклогексан-эфир 1:3).
Примечание. Соединение содержит 5 10% примесей, внесенных цитралем.
Перегонка продукта не рекомендуется, так как вызывает разрушение вещества, т.
кип. 140"С/0,5 мм рт. ст.
ИК(пденка): 1650(0=0), 1590 (С=С), 1450, 1410 см'1.
‘Н ЯМР(Соаа): 5 6,40 (д. J 10 Гц; 1 Н, HJ, 5,12 (д. J 10 Гц; 1 Н, Нь), 5,1 (м; 1 Н,
НД 2.5-1,5 (м; 10 Н, СН2), 1,65 (с, шир.; 3 Н, СН3), 1,55 (с. шир.; 3 Н, СН3), 1.34
М-19а-6**. (± у-1а-Анетокси-4-фенил>1,4аа55,6,7,7аа-гексагвдроцикло-
пеига[с]пиран
М-19а**. (±)-1а,р-Гидрокси-4-феиил-1,4аа, 5,6,7,7аа-гексагидро-
циклопеита[с]пиран [64]
Г Ч он
Н Ph
н ~
Г.СН0
т он
ом
п Ph
216.3
НП
Н>Г0'чН
Л
Н
184,2
НП
68,1
VT, лв
Р: 11-21/22
С: 16-29'33
Реакция, Фотохимическое [2 + 2]-циклоприсосдинение олефина к
енолизованному 1,3-дикарбонильному соединению (реакция де Майо)
с последующим ретроальдольным распадом до 1,5-дикарбонильного
соединения и его циклизацией в дигидропиран. Метод использован для
синтеза природного гликозида логаиина [65] - важного ключевого со-
единения в биогенезе многих индольных алкалоидов.
Установка. Фотореактор из стекла марки пирекс с газоподводящей
трубкой и эффективным холодильником, ртутная лампа высокого дав-
ания TQ-500 (ф-ма Hanau).
К раствору 3,40 г (23,0 ммоль) феиилмалонового диальдегида К-246
в 100 мл безводного дихлорметана добавляют 30,0 мл (340 ммоль)
пиклопентеиа (перегн. над СаН2, т. кип. 44°С/760 мм рт. ст.). Фото-
Реактор охлаждают льдом; кислород вытесняют из раствора медленным
W) пропусканием очищенного азота. (Если объем реактора слишком
велик и(или) фенилмалоновый диальдегид неполностью растворяется,
4
380
М. 3. Синтез органических молекул
J J Синтез и реакции гетероциклических соединений М
381
раствор можно разбавить дихлорметаном.) После этого раствор обдъ
чают в течение 30 ч при 0 С (контроль по ТСХ: силикагель, эфир;
фенилмалоиового диальдегида 0,1, Rf продукта 0,6, Rf побочного
продукта 0,7).
По окончании реакции (превращение примерно на 90%) реакционную
смесь разбавляют 150 мл эфира, промывают насыщенным растворов
NaHCO3 (для удаления малонового диальдегида), раствором NaQ
и высушивают над Na2SO4. Отгонка растворителя дает светло-желтое
масло, которое очищают колоночной хроматографией на силикагеле цри
элюировании эфиром, получая 2,52 г (51%) бесцветного масла.
Примечание. Облучение можно осуществить и при комн, температуре, Но
выхол при этом снижается. Неочищенный продукт можно непосредственно
перевести в ацетат М-196, который хроматографируют и перекристаллизовы-
вают.
ИК (пленка); 3350 (ОН), 1630 (С=С), 1600 (С=С, аром.) 680. 640 см-1.
‘Н ЯМР (CDC13): 5 7,20 (с; 5 Н, аром. Н), 6,60 (д, J 1,5 Гц; 1 Н, Н3), 5,30 (д, J 3 Гц;
0,2 Н, Н'а), 4,80 (д, J 7 Гц; 0,8 Н. Hi₽). 3,90 (с; 1 Н. ОН), 3,0 (м; 1 Н. Н40), 2,2-1,1
(м; 7 Н, СН2 + СН).
М-196*. (± )-1а-Ацетокси-4-феиил-1.4аа,5,6,7аа-гексагидроцикло-
пеита[с]пираи [64]
СН3С0С1
78,5
см.Э-21
Реакция. Ацетилирование гидроксильной группы ацетилхлоридом
в присутствии пиридина в толуоле. Нуклеофильное присоединение по
двойной связи С=О с последующим отщеплением С1-. Описанная здесь
обработка в безводных условиях особенно рекомендуется для легко
гидролизующихся соединений. В других случаях реакционную смесь
можно промыть ледяной 2 М НС1 и затем насыщенным раствором
NaHCO3, а также раствором хлорида натрия. Группа ОАс в продукте по
стерическим причинам имеет п-конфигурацию и ориентирована акси-
ально (конформация, аномерный эффект). Проверьте это на модели.
К охлажденному до О С раствору неочищенного продукта Л-10*
(~3,8 г, — 18 ммоль) в 25 мл безводного толуола прибавляют при
перемешивании 1,75 г (22,0 ммоль, ~ 1,60 мл) ацетилхлорида в 5 мл
толуола и затем по каплям 1,75 г (22,0 ммоль, ~ 3,60 мл) безводного
пиридина в 5 мл толуола. После этого реакционную смесь перемеш0,
вают 4 ч при коми, температуре.
Реакционную смесь упаривают в вакууме, остаток экстрагирую*
эфиром (2 х 30 мл) (гидрохлорид пиридина остается иераствореиныМ).
л единенные эфирные фазы быстро фильтруют через короткую хро-
°°тографическую колонку с силикагелем (размер частиц >0,2 мм,
МоЛщина слоя 6 см), промывают еше 30 мл эфира и растворитель
ТтГОняют в вакууме. Перекристаллизация остатка из смеси эфир-петро-
дейный эфир дает 3,45 г (73%) бесцветных кристаллов с т. пл. НО °C.
Примечание. Если соединение не кристаллизуется, иеобхолима предваритель-
на хроматографическая очистка его на силикагеле (0,06-0.20 мм; элюент эфир-
петролейный эфир 3.1; Я, 0.7).
щОКВт): 1750 (С=О), 1640 (С=С), 1600 см-1 |С С, аром.).
iH ЯМР(СОС13): 5 7,25 (с; 5 Н, аром. Н), 6,58 (д. J 1,5 Гц; 1 Н, С=СН—О), 5,95
н J 5.5 Гц; 1 Н, СН—ОАс), 3,15 (м; 1 Н. С=С—СН), 2,55-2,1 (м; 1 Н,
^Н_-С—О), 2,10 (с; 3 Н, СО- СНЭ). 2,1-1,3 (м; 6 Н, СНД
М-20а-б*. 6-Метил-8-нитрохнколнн
М-20а*. 2-Нитро-и-толуидин [66]
со- сн3
КОН
сн3
194,2
НП
Реакция. Расщепление амидов кислот в щелочной среде, в данном
примере дезапетилирование первичного ароматического амида.
В раствор 28,7 г (0,51 моль) гидроксида калия в 40 мл воды и 250 мл
этанола вносят порциями 42,0 г (0,22 моль) №ацетил-2-нитро-п-толуи-
дина И-96, После этого красный раствор кипятят с обратным холодиль-
ником в течение 1 ч.
Затем нагревательную баию убирают и при перемешивании при-
капывают 300 мл воды; при этом амин кристаллизуется в виде кир-
пично-красных игл. После охлаждения на ледяной бане реакционную
смесь отфильтровывают, остаток на фильтре промывают смесью
Et0H-H2O 1:1 (2 х 100 мл) и сушат, что приводит к получению 30,3 г
(92%) 2-нитро-/г-толуидина с т. пл. 112-113 °C; после перекристаллиза-
ции из этанола т. пл. 114-115 °C.
-----_ , . _ ...... - _ _________________________________________
ИК(Квг) 3340/3275 (NH2), 1645, 1605, 1520/1245 см-1 (NOJ.
Н ЯМР(СОС13): 6 7,85 (д, J 1,5 Гц; 1 Н, Н3), 7,15 (дд, 8,5 Гц, J3 1,5 Гц; 1 Н,
[U_6>70 (A, J 8,5 Гц; 1 Н, НА), 6Л (с, шир.; 2 Н, NH2), 2,22 (с; 3 Н, СН3).
382
М. 3. Синтез органических молекул
j j Синтез и реакции гетероциклических соединений М
383
М-206*. 6-Метил-8-нитрохинолин [67]
Еон
он
он
92,1
т
Р: 45-23/25
С 53- 1 /2-20/21 -26-44
Реакция. Синтез хинолинов взаимодействием первичных аромащ.
ческих аминов (или их N-ацетилпронзводных [68]) с акролеином и дру-
гими а,Р-ненасыщенными карбонильными соединениями в присутствии
мягких окислителен (синтез хинолинов соответственно по Скрауцу
и Дёбнеру-Миллеру).
В реакции Скраупа акролеин образуется in situ при дегидратации
глицерина коиц. серией кислотой. В качестве дегидрирующих агентов
(для превращения продуктов первой стадии дигидрохинолинов в хино-
лины) находит применение нитробензол или (как в данном случае) оксид
мышьяка (V).
М-21я-в*. 2,6-Димегилхннолинкарбомоваи-4 кислота
М-21а*- Изоннтрозоацето-л-толуидид [70]
+ CL3C -СЦ(ОН)2 ♦ HjN-OH.HCl 3
И °
178,2
НП
Усовершенствованный синтез хинальдинов по Дёбнеру-Миллеру
(как правило, сопровождающийся побочными реакциями) заключается
в реакции кротонового альдегида с первичными ароматическими ами-
нами в водной НС1 в присутствии хлорида цинка [69].
К смеси 24,2 г (0,16 моль) 2-ннтро-н-толуидина М-20а, 28,0 г
(0,12 моль) оксида мышьяка (V) (осторожно, канцерогенное вещество!)
и 61,0 г (0,66 моль) глицерина прикапывают при энергичном перемеши-
вании в течение 15 мнн 72,0 г (0,73 моль) конц. серной кислоты; при этом
смесь становится почти гомогенной. Кроме того, прежде вязкая смесь
становится жидкой и ее температура возрастает от комн, до 65 °C. Смесь
нагревают до 130-140 °C и перемешивают в течение 6 ч, при этом она
окрашивается в темно-коричневый цвет и происходит пснообразование
(после третьего часа значительное).
По охлаждении до комн, температуры реакционную смесь вносят
в 200 мл ледяной воды н добавляют при охлаждении (ледяная баня)
конц. раствор аммиака до щелочной реакции. Мелкокристаллический
коричневый осадок отфильтровывают, несколько раз промывают ле-
дяной водой и высушивают в вакууме. Неочищенный продукт расти-
рают в мелкий порошок и экстрагируют горячим СН2С12 (2 х 200 мл)
при энергичном перемешивании в течение 1 ч. Объединенные экстракты
отфильтровывают от нерастворившнхся примесей, растворитель отго-
няют в вакууме, а остаток, содержащий 20,4 г (67%) б-метил-8-нитро*
хинолина с т. пл. 114-117 °C, дважды перекристаллизовывают из EtOH>
получая продукт в виде светло-коричневых иголочек с т. пл. 119-120
(ТСХ-контроль),
165,4 6^5
Т см 3-27
Р: 25-36/38
С: 25-44
Реакция. Образование изонитрозоапетанилида из первичного аро-
матического амина, хлоральгидрата н гидрохлорида гидроксиламина.
Смешивают (в заданной последовательности) раствор 45,0 г
(0.27 моль) хлоральгидрата в 600 мл воды, 650 г сульфата натрия,
раствор 27,0 г (0,25 моль) «-толуидина (перегн., т. кип. 80-82 сС/15 мм
рт. ст.) в 25,6 г конц. НС1 и 150 мл воды и раствор 55,0 г (0,79 моль)
гидрохлорида гидроксил амина в 250 мл воды. Полученную смесь на-
гревают прн перемешивании в течение 20-25 мнн до кипения и кипятят
с обратным холодильником в течение 1 -2 мин; раствор при этом
становится коричневым.
Реакционную смесь быстро охлаждают до коми, температуры, жел-
то-коричневый осадок отфильтровывают н промывают ледяной водой.
Полученный продукт растворяют в 1,5 М NaOH н нейтрализуют при-
бавлением 2 М НС1 до помутнения. Выпавшее нзонитрозосоединение
отфильтровывают, промывают ледяной водой и после высушивания
в вакууме получают 32,0 г (68%) продукта с т. пл. 160-162 °C.
ИК(КВг): 3320, 1645, 1615, 1550, 1470 см1.
Н ЯМР(ацетон-Р6): 8 11.3, 9,15 (с; шир.; 1 Н NH/OH), 7,62, 7,12 (д, J 9 Гц; 2 Н,
н). 7.55 (с; 1 Н, N=C—Н), 2,30 (с; 3 Н, СН3).
107,2
см. И-9 а
М-216*. 5-Метилизатин [70]
178,2
Нг50д
181,2
НП
Реакция. Циклизация изоиитрозоацетанилида в изатин под действи-
конц. серной кислоты (синтез изатинов по Зандмейеру [71]).
В 100 г конц. серной кислоты, нагретой до 60 "С, вносят порциями
Учение 40-60 мин 20,8 г (0,12 моль) изонитрозоацето-«-толуидида
384
М. 3. Синтез органических молекул
М-21а с такой скоростью, чтобы температура не поднималась вы»
65 С (при необходимости охладить). При этом цвет раствора изменяв
ся от коричневого до фиолетового. По окончании добавления М-2]
смесь выдерживают еще 10-15 мин при 70-75 °C. *
По охлаждении до комн, температуры реакционную смесь выливают
в 320 мл ледяной воды. При этом производное изатина выпадает в вцде
красных хлопьев, которые отфильтровывают, промывают ледяной bq.
дой до отсутствия кислой реакции н сушат в вакууме, что дает 16 0 г
(89%) продукта с т. пл. 180-183 °C. Перекристаллизацией из тройного по
массе количества уксусной кислоты получают темно-красные кристаллы
с пл. 184-185 °C.
ИК(КВг): 3280 (NH), 1725, 1620 (С=О), 1490 см-1.
‘Н ЯМР(ацетон-06): 5 9,8 (с, оч. шир.; 1 Н, NH), 7,44, 6.92 (д, J 8 Гц; 2Н. Н6, Н'),
7,53 (с; 1 Н, Н4), 2,30 (с; 3 Н, СН3).
УФ(СН3СТЧ): XMW(lg£) 420 (2,83), 2,91 (3,60), 247 ям (4,39).____
М-21 в*. 2,6- Диметил хинолинкарбоновая-4 кислота [72]
Реакция. Синтез производного хииолинкарбоновой-4 кислоты из
изатина и метилкетона в щелочной среде (синтез хннолина по Пфит-
цингеру), Прн этом происходит раскрытие изатиновой системы с обра-
зованием аниона о-аминоарилглноксалевой кислоты, который (благо-
даря наличию а-оксогруппы) конденсируется с метилкетоном в условиях
основного катализа, давая хинолин (альдольная конденсация, внутри-
молекулярное образование нмина).
Смесь 10,0 г (68,0 ммоль) 5-метилнзатина М-216, 60,5 г (1,05 моль)
ацетона и 60 г 33%-ного гидроксида калия кипятят с обратным холо-
дильником в течеине 16 ч.
По охлаждении смесь выливают на 200 г льда и иерастворившийся
в щелочи остаток экстрагируют встряхиванием с эфиром (2 х 100 мл)
Отделенную водную фазу подкисляют конц. НС1 до pH 6-7. Выпавшую
хинолинкарбоновую кислоту отфильтровывают, промывают ледяной
водой и перекристаллизовывают из воды, получая 10,6 г (78%) продукт
в виде желто-коричневых листочков с т. пл. 265 °C (разл.)
ИК(КВг).- 3200-2600 (ОН), 1725 (С=О), 1645, 1600 см-1.
1Н ЯМР(СС)С13 + CF3COOH): 5 8,8-7,8 (м; 4 Н, хинолив. Н), 3,06, 2,62 (с; 3 Н,
сн3). ______
3.3. Синтез и реакции гетероциклических соединений М
385
М-22а-<* 7-Метилдигндрофуро [2,3-Ь] хинолин
у-Хлормасляной кислоты хлорангидрвд [73] С1
+ 86,0 УТ Р: 22-36 S0Cl> Ао 119,0 140,9 см. гл. 10 Е Р: 34 С: 26
реакция. Расщепление лактона под действием тионилхлорида с об-
разованием хлорангидрида со-хлоралканкарбоновой кислоты.
К смеси 21,5 г (0,25 моль) у-бутнролактона и 1,00 г свежерасплавлен-
ного безводного хлорида цинка при перемешивании прикапывают в те-
чение 30 мин 34,0 г (0,29 моль) тионилхлорида. При этом реакционная
смесь нагревается и выделяется диоксид серы (вытяжной шкаф!); смесь
перемешивают при 60-70 °C до прекращения выделения диоксида серы
(примерно 30 ч).
Образовавшийся хлорангвдрИД отгоняют непосредственно из реак-
ционной смеси в вакууме водоструйного насоса, получая 31,5 г (89%)
продукта в виде бесцветной жидкости с т. кип. 70-71 °С/15 мм рт. ст.,
n2Da 1,4609.
ИК(пленка): 2960, 2920 (СН), 1800 (оч. шир.), 960 см
1Н ЯМР(СОС13): 5 3,55 (т, J 6 Гц; 2 Н, у-СН2), 3,09 (т, J 7 Гц; 2 Н, а-СН2), 2,15
(м; 2 Н, р-СН2).
М-226*. Ы-(у-Хлорбутирил)-л<-толуидин [74]
107,2 140,9
см. Е-9а
см. М-22а
Реакция. Получение амида кислоты ацилированием амина хлоран-
Ридом кислоты.
К раствору 16,1 г (0,15 моль) м-толуидина (переги., т. кип.
*-82°С/15 мм рт, ст.) в 100 мл безводного бензола [осторожно!}
прикапывают в течение 30 мин при перемешивании раствор 14,1 г
моль) хлорангидрида у-хлормасляной кислоты М-22а в 100 мл
Лизола; при этом выпадает бесцветный осадок, после чего перемеши-
Ванце продолжают еще 1 ч при комн, температуре.
Затем добавляют 100 мл холодного насыщенного водного раствора
агСО3 н смесь энергично перемешивают в течение 30 мин. После
Зделеиия фаз органическую фазу промывают водой и высушивают над
2^О4. Растворитель отгоняют в вакууме, а маслообразный остаток
ггиРаюг с небольшим количеством н-пентана до начала кристалли-
м *
386
М. 3. Синтез органических молекул
зацин. После перекристаллизации нз смеси бензол-и-пеитаи 1:9П
лучают 20,3 г (96%) амида в виде бесцветных кристаллов с т °*
71-72 °C. ‘
ИК(КВг): 3260 (NH), 3090, 2950, 1660 см’1 (ОО).
1Н ЯМР(СОС13): 8 8,1 (с, шир.; 1 Н, NH), 7.3-6,6 (м;4Н, аром. Н), 3,52 (г. j6r
2 Н, у-СН2), 2,7-1,9 (м; 7 Н, в том числе 2,20, с; а- + р-СН2 + СН3). 1
М-22в*. 2-Хлор-3-(0-хлорэтил)-7-метилхинолин [75]
(H^N-cf
Н
211,5
Р0С13
239,9
73,1
см гл.10
см.М-26
Реакция. Синтез 2-хлорхинолина формилированием ацетанилида по
Вильсмейеру с последующим замыканием цикла под действием окси-
хлорида фосфора.
К смеси 10,6г (50,0 ммоль) амнда М-226 и 5,50 г (75,7 ммоль)
безводного диметнлформамнда при перемешивании прикапывают 53,7 г
(350 ммоль) оксихлорида фосфора с такой скоростью, чтобы темпера-
тура реакционной смеси не поднималась выше 20 “С. Затем смесь
выдерживают 1 ч при комн, температуре и 2 ч при 75 °C.
Реакционную смесь выливают в 500 мл смесн лед-вода 1:1, в ре-
зультате чего выпадают желтые хлопья продукта. Для полноты кристал-
лизации и гидролиза оксихлорида фосфора смесь перемешивают еще
30 мнн. После фильтрования смеси и сушкн остатка в вакууме продукт
перекристаллизовывают из w-гексана с применением активированного
угля, что дает 6,80 г (57%) производного хинолина в виде хорошо
сформированных бесцветных игл с т. пл. 91-92°С.
ИК(КВг): 3030, 2950, 1630, 1595, 1560 см'1.
*Н UMP(CDC13): 8 8,0-7,15 (м; 4 Н, хинолил. Н), 3,80, 3,23 (т, J 6 Гц; 2 Н. СН2Х
2,48 (с; 3 Н, СНЭ).
М-22г*. 7-Метилдигидрофуро [2,3-Ь] хинолин [75]
239,9 211,5 185,0
нп нп
Реакция. Гидролиз 2-галогенхинолина до 2-хинолона; О-алкилирО"
вание 2-хинолоновой системы с образованием 2-(О-алкил)хинолий*-
галоген
Любой гетероцикл со структурным элементом -n=cz илн
-NH-c^ претерпевает аналогичное
3.3. Синтез и реакции гетероциклических соединений М
387
1 Смесь 4,80 г (20,0 ммоль) 2-хлорхинолина М-22в в 30 мл уксусной
’н н 1 мл воды кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч.
** После охлаждения и добавления нескольких миллилитров Н2О про-
,1VKT реакции выпадает в осадок. Его отфильтровывают, промывают
чой и высушивают (при 100 °C в вакууме), а затем перекрнсталлизо-
Вивак>т нз этанола, что дает 4,20 г (95%) 7-метнл-3-(Р-хлорэтнл)-2-хи-
ВоЛОНа в виде бесцветных игл с т. пл. 211-212 °C.
СГк7к17г): 2820 (шир. NH), 1665 (С=О), 1575 см
ш ЯМР(ДМСО-В6).‘ 8 11,6 (с, шир.; J Н, NH), 7,7-6.7 (м; 4 Н, хинолил. Н), 3,80,
3 g7 {т, J 6.5 Гп; 2 Н. СН2), 2,33 (с; 3 Н, СН3).____________________________
2. Смесь 2,22 г (10,0 ммоль) 7-метил-3-(Р-хлорэтил)-2-хниолона (по-
лученного по методике 1) и 3.00 г (53,5 ммоль) гидроксида калия
в 42,5 мл МеОН кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч.
К полученной смеси добавляют 3 мл воды и затем охлаждают до
О °C, что вызывает кристаллизацию продукта в виде тонких листочков.
Его отфильтровывают, промывают небольшим количеством воды, су-
шат в вакууме н перекристаллизовывают из н-гексана, что приводит
к получению 1,65 г (71%) продукта с т. пл. 138-139°С.
ИК(КВг): 2920, 1645, 1240, 1000 см
*Н ЯМР(СОС13): 8 7,8-7,0 (м; 4 Н, хинолил. Н), 4,62, 3,27 (т, J 8 Гц; 2 Н, СН2),
2.42 (с; 3 Н. СН3).
М-23а-б*. 6,7-Диметокси-1-феинл-3,4-днгидроизохниолнн
М-23а*. М-Бензоил-Р-(3,4-диметокснфеннл) этнламин [76]
140,6
см. м-За
ш
181,2
Ут
22- 36/3В
С: 26
Реакция. Ацилирование первичных и вторичных аминов хлорангид-
РНдами кислот в присутствии пиридина (модифицированная реакция
Щ°ттен-Ба умана).
К раствору 36,3 г (0,20 моль) р-(3,4-диметоксифенил)этнламина в
^Мл безводного пиридина прикапывают 28,1 г (0,20 моль) бензоил-
^Рида с такой скоростью, чтобы температура смеси не превышала
С (охлаждение на ледяной бане, время прибавления ~20 мин). По
окончании прибавления беизоилхлорида смесь перемешивают еще 2 ч
Ри комн, температуре.
Реакционную смесь выливают в делительную воронку, содержащую
200 мл 6 М НС1, 200 мл ледяной воды и 400 мл эфира и тщательно
М. 3. Синтез органических молекул
389
388
встряхивают. При этом отделяется вязкое масло, которое затем крис-
таллизуется; его отфильтровывают, промывают эфиром (3 х 50 кш
и ледяной водой (3 х 50 мл). Эфирную фазу отделяют, высушивают на;
Na2SO4 и упаривают в вакууме до остаточного объема ~ 50 мл. Цр® '
этом осаждается дополнительная порция продукта. В совокупное^
(после высушивания в вакууме) получают 47,2 г (82%) желтоватых
кристаллов амида с т. пл. 88-90 °C. После перекристаллизации из смеси
бензол-петролейный эфир 1:1 (40- 60СС) получают продукт в вида
спутанных бесцветных игл с т. пл. 89-90СС (контроль по ТСХ).
ИК(КВг): 3320 (NH), 1640 см'1 (С=О). "
*Н ЯМР (CDC13): 8 7,75 (м; 2 Н, о-фен. Н), 7,35 (м; 3 Н, (м + л)-фен. Н). 7,0 (с,
шир.; 1 Н, NH), 6,70 («с»; 3 Н, диметоксифен. Н), 3,76, 3,72 (с; 3 Н, ОСН3), 3,56,
2,82 (т, J 7 Гц; 2 Н, СНД).
М-236*. 6,7-Диметокси-1 -фенил-3,4-дигидроизохинолин [76]
jTjl Ан Р0С13
с
0^ х Ph
Реакция. Циклизация N-((Тар и л эти л) амидов под действием окси-
хлорида фосфора с образованием 1-замещенных 3,4-дигидронзохиноли*
нов (реакция Бишлера-Напиральского). В качестве агента циклизации
можно использовать также полифосфорную кислоту [77]. Так как
Р-арилэтилхлорид с нитрилами в присутствии хлорида олова (IV) также
дает 3,4-дигидроизохннолин [78], предполагается, что в качестве ин-
термедиатов в этой реакции образуются катионы нигрилия.
Дигидроизохинолин М-236 можно дегидрировать палладием на угле
до 6,7-диметокси-!-фенилизохинолина [79].
Раствор 14,3 г (50,0 ммоль) амида М-23а и 15,0 мл оксихлорида
фосфора в 50 мл безводного ксилола в течение 3,5 ч кипятят с обратным
холодильником. Реакционная смесь прн этом темнеет, и отделяете!
вторая жидкая фаза. Смесь перемешивают еще 15 ч при комн, темпера-
туре, в результате чего выделившаяся жидкая фаза частично затвер-
девает.
После этого к реакционной смеси при охлаждении льдом медленно
прикапывают 150 мл 20%-ного NaOH, еще теплую смесь выливают
в 500 мл ледяной воды н экстрагируют эфиром (3 х 200 мл). Объеди*
ценные эфириые фазы промывают 2 М НС1 (3 х 150 мл). Объединений®
водные фазы при охлаждении льдом подщелачивают 20%-ным NaOH
до помутнения. Продукт, выпавший после перемешивания (~15 мин),
отфильтровывают, промывают ледяной водой до нейтральной реакп*®
и после высушивания в вакууме получают 12,8 г (96%) дигидроизох**'
нолнна в виде кристаллов песочного цвета с т. пл. 117-119 °C. Перс*
3.3. Синтез и реакции гетероциклических соединений М
кристаллизацией из циклогексана получают коричневые иглы продукта
с т. пл. 119-120 °C (контроль по ТСХ: силикагель, ацетои).
1610, 1565, 1515 см ~
Ifl flMP(CDCl3): 8 7,5 (м; 5 Н. фен. Н), 6,78, 6,75 (с; 2 Н, Н*-Н7), 3,89, 3,68 (с-
й н, в том числе 2 Н, ОСН3 + СНД), 2,69 (г, 7 7 Гц; 2 Н, СН3),
М-24я-б*. З,6-Днфеин.в1нрндазин
М-24а*. 3,6-Дифенил-1,2,4,5-тетразин [80]
Ph
Ph-C=N -♦ Нг№МНд • HjO + S
Ph
io3(i 50,1 зг,1
См. гл.10 см. A-7a
126,9 234,2
НП
К раствору 31,0г (0,30 моль) бензонитрила и 32,0 г (0,64 моль)
гидразингидрата (100%) в 100 мл этанола прибавляют при перемеши-
вании 10,0 г (0,31 моль) серы. При этом происходят повышение темпе-
ратуры раствора и его окрашивание в коричневый цвет, а также
выделение газов (вытяжной шкаф!). Реакционную смесь в течение 3 ч
кипятят с обратным холодильником. При этом выпадает твердое ве-
щество, которое после охлаждения отфильтровывают, получая продукт
ст. пл. 125—155°C (разл., изменение окраски на красную), являющийся
хроматографически неоднородным (силикагель, дихлорметан). Его раст-
воряют в 400 мл CHClj, добавляют 40,0 г (0,31 моль) иода и 30 мл
пиридина и в течение 8 ч кипятят с обратным холодильником.
По охлаждении полученный раствор встряхивают с насыщенным
раствором Na2S2O3 (2 х 300 мл), темно-фиолетовую хлороформную
фазу высушивают над Na2SO4, а растворитель отгоняют в вакууме.
Остаток дважды очищают хроматографированием на силикагеле (каж-
4Ый раз 200 г силикагеля, размер зерен 0,06-0,2 мм, элюирование
СН2С12), причем темио-фиолетовый тетразин можно легко отделить от
красной (с большим Rf) и желтоватой (с меньшим R/) примесей.
Получают 11.1 г (32%) дифенилтетразина с т. пл. 184-187иС, который
после перекристаллизации из бензола выделяется в виде фиолетовых
Пластинок с т. пл. 192 193 СС (контроль по ТСХ: силикагель, бензол).
ИК(КВг): 3050, 1590, 1455, 1410, 760, 695 см'1.
^(СН2С1г): Хм„с(1ёЕ) 542 (2,73), 298 нм (4,58).
390
М. 3. Синтез органических молекул
391
М-246*. 3,6-Дифенилпирвдазин [81]
Реакция. Реакция Дильса-Альдера с «обращенными» электронными
требованиями, диеновый синтез с гетеродиенами, ретрореакция Дильса-
Альдера [62].
Раствор 4,48 г (19,1 ммоль) дифенилтетразина М-24а и 4,00 г
(43,5 ммоль) норборнаднена в 100 мл безводного бензола в течение 3 ч
кипятят с обратным холодильником. При этом наряду с выделением
азота наблюдается изменение цвета раствора от фиолетового до жел- 1
того н выпадает желтоватый осадок.
По охлаждении до комн, температуры реакционную смесь отфиль-
тровывают, остаток на фильтре промывают бензолом и сушат в вакуу-
ме, получая 3,53 г продукта с т. пл. 218-220 °C. Выпаривание фильтрата
в вакууме и взмучивание остатка в горячем этаноле повышают выход до
3,79 г (86%). После перекристаллизации из хлороформа продукт полу-
чают в виде бесцветных листочков с т. пл. 219-220 °C (разл.).
NH,
II Z
И Hj>
180,2
VT
р- 21/22
СО*'
г л Г
109,1
НП
ИК(КВг): 3060, 1590, 1455, 1415, 760, 695 см"’.
УФ(СНДС1Д): Хмие(1ёЕ) 282 нм (4,47),___
М-25*. 2-Амино-4-метилпирнмидмн [82]
хсн(осн5)2 г + 1
нгс 32 1 т
с
V *0
132,2
НП
Реакция. Синтез пиримидина «циклоконденсацией» 1,3-днкарбониль*
кого соединения с мочевиной, гуанидином нлн амидином; принцип
построения гетероцикла
1 * I
с _с
Nx
Пиримидиновые и пуриновые производные являются компонентами
рибо- и дезоксирибонуклеиновых кислот, имеющих фундаментальное
значение в биологии.
Смесь 13,2г (0,10 моль) днметилацеталя ацетилацетальдегида й
9,01 г (50 ммоль) карбоната гуанидиния в 150 мл ксилола медленно ПРЙ
3J. Синтез и реакции гетероциклических соединений М
ушивании нагревают от 70 до 150 °C. При этом отгоняются
^танол н вода. Приблизительно через 3 ч реакция заканчивается.
Погнавшийся ксилол содержит немного продукта, о чем свидетель-
^рует образование «тумана» с НС1. Всего собирается около 40 мл
дистиллята.
Декантируют еще горячий раствор с темного остатка, оставляют на
j5 ч выпавшие кристаллы отфильтровывают и промывают //-пентаном.
После высушивания в вакууме получают ~8,2 г неочищенного продукта
т пл. 154-156 °C. Еще 0,4 г продукта получают кипячением остатка
после декантации с ксилолом. Продукт очищают возгонкой при 0,1 мм
оТ. ст. и после этого перекристаллизовывают нз - 100 м.™ что
дает 7,83 г (72%) 2-амино-4-метилпиримидина в виде длинных бес-
цветных игл с т. пл. 156- 157 СС.
ЙК(КВг): 3320, 3160, 1660, 1580, 1560, 1470 см'1.
‘Н KMP(CF3COOH): 5 8,45, 7,08, (д, J 6 Гц; 1 Н, Н6, Н5), 2,73 (с; 3 Н, СН3).
-100 мл толуола, что
М-26а-д*. З-Беязнл-7-метилксянтин
М-2ба*. N-Бензилмочевина [83]
0
Иг-СН2 —Йн3 СГ + КОСЫ ---------► Ph- СНг-NH-с-NHt
143,5 81,1 150,2
НП УТ НП
Р: 20/21/22
С: 7'28
Реакция. Образование замещенных мочевин из цианата и гидрохло-
ридов первичных и вторичных аминов.
В 800 мл воды суспендируют 110 г (0,77 моль) гидрохлорида бен-
зиламина Е-7в н 62,4 г (0,77 моль) цианата калия и полученную суспен-
зию кипятят с обратным холодильником при перемешивании. После
выпадения из кипящего раствора бесцветных кристаллов бензилмоче-
вины смесь кипятят еще около 30 мин н затем дают ей остыть до коми,
температуры.
Выпавшие кристаллы отфильтровывают, тщательно промывают во-
дой и сушат в вакууме при 100 °C, что дает 108 г (93%) продукта в виде
бесцветных игл с т. пл. 145-147 °C.
ИК(КВг): 3440, 3330 (NH, NH2), 3030, 2880, 1650 (С=О), 1600. 1570 см'1.
М-266*. 6-Амино-1 -бензилурацил [84]
о 9
^С^-ыН-С-ИНг + n=c—снг—d—оснэ Nt0Ok
150.2 99,1
НП
217,2
НП
392
М. 3- Синтез органических молекул
Реакция. Синтез 6-амнноурацила «циклоконденсацией» мочевь
с эфиром циануксусной кислоты. Принцип построения гетероцикла
К раствору метилата натрия, приготовленного из 35,0г (1,5 мо.ц,
натрия н 450 мл безводного метанола, прибавляют 75,0 г (0,50 моэд
N-бензилмочевины М-26а и 50,0 г (0,50 моль) метилового эфира циан,
уксусной кислоты и полученную смесь в течение 5,5 ч кипятят с об
ратным холодильником.
После этого растворитель отгоняют в вакууме, остаток растворяй
в 1250 мл кипящей воды н подкисляют уксусной кислотой, после чего
производное урацила выпадает в виде объемистого желтоватого осалтя
Его отфильтровывают, несколько раз промывают водой и после высу.
шивания при 100 °C получают 70,5 г (65%) продукта с т. пл. 285 -286 °C:
перекристаллизация из смесн этанол-вода 1 г 1 не повышает температур)
плавления (контроль по ТСХ).
ИК(КВг): 3480 (ЫН)~ 3340, 3260 (NH2), 1640 см1 (С=О). ~
*Н ЯМР (ДМСО-D*): 5 10,72 (с; 1 Н, NH), 7,35 (с; 5 Н, фен. Н), 6,91 (с; 2 Н, NH2)
5,15 (с; 2 Н, беизил. СН2), 4,75 (с; 1 Н, Н5).
М-26в*. 6-Амино-1 -бензил-5-бромурацил [84]
I
СН,-РН
217,2
CM,-Ph
296.1
НП
Реакция. Галогенирование активированного гетероцикла (5Е-реакЦМ*
замещения).
К кипящему раствору 50,0 г (0,23 моль) б-амино-Ьбензнлуради^
М-266 в 725 мл уксусной кислоты прибавляют прн перемешивании 41,0 Г
(0,30 моль) тригидрата ацетата натрия н смесь охлаждают до 65-70 °C
Затем при энергичном перемешивании в течение 5 мин прикапываю*
к ней раствор 38,6 г (0,48 моль, ~ 13,0 мл) брома в 125 мл уксус*10’
кислоты.
Реакционную смесь оставляют на 15 ч при комн, температур
выпавший желтоватый осадок отфильтровывают, промывают уксусн08
кислотой н водой н после высушивания в вакууме над КОН получаю*
58,0 г (85%) чистого (по данным ТСХ) продукта с т. пл. 231-233 »
который после перекристаллизации из 25%-ного этанола выпаДает
в виде бесцветных игл с т. пл. 233-234’С.
5 J. Синтез и реакции гетероциклических соединений М
393
_—-^Гз420 (NH), 3320, 3200 (NH2), 1710 (С=О), 1630, 1575 см'1.
,1нТмР(ДМС0-^): s 11,20 (с; 1 н*NHK 7,6 6,7 (м; 7 н' фен‘н + NH1)'5,26 <с;
у Л, бензил. сн2)._____________________________________________
М-2бг*. 6-Амино-1-бензил-5-метиламиноурацил [84]
о
1Y
0Ah/^nh2
CH2-Ph
296,1
h2n—ch.
0
NH-CHj
РД,0Л8
P: 13-36/37
С: 16-26-29
О NHZ
СН7~ Ph
246,3
НП
Реакция. Обмен галогена на амин в галогензамещенном гетероцикле.
Суспензию 40,0 г (135 ммоль) 6-амиио-1-беизнл-5-бромурацила
М-260 в 400 мл 50%-ного водного раствора метиламина перемешивают
в течение 15 ч прн комн, температуре. При этом происходит растворение
бромпроизводного и раствор становится ярко-желтым.
Раствор упаривают до ~ 100 мл, выпавший осадок отфильтровы-
вают н промывают водой н небольшим количеством ацетона, охлаж-
денного до 0 °C, и сушат при 100 °C. Неочищенный продукт (31,5 г, 95%)
ст. пл. 217-219°С перекристаллизовывают из — 100 мл 95%-ного EtOH,
что приводит к выпадению бесцветных блестящих пластинок с т, пл.
220- 221 °C.
ИК(КВг): 3410, 3180 (NH, NH2), 1690 (С=О), 1630, 1590 см'1.
1Н ЯМР(ДМС0-О6): 8 7,32 (с; 5 Н, фен. Н), 6,57 (с, шир.; 2 Н, NH2), 5,15 (с; 2 Н,
бензил. СН2), 2,42 (с; 3 Н, NCH3).
М-26д*. З-Бензил-7-метилксантнн [84]
0
НН—сы3
НС(ои)з,То50^
NHa
СН,-Ph
246,3
см. Е-9а
ж-20а
5 fFeaKUU4- Получение пуриновой системы «циклокоиденсациен»
диаминозамещенного урацила с производным муравьиной кислоты
(синтез пуринов по Траубе).
иЭксь Ю’О Г (40,5 ммоль) 6-амино-1-бензил-5-метиламиноурацила
‘ 10 мл триэтнлортоформиата, 200 мг моногидрата н-толуолсуль-
т°кислоты и 50 мл безводного днметилформамида нагревают примерно
ТСуРИ 60 С до нсчезновения урацильиого производного (контроль по
силикагель, хлороформ-метанол 9:1).
Прикапывают 200 мл ледяной воды, отфильтровывают и сушат при
394
М. 3. Синтез органических молекул
395
100 °C, получая 7,50 г (72%) З-бензнл-7-метнлксантина в виде
ватых кристаллов с т. пл. 230-233СС. После кристаллизации
95%-иого этанола образуются бесцветные иглы с т. пл. 232- 234?
(контроль по ТСХ).
ИК(КВг): 3180 (NHL ”1695, 1685, (С^О, дв. полоса), 1555, 1455, 1210
1Н ЯМР(ДМСО-О6): S 11,16 (с; 1 Н, NH), 7,97 (с; 1 Н, Н8). 7,30 (с; 5 Н, фен
5,11 (с; 2 Н, бензил. СН3), 3,87 (с; 3 Н, СНД *
М-27*. 5-Этил-1-метил-5-фенилбарбнтуровня кислота [85]
0 /снз п Яз
II / 0 / л
\ /сои „ н у „ шоа _ ArN,
А / ------- иX/0
в CpEt н,м Е‘
О
264,3 4,1 247,2
НП УТ НП
р: 22
Реакция. Образование производного барбитуровой кислоты в ре-
зультате «циклоконденсации» эфира малоновой кислоты с производным
мочевины. Соединение М-27 можно разделить иа энантиомеры [85];
рацемическая смесь под названием метилфенобарбитал находит фар
мацевтическое применение в качестве наркотического средства.
К раствору этилата натрии, приготовленного растворением 4,80 г
(244 ммоль) натрия в 110 мл безводного этанола, прибавляют 29,6 г
(0,40 моль) N-метилмочевины (высушенной в вакууме над Р4О10) и при
перемешивании медленно прикапывают раствор 21,0 г (80,0 ммоль)
диэтнлового эфира этилфенилмалоновой кислоты К-4 в 20 мл этанола,
после чего смесь кипятят с обратным холодильником в течение 15 ч.
Реакционную смесь упаривают до половины исходного объема,
смешивают с 40 мл Н2О (легкое помутнение), фильтруют н медленно
прн охлаждении льдом прикапывают к фильтрату 40 мл конц. НС1.
Кристаллы, полученные в течение 15 мии при — 20 °C, отфильтровы-
вают, промывают небольшим количеством ледяной воды и после
высушивания в вакууме получают 8,32 г (42%) производного барбиту-
ровой кислоты в виде бесцветных игл с т. пл. 165-166 °C.
ИК(КВг): 3180 (NH). 1750, 1700 (шир., С=О|. 1425, 1355 см"1.
*Н ЯМР(СОС1Э): 6 8,95 (с; шир.; 1 Н, NH), 7,34 (с; 5 Я, фен. Н), 3,33 (с; 3 Н,
NCH3), 2,50 (кв, J 8 Гц; 2 Н, СНД), 0,97 (т, J 8 Гц; 3 Н, СНа),_
Далее приведены другие методы получения шестнчлеиных гетер0'
циклов с указанием принципа синтеза и важнейших стадий.
1. 3-Хлор-4,5-днметял-2,6-днфенилпиридин** [86]. Окислительной Дй'
меризаиней пропиофенона под действием оксида свинца (IV) получи*01
сначала 2,3-диметил-1,4-днфенилбутандион-1,4, а затем при помод^
аммиака по реакция Пааля-Кнорра превращают его в 3.4-димД
3.3. Синтез и реакции гетероциклических соединений М
2 5-дифенилпнррол. К последнему присоединяется дихлоркарбен
^'ученный из CljCCOONa), а аддукт дихлоркарбена под действием
кования перегруппировывается в производное 0-хлорпиридина.
°L j. 4.Б<нзнлоксииирнднн-М-оксид** [87], Из пнридии-N-оксида полу-
чают 4-нитропиридин-М-оксид с последующим обменом нитрогруппы
бензнлоксигруппу по SN-реакции. Пример реакционной способности
^героииклических N-оксидов [88].
j. 2-Метнламинопириднн-З-альдегяд* [89]. З-Цианопириднн метили-
ют по пиридиновому атому азота иодметаном, при этом четвертичная
соль в водном гидроксиде натрия через псевдоосиоваиие и перегруппи-
ровку Димрота превращается в целевой альдегид (пример взаимопре-
вращения гетероциклов).
4. 4-Метил-2-хинолов* [13]. Получают циклизацией анилида ацето-
уксусной кислоты в условиях кислотного катализа, а 2-метял-4-хннолон
[90] получают термической циклизацией эфиров 0-анилииокротоновой
кислоты.
5.1-Бутилязохинолмн** [91]. Производное изохинолина (производное
Рейссерта) [92] алкилируют в системе бутилбромид-гидрид натрия
в ДМФА, алкилированное соединение Рейссерта образует 1-алкилизо-
хинолин [93].
6. 3,4-Днгндроязохннолнн** [94]. Из 0-фенил этанола и хлорметана
получают изохромаи, который бромируют в положение 1. Полученный
1-бромнзохроман термически перегруппировывается в о-(0-бром-
зтил) бензальдегид, который рециклизуется с аммиаком в дигидроизо-
хинолин.
7. 3,4,6-Трнфеннл-2-ннрон* [95]. Получают из дифеиилциклопропено-
на [96] н бромида N-фенацилпиридиния в присутствии основания
Хюнига. Днфенилциклопропенон используют в данном случае как струк-
турный элемент для построения гетероциклов [97].
8, Этиловый эфир кумярин-З-карбоиовой кислоты* [13]. Получают
конденсацией салицилового альдегида и малонового эфира в присут-
ствии ацетата пиперидина (получение кумаринов по Пехману).
9. 7-Гидрокси-4-метнлкумария* [98]. Получают конденсацией резор-
цина и ацетоуксусного эфира в присутствии ионнта.
Ю. 4-Аннливохиназолнн* [99]. Вначале из антраниловой кислоты
и формамида получают 4-хиназолон [100]. Действием оксихлорида
Ф^фора его превращают в 2-хлорхииазолнн с последующим нуклео-
фильным замещением атома хлора на анилин. Пример простого синтеза
ГетеРоцикла н реакционной способности а-галогензамещенного соеди-
нения.
11. сич-Трназнн** [101]. Получают из ацетата формамидина и три-
тнлортоформиата. Применяют для синтеза альдегидов по Гаттермаиу
063 синильной кислоты.
12. 4-Хииолнзои** [102]. Конденсация этилового эфира пиридил-2-ук-
^сной кислоты [103] с эфиром этоксиметиленмалоиовой кислоты дает
396
М. 3. Синтез органических молекул
$ j Синтез и реакции гетероциклических
соединений М
397
соответствующий эфир 1,3-дикарбоновой кислоты, который При взаи^
действии с НС! омыляется и декарбоксилируется с образованием Zt
нолизона.
3.3.3. Многочленные гетероциклы
М-28а-д**.
М-28а*.
Дмбензопиридино-18-краун-6
1,5-Дихлор-З-оксапентан [104]
+ г Маг !**!,
118.9
см гл 10
С! о а
130,9
нп
НО V ЪН
106.1
нп
Реакция. Образование алкнлхлорида из спирта при взаимодействии
с тнонилхлоридом.
В трехгорлой колбе на 2 л нагревают до 86°С 106 г (1,00 моль)
диэтнлент ликоля, 900 мл бензола (осторожно!) н 175 г (~ 180 мл) пи-
ридина. При перемешивании прикапывают 264 г (1,40 моль, ~ 162 мл)
тионилхлорида. По окончании прикапывания тионилхлорида смесь вы-
держивают 16 ч при 86 °C.
Реакционную смесь охлаждают до комн, температуры н в течение
15 мин прикапывают к ней смесь 50 мл коиц. НС1 и 200 мл воды.
Органическую фазу отделяют, а водную фазу несколько раз экстраги-
руют бензолом и объединенные органические фазы высушивают над
Na2SO4. После отгоики растворителей н перегонки остатка в вакууме
получают 100 г (76%) 1,5-дихлор-3-оксапентана в виде бесцветной жид-
кости с т. кип. 60-62 °С/11 мм рт. ст., п^° 1,4570.
М-286*. 1,5-Бис (2-гидроксифенокси)-3-оксапентан [104]
110,1
V7
Р: 21/22-36/38
С: 22-26-37
130,9
278,2
НП
Реакция. Моноалкилированне бисфенола (ср. с соединением 0-1)
В атмосфере азота смешивают раствор 55,0 г (0,50 моль) пирока-
техина н 20,0 г (0,50 моль) гидроксида натрия в 500 мл воды с 32,8 г
(0,25 моль) 1,5-дихлор-3-оксапентана М-28а. Полученную двухфазную
смесь нагревают в течение 24 ч с обратным холодильником прн энер*
гнчном перемешивании.
После этого реакционную смесь подкисляют конц. НС1 и упариваю1
в вакууме. Темно-коричневый смолистый остаток обрабатывают 500
горячего метанола для отделения неорганических солей н фильтрую^
аНОчьный экстракт упаривают до 1/4 первоначального объема,
^Аильтровь1вают коричневый осадок и дважды перекристаллизовыва-
0 из метанола, получая 32,0 г (23%) 1,5-бис (2-гидроксифенокси)-3-ок-
^пеитана в виде бесцветных кристаллов с т. пл. 86-88 °C.
fT^pTcDClj): 6 7,50 (с; 2 Н, ОН), 7,1-6.75 (м; 8 Н. аром. Н), 4,35-4,05,
п.л75<м:8Н.СН^-СН,).
]\4-28в**. 2,6-Бис (гидроксиметил) пиридин [104] ,
hlSOChL NaBHv
HO-CHf'N^CHj-OH
139,1 *
НП ’
^ДЛсоок 12,ме0"Г м.о.с'Ч^со.м.
W ,95'2
см.гл.10 НП
см. 8-1
реакция. Превращение карбоновой кислоты в хлорангидрид взаимо-
действием с тиоиилхлоридом, алкоголиз хлорангидрида в эфир кар-
боновой кислоты, восстановление эфира карбоновой кислоты борогид-
ридом натрия (R1—COOR2 -> R1—СН2ОН).
1. Раствор 31,0 г (186 ммоль) пнрндинднкарбоновой-2,6 кислоты
в 200 мл тионилхлорида в течение 10 ч кипятят с обратным холодиль-
ником. Затем избыток тионилхлорида отгоняют, а остаток (хлорангид-
рид кислоты) прикапывают при перемешивании и охлаждении льдом
к 250 мл безводного метанола.
Полученный раствор в течение 30 мин кипятят с обратным холо-
дильником, после чего отгоняют 150 мл метанола. По охлаждении
реакционной смеси на ледяной бане выкристаллизовывается димети-
ловый эфир пирндиндикарбоновой-2,6 кислоты. Его отфильтровывают
и промывают охлажденным до 0°С метанолом, что дает 34,6 г (95%)
продукта с т. пл. 115- 120гС [т. пл. чистого продукта 120-121 °C
(МеОН)].
2. В 400 мл безводного этанола суспендируют 29,0 г (0,15 моль)
кожного эфира, полученного по методике 1, и при перемешивании
и охлаждении льдом в течение 15 мин добавляют порциями 26,0 г
моль) борогндрида натрия. Полученную смесь перемешивают еще
' ч при 0 °C. Затем охлаждающую баню убирают. Начинается экзотер-
ическая реакция и реакционная смесь начинает кипеть. Смесь переме-
ривают в течение 3 ч прн комн, температуре и затем кипятят с об-
Ратным холодильником в течение 10 ч.
Растворитель отгоняют в вакууме, после чего остаток смешивают со
мл ацетона и растворитель снова отгоняют в вакууме. Остаток
Учение 1 ч нагревают на водяной бане со 100 мл насыщенного
Раствора К2СО3. Растворитель отгоняют в вакууме, а остаток раство-
Ряют в 400 мл воды. Непрерывная экстракция водного раствора хлоро-
^°Рмом (10 ч) дает 19,3 г (93%) 2,6-бис (гидроксиметил) пиридина с т.
1 112- Ц4 °C; т. пл. чистого продукта 114-115 °C.
398
399
М. 3. Синтез органических молекул
41 ЯМР(СОС13): 88,4-7,6(м; 3 Н пиридил. Н), 5,45 (т, J 6 Гц?2 Н, OIlTToT?
J 6 Гн; 4 Н. CHJ.’ ’ «
М-28г*. 2,6-Бис (бромметил)пиридин [104]
-нвг^
ОН Вг-СН^ЧЧ CH2~8r
Tn'9
Реакция. Образование алкилгалогенида из спирта прн взанмодф
ствин с галогеиоводородиой кислотой (SN).
Смесь 30,0 г (220 ммоль) 2,6-бнс (гидрокснметил) пиридина M-28t
н 300 мл 48%-ной НВг в течение 2 ч кипятят с обратным холодиль.
ником.
По охлаждении реакционной смесн выпадает бесцветный осадок.
Реакционную смесь нейтрализуют конц. NaOH прн эффективном
охлаждении до 0°С (охлаждающая баня с сухим льдом). Оставшийся
аморфный осадок отфильтровывают, промывают водой и сушат в ва-
кууме. Перекристаллизация нз петролейного эфира (50-70 С, ~ 750 мл)
дает 46,6 г (82%) бромметильного соединения в виде бесцветных игл ст.
пл. 86-89 °C (осторожно, лакриматор!).
3Н ЯМР(СРС13): 8 8,1 7,4 (м; 3 Н, пиридил. Н), 4,80 (с; 4 Н, СН3).
М-28д*. Дибензопиридино-18-краун-6 [104]
КОН
ОН НО'
264.9 278,2 38U
НП
Реакция. Образование макроцикла в сильно разбавленном растворе.
О синтезе и применении крауи-эфиров см. работу [106]; ср. с синтезом
трисокса- и трисазагомобензолов [106а].
К 1 л кипящего «-бутанола в течение 8-10 ч прн перемешивании,
в условиях максимального разбавления [105], прикапывают растворы
4,30 г (20,0 ммоль) 2.6-бис(бромметил)пиридина М-28г в 250 мл бензола
(осторожно!), 5,81 г (20,0 ммоль) 1,5-бнс(2-гидрокснфенокси)-3-оксапеН-
тана М-286 в 250 мл диметил формамида и 2,24 г (40,0 ммоль) гидроксЯ'
да калия в 250 мл смеси этанол-вода 50:1.
По окончании добавления растворов смесь в течение 2 ч кипятит
с обратным холодильником. Затем растворитель упаривают в вакуум
а маслообразный остаток тщательно промывают водой для удален**
ДМФА. Затвердевший неочищенный продукт обрабатывают горячи**
j j Синтез и реакции гетероциклических соединении М
оформом, фильтруют и высушивают иад MgSO4. Фильтрат хрома-
асЬируют на колонке с основным оксидом алюминия ф-мы Woelm,
тоГР 3уЯ хлороформ в качестве элюента. Из проявляющейся на колон-
1С желтой зоны получают бесцветное кристаллическое вещество. Пере-
** сталлизация из смеси этилацетат л-гексан дает 2,28 г (30%) крауи-
с т. пл. 131-132ЦС (разд.).________________________________________
.Т^ТкВтУ^ГбГЮ, 1510, 1255, ИЗО, 1055, ГоЮ см*Г
1Н ЯМР1СЕ>С1Э): 8 7,9-7,6 (м; 3 Н, пиридил. Н), 7,2-6,8 (м; 8 Н, аром. Н), 5,16 (с;
4 Н, СН2), 4,25-3,65 (м; 8 Н, СН2 -СНД
п одукг можно охарактеризовать в виде 1:1-комплекса с KSCN [104] (выход
«о%)- бесцветные чешуйчатые кристаллы с т. пл. 212 213 °C.
^jC(KBr): 2080 (SCN), 1600, 1510, 1255. 1215, ИЗО, 1065. 1025 см-1._____
М-29*. 2,4-Д имели л-6,7-беи зо-1,5-диа леннн ия гидросульфат [107] ’•*
270,3
НП
CHj
о=< н нгьо4
0=Л”
сн3
100,1
УТ
Р: 10-22
С: 21-23-24/25
nh2
ннг
,3-дике-
т
Р: 25/24/25-43
С: 28/44
Реакция. Катализируемая кислотами «циклоконденсация» 1
това с ароматическим 1,2-диамином с образованием соли бензо- 1,5-ди-
азепиния, структура которой сходна со структурой циклической циани-
новой системы.
К нагретому до ~ 40 °C раствору 9.50 г (87,5 ммоль) о-феннлен-
диамина в 35 мл этанола прибавляют порциями 8,75 г (87,5 ммоль,
9,0 мл) ацетнлацетона и 15 мл уксусной кислоты. После добавления
50 мл воды к образовавшемуся фиолетовому раствору медленно прика-
пывают 12,5 мл (0,13 моль) конц. серной кислоты.
Выпавшую кристаллическую соль отфильтровывают, промывают
небольшим количеством охлажденного до 0 °C этанола, эфиром и сушат
в накууме, что дает 19,5 г (82%) фиолетовых кристаллов гидросульфата
пиазепиния с т. пл. 224-226 °C (этанол) (контроль по ТСХ: силикагель,
этанол).
[JK(KBr)c 3450, 3280, 3220, 2980, 1640, 1600, 1220/1170 см-1 (HSO4).
н ЯМР(ДМСО-О6): 8 9,65 (с, шир.; 2 Н, NH\ 8,7 (с, шир.; 1 Н, 1ISO4 ). 7,0-6,65,
vl5; 6,3 (м; 2 Н- аР°м’ НХ 4,12 (с; 1 Н, Н3). 1.79 (с; 6 Н, СН3).
(Л 505 (2,98, оч. шир.), 350 (плечо), 336 (3,13), 325 (3,14), 269
!М5)Л61 (4,49), 225 нм (4,24),_____________________________________
-li<i i .
1 *' М. 3. Синтез органических молекул
М-ЗОа-г* *. 1,8-Дшндро-5,7,12.14-тетраметнлднбеязо[Ъ, i] [ 1,4*8,1 п.
тетрад лацик.ютетрадекатет раея-4,6,11,13 (дигидрод»^
зотетрааза[14]айну леи)
М-30а**. Темплатнын синтез [108]
3,3, Синтез и реакции гетероциклических соединений М 401
1460, 1390, 1270, 1200, 1030, 735 см'1.
ИКвМР(СОС13Х 5 6,62 (с; 8 Н, аром. Н), 4,85 (с; 2 Н, СН), 2,08 (с; 12 Н, СН3).
‘1S3CN): A.M„c(lgE) 582 (3,77), 420 (плечо), 390 (4,60), 333 (3,82), 266 (4,49),
у 306* Превращение центрального атома Ni в аннон NiCl^" [108]
' я н
М3С>^у'СНз
г I к XJ —
VST N
H
Реакция. Катализируемое никелем(П) образование гетеромакроцщ.
ла. Реакция образования семичленного кольца цнклоцианина из одной
молекулы ацетилацетона и о-феннлендиамина (см. синтез М-29) прн
наличии нонов никеля(И) приводит к 14-членному гетероциклу, который
образуется нз двух молекул аддукта первоначальной реакции. Прн этом
аддукт координируется с ионом переходного металла, образуя «тем-
плат», который направляет последующую циклоконденсацию, причем
образуется ннкелевый комплекс 14-членного макроцикла дигндроднбеи-
зотетрааза[14]аннулена. Высвобождение лиганда осуществляете»
вытеснением центрального атома в виде тетрахлорникелата NiClf
взаимодействием комплекса с НО. Далее этот анион обменивается на
апнон PF^ при взаимодействии с NH4PF6, после чего соль бисиммонив
депротонируется триэтиламином, образуя дигидродибензотетрааза[14]*
аннулен (о химии аннуленов см. работу [109]).
В 500 мл дегазированного метанола вносят в атмосфере азота 50,0 г
(201 ммоль) тетрагидрата ацетата никеля(П) (осторожно, канцерогенное
вещество!), 40,3 г (402 ммоль) ацетилацетона и 43,5 г (402 ммоль)
ниленднамина и реакционную смесь в течение 48 ч кипятят с обратным
холодильником.
По осаждения смеси на бане со льдом образовавшиеся темные
кристаллы отфильтровывают, промывают охлажденным до 0 °C мета-
нолом (3 х 40 мл) н после высушивания в вакууме получают 26,7 г
(33%) 5,7,12,14-тетраметнлдибензо[Ьд] [1,4,8,11 Зтетраазациклотетраде^*
гексаенатоникеля(П) в виде темно-зеленого кристаллического пороп^
с т. пл. 254-256 °C (хроматографически чистый: силикагель, CH2CV
Примечание. Перед употреблением ацетилаиетон следует перегнать (т. кйЯ
137-138°С/760 мм рт. ст.), а о-феннлемдиамин перекристаллизовать из воды (Tf
пл. 101 -103 °C) и высушить в вакууме над Р4О10. Из маточного раствора нсЛ»»3*
получить дополнительную порцию продукта. к,
401,2 547,0
НП
В раствор 15,0 г (37,4 ммоль) комплекса М-30а в 1000 мл безводного
этанола пропускают при энергичном перемешивании и комн, температу-
ре НО (высушенный пропусканием через соединенные последовательно
предохранительную склянку, склянку с конц. серной кислотой и вторую
предохранительную склянку). При этом выпадает осадок, темно-зеленая
реакционная смесь становится почти бесцветной, а затем принимает
бирюзовый оттенок. Через 3 ч поглощение хлороводорода прекраща-
Реакционную смесь охлаждают на ледяной бане, осадок отфильтро-
вывают. промывают охлажденным до 0 °C этанолом (3x10 мл) и после
высушивания в вакууме получают 17,2 г (84%) 1,8-дигидро-4,11-дним-
моний-5,7,12, !4-тетраметилдибензо[ЬД] [1,4,8,11 ]тетраазациклотетраде-
катетраен-4,6,11,13-тетрахлороникелата(П) в виде хроматографически
(силикагель, EtOH) чистого бирюзового кристаллического порошка с т.
ил- 236-239 С.
ИК(КВг): 3400/3160 (NH), 3020, 2800, 1590, 1310, 1040 см'1.
,Н 8MP(D2O, ТМС ): 5 5,63 (с; 8 Н, аром. Н), 3,2 (с, шир.; 4 Н, NH), 2,98 (с;
СН). 0,97 (с; 12*НШЯСН3).
W-HjCNfr £) 387 (3,17), 311 (4.23), 232 нм (3,97).
М-30в*. Обмен аниона NiCl4 иа PF6 [108]
2МЩрг6
нп
402
М. 3. Синтез органических молекул
у у Синтез и реакции гетероциклических соединений М
403
В 175 мл воды растворяют 15,7 г (28,7 ммоль) тетрахлороникел.
М-ЗОб и при перемешивании медленно прикапывают раствор ц?’1
(87,1 ммоль) гексафторофосфата аммония в 15 мл воды. Тотчас
образуется желтоватый осадок; реакционную смесь перемешивают 2?
15 мин.
Продукт отфильтровывают, промывают водой и после высушивав
в вакууме получают 17,8 г (97%) светло-желтых кристаллов хроц^
графически (А12О3, ЕгОН) чистого гексафторофосфата 1,8-диз идро-4 ц
дииммоний-5,7,12,14-тетраметилдибензо[Ь,1] [1,4,8,11]тетраазацщдо'
тетрадекатетраеиа-4,6,11,13 с т. пл. 199-200 иС.
ИК(КВг): 3350/3150 (NH), 3000, 2850, 1580, 1315, 1030, 870/830 см'1 (PFff'
УФ(СН3СЫ): XM„c(lgE) 317 (4,69), 231 нм (4,55).
М-ЗОг*. Получение свободного основания [108]
н
^NH HN^
н
Т и
>___нм -
Et3N
' NH HN
^'^Чу^чсн3
и
636,4
"N
нзс^у^сн3
н
344,5
НП
гексафторофосфата М-ЗОв в 120 №
метанола при перемешивании и коми, температуре прикапывают 3,26 г
(32,2 ммоль, ^4.50 мл) триэтиламина (перегн., т. кип. 88-89 ’С/760 мл
рт. ст.). Цвет раствора углубляется до желто-оранжевого; реакционную
смесь перемешивают еще 30 мнн прн комн, температуре.
101,2
см.гл 10
К суспензии 8,50 г (13,4 ммоль)
(32,2 ммоль, _ v__.r__, w
рт. ст.). Цвет раствора углубляется до желто-оранжевого; реакционную
смесь перемешивают еще 30 мнн прн комн, температуре.
Продукт отфильтровывают, промывают метаиолом и сушат в ва-
кууме. Поскольку, согласно ИК- и ЯМР-спектрам, продукт загрязни
гексафторофосфатом триэтиламмония, его перекристаллизовывают 1е
100 мл ДМСО, Это дает 3,46 г (75%) продукта в виде коричнево-желт^
призм дигидродибензотетрааза[14]аннулена с т. пл, 226-229 "С (конт-
роль по ТСХ: А12О3, эфир).
ИК(КВг): 1620 (C=N), 1550, 740 см-1.
*Н ЯМР(СС14): 8 12,44 (с; 2 Н. NH), 6.86(с; 8 Н, аром. Н), 4,68 (с; 2 Н, СИ), 2.07(-
12 Н, СНЭ).
УФ(СН3СЫ): Xwc(lgs) 340 (4,69), 265 (плечо), 253 (4,29), 218 нм (4,40).,
HZN - NHZ • Н20
Ph Н
'N'*’
Н
160,2
НП
50,0
см. А-7а
Синтез пиразолона-5 «циклоконденсацией» 0-кетоэфира с
jj4 Гетероциклы как синтетические интермедиаты
Фенилпропиоловая кислота
j^-31a*. З-Фенилпиразолои-5 [110]
СН2"с02£1
192,2
НП
Реакция.
[идразииом.
Смесь 14,4 г (75,0 ммоль) этилового эфира беизоилуксусиой кислоты
К-21 в 10 мл этанола с 7,50 г (113 ммоль) 50%-иого водного раствора
гидразингидрата перемешивают при комн, температуре. Прежде мутная
реакционная смесь разогревается и через ~30 мин превращается в
прозрачный бесцветный раствор, из которого еще через 10 мин начинает
зыкристаллизовываться бесцветный продукт. Перемешивание продол-
жают при коми, температуре еще 15 ч.
По охлаждении на бане со льдом к смесн добавляют 20 мл смеси
вола - этанол 1:1. Осадок отфильтровывают, промывают охлажденным
до О'С этанолом (2 х 10 мл) и после высушивания в вакууме получают
8,57 г (72%) бесцветного, хроматографически (силикагель, эфир) чистого
пиразолона с т. пл. 236-238 СС, который можно использовать для
дальнейшей работы. При перекристаллизации из этанола выпадают
бесцветные иглы продукта с т. пл. 238-239°C.
ИК(КВг): 3000-2000 (оч. шир., ассоц. ОН), 1620, 1595, 1500 см-1.
‘Н ЯМР(ДМСО-О6); 8 11,0 (с, шир.; 2 Н, NH/OH), 7,95-7,15 (м; 5 Н, феи. Н), 5,95
'с: 1 Н, винил. Н).
Примечание. Из спектральных данных следует, что З-фенилпиразолон-5 находится
2 равновесии с 5-гидрокснпиразольной формой.
М-316*. 4,4-Дихлор-3-фенилпиразолои-5 [111]
н
160,2
Ph С,1
С12
Н
229,1
НП
т
Р: 23-36/37/38
С: 7/3-44
В энергично перемешиваемую суспензию 7,50 г (46,8 ммоль) пиразо-
1она М-31 а в 200 мл нитрометана пропускают достаточно сильный ток
аз°образиого хлора, который предварительно пропускают через про-
вную скляику с коиц. серной кислотой. Смесь разогревается и пира-
404
М. 3. Синтез органических молекул
405
золой в течение 30 мин почти полностью переходит в раствор; нескол.
позже начинается кристаллизация продукта хлорирования. Хлор
пускают еще 30 мин, после чего хлорирование прекращают. 4,1
Реакционную смесь охлаждают в течение ~ 30 мин до 0 С, отсао>
вают и остаток на фильтре промывают нитрометаном (2 х ю
сушат в вакууме и получают 6,83 г желто-зеленых кристаллов с т.
171-172 ЭС. Маточный раствор упаривают в вакууме до объема -^50 jq
выпавшие кристаллы растворяют при нагревании. Раствор выдержу]
ют 4 ч при комн, температуре и выпавшие кристаллы отфильтровывав
получая 2,45 г продукта с т. пл. 170-172 СС. Дальнейшей отгону)
растворителя можно выделить еще 0,88 г продукта с т. пл. 17О-172°£
Общий выход хроматографически (силикагель, СН2С12) чистого дихлор,
пиразолона 10,2 г (95%). Этот продукт можно использовать для даль,
нейших превращений. При перекристаллизации из нитрометана образу
ются желтые призмы продукта с т. пл. 172-173°С.
ИК(КВг): 3240 (NH), 1745 см'1 (С=О) "
*Н ЯМР (ацетон-D6); 5 11,4 (с, шир.; 1 Н, NH), 8,25- 7,9 (м; 2 Н, о-фен. Я), 7,7-7,4,
(м; 3 Н, (л< + л)-фен. Н). I
М-31в*. Фенилпропиоловая кислота [111]
м
N Ч|^0
Hrci NaOH~;
*
н
229,1
Ты Ph- С = С -СООН
146,1
НП
Реакция. Индуцируемая щелочами фрагментация 3-арил-4,4-дихлор-
пиразолонов-5 с образованием арилпропиоловых кислот. Аналогично ®
4-хлор-3,4-днзамещенных пиразолонов-5 получают а,Р-дизамещенньк
акриловые кислоты в виде смеси E/Z-изомеров [112].
Общую схему процесса можно представить следующим образом:
Аг^СО-СНгфСООЕ! Аг-[С=С^СООН
В охлажденный до 0-5 сС раствор 8,00 г (0,20 моль) гидрокси^
натрия в 200 мл воды при перемешивании вносят в течение 5 мин 9..
(40,3 ммоль) тщательно измельченного дихлорпнразолона М-316. I
этом наблюдаются появление ярко-желтого окрашивания, а также
большое вспенивание и медленное выделение газа. Смесь переметив^
в течение 4 ч при 0-5 СС, после чего выделение газа прекращаете*'
а раствор становится светло-желтым.
Нс прекращая охлаждения, прикапывают 150 мл 2 М НС1. Обр*®0’
вавшийся мелкокристаллический осадок отфильтровывают, промыв*10™
охлажденной до 0°С водой (3 х 30 мл) и сушат в вакууме над
Получают 5,24 г (89%) слегка кремовой фенилпропиоловой кислоты с
3.3. Синтез и реакции гетероциклических соединений М
135-136 С. После перекристаллизация из хлороформа получают
^цветные кристаллы продукта с т. пл. 136-137 °C.
-<"£^)ГзО5О 2800 (шир.. ассоц. ОН), 2230, 2200 (С С), 1680 см1 (С=О)
ц яМР<СОС13): S 10,96 [с; 1 Н, ОН (исчезает при добавлении D2O)], 7,7-7,15 (м;
< Hj._______________________________________________________________
у|-32а-б**. р-(4-Метилбензоил)нропионитрил
М-32а*. 1Ч-(4-Метилбензоил)-цд.-валин [ИЗ]
ci
।
(H-CLCH- СИ-СООН
NaOH * ' u
+ (нДСН-СН-СООН
ЧН2
сн3
O'
^^сн3
235,2
НП
117,1
нп
аминокислоты (реакция Шоттен-
N-Бензоилирование
(11,7 г, 0,10 моль) растворяют в 60 мл 2М гидроксида
154,6
Е
Р: 34
С: 2Ь
Реакция.
Баумана).
D.r-Валин ,________________, г
натрия н охлаждают до О С. 4-Метилбензоилхлорид (15,5 г, 0,1 моль,
см. примечание) и 60 мл 2 М гидроксида натрия прибавляют одновре-
менно десятью равными порциями с интервалом в 3 мин при энергичном
перемешивании. Раствор должен оставаться щелочным, в противном
случае добавляют гидроксид натрия.
По окончании прибавления растворов реагентов смесь перемешива-
ют 15 мин при коми, температуре и затем при охлаждении льдом
подкисляют конц. НС1 (— 20 мл). Смесь оставляют на 2 ч в ледяной
бане, затем фильтруют, а остаток на фильтре несколько раз промывают
ледяной водой и перекристаллизовывают из смеси EtOH-вода 1:1
(Растворяют в EtOH и добавляют до помутнения воду). Получают 23,0 г
(>8%) N-(4-метил бензоил )-цт-валина в виде бесциетиых пластинок с т.
Пл. 158-159 °с.
3310 (NH), 3000-2500 (ОН), 1715, 1615 (С=О), 1540 см1.
И ЯМР(ДМСО-О6): 5 12,5 (с, шир.; 1 Н, ОН), 8,36 (д, J 8 Гц; 1 Н, NH), 7,85, 7,27
Ч J 8 Гц; 2 н, аром. Н), 4,31 (т, J 8 Гц; 1 Н, N- СН\ 2,35 (с; 3 Н, СНЭ), 2,17 (ц. м,
0.97 (д, J 6 Гц; 6 Н, СН-,).__________________________________________
(О ^Римечание- 4-Метилбснзоилхлорид получают из л-толуиловой кислоты
(<Ц<м J40-111’) и тионилхлорида (0,69 моль) аналогично получению 3-19: выход 57,7 г
•ь т- кип. 93 94 ;’С/12 мм рт. ст.
406
М. 3. Синтез органических молекул
407
М-326**. р-(4-Метил бензои л )пропионитрил [114]
2) ^сн.Н3>*
3J №0Н,Н20
Ас20
(H.CLCH-CH-C00H
» г t
NH
»
235,2
NC
’TF3.2
Асг0*.см.гл.10 {.,-НП
^CN ;с м, м-Юа
Et3N*. см. гл.10
Реакция. Описанное здесь удлинение цепи карбоновой кислоты наг®
атома углерода начинается с превращения карбоновой кислоты в g
хлорангидрид с последующим N-ацилнрованием D.L-валина. Затем под
действием уксусного ангидрида К-ацил-цд-валин циклизуется в оксазо-
лон-5, который в условиях основного катализа присоединяет акрило
нитрил с образованием «псевдооксазолоиа». Гидролиз последнего в
присутствии разбавленной кислоты или щелочи дает соответственно
либо у-кетонитрил, либо у-кетокислоту. Эти превращения можно опи-
сать схемой
А-СООН Я'СО-СНг-СНг-СООН
(R-СО-СНг—CHj-C=H)
MaCfeCH Л
R R CH2-CH2-C=N
При этом аниои оксазолоиа-5 действует как эквивалент ацил-аниона
в соответствии с принципом нуклеофильного ацилирования прн помоши
гетероциклического реагента с «обращенной» полярностью [115].
Раствор 11,8г (50 ммоль) N-(4-mcth л бенз оил)-о,ь-валина М-32а в
30 мл уксусного ангидрида нагревают прн 100 °C в течение 10 мин. Из
прозрачного бесцветного раствора отгоняют в вакууме уксусный ан-
гидрид; отгоику повторяют с тремя порциями по 20 мл безводного
толуола. Сиропообразный остаток сразу же растворяют в 20 мл безвод-
ного дихлорметана, раствор охлаждают до - 20 °C и добавляют к нему
5,30 г (0,10 моль) акрилонитрила (свежепереги., т. кип. 78-79 °С/76О М«
рт. ст.). Затем к смеси в течение 60 мин прикапывают раствор 2,60 г
(25,7 ммоль) трнэтиламина в 10 мл дихлорметана и полученную сме^
перемешивают еще 3,5 ч при охлаждении на ледяной бане. Оранжево"
желтый раствор становится при этом темно-коричневым.
После упаривания в вакууме остаток растворяют в 50 мл эти лаиетата
и для удаления Et3N встряхивают с 1 М НС1 (2 х 50 мл). ОргаиичесжУ10
фазу высушивают над Na2SO4, растворитель отгоняют в вакуУ^’
а остаток смешивают с 200 мл МеОН и 150 мл 1 М NaOH. При эт°м
3.3. Синтез и реакции гетероциклических соединений М
даются повышение температуры и выпадение небольшого коли-
ТРерДого осадка, растворяющегося при дальнейшем перемешива-
*сТ^ггем прозрачный коричневый раствор оставляют на 3 ч при комн.
^ператуР6'
Т После этого раствор упаривают в вакууме до 1/3 исходного объема;
ает коричневый кристаллический осадок. Его отфильтровывают
после высушивания получают 6,05 г продукта с т. пл. 67-72 °C.
лподукт очишают хроматографированием на силикагеле (150 г, размер
пен 0,06-0.2 мм, элюнроваиие дихлорметаном) и получают 5,30 г
хроматографически чистого 0-(4-метилбензоил)пропиоиитрила в
виде светло-желтых кристаллов с т. пл. 73-74 °C.
Йдагк 3030, 2970, 2910, 2250 (C=N), 1680 (С=О). 1610, 775 см"1.
"н ЯМР(СОС1Э): 8 7,84, 7,25 (д, J 8 Гц; 2 Н, аром. Н), 3,30, 2,72 (т, J 8 Гц; 2 Н,
CHJ, 2,29 (с; 3 Н, СНЭ).
М-33*. 4-Оксогентяндикарбононон кислоты днпропиловый эфир [116]
138,1
НП
соон
см. гл. 10
ргон.на
0
PrOaC
258,3
НП
Реакция. Размыкание фуранового цикла под действием кислоты
расщепление по Марквальду с одновременной этерификацией карбок-
сильных групп).
Раствор 23,6 г (0,17 моль) 2-фурилакриловой кислоты [117] в 95 мл
« пропанола и 5 мл воды нагревают до кипения, пропуская умеренный
ток НС1 (осторожно?). Приблизительно через 30 мин раствор становится
насыщенным (счетчик пузырьков!). Его нагревают еще 1 ч при медлен-
ном пропускании НС1 и затем перемешивают 2 ч при комн, температуре,
После отгонки растворителя в вакууме остаток смешивают с раство-
Р°м 15 г Na2CO3 в 100 мл воды и смесь энергично перемешивают (при
л°м должно наблюдаться только слабое выделение СО2). Реакционную
экстрагируют бензолом (2 х 100 мл) (осторожно?). Объединенные
^нзольные фазы промывают водой (2 х 200 мл) и высушивают над
•4SOa. Растворитель отгоняют в вакууме и получают коричневое
м<то, которое также перегоняют в вакууме, получая 35,9 г (82%)
*етговатого масла с т. кип. 112-114 иС/0,01 мм рт. ст. и 1,4438.
^(пленка): 2980, 1730 (С-О). 1185 см1 (шир. С-О-С).
(” ЯМР(СОС13): 8 3,92 (т, J 7 Гц; 4 Н, ОСНД 2,6 (м; 8 Н, СО—СН2), 1.65
<!^J 7 Гц; 4 Н, СН2), 0,90 (т, J 7 Гп; 6 Н, СН3)._______________
•408
М. 3. Синтез органических молекул
jj Синтез и реакции гетероциклических соединений М
М-34*.
г-соон
(4-Нитрофеннл)уксусвой кислоты р-фенвдэтиловый эфир Гт.
,р
hio2
181,1
НП
[н2-он
сн2
Ph
122,2
VT
Р; 20/21/22
'N^Q. т
<
сн3
255,5
НП
ДНПЭА
129,3
НП
A) о-си,-^
ыог
285,3
НП
]И-35а-б**. 4-Метоксибензальдегид (л-анисовын альдегид)
]И-35а*. 4,4-Диметил-2-оксазолин [122]
.он
+
'чИНг
89.1
РД ,
р: 36/38
О
H-c/z
\
ОН
46,0
см. гл. 10
Реакция. Этерификация карбоновых кислот по методу Мукаямц
использование солей 1 -метил-2-галогенпиридиния в качестве промежу-
точных активаторов карбоксильной группы. По методу Мукаямы №
карбоновых кислот и аминов можно легко подучить амиды [120].
Этот метод сравним с активированием карбоновых кислот N,N'-iap-
бонилдиимидазолом по Штаабу [121], который применяется, например,
в пептидном синтезе, а также с использованием ацилимидазолов в син-
тезе кетонов (Ж-12).
К суспензии 6,12 г (24,0 ммоль) иоднда 1-метил-2-хлорпиридииц
(см. ниже), 3,62 г (20 ммоль) (4-нитрофенил) уксусной кислоты 3-2 и
2,44 г (20,0 ммоль) 0-фенилэтаиола В-7 в 20 мл безводного дкхлор-
метана при перемешивании прикапывают в течение 5 мин раствор 6,25 г
(48,2 ммоль) днизопропилэтиламина (ДИПЭА, основание Хюнига
[119]) в 10 мл дихлорметана; растворитель при этом начинает кипеть
Остается незначительный осадок, который растворяется после кипя-
чения смеси с обратным холодильником в течение 1 ч.
Коричнево-фиолетовый раствор упаривают в вакууме, а маслообраз-
ный остаток перемешивают в течение 15 мин со 100 мл эфира. Выпав-
ший твердый осадок (полностью растворимая в воде соль амина)
отфильтровывают и несколько раз промывают эфиром. Фильтрат
(контроль по ТСХ: пиридон на старте, Rf продукта ~ 0,5, силикагель
дихлорметан) упаривают в вакууме, остаток растворяют в дихлорметан-
н хроматографируют на силикагеле (150 г, размер частиц 0,06-0,2 мм)-
используя дихлорметан в качестве элюента. Получают 5,35 г (94%)
хроматографически чистого эфира в виде желтого масла.
99,1
УТ.ЛВ
Р: 11-22
С: 7
Реакция. Образование 2-оксазолина из Р-аминоспирта и карбоновой
кислоты с последующей термической дегидратацией.
К 49,5 г (1,02 моль) 96%-ной муравьиной кислоты при перемешива-
нии н охлаждении льдом в течение 1 ч прикапывают 89,1 г (1,00 моль)
2-амино-2-метилпропанола. После этого реакционный сосуд снабжают
насадкой для перегонки, реакционную смесь нагревают до 240 °C и соби-
рают перегоняющуюся смесь оксазолина и воды в охлаждаемый льдом
приемник, содержащий 100 мл эфира.
По окончании перегонки фазы разделяют, водную фазу насыщают
NaCl и экстрагируют эфиром (3 х 50 мл). Объединенные эфирные фазы
высушивают над К2СО3 и фракционируют при атмосферном давлении
с колонкой Вигре длиной 20 см. После отгонки растворителя собирают
фракцию с т. кип. 99-100 0, 760 мм рт. ст., что дает 63,4 г (64%)
4,4-диметнл-2-оксазолина в виде бесцветной жидкости.
ИК (пленка): 1630 см"1 (C=N). \ -i
£Н ЯМР(СС4): 5 6,55 (с; 1 Н, —СН), 3,77 (с; 2 Н, СН2), 1,19 [с; 6 Н, С(СН3)2].
М-356**. 4-Метоксибеизальдегид (л-анисовый альдегид) [122]
ИК (пленка): 1735 (С=О), 1520, 1345 (ЫО2), 1245, 1155 см’1
‘Н ЯМР(СОС13): 6 8,05, 7,43 (д. J 8,5 Гц; 2 И, л-нитрофен. Н), 7,17 (с; 5 И, фсй-НА
4,27, 2,85 (т, J 7 Гц; 2 Н, СН2), 3.63 (с; 2 Н, и-нитробензил. СН2).
Примечание. Иодид 1-метил-2-хлорпиридиния получают по методу,
денному в работе [118] (загрузки те же), с выходом 16,0 г (71%); его ийюлЫЗК
без дальнейшей очистки.
136,1
см М-16
сн3
205.3 126,1
УТ
р: 21/22
С: 2-24/25
Реакция. Синтез альдегида присоединением реактива Гриньяра
(предпочтительно ArMgX) к иодиду 3,4,4-триметилоксазолиния с после-
410
5 3. Синтез и реакции гетероциклических соединений М
M. J. Синтез органических молекул
дующим гидролизом образовавшегося 2-замещенного оксазол и дц,,.
Получение альдегидов по Мейеру по схеме: 4
Аг—Гал-0-* Аг—СН~=О.
1. К охлажденному до 0сС иодметаиу (71,0 г, 0,50 моль) прикацц
вают в атмосфере азота 24,8 г (0,25 моль) 4,4-диметил-2-оксазоди^
М-35а н смесь перемешивают 20 ч при комн, температуре.
Выпавший светло-коричневый осадок отфильтровывают в атмосфер
азота через погружной фильтр, промывают 100 мл безводного, дегади.
рованиого эфира н получают 48,2 г (80%) иодида 3,4,4-триметил-2-окса-
золиния в виде бесцветных кристаллов с т. пл. 215 °C (разл.) (на воздух
быстро разлагается, следует немедленно использовать).
2, 4-Метокснфенилмагния бромид: 5,50 г (0,23 моль) магниевой
стружки помещают в 20 мл безводного тетрагидрофурана. Реакцию
Гриньяра инициируют добавлением 2,0 г л-броманизола, затем к уме-
реино кипящему раствору медленно прикапывают раствор 35,4 г [всего
37,4 г (0.20 моль)] л-бромаиизола в 30 мл ТГФ, после чего смесь кипятят
с обратным холодильником еще 30 мин. По охлаждении добавляют
70,5 г (0,40 моль) гексаметилтриамида фосфорной кислоты {осторожно!}.
3. Йодид оксазолиния, полученный по методике 1, суспендируют (а
атмосфере азота) в 75 мл ТГФ н охлаждают до 0°С. К полученной
суспензии в течение 1 ч прн перемешивании прикапывают реактив
Гриньяра, приготовленный по методике 2. При этом соль переходит
в раствор; затем перемешивание продолжают еще 15 ч при комн,
температуре.
После этого реакционную смесь выливают в 300 мл охлажденного до
0 °C раствора хлорида аммония, экстрагируют эфиром (3 х 100 мл),
объединенные эфирные фазы отгоняют в вакууме и остаток суспенди-
руют в 100 мл ледяной воды. После подкисления раствором 3 М НС1
и быстрой (!) экстракции 200 мл охлажденного н-гексана
(внимание, продукт находится в водной фазе!) водную фазу подщелачи-
вают 20%-иым NaOH при охлаждении льдом, экстрагируют эфиром
(3 х 250 мл) н объединенные эфириые фазы упаривают в вакууме.
Получают 35 г (— 85%) 2-(4-метоксифенил)-3,4,4-триметилоксазолИ'
дина, который без дальнейшей очистки сразу подвергают гидролизу.
4. Неочищенный оксазолидин, полученный по методике 3, суспенди*
руют в 300 мл воды и добавляют 100 г (0,79 моль) днгидрата щавелевой
кислоты.
Реакционную смесь кипятят 1 ч, разбавляют 300 мл воды и экстраги-
руют эфиром (3 х 100 мл). Объединенные эфирные фазы промывают
50 мл насыщенного раствора NaHCO3 и высушивают над К,СО3-
Остаток после отгонки растворителя фракционируют в вакууме (масл*'
ный насос) и получают 14,5 г (66%) л-анисового альдегида в видс
желтоватой жидкости с т. кип. 70-72°С/1 мм рт. ст. и и£3 1,5703.
2730 (альд. СН), 1690 см-1 (С=О).
1 aMPfCDClJ: 5 9.87 (с: 1 Н, альд. СН), 7,81, 6,95 (д, J 9,5 Гц; 2 Н, аром. Н),
gS н. осн,).______________________________________________________
2,4-Динитрофенилгидразон, т. пл. 252-253 ^С;
семикарбазон, т. пл. 215-216 С.
Ниже приведены другие примеры использования гетероциклов в ка-
честве промежуточных соединений с указанием наиболее важной стадии
0 общего метода.
1, 3,4-Диметокснфенилуксусная кислота* [123]. Синтез гомолога кар-
боновой кислоты из ароматического альдегида через стадию конденса-
ции с гнппуровой кислотой в азлактон [124] с последующим гидролизом
последнего н окислительным расщеплением образовавшейся а-кетокис-
лоты (общая схема превращения: Ar—СНО -> АгСН2—СООН).
X jW-Нитрофеяил-а-метнлкоричная кислота* [125]. Синтез основан на
использовании 2-этил-5,5-диметилоксазолина в качестве синтетического
эквивалента карбоновой кислоты в реакции Перкина с .м-иитробензаль-
дегидом.
3. 4-Оксооктанкарбоиовая кислота** [126]. Синтез осуществляют
взаимодействием фурфурола с акрилонитрилом по реакции Штеттера
с последующим восстановлением до фурфурилового спирта и расщепле-
нием по Марквальду.
4. 2,6-Дигидрокснацетофенон* [127]. Синтез представляет простую
последовательность реакций, исходя из 7-гидрокси-4-метилкумарииа,
который является итермедиатом в конкретной перегруппировке Фриса.
5. р-Феннлэтнлподид*** (128]. Этот синтез демонстрирует получение
Сггомологов алкнлгалогенидов на примере иодметилироваиия бензил-
оромида прн помощи 2-метил тиотиа золина по схеме: R—СН2—X -»
^И-СН,- СН21. С помощью этого гетероцикла можно также осу-
ществить иодпропенилирование [129], т. е. превращение R—СН2—X -»
-R-CH=CH—СН21.
Р-Дамаскон** [130]. Синтез основан на обмене С—О иа С=С
® ₽-Иононе за счет окисления оксима р-ионона в соответствующий
чзоксазол с последующим восстановлением последнего натрием в жид-
Ком аммиаке и гидролизом.
Литература
’ ^otile J.A., Smith G. F. Heterocyclic Chemistry, Van Nostrand Reinhold Company,
16 T°ndon-New York Cincinnati -Toronto Melbourne, 1978.
• Acheson R. M An Introduction to the Chemistry of Heterocyclic Compounds,
1b p n Wiley and Sons, New York-London-Sydney Toronto, 1976.
ftyueite L.A.Principles of Modem Heterocyclic Chemistry, W. A. Benjamin, Inc.,
New York-Amsterdam, 1968 (есть перевод: Пакетт Л. Основы современной
еДив также: Джоуль Дж.. Смит Г. Основы химии гетероциклических со-
ений: Пер, с англ.-М.: Мир, 1975, 398 с.-Прим. ред. «
412
М. 3. Синтез органических молекул
химии гетероциклических соединений: Пер. с англ. М.: Мир, 1971).
1г. Barton D., Ollis W.D. Comprehensive Organic Chemistry, Vol. 4, "Не(сг1К, г
Compounds*’, Pergamon Press, Oxford New York-Toronto-Sydney
Frankfurt, 1979. (есть перевод: Общая органическая химия, т. 8. Азотсоде^?
щие гетероциклы: Пер. с англ.-М.: Химия, 1985, 751 с).
1д. Weissberger A., Taylor Е. С. (eds.) The Chemistry, of Heterocyclic CompoUtld
A Series of Monographs, John Wiley and Sons, New York - London Sydne?
Toronto (серия с продолжением),
1c. Schofield K. Organic Chemistry-, Vol. 4, “Heterocyclic Compounds'*, Butterwonk
, London, 1973 (Series 1) und 1975 (Series 2).
1ж. Ferri C. Reaktionen der organischen Synthesc, S. 689 и сл., Georg Thieme VerU
Stuttgart, 1978. “
H 13. Katrizky A.R., Jones P.M. Adv. Heterocyci. Chem., 25, 303 (1979) (Обз®
J литературы по гетероциклам).
1и. Lettau И. Chemie der Heterocyclen, VEB Deutscher Verlag fur Grundsiofbj.
dustrie, Leipzig, 1980.
2a. Tietze L.-F. i. Heterocyclic Chem., 27, 47 (1990); Boger D.L., WeinrebS.il
Hetero-Diels-Alder Methodology in Organic Synthesis^ Academic Press, 8ц
Diego, 1987; Kametani T, Hibino S. In: Advances in Heterocyclic Chemistry, Vol
42 (A.R. Katritzky, ed.), Academic Press, Orlando, 1987, p. 245; Danishefsky S.J.,
' DeNinno M. P. Angew. Chem., 99, 15 (1987); Schmidt R. R. Acc. Chem. Res., 19.250
(1986).
26. Grigg R. Chem. Soc. Rev., 16. 89 (1987); Padwa A. 1.3-Dipolar Cycloaddition
Chemistry’, 2 Vois., Wiley, New York, 1984.
2b. Hassenrueck K., Martin H.D. Synthesis, 1988, 569.
2r. Schinzer D. Nachrichten aus Chemie, Technik und Laboratorium, 37, 370. 503,602
(1989); Blumenkopf T A., Overman L.E. Chem. Rev., 86. 857 (1986).
2д. Meyers A. I. Heterocycles in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, New
York -London-Sydney-Toronto, 1974; Vedejs F... Kraft G. A. Tetrahedron, 38,
2857 (1982); Confalune P.N. J. Heterocyci. Chem., 27, 31 (1990).
3. Houben-Weyl, Bd. ХД S. 491.
4. Treibs A., Schmidt R„ Zinsmeister R. Chem. Ber., 90, 79 (1957).
5. Gossauer A. Die Chemie der Pyrrole, Springer-Verlag, Berlin-Heidelberg-New
York, 1974.
6. Fischer H., Walach B. Ber. Dtsch. Chem. Ges., 58, 2818 (1925),
7. Fischer E., v. Merkel L. Ber. Dtsch. Chem. Ges., 49, 1355 (1916).
8. Terry W. C.. Jackson A.H., Kenner G. W„ Kornis G. J. Chem. Soc., 1965, 4389.
9. Bayer H.O.. Gotthardt H., Huisgen R. Chem. Ber., 103, 2356 (1970).
10. Steiger R.E. Org. Synth. Coll., Vol. Ill, 84 (1955).
11, Gotthardt H, Huisgen R„ Bayer H.O. J. Am. Chem. Soc., 92, 4340 (1970).
12. Huisgen R. J. Org. Chem., 33, 2291 (1968).
13. Wolthuis E. J. Chem. Educ., 56, 343 (1979).
14. Becker H. D. In: The Chemistry of Quinonoid Compounds (S. Patai, ed.). Part 1» F
335, John Wiley and Sons. New York London-Sydney -Toronto, 1974.
15. Manske R.H.F., Robinson R. J. Chem. Soc., 1927, 240; cp.: Farlow РЛ
Plough M. E., Horvath 5. D., Lavagnino E. R., Pranc P. Org. Prep. Proc. Int., 13 ™
(1981).
16. Kalb L.f Schweizer F., Schimpf G. Ber. Dtsch. Chem. Ges., 59, 1858 (1926).
17. Kornfeld EC., Fornefeld E.J., Kline G.B.. Woodward R.B. J. Am. Chem. Soc4™
3187 (1956).
18. Ghle F.C. J. Am. Chem. Soc., 71, 761 (1949).
19. Kriinke F. Ber. Dtsch. Chem. Ges., 66, 604 (1933).
20. Tschitschibabin A.E. Ber. Dtsch. Chem. Ges., 60, 1607 (1927).
21. Krbnke F. Angew. Chem., 65, 605 (1953). -ei
22. Swinebourne F.J., Hunt JH.. Klinkert G. Adv. Heterocyci. Chem., 23, 103 (19' r
23. Thesing J., Schafer W., Melchior D. Liebigs Ann. Chem., 671, 119 (1964).
24. Wenner W. J. Org. Chem., 17, 523 (1952); радикальное бромирование о-ксилол»
3.3. Синтез и реакции гетероциклических соединений М
413;
лгпедством NEC можно интенсифицировать ультрафиолетовым облуче-
я‘**7 Harner L., Wfnkehnann E.H. Angew. Chem., 71, 349 (1959). ''
, Treher R- Seubert J. Angew. Chem., 76. 682 (1964).
% ZachO. Ber. Dtsch. Chem. Ges, 32. 1872 (1899); Ainley A.D., Curd F.H.C.. -
26 To e F.L. J. Chem. Soc., 1949, 98.
rais н -J-. Hafner K. Tetrahedron Lett., 1974, 771.
~ ' ifche H.G. Janousek Z. Angew. Chem, S3, 614 (1971); Janousek Z., Viehe H.G.
2B' An Bev- Chem, 85, 90 (1973); солн иминия в органической химии: Bohme Н,
Viehe H.G. Adv. Org. Chem., 9}, 1 (1976k 93, I (1979).
w Hafner K, Kaiser H. Org. Synth, 44, 94 (1964).
30 Hafner K-. Suss H. U. Angew. Chem, 85, 626 (1973); ароматические азапента-
1ены: Elguero J., Cfaramunt RM. Summers A.J.H. Adv. Heterocyci. Chem, 22,
183 (1978).
31 Heininger S.A. J. Org. Chem, 22, 1213 (1957).
31 Houben-Weyl, Bd. XI, 1, S. 272 и сл.
эЗ Korbonits D.. Bako E. M., Horvath K. J. Chem. Res, (S) 1979, 64.
M Posner Th. Ber. Dtsch. Chem. Ges., 34, 3973 (1901).
35. Singh B.. Ullman E. F. J. Am. Chem. Soc., 89, 6911 (1967).
36 Huisgen R. Angew. Chem, 92, 979 (1980); Taylor E.C., Tur chi I. J. Chem. Rev, 79,
181 (1979).
37. Stork G., McMurry J. E. J. Am. Chem. Soc, 98, 5461 (1967); см. также:
McMurry J. E. Org. Synth, 53, 59 (1973) и применение для «изоксазольного
аннелирования» (вариант аинелироэания по Робинсону); химия изоксазола:
Wakefield В. J, Wright D.J. Adv. Heterocyci. Chem, 25, 147 (1979).
38. Howes P.D., Stirling C.J.M- Org. Synth, 53, 1 (1973).
39. Kreher R.. Vogt G., Schultz M.-L. Angew. Chem.. 87, 840, (1975); Patterson J.M.,
Soedigdo S. J. Org. Chem,, 33, 2057 (1968).
40. Backer H.J., Stevens W. Reel. Trav. Chim. Pays-Bas, 59, 423 (1940).
41. Гринев A. H., Кульбовская H. К., Терентьев А. П. Жури. общ. химии, 25, 1355
(1955).
42, Wiley R.H., Hexner P. E. Org. Synth. Coll, Vol. (V, 351 (1963).
43. Hohn H. Z. Chem, 10, 386 (1970).
44. Bredereck H., Theilig G. Chem, Ber., 86, 88 (1953); обзор: Bredereck H..
Gompper R., v. Schuh H.G.. Theilig G. Angew. Chem., 71, 753 (1959).
45. Jones R.G. J. Am. Chem. Soc., 71, 383 (1949); Rugheimer L., Schon P. Ber. Dtsch.
Chem. Ges, 41, 17 (1908).
< Byers J. R., Dickey J.B. Org. Synth. Coll, Vol. 11, 31 (1943).
47. Finnegan W. G., Henry R.A.. Lofquist R. J. Am. Chem. Soc, 80, 3908 (1958); обзор:
Kadaba P.K. Synthesis, 1973, 71.
*• Ried W.t Bender H. Chem. Ber, 89, 1893 (1956); Ried W.. Gross R. M. Chem. Ber,
90, 2646 (1957).
t-oet B„ Snader K.M. J, Org. Chem, 30, 1914 (1965); соединение М-136 можно
получить другим способом из ацетоуксусного эфира, формальдегида и ам-
миака; Singer A.. McElvain S- М. Org. Synth. Coll. Vol, 11, 214 (1943); однако
приведенная здесь методика имеет преимущество в препаративном отношс-
й нии и в более высоком выходе.
Я 7°nben-Weyl, Bd. VII, 1. S- 484.
57 Wing E.E. J. Chem. Soc, 1938, 1014.
53 t?Ssert Meyer H„ Wehinger E. Angew. Chem., 93, 755 (1981).
п?;1нФикация методики: Balaban A. T, Boulton A. J. Org. Synth. Coll, Vol. V,
М П12 ll9”X
J< »"??'* K Angew. Chem, 72. 331 (1960).
56 F.. Schroth W.. Fischer G. Adv, Heterocvcl. Chem, 10, 241 (1969).
57 ?Фег K.. Kaiser H. Org. Synth. Coll, Vol. V, 1088 (1973).
Richer RM. J. Chem. Educ, 57, 220 (1980).
' VP Wheeler T.S. Org. Synth. Coll, Vol. IV, 478 (1963).
414
М. 3. Синтез органических молекул
59. Дорофеенко Г. Н., Ткаченко В. В.. Межерицкии В. В. Жури. орг. хим и .
(1976).
60. Uetze L.-F. Chem. Вег., 107, 2491 (1974).
61. Demisoni G., Tacconi G. Chem. Rev., 75, 651 (1975).
62. Sauer J., Sustmann R. Angew. Chem,, 92, 773 (1980).
63. de Groot A.. Jansen B. J. M. Tetrahedron Lett., 1975, 3407; в модификап^
Uetze L.-F.. v. Kiedrowsky G. <u®lt
64. Tietze L.-F., Gliisenkamp K.-H. Неопубликованные результаты. Gottingen ]$».
65. Biichi G., Carlson J. A., Powell J. E., Jr., Tietze L.-F. J. Am. Chem. Soc., 95 c?;
(1973). ’
66. Gattermann L. Ber Dtsch. Chem. Ges., 18. 1482 (1885).
67. Richter F., Smith G.F. J. Am. Chem. Soc,, 66, 396 (1944).
68. Manske R. H. F., Kulka M. Org. React., 7, 59 (1953) (есть перевод: Манске Р.Х.ф
Kv.iKa М. Орг. реакции. Сб. 7: Пер. с англ.-М.; Издатинлвт, 1956. с
69. Leir С. M.S. Org. Chem., 42, 911 (1977). *
70. Sandmeyer T. Helv, Chim. Acta, 2, 234 (1919); Marvel C. S.. Hiers G. S. Org. Synth
Coll., Vol. 1, 327 (1932).
71. Popp F.D. Adv. Heterocycl. Chem., 18, 1 (1975).
72. Palmer M. H., McIntyre P. S. J. Chem. Soc. B, 1969, 539.
73. Reppe IE c comp. Liebigs Ann, Chem., 596, 190 (1955).
74. По аналогии с анилидом: Blicke F. F.. Wright W. B.. Jr., Zienty M. F. J, Am,
Chem. Soc., 63, 2488 (1941).
75. Meth-Cohn 0., Rhouati S„ Tarnowsky B. Tetrahedron Lett., 1979, 4885.
76. Tsatsas G. Ann. Pharm. Franc., 10, 276 (1952); Chem. Abstr., 47, 3315 (1953).
77. Cannon J.G.. Webster G.L. S. Am. Pharm. Assoc. Set. Ed., 47, 353 (1958).
78. Lora-Tamavo M.. Mandonero R., Gracian D.. Gomez-Parra У. Tetrahedron Suppl,
8, 305 (1966).
79. Knabe J., Ruppenthal V. Arch. Pharm. Ber. Dtsch. Pharm. Ges., 299, 159 (1966)
80. Модификация японского патента [Chem. Abstr., 81, 65241w (1974)], в котором
интермедиатом считается 1,2-дигидро-1,2,4,5-тетразин; метод не оптимизи-
рован и предназначен в качестве лабораторного для получения небольших
количеств соединения М-24а.
81. Sauer J., Heinrichs G. Tetrahedron Lett., 1966, 4979.
82. Burness D.M. J. Org. Chem., 21, 97 (1956).
83. Schiff H. Ber. Dtsch. Chem. Ges., 9, 80 (1876).
84. Hutzenlaub W., Pfleiderer W. Liebigs. Ann. Chem., 1979, 1847.
85. По аналогии c: Miller E., Munch J. C, Crossley F. S„ Hartung W. H. J. Am. Chem
Soc., 58, 1090 (1936); разделение энантиомеров: Knabe J., Rummel W., Biich U.K
Franz N. Arzneim.-Forsch., 28 (П), 1048 (1978); Blaschke G. Angew. Chem., 92, H
(1980).
86. Jones R. L„ Rees C. W. J. Chem. Soc. C, 1969, 2249.
87. Ochiai E. J. Org. Chem., 18, 534 (1953); Mosher H. Turner L., Carlsmith A. Wr
Synth. Coll.. Vol. IV, 828 (1963).
88. Ochiai E. Aromatic Amine Oxides, Elsevier Publishing Company, Amsterdam'
London-New York, 1967.
89. Blanch J. H., Fretheim K. J. Chem. Soc. C, 1971, 1892; 3-цианопяриДяЯ'
Teague P. C., Short W,A. Org. Synth. Coll., Vol, IV, 706 (1963).
90. Reynolds G. A., Hauser C.R. Org. Synth. Coll., Vol. Ill, 374, 593 (1955).
91. Popp F.D.. Wefer J.M. J. Heterocycl. Chem., 4, 183 (1967).
92. Popp F.D., Blount W. Chem. Ind. (London), 1961, 550.
93. См. также: Uff B.C.. Kershaw J.R., Neumeyer J.L. Org. Synth., 56, 19 (197Д
94. Rieche A.. Schmitz E. Chem Ber., 89, 1254 (1956).
95. Eicher Th., v. Angerer E.. Hansen A. Liebigs Ann. Chem., 746, 102 (1971).
96. Breslow R., Posner J. Org. Synth. Coll., Vol. V„ 514, (1973).
97. Eicher Th.. Weber J. L. Top. Curr. Chem., 57, 1 (1975).
98. John E. V.O., Israelstam S. S. J. Org. Chem., 26, 240 (1961). 1а*л
99. Keneford J. R., Morley J. S., Simpson J. С. E, Wright P. E. J. Chem. Soc.,
jj. Синтез и реакции гетероциклических соединений М
415
102.
103.
!(И.
105.
106.
iirt4- 4-хлорхиназолин: A mage го W.L.F. J. Appl. Chem., 11, 70 (1961).
qq Endicott M. M- ^lck Mercury M. L., Sherrill M. L. J. Am. Chem. Soc., 68, 1299
I, Bredereck H. Synthesis, 1979, 690; Kreuzberger A. Angew. Chem., 79, 978
10 <I967)‘ Grundmann Ch. In; Ncuere Methoden der praparativen organischen Chemie
W Foerst, ed.), Bd. V., S. 156, Verlag Chemie, Weinheim, Bergstr, 1967.
Ro'ekelheide И. Lodge J. P. Jr. J. Am. Chem. Soc., 73, 3681 (1951).
Woodward R. B.. Kornfeld EC. Org. Synth., 29, 44 (1949).
Weber E, Voglte F. Chem. Ber., 109, 1803 (1976); Weber E, Vog tie F. Angew.
Chem., 92, 1067 (1980);
Vdgtle F. Chem.-Ztg., 96, 396 (1972).
GokelG.W. Durst H.D. Synthesis, 1976, 168.
io6a. Schwesinger R.. Fritz H.. Prinzbach H. Chem. Ber., 112, 3318 (1979); Schwesinger R..
Breuninger M.. Gallencampf B., Muller К.-H., Hunkier D.. Prinzbach H. Chem.
Ber.. 113, 3127 (1980).
107. Neumann P., Vogtle F. Chem. Exp. Didakt., 2, 267 (1976),
J08 Place D. A., Ferrara G.P., Harland J. J.. Dabrowiak J.C. J. Heterocycl. Chem., 17,
‘ 439 (1980).
109. Anostassiou A.G.. Kasmai H.S. Adv. Heterocycl. Chem., 23, 55 (1978).
Ц0. Michaelis A. Liebigs Ann. Chem., 352, 152 (1907).
111. Carpino L.A. J. Am. Chem. Soc., 80, 599 (1958).
112. Silveira A. J. Chem. Educ., 55, 57 (1978).
113. Greenstein J. P„ Winitz M. Chemistry of the Amino Acids, p. 1267, John Wiley and
Sons, New York-London-Sydney-Toronto, 1961.
114, Steglich W.. Gruber P. Angew. Chem., 83, 727 (1971).
115. Seebach D. Angew. Chem., 91, 259 (1979).
116. Jluxoiuepcmoe M.B., Зеберг E. Ф.. Катрицкая И. В. Жури. общ. химии, 20, 635
(1950); диэтиловый эфир: Emerson H<S.. Longley R.I., Jr.. Org. Synth., 33, 25
(1953).
117. Rajagopalan S., Raman P.V.A. Org. Synth., 25, 51 (1945).
118. Saiga K., Usui M.. Kikuchi K.. Shimada E.. Mukaiyama T. Bull. Chem. Soc. Jpn.,
50, 1863 (1977).
119. Hiinig S.. Kiessei M, Chem. Ber., 91, 380 (1958).
120. Bald E., Saiga K„ Mukaiyama T. Chem. Lett., 1975, 1163.
121. Staub H.A.. Rohr W, In: Neuere Methoden der praparativen organischen Chemie
(W. Foerst, ed.), Bd. V, S. 53, Verlag Chemie, Weinheim/Begrstr., 1967.
22. Meyers A.L, Collington E.W. J. Am. Chem. Soc.. 92, 6676 (1970).
23. Buck J.S., Ide WS. Org. Synth. Coll., Vol. 11, p. 55 (1943).
24. Ingersoll A. W. Babcock S. H. Org. Synth. Coll., Vol. П, 328 (1943).
25. Wehrmeister H.L. J. Org. Chem.. 27, 4418 (1962).
26. Stetter H.. Kuhlmann H. Tetrahedron, 33, 353 (1977).
27. Russel A.. Frye J. R. Org. SyntL Coll., Vol. Ill, 281 (1955>
Hirai K„ Kishida Y. Tetrahedron Lett., 1972, 2743.
£. Hirai K- Kishida Y Org Synth., 56, 77 (1977).
W*.Biichi G.. Vederas J.C. J. Am. Chem. Soc„ 94, 9128 (197$
ъ * См. также; Иранский В. И. Химия гетероциклических соединений,-М.;
сШая школа, 1978, 559 с. Пожарский А.Ф., Анисимова В. А., Цупак Е. Б. Прак-
Го_ес,'нс работы по химии гетероциклов. Ростов-на-Дону: Изд-во Ростовского
Университета, 1988, 158 с. Пожарский А. Ф. Теоретические основы химии
еР°ииклов.-М.: Химия, 1985, 278 с.-Прим. ред.
4. Красители Н
417
4
Красители
Органические красители [1] можно классифицировать с точки трения
строения, определяющего их цвет, и(илн) в аспекте применения. В при-
веденном ниже перечне красителей принимаются во внимание сле-
дующие характеристики:
1. Основные типы структур и хромофорных систем, например, азо
соединения [построенные нз ароматических (Н-2, И-16а) или гетероаро-
матических (Н-1, Н-4) соединений], производные трифенил метана (Н-3),
инданилины (Н-8), индиго (Н-5) и индигонды, цнанины (Н-6) н меро-
цианины (Н-7).
2. Классификация красителей по способу крашения, например пря-
мые, кубовые (Н-5), проявляемые, реактивные (Н-9), дисперсные (Н-1)
и красители-пигменты (Н-10).
3. Синтетически и промышленно важные структурные принципы обра-
зования красителей, как, например, азосочетаиие солей диазоння с акти-
вированными ароматическими и гетероароматическими соединениями
(Н-1, Н-2, И-16а), «окислительное» сочетание гетероциклических гидра-
зонов с некоторыми ароматическими аминами (Н-4, Н-8).
4. Специфические свойства красителей, такие, как сольватохромия
(Н-7), термо- и фотохромия [2], а также изменение спектральные
свойств красителей при варьировании заместителей (Н-2).
Относительно зависимости между строением и поглощением света
органическими красителями см. работу [1].
Н-1 а-б*. 3-Цнано-2,6-днгидроксн-4-метил-5-(4-нитрофеннлазо)пнрйЛ*
Н-1 а*. 3-Циано-2,6-дигидрокси-4-метилпиридин [3]
CN
NH3
fH3
Ao
О^ОСНз
сн3
"ULcn
CN
СО-ЫНг
161,1
см К-6
З-цианопнридона-2 «цнклоконде!
150,1
НП
COOEt
113,1
см. K-51a ЦП
Реакция. Синтез производных .. ,______ ___________
цией» |3-д «карбонильных соединений с циан ацетамидом (в даин(
•нО^И
е образуется in situ из циаиуксусного эфира и аммиака). Это общий
„ синтеза пиридинов, так как пиридон-2 легко превращается в пи-
^чины через стадию образования 2-хлорпиридинов, которые восста-
Еиваются до пиридина [За].
” Смесь 22,6 г (0,20 моль) этилового эфира циануксуснон кислоты
32 0 г (0.43 моль) 25%-ного раствора аммиака перемешивают в тече-
1 ч Прн 35 40 С. Добавляют 26,0 г (0,22 моль) метилового эфира
ацетоуксусной кислоты и 19,0 г моноэтанол амина. Смесь нагревают до
100-' 105 и перемешивают еще 3 ч. При этом отгоняется 15 мл смеси
метанола н воды; начинающееся через 1 ч сильное вспенивание через 2 ч
уменьшается и выпадает твердый осадок.
' При выливании горячей реакционной смеси в 75 мл воды при
70-90 С получается оранжевый раствор. Добавлением 35 мл 6 М НС1
доводят его pH до 1-2 и дают охладиться, причем при температуре
35-40 ’С снова проверяют pH среды (при необходимости добавляют еще
5-Ю мл 6 М НС1), По охлаждении до комн, температуры смесь немед-
ленно отфильтровывают, промывают 20 мл ледяной воды и сушат
в вакууме над Р4О10, получая 26,8 г (89%) продукта в виде бежевого
порошка с т. пл. 282-284ПС (контроль по ТСХ: силикагель, этанол).
ИК(КВг): 3100 2900 (шир. ОН), 2215 см"1 (C=N).
Спектр ЯМР невозможно снять из-за плохой растворимости продукта.
Н-1 б*. 3-Циано-2,6-днгидрокси-4-метил-5-(4-нитрофенилазо)пиридин
СЗ]
ныо2
CN
ОН
150.1
НЛ
Реакция. Азосочетаиие иона п-иитрофенилдиазония и актнвирован-
в°го гетероцикла. Образующееся производное (4-нитрофенилазо)пири-
4^0 обладает высокой окрашивающей силой и находит применение
качестве дисперсного красителя для полиэфирных волокон.
Тщательно растертый и-ннтроанилин (13,8г, 0,10 моль) перемеши-
йт в течение 1 ч при комн, температуре в 100 мл воды и 25 мл
°-ной НС1. Добавлением льда и воды доводят объем смеси до 300 мл
^йри температуре 0-2 °C добавляют в один прием раствор 8,10 г (0,12
( -) нитРнта натрия в 35 мл воды н перемешивают 90 мии при 0-10°C
Роисходит частичное растворение твердого вещества). Избыток HNO2
Мал агают Добавлением сульфаминовой кислоты (контроль по иодкрах-
Чак?110^ бумаге), фильтруют н после добавления ацетата натрия полу-
7 буферный раствор с pH 1-2.
418
Н. 4. Красители
4. Красители Н
419
К полученной реакционной смеси прикапывают при переметив»
в течение 1 ч при комн, температуре раствор 15,0 г (0,10 моль) гидр^
пиридина Н-1а в разбавленном NaOH (10,0 г 50%-ного NaOH + lOOQ^
воды; растворяют при 20-35 °C). По окончании его добавления пере,/
шивают еще 15 мин, выпавшее оранжевое вещество отфильтровывав
промывают дистиллированной водой до полного удаления солей и поен»
высушивания в вакууме получают 25,4 г (85%) неочищенного веществ
Для очистки этого вещества его перемешивают в ацетоне (100 мл иа ]г
очищаемого продукта) в течение 15 мии, отфильтровывают н про^щ.
вают ацетоном, получая продукт в виде желтого порошка, возгоняющ^
гося прн 335 V. По данным ТСХ (силикагель, эфир илн ацетон) 0!
загрязнен незначительным количеством оранжевого побочного про.
дукта.
ИК(КВг): 2240 (C=N), 1680 (С=О), 1510, 1250 см 1
УФ(СН3СЫ): (lg£) 430 (4,69), 292 (плечо), 266 (плечо), 255 (3,86), 248 нм (3,87).
Н-2а-б *, 2-Цнано-4-ннтро-4'-(^\^-днэтнламнно)азобензол
Н-2а*. 2-Бром-4-нитро-4'-(Ч№днэтиламино)азобензол [3]
217,0
НП
ННОг
Реакция. Образование азосоедииеннй нз солей диазония и активиро-
ванных ароматических соединений (в данном случае в качестве азосос-
т-авляющей используют третичный ароматический амин).
2-Бром-4-нитроаиилин (21,7 г, 0,10 моль) перемешивают в течение
2 ч прн комн, температуре в 90 мл конц. НС1 н 250 мл воды- За"101
добавлением 200 г льда доводят температуру раствора до 0-5 °C и пр*
капывают в течение 30 мин раствор 8,60 г (0,12 моль) нитрита
в 37 мл воды. Смесь перемешивают в течение 2 ч, а избыток
разлагают сульфаминовой кислотой (контроль по иодкрахмальйО
бумаге).
К полученной соли диазония прн охлаждении льдом и х°Роа^л
перемешивании прикапывают в течение 30 мин раствор 14,9 г
N.N-диэтиланилииа в 15 мл конц. НС1 и 250 мл ледяной воды (TeMl^L
тура 5-10 °C). По окончании прикапывания этого раствора реакии°^^
смесь представляет собой медно-красную суспензию; к ней
82,0 г (1,00 моль) ацетата натрия в 400 мл воды н смесь перемешав
еще 2 ч.
После этого краситель отфильтровывают, промывают водо
нейтральной реакции и после высушивания в вакууме при 50°^ п
5 г (89%) продукта с т. пл. 148-150°C. После перекристаллиза-
ча10нз ацетонитрила получают 26,4 г (70%) продукта в виде черно-крас-
1111И «гп с т. пл. 156-157 °C (контроль по ТСХ: силикагель, бензол),
иы* _________.________________________________________________________.
2980, 1510, 1330 см “1 (NOJ.
y<t>(CHjCN): ^u„c(lEe) 512 (4,55), 288 нм (4,03), цвет раствора рубиново-красный.
Н-25*. 2-Циано-4-нитро-4'-(Н,№днэтиламино)азобензол [3]
1
Et
323,4
НП
CuCN
69,6
нп
Реакция. Нуклеофильный обмен брома на цианогруппу в азокрасите-
лях ^-реакция замещения в ароматическом ряду, активирование гало-
гена фенилазогруппой в <т-положении); обмен брома на цианогруппу
сопровождается батохромным сдвигом длинноволнового максимума
поглощения. Азокрасители Н-2а н Н-26 используются в качестве дис-
персных красителей для полиэфирных волокон.
Смесь 7,54 г (20,0 ммоль) азокрасителя Н-2а и 4,48 г (50,0 ммоль)
цианида меди(1) в 80 мл безводного днметилформамида нагревают 1 ч
при 100С н перемешивании. Продолжительность реакции контроли-
руют по ТСХ (силикагель, бензол, Rf исходного соединения —0,5, Rf
продукта ~ 0,4).
Для отделения избытка CuCN реакционную смесь выливают в нагре-
тый до 70- 80 С раствор 12,0г (0,25 моль) NaCN (осторожно, яд!)
ь 500 мл воды н перемешивают 3 ч прн этой температуре. Затем смесь
охлаждают, снне-фиолетовый осадок отфильтровывают, промывают
®одой до полного удаления из промывных вод цианид-ионов (проба
Чюмывной воды с AgNO3!) и после высушивания в вакууме получают
М4 г (95%) продукта с т. пл. 160-162 °C. После перекристаллизации из
ацетонитрила выпадают сине-чериые блестящие иглы продукта с т. пл.
163-164 Т.
Поскольку сопутствующие окрашенные примесн не полностью уда-
ляются перекристаллизацией, 0,80 г неочищенного красителя очищают
колоночной хроматографией на силикагеле (200 г, размер частиц
° Мм, элюирование толуолом). Элюирование основной сине-
ЧРнолетовой зоны дает 0,73 г (92%) хроматографически чистого краси-
пл. 164-165 °C
Уф!КВг); 2240 (CaN), 1525, 1335 см’1 (NOJ.
ц^СНзСМ): (Ige) 535 (4,34), 293 нм (3,72), цвет раствора красно-фиолето-
420
Н. 4. Красители
4. Красители Н'
421
Примечание. Хроматографическое тестирование чистоты азокрасителя и
(пять различно окрашенных побочных продуктов и один основной про
весьма полезно как лекционный и демонстрационный опыт по tohkocio^1
и колоночной хроматографии. "
Н-За-г*. Днфеннл(4-диметнламннофеиил)мет»<лня тетрафторборат
H-За*. Бензанилид [4]
129,6 140,6 197,2
Т см.М-За НП
р: 23/24/25-33
С: 28-36/37-44
Реакция. Бензоилирование амина (использование гидрохлорида по-
зволяет брать исходные компоненты в эквивалентных количествах).
Смесь 54,0 г (0,42 моль) гидрохлорида анилина н 54,0 г (0,38 молы
беизоилхлорида в 300 мл бензола (осторожно!) кипятят в течение 8
При этом выделяется хлороводород (счетчик пузырьков, тяга!).
Смеси дают охладиться до коми, температуры, отфильтровываю!
осадок, промывают его сначала 50 мл бензола (осторожно!), затек
водой (2 х 100 мл). После высушивания в вакууме получают 68.2 г
(91%) продукта с т. пл. 156-159эС, а после перекристаллизации к
этанола - бесцветные пластинки с т. пл. 158-160 “С.
Примечание. Гидрохлорид анилина приготавливают растворением аяилим
в 1,5-молярном эквиваленте конц. НС) и упариванием в вакууме до начаЮ
кристаллизации, т. пл. 198-199 °C.
суСПензии 50,0 г (0,25 моль) бензанилида H-Зя в 103 г (0,85 моль)
к ^етиланилина при перемешивании прикапывают в течение
53,0 г (0,35 моль) оксихлорида фосфора. Прн этом температура
Сдается на ~ 5 °C; смесь становится желтой. В течение 30 мин
напевают смесь до 100 °C (при этом бензанилид растворяется), в тече-
наГ 15 МНц повышают температуру до 130-140 °C и затем смесь
Одерживают еще 3 ч при 90-95 °C.
В По охлаждении до 50 °C темнокоричнево-зеленую реакционную
месь выливают в смесь 35 мл конц. НС1 и 250 мл воды. При этом
повсходит значительное повышение температуры и образуется проз-
ачный темно-зеленый раствор, который перемешивают в течение 1 ч.
Затем к полученному раствору в течение 15 мин прикапывают 800 мл
ледяной воды. Смесь вначале мутнеет, затем образуются зеленоватые
кристаллы. Кристаллизация заканчивается через 15 мин при перемеши-
вании и охлаждении на ледяной бане. Осадок отфильтровывают, про-
мывают водой (2 х 25 мл) и после высушивания в вакууме получают
37.6 г продукта с т. пл. 88-89 °C. Прикапывание к маточному раствору
раствора 25 г NaOH в 250 мл воды дает еще одну порцию продукта
(6,90 г, т. пл. 86-89 °C). Общий выход составляет 44,5 г (79%). Согласно
данным ТСХ (силикагель, СН2С12), полученный продукт почти одноро-
ден. Прн перекристаллизации из изопропилового спирта ои выпадает
в виде желтых листочков с т. пл. 89-90 °C.
Примечание. N,N-Диметил анилин (т. кип. 77-78 °C/13 мм рт. ст.) и оксихло-
рвд фосфора (т. кип. 105 106 С/760 мм рт. ст.) следует использовать свежепе-
регнанными.
ИК(КВг): 3060, 2910, 1625 см"1 (С«О).
’В 8MP(CDCI3): 5 7,9 7,2 (м; 7 Н, аром. Н), 6,62 (д, J 10 Гц; 2 Н, диметиламино-
Фен. Н), 3,03 [с; 6 Н, N(CH3)J._______________________________________
ИК(КВг): 3340 (NH), 3060, 1660 см 1 (С=О).
‘Н ЯМР(СРаэ/ДМСО-Ра): 5 9,95 (с; 1 Н, NH), 8,1 7,0 (м; 10 Н, фен. Н).
Н-Зв*. Дифенил(4-диметиламинофеиил)метанол [6]
Н-Зб*. л-Диметиламинобензофенон [5]
197,2 121,2
т см. М-2»
Р: <0-23/24/25-33
С: 28-37-44
Ph Ьг: 157,0
Реакция. Ацилирование по Фриделю-Крафтсу активированы
ароматического соединения (SE) N-замещеиным амидом в присутст
оксихлорида фосфора аналогично форматированию по ВильсмейсЙ^
И-5).
г Реакция.
Риньяра к
э Л 3’20 г
р°баВляЮт . „ , __.... ,______
(помутнение, разогревание) прикапывают оставшийся бром-
Чтоб°Л (Всег° 20,5 г, ~0.13моль) в 40 мл эфира с такой скоростью,
Реак*4 ^HP умеренно кипел. По окончании прикапывания бромбензола
11Ионцую смесь кипятят с обратным холодильникам еще 30 мин
Образование третичного спирта присоединением реактива
кетону.
(0,13 моль) магниевой стружки в 20 мл безводного эфира
2 г бромбензола. После начала образования реактива
422
Н. 4. Красители
4. Красители Н
423
(водяная баня). При этом магний реагирует практически полности,
К полученному раствору реактива Гриньяра в течение 45 мин т*.
перемешивании прикапывают 14.2 г (63,0 ммоль) м-диметнламиноб^
зофеиона Н-Зб в 100 мл безводного бензола (осторожно!)* при
смесь окрашивается в красный цвет и слегка нагревается, после чего
кипятят с обратным холодильником в течение 40 мин и оставляют аа
15 ч при комн, температуре.
Для гидролиза продукта медленно прикапывают 80 мл насыщенного
раствора NH4C1. При этом окраска раствора переходит нз темно-кр^
ной в желтую. Перемешивание продолжают еще 10 мин, фазы раздел,
ют и водную фазу экстрагируют 80 мл эфира. Объединенные органа,
ческие фазы высушивают иад Na2SO4 , растворитель отгоняют в
вакууме, сиропообразный остаток растворяют в 80 мл эфира и переме-
шивают 5 мин с ^ 1 г активированного угля, который затем отфильтро.
вывают, и фильтрат смешивают с 400 мл н-пентана. Смесь выдержи-
вают при 0 'С 2 дня, часто потирая стеклянной палочкой по стенкам
сосуда. Образовавшиеся бесцветные кристаллы отфильтровывают и
после промывания н-пентаном получают 9,25 г (48%) карбинола с т, пл.
82 84 °C (ТСХ: А12О3, СН2С12).
ИК(КВг): 3460 (ОН), 1610 см'1.
lH XMP(CDC13): 5 7,26 («с»; 10 Н, фен. Н), 7,04, 6,56 (д, J 8 Гц; 2 Н, диметилами-
нофен. Н), 2,85 [с, 6 Н, N(CH3)2].
Н-Зг*. Дифенил(4-днметиламинофенил)метилия тетрафторборат [7]
HBF4, АсгО
373,2
НП
см. М-14а
Реакция. Превращение третичного спирта («карбонильное основ»"
ние») в мезомерно-стабилизироваиный триарилметильный катион в*
катионный трифеиилметановый краситель (ср. малахитовый зеленый
и кристаллический фиолетовый [9]). Анионные трифенил метано**
красители построены на основе бензауриновой системы (напри***’’
фенолфталеин, флуоресцеин, эозин [10]).
К раствору 5,00 г (16,5 ммоль) карбинола Н-Зв в 75 мл уксус**®
ангидрида при перемешивании прикапывают 10,0 мл (65,5
50%-ного раствора тетрафторборной кислоты. Прн этом раствор
шивается в темно-красный цвет и разогревается. По окончании добз*’'-
ния кислоты смесь перемешивают еще 5 мин н медленно добавлю*
400 мл безводного эфира; при этом выпадают карминово-крас
кристаллы трифенилметаиового красителя.
Через 2 ч их отфильтровывают, промывают эфиром (2 х 50 мл)
й после высушивания в вакууме получают 5,90 г (96%) продукта в виде
^рминово-красных пластинок с т. пл. 182-183 °C.
^7даПб20 (C«N+), 1120-1040 см'' (BF~). “
ш ЯМР(СПС!э): 3 7,7-7.! (м; 14 Н, аром. Н4), 3,62 [с; 6 Н, N(CH,)J
ydHCHjCN): AMW(lgE) 460 (4,51). 340 (3,86), 262 нм (4,10).
^YS^N-NHj, + ^N(CH^
р[Ч*. 2Ч^Днмега1амииоФенилазо)'3’метилбензтиязолии тетрафтор-
борат [11]
HFeCh, |
н3о* н2о Г
'ch3bf;
179,2 121,2 FeCly6H2O; 270,3 384,2
NaBF4: 109.8
НП CM.H-36 ЯП
Реакция. Окислительное сочетание гетероциклического гидразона
я активированного ароматического соединения с образованием гетеро-
циклического азокрасителя (окислительное сочетание по Хюнигу [12]).
К раствору 1,44 г (8,03 ммоль гидразона З-метилбензтиазолиноиа-2
и 1,46 г (12,1 ммоль) N.N-днмети л анилина в 160 мл 1 М НС1 при
перемешивании и комн, температуре прикапывают в течение 1 ч раствор
9,52 г (35,2 ммоль) гексагидрата хлорида железа(Ш) в 40 мл воды.
Раствор становится темно-синим, и выпадает темный осадок. Переме-
шивают еще 1 ч, добавляют 8,00 г (72,9 ммоль) тетрафторбората натрия
и перемешивают 3 ч при комн, температуре.
После этого краситель отфильтровывают и сушат в течение 2 ч
в вакууме при 140 °C. Синий порошок неочищенного продукта (1,80 г,
'59%, т. пл. 225-230 °C) перекристаллизовывают нз смеси 20 мл
муравьиной и 40 мл уксусной кислот (с горячим фильтрованием), что
приводит к получению 1,05 г (33%) продукта в виде темно-синих
с металлическим блеском игл с т. пл. 224 -226 °C.
примечание. N.N-Днметиланилин следует перегнать (т. кип. 77-78 °С/13 мм
рт- СТ.).
ИККВ'); 3080-2920, 1615, 1380, 1330, 1300, 1175, 1090 см'1.
6 Н N (СНРзС°0Н): 5 8,25 7,5 (М; 8 Н> аром’ Н)т 4,40 (С; 3 Н’ N СНз)> 3i82 tc;
jj^eOH)AM> jigE) 595 (4,99), 567 (плечо), 350 (3,58), 295 н.м (3,96)._
асно
Я0г
Индиго [13]
CH3N0j.
NaOCHafc
151Л
нп
CHjMOatei.O 234,1
см, гл. 10 НП
Чаг5204 ,Na0H
ЯагЬг04:174.1
Н. 4. Красители
4. Красители Н
425
Реакция. Синтез индиго. Натриевая соль 1-(о-иитрофенил^-щ^
этанола, образующаяся в результате присоединения нитромета^
о-иитробеизальдегиду в условиях основного катализа (по реакции j?
дольного типа), превращается в индиго восстановлением дитиониъ*
в щелочной среде. Механизм этой реакции неясен, возможно,
протекает через промежуточную стадию образования ЗН-индолоны
что также постулируется в других синтезах индиго [15]. *
Индиго - важный представитель кубовых красителей, другие кубо^
красители являются производными аминоантрахиионов (индаитрещ^
красители).
1. Раствор метилата натрия, приготовленный растворением 1Д,
(78,3 ммоль) натрия в 30 мл безводного метанола, прикапывают пц
0-5 °C н перемешивании в течение 20 мин к раствору 10,0 г (66,2 ммоль)
о-нитробеизальдегида и 4,60 г (75,4 ммоль) безводного нитрометана
в 50 мл метанола. После прибавления почти всего раствора метилац
натрия начинается кристаллизация желтого I-(о-интрофеинл)-2-натро.
этилата натрия. Смесь выдерживают 15 ч прн 0 °C (холодильник) i
используют далее для получения нидиго по методу 2.
Этот интермедиат можно выделить, если отфильтровать осадог
промыть его метанолом (2x10 мл) н эфиром (3 х 10 мл) н высупппь
над Р4О10 в вакууме; выход 14,0 г (90%) (желтый порошок, чувствитель-
ный к влаге и свету).
ИК(КВг): 3120 (шир.), 1570. 1530, 1345 см’1 (NO
2. Метаиол отгоняют в вакууме при температуре бани 25 °C, остатм
растворяют в 200 мл воды, смешивают с 60 мл 2 М NaOH и охлаждаю:
желто-оранжевый раствор на ледяной баие до -6 С. При хорошем
перемешивании вносят маленькими порциями 33,6 г (193 ммоль) да-
тиоинта натрия, следя за тем чтобы температура реакционной смеси н-
поднималась выше 15 °C (продолжительность прибавления ~15 *’•
Раствор быстро темнеет и индиго выпадает в виде черио-синего твер
вещества. По окончании добавления дитиоиита натрия через резки
иую смесь пропускают в течение — 30 мии сильный ток воздуха.
После этого продукт отфильтровывают, промывают водой до ис
новения щелочной реакции промывных вод и сразу же спир
(3 х 20 мл) и эфиром. После высушивания в течение Зч при 12(
получают 7,13 г (82%) индиго в виде темно-сииего кристаллически
порошка с «металлическим блеском», т. пл. 390-393 °C (разл.).
УФ (ДМСО): Хм>ке (1g е) 619 (4,20), 580 (плечо), 330 (плечо), 287 нм (4,41)
л* Пнс(3-ме1илбеизтназолил-2)трнметинцнанина тетряфторборат
2,3-Диметилбензтиазолия метилсульфат [16]
нзС0&°з
\
СН,
275,4
НП
'з
(Н3СО)2$Ог
126,1
см. гл.10
149,2
НП
Реакция. N-Алкилироваине беизтиазола диметилсульфатом (SN).
К кипящему раствору 14,9 г (100 ммоль) 2-метилбензтиазола в
300 мл безводного этилацетата в течение 30 мин прикапывают (осото-
рожм!) при перемешивании 13,2 г (105 ммоль, — 10,0 мл) диметилсуль-
фата в 10 мл этилацетата. По окончании его прикапывания смесь
кипятят с обратным холодильником еще в течение 3 ч.
По охлаждении выпавшую бесцветную соль отфильтровывают, про-
мывают 40 мл этнлацетата и после высушивания в вакууме получают
21,6 г (78%) продукта с т. пл. 125-127СС.
ИК(КВг): 1620 см-'
*н ЯМР(ДМСО-Р6): 6 8,5-7,7 (м; 4 Н, аром. Н), 4,22, 3,39, 3,21 (с; 3 Н, СН3).
Н-бб*. Бис(3-метилбензтиазолил-2)триметинцианина тетрафторбо-
рат [16]
сн3 H3COS0j
275,4
14 В,2 W
см.Е-9а
HCtOEtS,NaBF<
Реакция. Получение триметинциаиинов с N-алкилбензазольными,
N-алкилхицолиновыми или N-алкилпирид и новыми концевыми группа-
ми катализируемой основаниями конденсацией соответствующих 2-ме-
^Л'^-четвертичиых солей с ортоэфирами (пример синтеза так назы-
ваемых цианиновых красителей).
К кипящему раствору 5,50 г (20,0 ммоль) соли беизтназолия Н-6а
д Мл безводного пиридина быстро прикапывают 4,45 г (30,0 ммоль)
‘РЮгилортоформиата. Уже через несколько минут начинает образовы-
6-- темно-красный осадок. Затем медленно прикапывают раствор
ти ммоль) тетрафторборага натрия в 20 мл безводного диме-
- формамида (приготовить заранее при нагревании!) и продолжают
Пивайне до растворения осадка.
меси дают медленно охладиться, отфильтровывают выпавший
q дУкт, промывают охлажденным до ОС диметилформамидом
Пепе ° МЛ) и водой (2x10 мл). После высушивания в вакууме продукт
(^кристаллизовывают из диметилформамнда, добавив к нему немно-
426
Н. 4. Красители
го (иа коичике шпателя) тетрафторбората натрия. Выход 1гпЦ(.
продукта в ниде красивых фиолетово-синих призм с синим
составляет 2,96 г (70%), т. пл. 298-302JC (разл.).
ИК(ваз. масло): /670. 1560, 1050 см-1 (BF-). •*.
УФ(СН5СМ); XM>]<c(ig£) 552 (4.12), 525 (плечо), 297 нм (3,17).
Н-7а-б*. 1-Ме1ил-4-[(4'-оксоциклогексадиеннлиден-2',5) этй.щд^
1,4- днгид роннрндин
Н-7а*. 1.4-Диметилпнридиния иодид [17]
й ..... - (5
’ г
vHj
93,1 141,9 235,1
см. Д-4 НП
т
Р: 10-20/22-24-36/37/3»
С: 26-36-44
Реакция. N-Алкилирование пиридина иодметаиом (SN).
Раствор 37,2 г (0,40 моль) 4-метнлпиридина (перегн., т. ш.
142-143 °С/760 мм рт. ст.) в 60 мл безводного изопропанола смешивают
в один прием с 57,0 г (0,40 моль) иодметана. Через несколько минут
начинается бурная изотермическая реакция, раствор закипает (эффек-
тивный холодильник!) и мутнеет вследствие выпадения бесцветного
кристаллического продукта алкилирования. После этого реакционную
смесь кипятят с обратным холодильником еще 2 ч.
По охлаждении смеси иа бане со льдом осадок отфильтровывают,
промывают охлажденным до 0 °C нзопропанолом (2 х 20 мл) и пос.»
высушивания в вакууме получают 89,1 г (95%) продукта в виде бесцвет-
ных игл с т. пл. 143-145 °C.
ИК(КВг): 3020. 1640 см *.
*Н ЯМР(ДМСО-О6): 8 8,91, 8,01 (д, J 7 Гц; 2 Н, пиридил. Н), 4,38, 2,68 (с; 3В-
СН3).
Н-76*. 1 -Метил-4-[(4г-оксоциклогексадиенилидеи-2,,5')этилидеи]-1 А
дигидропирндин [17]
235,1 122,1 Пиперидин: 85,2 211,3
НП см. гл.10 НП
Реакция. Катализируемая основаниями конденсация катиона N-*
тил-4-пиридиния с 4-гидроксибеизальдегидом (альдольная конденсат***:
Последующее депротонироваиие дает мероцианнновый краситель с
выраженной сольватохромией [18].
4. Красители Н
427
безводного этанола растворяют 28,4 г (0,12 моль) иодида
^еГкл пиридиния Н-7а, 14,5 г (0,12 моль) 4-гидроксибеизальдегнда
j2 моль, ~ Ю мл) пиперидина (перегн., т. кип. 105 /06 С/760 мм
и ч и полученный раствор кипятят с обратным холодильником
Р1, дИе 22 я. При этом образуется красный осадок.
в 1е2е осаждении до коми, температуры осадок отфильтровывают
„омывают этанолом (2 х 20 мл). Осадок суспендируют в 700 мл
% М^ОН и нагревают при перемешивании до 70- 72'С. При этом
°' учается прозрачный темио-красиый раствор, из которого при мед-
П нном охлаждении выпадает продукт в виде красных кристаллов. Его
отфильтровывают, промывают небольшим количеством ледяной воды
и после двукратной перекристаллизации из 600 мл воды получают в виде
„лпматогоафически чистых (А13О,, Н,О) виино-красных красивых плас-
Хюх с выходом 20,2 г (80%); т. пл. 230 °C (разл.).
jjK(KBr|: 1650 (О=С), 1620 см
уф(Н3О): XM„t(lgE) 445 (3,68), 375 (4,16), 262 (плечо), 257 (4,10), 251 (4.12), 247 нм
(плечо). _________
Сольватотромия:
Растворитель Цвет раствора
Вода 445 375 Желтый
Метанол 480 392 Оранжевый
Этанол 501 395 Красный
Изопропанол 548 404 Фиолетовый
Пиридин 605 405 Синий
.ОСН3
Н-8*. 2*Метоксиинданилин [19]
ЬН
136,1
нп
124,1
см К-46а
<h3c)1NA^ «<
256,1
Окислительное сочетание
образованием инданилина
л-амиио^^-диметиланилина с
(базовая структура-феноловый
Реакция.
фенолом с _
синий). Другие активированные ароматические соединения и пиразоло-
ЫыТакЖе спос°биы к окислительному сочетанию, например я-амиио-
г’ 'Дометил анилин и N,N-диметила нилин образуют краситель зеленый
ьиндтедлера £21].
прн^аСТВС>Р $1'4 г (0,22 моль) нитрата серебра в 200 мл воды медленно
*орошем перемешивании прикапывают к раствору 14,6 г (0,25 моль)
^рида натрия и 0,30 г желатина в 200 мл воды. Полученную суспензию
к 100 а се^е^Ра смешивают с раствором 17,1 г карбоната натрия
Прн воды и 3,10 г (25,0 ммоль) гваякола О-1в н к полученной смеси
3575 ДРтиом перемешивании прик апывают в течение 30 мин раствор
(27,5 ммоль) и-амино-^^димегиланилина [20] в 200 мл 0,5 М
428
Н. 4. Красители
4. Красители Н
429
НС1. Тотчас начинается образование голубого красителя; реакционц,.
смесь перемешивают еще 30 мин при комн, температуре.
К реакционной смеси добавляют 200 мл зтилацетата и энергии
перемешивают несколько минут. Эмульсию отфильтровывают от д
и AgCl, остаток на фильтре промывают этилацетатом (2 х 25 мл), ф^
разделяют, водную фазу несколько раз экстрагируют 50 мл этиладетат
объединенные органические фазы промывают водой (4 х 100 мл) и
сушивают над Na2SO4. Растворитель отгоняют в вакууме, а остащ,
перекристаллизовывают из этанола, получая 5,40 г (84%) инданилвно.
вого красителя в виде темно-снних с зеленым блеском кристаллов с т
пл. 167-168 °C (контроль по ТСХ: силикагель, СН2С12).
ИК(КВг): 1645, 1625, 1605 (C=O/C=N), 1225, 1075 см-1 (С—О С).
]Н ЯМР(СОС1Э): 6 7,35-6,45 (м; 7 Н, аром. Н), 3,81, 3,72 [с; сумм. 3 Н, ОСН,
стереоизомера!)], 3,00 [с; 6 Н, N(СН3)2].
УФ (МеОН): 597 (4,31), 355 (плечо), 279 нм (4,28).,
Н-9а-б*. Краситель активный
Н-9а*. 1-(4'-Сульфофенил)-3-карбоксипнразолон-5 [3]
173,2
см. И* 16а
ННО;
н
Н3С-СО-|-СООСН3
Н -рСоОСН3
кислотное
расщепление
188,2
РД
Р: 36/3B
с: 26
I1) замыкание
цикла
2) щелочной
1 гидролиз
2В4.2
НП
Реакция. Получение одного из компонентов реакции сочетания Д^
синтеза активного красителя Н-96. Включает образование производи^0
пиразолона-5 в результате следующих стадий, проводимых без выдеД^
ния продукта: азосочетаиие с 1,3-дикарбоиильиой системой, кнслоти0®
еплеиие феиилазо-1,3-дикарбонилыюй системы при элиминирова-
РасВ?жСусной кислоты (реакция Яппа - Клингемаиа, ср. М-5а), замыкание
н илгидразоИа щаве лево уксусного эфира в пиразолои-5 и, наконец,
очной гидролиз с образованием карбоновой кислоты.
смесь, приготовленную из 200 мл воды, 200 г льда и 100 мл 5 М
иг1 вносят 34,6 г (0,20 моль) тщательно измельченной сульфаниловой
слоты. К полученной смеси при перемешивании и 0-5 °C в течение 30
мин прикапывают раствор 13,8 г (0,20 моль) нитрита натрия в 60 мл
воды, после чего перемешивают еще 1 ч при этой же температуре.
Избыток азотистой кислоты разрушают сульфаминовой кислотой
/проба по иод-крахмальной бумаге).
К раствору 48,0 г (0.26 моль) диметилацетилсукцината (перегн., т.
КЙП 125 128 ПС/13 мм рт. ст.) в 5 мл этанола прибавляют при энергич-
ном перемешивании 35 мл ледяной воды. Образуется мелкокристалли-
ческая суспензия, которую в четыре приема прибавляют к перемеши-
ваемому раствору соли диазония. Смесь доводят до pH 4,0-4,5 прибав-
лением 46,0 г (0,56 моль) ацетата натрия и перемешивают еще 2 ч. После
этого проба на присутствие свободной соли диазония (капельная реак-
ция с Н-кислотой) должна быть отрицательной. Добавлением 50%-иого
гидроксида натрия (70,0 г NaOH в 70 мл воды) делают среду сильиоше-
лочной (pH 13) и перемешивают еще 2 ч при 15-20 °C.
К реакционной смеси добавляют 160 мл 50%-ной серной кислоты
(при этом продукт реакции выпадает в осадок), перемешивают 2 ч при
О-10 °C, продукт отфильтровывают и промывают небольшим количест-
вом ледяной воды. Хроматографически чистый (силикагель, Н2О - этил-
ацетат - w-пропанол - аммиак 4:8:10:3) реакционный продукт в виде
желтоватых игл получают с выходом 39,9 г (70%) перекристаллизацией
из 100 мл воды. Плавится с разложением.
ИК(КВг): 3480 (ОН), 1720 (С=О), 1650 см-1 (C=N).
Н ЯМР (ДМСО-D^); б 7,88 (с; 4 Н, аром. Н), 6,04 (с; 1 Н, винил. Н), около 6,0 (с,
°Ч. шир.; ОН).
Н-96*. Краситель активный [3]
С1
430
Н. 4. Красители
4. Красители Н
431
ноос
«*
НО Т 1
\^S03H
284,2
ci
ОИ6-7 ^00Н
н
НО' У J
^Чо-н
три-К-соль: 745,7
НП
Реакция. Синтез промышленно важных и часто используемых акт^
ных красителей хлортрназннового типа: сначала смлш-трнхлортриазщ
взаимодействуете I-аминогруппой 1,3-фенилендиамии-4-сульфокислщ11|
по селективной S^-реакции. После этого диазотируется свободу
3-амииогруппа, и соль диазония сочетается с пиразолоиом-5 H-9i
Наконец, молекула красителя в виде трикалиевой соли ковалентно
связывается с хлопчатобумажным волокном за счет алкилированщ
ОН-групп волокна по SN-реакции у гетероцикла (процесс крашения!)
В активных красителях других типов ковалентное связывание может
осуществляться присоединением по Михаэлю винилсулъфо- н винил-
сульфамидной групп к ОН-группам целлюлозного волокна (краситаи
ремазол и левафикс).
Раствор 9.60 г (52,1 ммоль) трихлор-триазина в 50 мл ацетона
прибавляют к смеси 60 мл воды и 60 г льда. К образовавшейся мелю-
кристаллической суспензии в течение 30 мии при 0-5 °C прикапывают
раствор 10,6 г (50,0 ммоль) 89%-ной 1,3-диаминобензол-4-сульфокисло-
ты в 150 мл воды (довести добавлением ~ 2,0 г гидроксида натрия до
pH 7). Еще через 30 мин прибавляют ~ 2 г (~ 19 ммоль) карбоната
иатрия до pH 6 и перемешивают еще 15 мин, проверяя полноту
прохождения реакции (ТСХ: силикагель, Н2О-этилацетат-изопропа-
нол-уксусная кислота 4:8:10:3), сравнивая с фенилеиднамиисульфо-
кислотой.
Реакционную смесь смешивают с раствором 3,45 г (50,0 ммоль)
нитрита иатрия в 15 мл воды, при 0-5 °C в течение 30 мин прикапывают
30 мл 5 М НС1 н перемешивают 1 ч при этой температуре. Избыто!
азотистой кислоты разрушают сульфаминовой кислотой (проба с иод-
крахмальной бумагой). Затем прибавляют 14,9 г (52,4 ммоль) тщательно
растертого пиразолона Н-9а, доводят pH до 6-7 прибавлением ~ 70 м®
10%-ного NaOH и повышают температуру до 20 °C. Суспензия станО'
вится оранжевой и через 2 ч реакция азосочетания заканчивается (проб*
при помощи капельной реакции с Н-кислотой в растворе карбонат»
натрия).
Полученную суспензию красителя доводят до pH 7, добавляя 17.9 г
(50,0 ммоль) Na2HPO4-12Н2О и 6,90 г (50,0 ммоль) NaHjPO+’HjO’
н полностью высаливают краситель добавлением 100 г хлорида кал#»-
Продукт отфильтровывают (фильтруется плохо!) и после высушиваии*
в вакууме при 40 °C до постоянной массы получают 49,5 г хроматогр»'
фически чистого (силикагель. Н2О-этилацетат-нзопропанол - аммаа*
4:8:10:3) продукта в виде желтого порошка, содержащего неоргай*
соли. Для удаления и грубой оценки их содержания 5,00 г
^кшеяного продукта в 50 мл воды перемешивают при комн, темпе-
в течение 3 ч, отфильтровывают, промывают небольшим коли-
Р3 вом ледяной воды и после высушивания в вакууме при 60 °C до
чССТ оЯнноЙ массы получают 3,05 г красителя; следовательно, иеочищеи-
краситель содержит 61% активного красителя; выход 81%.
^5^ 3460 (ОН). 1690 (С—О), 1620 см 1 (С—N).
Дн,О): X„..d8S) 403 (4,26), 267 ям (4,52).
хлопчатобумажного волокна. Хлопчатобумажную ткань (пряжу,
5 г) отмывают от жирных загрязнений кипячением в течение 1 ч в разбавлен-
ном растворе карбоната натрия и затем перемешивают при 30-35 ГС в растворе
60 г активного красителя. 1,7 г карбоната натрия, 12,5 г хлорида натрия в 300 мл
воды- Окрашенную ткань тщательно отмывают в проточной воде и после этого
«пятят 10 мин в 500 мл воды с добавлением моющего средства. После
изматывания на катушку и высушивания на воздухе получают ярко-желтую
окраску.
Н-10*. Меди фталоцианин [3]
,сы
+ Cu/CuCl
CN
575,5
НП
128,1 63,5/99.0
Р: 25-36/37/36
С 26-44
Реакция. Синтез фталоцианина. Фталоцианины содержат я-элект-
Ронную систему [18]аинулена в виде гексааза-производного и образуют
чрезвычайно устойчивые к нагреванию комплексы с металлами. Так,
^пример, фталоцианин меди возгоняется без разложения при 500 °C.
° технике фталоцианины применяются как органические пигменты (в
Ч’асках, лаках и термопластичных полимерах). Варьирование замести-
теля (например, галогена) и центрального атома приводит к изменению
[1Вета красителя.
В 85 мл нитробензола (осторожно, тяга!) суспендируют 13,9 г (109
у«оль) о-фталодннитрила, 1,00 г (15,7 ммоль) медного порошка, 0,95 г
р ^моль) хлорида меди(1) и 40 мг (0,28 ммоль) оксида молибдеиа(У1).
акционную смесь прн перемешивании и пропускании тока аммиака
Ревают в течение 2 ч до 200-300°C и выдерживают при этой
^пературе в течение 4-5 ч.
охлаждении до 80-85 °C выпавший продукт отфильтровывают иа
432
Н. 4. Красители
5
стеклянном фильтре и промывают несколькими порциями нагрет0
80-90 3С нитробензола (общий объем 30 мл). После этого осад,)
фильтре отмывают метаиолом (3 х 50 мл) и дважды обрабать™, *
водой (по 50 мл) (суспендируют и отфильтровывают). После высущ^1
ния в вакууме получают 13,3г (91%) фталоцианина меди в»
сине-фиолетовых мелких иголочек (нерастворим в большинстве растС
рителей, исключая ничтожную растворимость в горячем нитробеиъГ
н ДМСО). Wlt
Методы введения защитных групп
и изотопных меток
ИК(КВг): 1610, 1505, 1465 см1. ~ —
УФ (ДМСО. из-за неполного растворения только качественно): ,
намечающейся тонкой структурой до 520 нм), 350 (плечо), 275 нм. “ *
ЛИТЕРАТУРА
1. Kiessinger М. {Constitution und Lichtabsorption organischer Farbstofle, Chermeit
unserer Zeit, 12, 1 (1978); Griffits J. Colour and Constitution of Organic Molecule
Academic Press, London San Francisco, 1976; Hiinig S. Neucrc fabrige Sy stent
In: Optische Angerung Organischer Systeme, Veriag Chemie, Weinheim/Berestr,
1966; Fabian J., Zahradnik R. Angew. Chem., 101, 693 (1989)
2. Пример: Guglielmetti R„ Meyer R., Dupuy C. J. Chem. Educ., 50, 413 (1973).
3. Работа издана BASF-Farbenforschung (Hahn E.).
За.Ссылка [la], разд. 3.3.
4. Franzen H. Ber. Dtsch. Chem. Ges., 42, 2465 (1909).
5. HurdC.D.. Webb C.N. Org. Synth. Coll., Vol. I, 217 (1932).
6. Walba H., Branch G.E.K. J. Am. Chem. Soc., 73, 3341 (1951).
7. Dilthey W., Wizinger R- Ber, Dtsch. Chem. Ges., 65, 1329 (1932).
8. Gaitermann L. Die Praxis des organischen Chemikers, S. 279, Walter de Gruytc
and Co., Berlin, 1954.
9. Organikwn, Autorenkollektiv, S. 416, VEB Deutschcr Verlag der Wissenschaften,
Berlin 1976 (есть перевод: Органикум. Практикум по органической химик
Пер. с ием.-М.: Мир, 1979, т. 1, с. 435).
10. Vogel A l- Practical Organic Chemistry, p. 985, Longmans, London. 1959.
11. Согласно методике получения перхлоратов: Hiinig S.. Neither H. Liebigs A№
Chem,, 628, 84 (1959).
12. Hiinig S. Angew. Chem., 74, 818 (1962).
13. В модификации: Hartley-Mason J. J. Chem. Soc., 1950, 2907.
14. Liittke W., Kiessinger M. Chem. Ber., 97, 2342 (1964). .,
15. GosteliJ. Helv. Chim. Acta, 60. 1980 (1977); Hiremath S. P., Hooper M-
Hcterocycl. Chem., 22, 123 (1978). ,
16. Согласно получению N-этилиодида («тназолпурпур»): Konig W. Ber. Dtsc
Chem. Ges., 55, 3293 (1922); см, также: Houben-Weyl, Bd. V,ld, S. 254.
17. Minch M.J., Shah S.S. J. Chem. Educ., 54, 709 (1977).
18. Reichardt C. Angew. Chem., 77, 30 (1965).
19. Vktum P. W., Brown G.H. J. Am, Chem. Soc., 68, 2235 (1946).
20. Gattermann, ссылка [8], c. 271 273.
21. *Gattermann, ссылка [8], c. 277.
* См. также: Гордон П., Грегори П. Органическая химия красителей-
с англ.-М.: Мир, 1987; Zollinger Н. Color Chemistry. Synthesis, Properties
Application of Organic Dyes and Pigments, VCH, New York, 1987, 367 p. Яр’*1*
51, Методы введения защитных групп
Защитные группы служат для блокирования (дезактивирования и
дифференцирования) функциональных групп [1]. Прн выборе подходя-
щей защитной группы необходимо учитывать следующее. Защитная
группа должна легко - с выходом, близким к количественному - вводить-
ся в молекулу и селективно удаляться из нее без каких-либо изменений
всей молекулы и отщепления других имеющихся в ней защитных групп.
Защищенные функциональные группы должны быть устойчивыми в при-
сутствии реагентов, используемых для дальнейших превращений. Кроме
того, реагенты, необходимые для введения защитных групп, должны
быть доступными и нетоксичными. Сейчас имеется множество исполь-
зуемых в специальных случаях защитных групп, однако лишь немногие
ю них хорошо апробированы. В общем, лучше ограничивать число
стадий, требующих введения защитных групп, так как введение защит-
ной группы и ее удаление увеличивают число стадий на две.
Важнейшими функциональными группами, для которых разработа-
ны способы введения защитных групп, являются гидрокси-, амиио-,
карбонильные и карбоксильные группы.
а. Гидроксильные грунпы можно защитить превращением их в эфиры
карбоновых и угольной кислот. Чаще всего используют эфиры уксусной
Ю-Зб, Р-4д, Р-19в), бензойной (О-1а, Р-18а), муравьиной и трифторук-
сусной кислот, а также беизилоксикарбонаты (Ph—СН2—О—CO-HOR)
и ^2.2-трихлорэтоксикарбонаты (С13С—СН2—О—CO-hOR). Введение
в\к^ТИЫХ ГРУПП осуществляется взаимодействием спиртов с соответст-
Заци1ЙМИ °°РангиДРИДами и ангидридами кислот (ср, с. 436 и сл.).
Со Тные группы можно удалить путем основного гидролиза (О-1в) или
тРифВ°ЛИГИЧески (MeOH/NaOMe, омыление по Земплену, Р-19е). Эфиры
каи7^Т°РУКсУсной кислоты омыляются даже раствором гидрокарбоната
аа{(ия‘ Б^зилоксикарбольную (карбобензокси) группу удаляют гидриро-
кцсло7е^ ~С/Н2), а трихлорэтоксикарбонильиую - цинком в уксусной
Си
ацетяУРТЬ1 можно также защитить превращением их в смешанные
Ли Последние устойчивы в основных средах и расщепляются
5,1. Методы введения защитных групп О
435
434 О. 5. Методы введения защитных групп и изотопных .четок
гидролитически или сольволитически (МеОН/Н + ) в кислых
(О-За). *4
Спирты легко превращаются в тетрагидропираниловые (ТГП) эй
(К-326) взаимодействием с тетрагидропираиом в условиях кисло^
катализа. Одиако недостатком этого метода является образов
диастереомеров. В случае хиральных спиртов в результате raj
превращения образуется новый хиральиый центр в цикле. В этих оду*?
рекомендуется превращение в ацеталь формальдегида. Очень удо5Вй-
защитной группой является 0-метоксиэтоксиметильная труппа
—О СН2—СН2—О—CH2h-OR) (МЭМ-hOR), которую можно од
ти реакцией алкоголята с р-метоксиэтоксиметилхлорндом или стшрц
+
с Н3С—О—СН2—СН2—О—СН2—NEtjCl” в нейтральных услоод
И-
Спирты можно защитить превращением их в простые эфиры. В &.
мни углеводов очень часто используется селективное превращение пер
внчяых гидроксильных групп в трифенилметиловые (тритильные) эфкрь
взаимодействием спирта с тритилхлоридом в пиридине. Наряду с три
метилен л иловыми эфирами в качестве новых защитных групп широка
применение нашли mpem-бутилдиметилсилильная, трет-бутилдифеюп
силильная и трет-бутоксндифеиилсилильная (0-5) [За] группы. Ок
относительно устойчивы в кислых средах и могут легко расщеплять
под действием фторид-нонов (t/-Bu4NF ЗН2О; H-Bu4NF/SiO2) [3]. Ди I
защиты неустойчивых соединений зачастую является иаилучшей
бутоксиднфеиилсилильная группа, так как она в 100 раз устойчив
в кислотах и в 100 раз быстрее отщепляется под действием (а-С4Н9)4М
чем трст-бутилдифенилсилильная защитная группа [За]. Для заши^
фенольной гидроксильной группы преимущественно используют беязя’
ловые эфиры (О-2а), которые расщепляются гидрированием (Pd-C/H-
При этом, естественно, гидрируются и двойные связи (О-2в). л-Мето^
бензильные группы можно удалить окислением дихлордициаиобевзоУ’
ноном (ДДБХ).
1,3-Диолы защищают превращением в 1,3-диоксаны. Так, в хим01
углеводов применяется катализируемое кислотами Льюиса взаИМОЛ^'
ствие с бензальдегидом (Р-196). 1,2-Диолы блокируют образовав0^
1,3-диоксолапов (ацетонидов).
6. Аминогруппы можно защитить аналогично гидроксильным (Р-1^
Большое значение, особенно в химии пептидов, имеют трет-бут^
карбонильная (БОК) (Р-17г), бензнлоксикарбоиильиая (карбобензо<с’!
(КБО) группа и ее н-замещенные производные [4].
в. Для блокирования карбонильных групп их переводят в ап;
(кетали) по катализируемой кислотами реакции с метанолом
О-4а), пропандиолом-1,3 (-* 1,3-диоксан), этиленгликолем (-* 1Л
солан) и 2,2-диметилпропандиолом-1,3 (-* 5,5-диметил-1,3-диокса1
ом ряДУ увеличивается скорость их образования.) Этн соедине-
у^заН1^иЛЬИы в основных средах, однако легко расщепляются гидроли-
вйЯ СГ-ш сольволизом в кислых средах. (В указанном ряду устойчивость
3оМ и мщению к кислотам увеличивается.) Расщепление можно очень
а° отН и МЯГКо осуществить действием щавелевой или серной кислоты,
ПР^оовапиой на силикагеле [5].
r жно отметить, что при озонолизе циклические ацетали меиее
бильны, чем диметилацетали (0-46) [6]. В присутствии сильных
ста Дьюиса ацетали могут стать более реакционноспособными, чем
Ободные карбонильные группы (П-16).
Тяоацетали (Ж-18) и тиокетали более стабильны и, естественно,
уднее расщепляются, чем соответствующие кислородные соединения.
Поэтому такие защитные группы используются редко. Напротив, ком-
бдлироваяие нуклеофильного ацилирования с одновременным блоки-
рованием карбонильной группы тиоацеталем является удобным и часто
применяемым синтетическим принципом [8].
Блокироваиие карбонильных групп в виде ацилалей (1-16) (R*—О —
-CR2R3—О— СО- R4), способных к щелочному расщеплению, ис-
пользуется только в тех случаях, когда катализируемый кислотой
гидролиз можег приводить к побочным реакциям [9].
В ряде случаев более удобным является превращение карбонильных
групп в оксимы, семикарбазоиы и гидразоны (ср. П-7).
г. Карбоксильные группы [46, 10] можно защитить превращением
в сложные эфиры. Наиболее употребительны метиловые, mpem-бутило-
вые, бензиловые и триметилсилиловые эфиры (Р-236).
Расщепление в указанном ряду осуществляется посредством щелоч-
ного гидролиза, нуклеофильного замещения при помощи триметилиод-
силана, кислотного гидролиза, гидрирования или гидролиза в растворе
карбоната натрия (Р-236).
В последнее время используют и такие защитные группы, которые
«ожно удалить электрохимически [II] нлн фотохимически [12], чем
Достигается дополнительная селективность. Определенные преимущества
Имест также применение полимерно связанных (на полимерной матрице)
битных групп [13].
O-la-в*. Гваякол
0"1а*. Пирокатехина моиобензоат [14]
ОС , Cl-C/Ph N,,C03 г
О
40,1
140,5
СМ.М-За
436 О. 5. Методы введения защитных групп и изотопных меток
5.1. Методы введения защитных групп О
437
Реакция. Моноацилирование бисфенола.
Растворяют 55,0 г (0,50 моль) пирокатехина в 230 мл воды, си
вают с раствором 63,6 г (0,60 моль) карбоната иатрия в 200 мл
и к полученному раствору в течение 20-30 мин при энергичном
шивании прикапывают 70,3 г (0,50 моль) беизоилхлорида (свежепер^
т. кип. 84-85 °С/15 мм рт. ст.), поддерживая температуру в г
20-25 °C.
После добавления беизоилхлорида смесь перемешивают еще
рое время, выпавший продукт растворяют в СН2С12, получек
органическую фазу промывают водой и высушивают над СаС12. рВс?г
ритель отгоняют в вакууме, а остаток перекристаллизовывают,
хлороформа, получая 104 г (97%) бензоата пирокатехина в виде
цветных кристаллов с т. пл. 130-131 °C.
ИНтпч|
Це BcK0h,
СН31 -SS21
ИК(КВг) 3400 (ОН), 1715 (С=О), 1600, 780, 715 см"'.
'Н ЯМР(СГ)С13): 6 8,3-8,0, 7,7-6,9 (м; суммарно 9 Н, аром. Н), 7,20 (с; 1 Н, ОН
0-16*. Гваякола бензоат
>^^он
сх
^^0—с
"о
214,2
ОСН,
3Ph
о- с'
ъ
’41.9 g 2 В, 2
см. Д-4 НП
Реакция. Получение эфиров фенолов реакцией с алкилгалогевядада
(бромидами или нодидами) в присутствии карбоната калия в ацеток
Смесь 85,6 г (0,40 моль) бензоата пирокатехина О-1я, 115
(0,81 моль) иодметана, 77,6 г (0,56 моль) безводного карбоната натрия»
400 мл безводного ацетона в течение 5 ч кипятят с обратным холода#
ником при перемешивании.
По охлаждении добавляют 400 мл воды и 400 мл петролейвоп
эфира (50-70 °C). Смесь энергично встряхивают, органическую
отделяют, водную фазу еще раз экстрагируют петролейным эфиро^
(600 мл). Объединенные органические фазы встряхивают с 2 М
(2 х 400 мл). После высушивания над MgSO4 растворитель отгоняв
в вакууме и маслообразный, кристаллизующийся остаток перекриста-1'
лизовывают из н-гексана, получая 70,8 г (77%) бензоата гваякола 0^
бесцветных, сросшихся нгл с т. пл. 57-58 °C.
ИК(КВг): 1740 (С=О), 1460, 710, 670 см"1. н
'Н ЯМР(СОС13): 6 8,3-8,05, 7,7-6,9 (м; суммарно 9 Н, аром, Н). 3,70
ОСН3).
ОСН.
ОН
Гваякол [15]
kA у
226,2 124-1
см. К-46а
реакция. Щелочное омыление эфиров карбоновых кислот. Переход
как пример монометил ироваиня пирокатехина при использовании
бензоата в качестве защитной группы.
Бензоат гваякола 0-16 (66,0 г, 0,29 моль) в разбавленном растворе
Р^дроксида калия (32,5 г, 0,58 моль КОН в 310 мл воды) в течение 12 ч
дщятят с обратным холодильником.
По охлаждении реакционную смесь подкисляют 2 М НС1 до pH 1 -2
и экстрагируют эфиром (3 х 250 мл). Объединенные эфирные фазы
встряхивают с насыщенным раствором Na2CO3 (3 х 300 мл) (удаление
бензойной кислоты!), промывают водой (300 мл) и высушивают иад
СаС12. Растворитель отгоняют, а остаток перегоняют в вакууме водо-
струйного насоса. При т. кип. 92-95 °C/18 мм рт. ст. отгоняется 28,8 г
(80%) гваякола в виде бесцветной жидкости с характерным запахом
я” 1,5340.
ИК(яленка): 3540-3400 (шир., ОН), 1270-1200 см 1 (шир., С—О—С).
41 ЯМР(СРС13): 8 7,0- 6,6 (м; 4 Н, аром. Н), 6,03 (с; 1 Н, ОН), 3,57 (с; 3 Н, ОСНЭ).
Применение. К-46а, Н-8.
О-2а-в**. 4-Гндроксн-3-метокснди1идрокорнчная (днгидроферуловая)
кислота
О-2а*. 4-Бензилокси-З-метоксибензальдегнд (О-бензилванилин) [16]
сно
сно
,Cl-CH2Ph
кгсо3
126,6
см. Б-11
13В,2
у>^осн5
СНг “Ph
242,3
НП
он
1522
УТ
Р: 22
к 'Л‘-лкн'1ИРование фенольной ОН-группы алкилгалогенидами
вни кСУТСТВИН осиоваиий (в данном случае бензилирование в присутст-
К2СО3 в качестве основания).
Месь 45,6 г (0,30 моль) ванилина, 38,0 г (0,30 моль) беизилхлорида,
(0,15 моль) карбоната калия в 250 мл этанола кипятят при
Углеп^ЩйВаини' В° вРемя Реакции наблюдается выделение диоксида
к°торое заканчивается через 4-5 ч (счетчик пузырьков).
ВаВ1Пий°ХЛаЖдеиии до коМН- температуры отфильтровывают образо-
Вдся КС], промывают этанолом и из маточного раствора в вакууме
438_____О- 5. Методы введения защитных групп и изотопных меток
5J. Методы введения защитных групп О
439
отгоняют растворитель. Оставшееся желтое твердое вещество
30 мин прн перемешивании с 200 мл 0,5 М NaOH, отфильтровав» *
осадок на фильтре промывают водой до нейтральной реакции и
крнсталлизовывают нз ~ 150 мл EtOH. Бензилированный продуктвС
де бледно-желтых пластинок получают с выходом 49,0 г (67%), т ***'
62-63 °C (контроль по ТСХ: силикагель, СН2С12). 1
ИК(КВт): 2840 (ОСН3), 1675 (С=О). 1260, 1130 см1 (C-O-Q
1Н ЯМР(ДМСО-О6): 8 9,87 (с; 1 Н, альд. Н), 7,45 (ц. м; 8 Н, аром. Н), 5,17 (с j й
OCHJ, 3,83 (с; 3 Н, ОСН3). ’ '
кислота
сн=сн-соон
0Сн3
0
CH2-Ph
284,3
НП
O-26*. 4-Бензилоксн-З-метоксикоричная
сно
соон пиперидин,
+ н с пиридин Г
оснз хсоон
'‘СНг —Ph
242,3 104,1
УТ
Р: 22-36/38
Реакция. Конденсация по Киёвенагелю . ______
с малоновой кислотой при одновременном декарбоксилировании,
В 26 мл безводного пиридина растворяют 16,4 г (158 ммоль) мало-
новой кислоты, добавляют 31,8 г (131 ммоль) О-бензилванилииа 0-1а
н 1,13 г (1.30 мл) пиперидина и в течение 1,5 ч кипятят с обратным
холодильником. За это время выделение диоксида углерода заканчива-
ется. По охлаждении до коми, температуры раствор выливают в смесь
80 г льда, 40 мл конц. НС1 и 130 мл воды, причем кислота выпадая
в виде бесцветного твердого вещества. Ее отфильтровывают, промыва-
ют ледяной водой и перекристаллизовывают из этанола. После высуши-
вания в вакууме получают 25,9 г (70%) продукта в виде бесцветных М3
с т. пл. 185-186СС (контроль по ТСХ: силикагель, эфир).
ИК(КВг): 1675 (С=-О). 1625 см"1 (С-С|.
*Н ЯМР(ДМСО-О6): 8 7,66, 6,52 (д. J 16 Гц; 1 Н, СН=СН (транс), 7,55 6.95 (^
3 Н, аром, Н), 7,48 («с»; 5 Н, фен. Н), 5,12 (с; 2 Н, СН2), 3,87 (с; 3 Н, O<-W-
О-2в**. 4-Гидрокси-3-метоксидигндрокоричная (дигндроферуловая!
кислота
сн = сн -соон
vrij —Ph
284,3
Нг,РД/С
СНг-СНг-С00Н
^ф^осн3
он
196,2
НП
к{мя. Гидрирование олефиновой двойной связи с одновременным
лением бензильной группы в виде толуола (дебензилирование
оТ111 генолизом). Дебензилирование кислоты 0-26 до феруловой кисло-
Гй^озможно также при обработке смесью НС1-СН3СООН [17].
114 в приборе для встряхивания при давлении водорода ~ 3 бар (при
. температуре) гидрируют 14,2 г (50,0 ммоль) производного корич-
х°й кислоты 0-26 в 200 мл этилацетата в присутствии 0,71 г палладия на
^гввированном угле (10%). Поглощение водорода заканчивается через
-4 ч.
Катализатор отфильтровывают, а растворитель отгоняют в вакууме.
Веля продукт реакции выпадает в виде масла, его растирают с «-пента-
ном полученную смесь суспендируют в «-пентаие, отфильтровывают
я сушат в вакууме. После перекристаллизации из толуола получают
785 г (80%) продукта в виде бесцветных кристаллов с т, пл. 90-92 °C
(контроль по ТСХ: силикагель, ацетон),
ЙК(КВг): 3440 (ОН), 1700 см 1 (С=О).
‘Н ЯМР(СОС1Э): й 8.7 (с, шир.; 2 Н, ОН), 6,9-6,6 (м; 3 Н, аром. Н), 3,80 (с; 3 Н,
ОСИ.), 2,74 (ц. м; 4 Н, СН2 -СН2)._________________________________
О-Зя-б**. Гекснн-3-диол-1,6-диацетят
О-За*. Гексин-3-диол-1,6 [18]
Ц*,СН3ОН
Катализируемое кислотой расщепление тетрагидропира-
Реакция, Катализируемое кислотой расщепление тетрагидропира-
®*л°вого эфира (отщеплеине тетрагидропиранильиой защитной груп-
J Реакция является переацегилированием и протекает через протони-
вание кислорода с образованием иона карбоксония.
(504 РаствоР 8 мл конц. H2SO4 в 150 мл метанола прикапывают 10,0 г
чет ММоль) 6-(тетрагидро-2-пиранилокси)гексин-3-ола-1 К-32в и пере-
ивают в течение 15 ч при комн, температуре.
^нии СС1“0ХЛаЖдаюТ до н осторожно при перемешивании и охлаж-
ют 5дИе1ГгРализУЮт раствором метилата натрия. После этого добавля-
рот г Силикагеля (размер зерен > 0,2 мм), отгоняют метаиол иа
,1атрон0^ испаРителе в вакууме н остаток помещают в экстракционный
цце 24 ^кстРагирование проводят в приборе Сокслета эфиром в тече-
n°-7V4»4 ^осле отгонки эфира и перекристаллизации остатка из толуола
Ют 3,90 г (68%) продукта с т. пл. 79 °C. "
440 О. 5. Методы введения защитных групп и изотопных меток
Примечание. Обработка силикагелем позволяет получить чистый цпл
особенно в случае полярных соединений. Другими способами очистки явл
добавление твердого Na2CO3 или триэтиламина, упаривание, экстракция
(горячим) эфиром, промывание насыщенным раствором NaCl и высушивание
Na2SO4.
ИК(КВг): 3295 (ОН), 2945 (СН), 1035 см“* (С—О).
>Н XMP(CDCi3): 8 4,81 (с; 2 Н, ОН), 3,60 (т, J 6,5 Гц; 4 Н, СНг—О), 2,35 (т
J 6,5 Гц; 4 Н, СН2—С).
О-36*. Гексин- 3-диол-1,6-диацетат [18]
198,2
НП
7 В,5
см. 3-21
Реакция. Ацилирование спирта хлорангидридом кислоты в присущ
вии третичных оснований. Нуклеофильное присоединение по карбонил?
иой группе с последующим элиминированием СГ.
К суспензии 2,85 г (25,0 ммоль) гексин-З-диола-1,6 О-За в 150 г
безводного эфира добавляют 5,93 г (75,0 ммоль, 6,0 мл) безводного
пиридина и после этого прикапывают при охлаждении льдом растмс
5,85 г (75,0 ммоль, 5,3 мл) ацетилхлорнда в 50 мл эфира. Реакционную
смесь перемешивают при комн, температуре в течение 6 ч (при згой
образуется гидрохлорид пиридина в виде мелких игл).
Гидрохлорид пиридина отфильтровывают, промывают эфиром
фильтрат промывают 2 М НС1 (2 х 20 мл), затем насыщенным раство-
ром NaHCO3, а также раствором NaCl и высушивают над Na2S04
После отгонки растворителя остаток перегоняют в приборе для пере1
гонки «Кюгельрор», получая 4,05 г (82%) продукта в виде бесцветно®
жидкости с т. кип. 85°С/0.1 мм рт. ст. (температура нагревателя).
ИК(плеика): 2970 (СН), 1740 (С—О), 1240. 1040 см "1 (С—О). ~
ГН ЯМР(СЭС13): 8 4,05 (т, J 7 Гц; 4 Н, СН2--О), 2,43 (т, шир., J 7 Гн; 4К
СНг -С), 2,01 (с; 6 Н, СН3).
Применение. А-4а.
5.1. Методы введения защитных групп О
441
р4з~б* * *. ( +Н4ВНьб-Днметокс»-4-метилгексаналь
4а** (+)-(6К)-8,8-Диметокси-2,6-диметилоктеи-2 [19]
[(бК)-питронеллаля диметилацеталь]
Реакция. Образование ацеталей из альдегидов взаимодействием со
спиртами в присутствии сильнокислотных ионообменных смол и суль-
фата натрия в качестве водоотнимающего средства. Этот метод являет-
ся общепринятым, в особенности для низкокипящих спиртов (МеОН,
EtOH), так как в этих случаях невозможно азеотропное удаление воды.
Осушитель необходимо промывать диоксаном, иначе выход снижается
на 15-20%.
Иногда применение эфирата трифторида бора вместо ионообменных
смол дает лучшие выходы.
При использовании ионообменных смол необходимо фильтрование
через слой силикагеля, так как их зерна во время перемешивания легко
разрушаются и проходят через фильтр. При перегонке диметилацеталя
цитроиеллаля легко осуществляется катализируемая кислотами цикли-
зация (ср. окисление цитронеллола бихроматом пиридиния).
Раствор 30,9 г (200 ммоль) ( + )-(Я>цитронеллаля (перегн. в атмосфе-
ре азота, т. кип. 92°С/14мм рт. ст.) в 500 мл безводного метанола
энергично перемешивают в течение 3 ч при коми, температуре с 25 г
катионита (леватит, Lewatit SC 102 в Н +-форме, безводный) и 40,0 г
безводного сульфата натрия (сушить 5 ч при 150С)
После этого смесь отфильтровывают, остаток промывают 100 мл
безводного диоксана и объединенные фильтраты упаривают при
20пС/1Омм рт. ст. Остаток растворяют в 50 мл эфира и фильтруют
ЧеРез короткую колонку, наполненную силикагелем (размер частиц
6.2 мм). Колонку промывают 100 мл эфира, объединенные фильтраты
Упаривают в вакууме, а остаток перегоняют в вакууме с добавкой '-2 г
7 » получая 30,1 г (75%) продукта в виде бесцветного масла с т. кип.
6’С/0,05 мм рт. ст., [а]о° +4,04 (с = 1,0 в метаноле).
----_ __________________________________________________________
ИК(пленка): 3070 (СН, олеф.), 1670 (С= =С), 1190, 1125. 1050 см'1 (С -О).
« HMP(CDC1^. g 5 (0 (сепТ1 т j д Гц 7 Гц. j н СН=С), 4,47 (т, J 5,4 Гц;
, у- О-СН—О), 3,30 (с; 6 Н, ОСН3), 1.98 (кв, = J2 = 7 Гц; 2 Н, Н*), 1.67 (д,
Г+ 3 Н, С-С-СН3), 1,60 (л, J 1,4 Гц; 3 Н, С=С—СН3), 1,85-1,0 (м; 5 Н,
>^СН), 0,92 (л, J 5,7 Гц; 3 Н, СН3).____________________________
442 О. 5. Методы введения защитных групп и изотопных меток
443
0-46***. (+ )-(4R)-6,6-Диметокси-4-метилгексаналь [19]
200,3 (H3C)2S: 62,1 174,2
УТ, ЛВ НП см. гл.10
Р: 11-22-ЗВ/ЗВ
С: 9-16-26-33
Реакция, Расщепление олефиновой двойной связи озоном с образова-
нием двух карбонильных соединений. Промежуточный гидропероксцд
восстанавливается диметилсульфидом.
Наряду с олефиновой двойной связью озон реагирует также с ацета-
лями. При этом циклические ацетали (например, 1,3-диоксоланы) реаги-
руют значительно легче, чем ациклические (например, диметилацетали).
Для достижения селективного расщепления С=С-связи в в присутствии
ациклического ацеталя необходимо точно выдерживать длительность
реакции илн количество пропускаемого озона.
В охлажденный до —70 °C раствор 10,0 г (50,0 ммоль) диметилаце-
таля (бК)-цитронеллаля О-4а в 120 мл безводного метанола при пере-
мешивании пропускают озон [6] (генератор озона ф-мы Fischer). Содер-
жание озона 58,3 мг/л, скорость пропускания 40 л/ч (осторожно'. озон
очень ядовит, тяга!).
Спустя 60 мии (после поглощения 48,6 ммоль озона) озоиолнз
прекращают, реакционную смесь продувают при — 70 °C азотом и при
этой же температуре смешивают с 31.1 г (0,50 моль, ~ 36,8 мл) диметил-
сульфида (внимание', сильный навязчивый запах, т, кнп. 38 °С/760 мм рт<
ст., тяга!). Смеси дают нагреться при перемешивании до коми, темпера-
туры в течение 2 ч и перемешивают еще 1 ч.
После удаления растворителя продукт очищают хроматографировй'
ннем на силикагеле (100 г силикагеля, элюирование смесью эфир пет-
ролейный эфир 1:1, продукта 0.3), что дает 5,40 г (62%) продУ*13
в виде бледно-желтого масла, [а]£° +4,90 (с = 1,0 в метаноле).
ИК(плснка): 2950, 2935, 2830, 2720 (СН), 1720 (С=О), 1190, 1050 см’1 (С-0>
*Н ЯМР(СБС13): 5 9,78 (т, J 1,7 Гц; 1 Н, СНО), 4,47 (т, J 5,4 Гц; 1 Н, О -СН 0'
3,30 (с; 6 Н, ОСН3), 2,46 (д. т, 1,7 Гц, J2 7 Гц; 2 Н, СН2 - СО), 1,95'1,05 (*
5 Н, СНД + СН), 0,93 (д. J 5 Гц; 3 Н, СН3).
5.1. Методы введения защитных групп О
0-5*- лу»/»’^Уто,сс,|даФеиилсял,|лхлоРид
Ph
^0, t ю-с<снА 4-
a—si —о — с(сн3)э
рь
290.7
253,2 нп
56.37,38 см. гл 10
Q: 26
В прогретую двугорлую колбу емкостью 500 мл помещают 25,3 г
(100 ммоль) дихлордифенилсилана н 11,1 г (110 ммоль) триэтиламина
в 200 мл дихлорметана и охлаждают до 0 СС. Прикапывают раствор
741 г (100 ммоль) mpem-бутанола в 20 мл дихлорметана, перемешивают
в течение 6 ч при комн, температуре и после этого кипятят с обратным
холодильником еще в течение 36 ч.
По охлаждении растворитель отгоняют в вакууме, а остаток обраба-
тывают 300 мл смеси эфир - петролейный эфир 1:1. Осадок отфильтро-
вывают, растворитель отгоняют в вакууме, а остаток перегоняют
в вакууме с колонкой Вигре длиной 20 см. Это дает 23,0 г (79%)
,71/?г/п-бугоксидифенилсилилхлорида в виде прозрачной жидкости с т.
кип. 130-145 =С/0,5 мм рт. ст.
‘Н ЯМР(СРС13): 6 7,74-7,64, 7,48-7,33(2 м; 10 Н. Ph- H), 1,35 [с; 9 Н, С(СН3)3].
Введение защитной трет-бутоксидифенилсилильной группы. К охлаж-
денному до 0 °C раствору 1,0 ммоль защищаемого спирта и 0,18 мл
(1,30 ммоль) триэтиламина в 5 мл дихлорметана прибавляют 298 мкл
(1,1 ммоль)/и/)е/м-бутоксидифенилсилилхлорида. Реакционную смесь пе-
ремешивают при комн, температуре (контроль по ТСХ, в случае медлен-
ной реакции добавляют 0,1 ммоль 4-диметиламинопиридина) и по
окончании реакции добавляют 5 мл эфира и 5 мл насыщенного раствора
^аС1. Органическую фазу отделяют, сушат над сульфатом магиня,
растворитель отгоняют в вакууме н продукт очищают хроматогра-
Фнчески. Выход продукта составляет обычно 85-95%.
Отщепление защитной трет-бутоксидифенилсилилъной группы е по-
фтор ид-иона. К раствору 1,0 ммоль соответствующего трет-
Утоксидифенилсилилового эфира в 10 мл ТГФ добавляют 473 мг
’5 Ммоль) тригидрата фторида тетрабутиламмония. Смесь переме-
*ВВа1Ог при комн, температуре (контроль по ТСХ: обычная продол-
тельность реакции 0,5-2 ч), фильтруют через 2 г силикагеля н очи-
101 ^Роматографически или другими методами. Прн использовании
^нствнтельных к воде субстратов можно производить обработку в
зводнОм ТГФ фторидом тетрабутиламмония (ТБАФ) на силикагеле.
Вы Этом продолжительность реакции увеличивается незначительно.
Х°Д обычно составляет 65-80%. дежьм* +W
444
О. 5. Методы введения защитных групп и изотопных меток
5.1. Методы введения защитных групп О
445
Относительная скорость расщепления
Эфир Н+ [h-Bu4N]F-3H2O
R - О -SiPh2C(CH3)3 1 1
R О—SiMe2C(CH3)3 143 2,7
R— О- SiPh2OC(CH3)3 11 65
5.2. Введение изотопвой метки
Введение изотопной метки [20] используется для изучения бносщщ.
за и биораспада природных соединений, изучения метаболизма фарма-
цевтических препаратов и других химических соединений в растительных
и животных организмах, а также для радиоиммунологического анализ
[21] и анализа методом изотопного разведения. Кроме того, меченые
изотопами соединения успешно используются для выяснения механиз-
мов реакций [22]. С помощью воды, меченной изотопом 18О (Н2190).
можно разрешить вопрос о месте разрыва сложноэфнрной связи при
гидролизе (R—СОщ-OR или R—СО—O-^-R). В некоторых случая
только с помощью меченых соединений можно сделать окончательный
вывод о механизме реакции, например обмена галогенов (реакции
Финкельштейна, ср. Б-11) и вырожденной перегруппировке Коупа, в ко-
торой исходные вещества и продукты реакции идентичны.
Для введения изотопной метки можно использовать радиоактивные
илн стабильные изотопы (исключая радиоиммунный анализ). Широчай-
шее применение нашли стабильные изотопы 2Н (дейтерий или D) (ОМ
О-6в) и 13С [23], а также радиоактивные изотопы 3Н (тритий илн Т) [20.
24] и 14С [20]. Радиоактивные изотопы определяют сцинтилляционным*
счетчиками, дейтерий масс-спектрометрически, а 13С-спектроскопий
13С ЯМР.
Обычно необходимо знать точное положение метки в молекуле. Пр<
использовании изотопа 14С часто требуется длительная и сложи*1
процедура деградации соединения, В случае соединений, меченных ЯД*
рами 13С, положение метки может быть определено методом спектр0"
скопни 13С ЯМР. Недостатком этого метода является пониженна*
чувствительность ядер 13С, которая в 104 раз меньше, чем у ядер
В общем в экспериментах по биосинтезу необходимо вводить более 1“
соединения, меченного изотопом 13С. Эта величина является предел0*1
определения, который, одиако, недостаточен для большинства эксперт
ментов по питанию растений, за исключением изолированных ферм5*’
тативных систем.
Для выяснения биосинтеза природного соединения его возмож^
предшественник синтезируют в меченой форме и вводят в изучаем**
организм. Это соединение взаимодействует с изолированной ферм6®*
ой системой или чистым ферментом, после чего выделяют полу-
таТЙВ природное соединение. Степень включения или скорость круго-
чейное^ р0ДН0Г0 соединения можно определить непосредственно из
°6ОР°ошения удельных активностей предшественника и продукта. Его
-гезяют методом масс-спектрометрии или спектроскопии ЯМР.
^^Синтез необходимых меченных изотопами соединений в общем
ван иа обычных химических реакциях (исключая введение трития по
й^тьцбаху [25]). Так, например, введение дейтерия может быть осу-
^есгвчеио, в частности, дейтеролнзом реактивов Гриньяра илн восста-
овлением галогенал каков трибутил о л овогидридом (0-66, О-6в), а кар-
бонильных групп-меченым алюмогидридом лития, борогидридом нат-
рия или цианоборогидридом натрия.
Р Для выявления стереоспецифичности ферментативных реакций [26]
используют соединение с одной илн несколькими метками н известной
абсолютной конфигурацией, например хиральную уксусную кислоту
РЛ
н- с-соон.
Такие соединения можно получить стереоселективным синтезом (ср.
П-8в) или ферментативно (П-10). <
Специфическое мечение (мечение определенного положения) углеро-
дом можно осуществить лишь направленным построением углеродного
скелета. Примерами введения меченой карбоксильной группы являются
алкилирование меченым цианидом KI4CN илн K13CN (ср. 3-28) с после-
дующим гидролизом (ср. 3-2), а также взаимодействие реактива
Гриньяра с 14СО2 или 13СО2 (как в P-За). Однотипное мечение природ-
ных соединений осуществляют «скармливанием» меченых молекул СО2
или ацетатов подходящим организмам. Прн этом метки распределены
по нескольким положениям.
При работе с радиоактивными изотопами метят только несколько
молекул, в то время как при использовании стабильных изотопов
Добиваются максимальной степени мечения (обычно около 90%).
Полученные результаты следует интерпретировать с учетом изотоп-
ИЬ|х эффектов [28].
0-6а-в**, [a-Dj] Толуол
О-6а**. Три-н-бутнлоловогидрид [19]
<- (Н3с )35i0-[h3csi (H)0]n-5i(CH3)3
т 596J нп
₽:
С:
23/24/25
2б-27-28-44
5.1. Методы введения защитных групп О
447
446_____О. 5. Методы введения защитных групп и изотопных меток
2(H-C^Hj^Sn~Н + 7Г (HjC )3SlO-[HsCSiO15 ]й — 5i(CHj)s
291,0
НП
т
Р: 23/24/25
С: 26 -27 - 28-44
К 44,7 г (75,0 ммоль) оксида бис(трн-н-бутилолова) в атмосфер
азота без охлаждения при перемешивании прикапывают
(150 ммоль) полиметнлгидросилоксана (ПМГС, п % 40; Н-силоксавГ
л ^15), Реакция протекает экзотермически (охлаждение необходим
только при больших загрузках). После добавления ПМГС смесь пере-
мешнвают еще около 30 мин.
Полученный продукт отгоняют непосредственно из реакционной
смеси (остается вязкий остаток). Повторная фракционная перегона
повышает стабильность продукта, давая 34,5 г (79%) три-л-бутилолово-
гидрида, т. кип. 92-94 °С/4 мм рт. ст. (т. кип. 50°С/0,001 мм рт ст)
л^° 1,4726.
Примечание. Перед использованием ПМГС рекомендуется следующая про
цедура: низкокипящие примеси удаляют при 10'3 мм рт. ст. и температуре баы
150 С. Точное содержание Si—Н определяют реакцией образца с 30%-ны«
NaOH и волюмометричсским определением выделившегося Н2.
ИК(кювета, проба без растворителя, зашита от О2): 1810 см-1 (Sn—Н).
Трнбутнлоловогндрид стабилен в течение длительного времени прн
хранении в отсутствие влаги и кислорода.
Это соединение чаще всего применяют для восстановительного
дегалогенирования галогенсодержащих соединений (Л-16, ср. О-6в):
-С-гэлсген —► -С-Н
I 1
К другим интересным реакциям относятся восстановительное рас-
крытие производных вннилциклопропана с сохранением винильво!
группы, а также превращение бнеднтиокарбонатов 1,2-диолов в &=£'
соединения.
Применение. Л-1 Б, 0-66.
0-66**. Три-н-бутилоловодейтерид [30]
(K-C4H,)3Sh-H + С^МдВг
Чм13
291,1 187,4
Q- Вг: НП
- - (-С4 Н9 > 3 Sn Mg Br]
394.3
+ Рд0
-Mq'ODIBr
(н-С4Н9 JjSrr®
292Л
НП
моСфере азота при перемешивании медленно прикапывают 29,1 г
В аТоЛЬ) три-н-бутилоловогидрида О-ба к раствору 0,11 моль цикло-
Ммагнинбромида в безводном эфире (по меньшей мере 1 — 1,5 М
гСКСЙЛ ) прн 0сС. [Раствор реактива Гриньяра приготовлен по извест-
Р^четоднке (ср. К-30) из циклогексил бромида и магния. Безусловно,
В бходимо определение точного содержания реактива Гриньяра по-
НС° ством титрования кислотой.] В качестве радикального инициатора
^^пин с участием оловоорганического гидрида к раствору реактива
Гнньяра добавляют 0,42-0,84 г (1,00-2,00 ммоль) гальвиноксила
кДЗб Перемешивают 1 ч прн комн, температуре (контроль степени
превращения проводится методом ИКС до исчезновения полосы при
1810 см-1)-
После этого промежуточное оловомагнииорганическое соединение
подвергают дейтеролизу добавлением 6,0 мл (0,30 моль) оксида дейте-
рия (D2O) нрн 0 °C. Перемешивают еще около 2 ч, при этом температура
раствора повышается до комнатной (скорость дейтерирования зависит
от количества D2O).
Далее к реакционной смеси добавляют 50-100 мл воды, органи-
ческую фазу отделяют, а водную фазу экстрагируют дважды небольшим
количеством эфира; объединенные эфирные фазы высушивают над
MgSO4. Отгоняют эфир и после перегонки остатка получают 26,0 г
(89%) три-н-бутилоловодейтерида в виде бесцветной жидкости с т. кип.
50-55 °С/0,001 мм рт. ст., 1,4720.
Примечание. Перед добавлением воды при обработке реакционной смеси
следует проверить полноту дейтеролиза. Для этого прибавляют воду к неболь-
шой пробе реакционной смеси, энергично встряхивают и снимают ИК-спектр
органической фазы; в спектре должна отсутствовать полоса при 1810 см-’
iSnH).
ИК (кювета, проба без растворителя, зашита от О2): 1305 см-1 (Sn—D).
ИК-спектр показывает отсутствие Sn—Н-поглощения. Содержание
(*'C4H9)3Sn—D можно проверить волюмометрическим определением
г*г) после реакции с дихлоруксусной кислотой. Соединение может
хРаниться долгие годы в атмосфере аргона в трубке Шленка в холодиль-
Нике при 2-6 “С без заметной потери активности.
G-fa” [а-П^Толуол [30]
ЧгСНг-Вг
* *>/37/38
С: 39
вза^а,с^Ця‘ Радикальная реакция обмена атома галогена на дейтерий
действием с три-н-бутилоловодейтеридомдл
. _ о п АИБН
+ (н -С4 Hg)5 Sn — D ---------------
'.•192,1
v
(H-qMjljSn-Br + СбНв-CHj-D
370,0 93,1
НП
УТ,ВО
Р: 2-22-36/38
С: 35-36
448
О. 5. Методы введения защитных групп и изотопных меток
В атмосфере азота нагревают при 80 °C в течение — | ц 5.
(30,0 ммоль) бензилбромида с 10,2 г (35,0 ммоль) три-н-бутилодо
дейтеридом 0-66 в присутствии 0,1 г (0,6 ммоль) азобисизобутир0ц^
рнла (АИБН) (инициатор радикальной реакции). После этого образов
шийся [а-О^толуол отгоняют прн обычном давлении, получая 2 30
(82%) бесцветной жидкости с т. кип. 111 С/760 мм рт. ст. ’ г
ИК (пленка): 2170см'1 (С- D).
*Н ЯМР(СРС13): 5 7,6 (с, шир.; 5 Н, аром. Н), 2,10 (т. J 2,5 Гц; 2 Н, СНд
Примечание. Изотопную чистоту можно оценить из соотношевщ
интегральных интенсивностей ароматических и бензильных Н. Значенщ
химических сдвигов — СН2 -D н —СН3 близки между собой н Hepaj.
личимы методом ’Н ЯМР.
5
А----
3
Расчет изотопной чистоты:-------100%
5 5
2 3
(х~ измеренное соотношение интегральных интенсивностей).
ЛИТЕРАТУРА
1. McOmie J.F. W. Protective Groups in Organic Chemistry, Plenum Press, New
York. 1973 есть перевод: (Защитные группы в органической химии: Пер.
с англ,- М.: Мир 1976); McOmie J. F. W. Chem. Ind. (London), 1979, 603.
Greene T. W. Protective Groups in Organic Chemistry, Academic Press, New
York, 1981.
2. Corey E.J., Gras J.-L., Ulrich P., Tetrahedron Lett., 1976, 809.
3a. Gillard J. W., Fortin R., Morton H. E,, Yoakim C., Quesnelle C. A., Daignauit
Guindon Y. J. Org. Chem., 53, 2602 (1988).
36. Hanessian S.. Lavallee P.. Can. J. Chem., 53, 2975 (1975).
Зв. Chaudhary S. K.t Hernandes O. Tetrahedron Lett., 1979, 99. ,
3r. Olah G. A., Gupta B.G.B., Narang S.C., Malhotra R. J. Org. Chem.. 44, 42 -
(1979).
Зд. Oikawa Y., Tanaka T., Horita K., Yoshioka TYanemitsu O. Tetrahedron Lett-
25, 5393 (1984).
4a. Hardy P.M. Chem. Ind. London, 1979, 617.
46. Huhueh A. Kontakte Merk, 1979, Heft 3, S. 14.
5. Huet F„ Leehevallier A., Pellet M.. Cortia J. M. Synthesis, 1978, 63. Q-g
6. Bailey P. S. Ozonization in Organic Chemistry, Academic Press, New York, 1“
7. Murata S., Suzuki M., Noyori R. J. Am. Chem. Soc., 102, 3248 (1980)
8. Corey E.J.. Weigel L. O.. Chamberlin A. R., Cho H.. Hua D. H. J. Am. Chetn.
102,6613(1980); Meyers A. I.. Reider P.J., Campbell A. L. J. Am. Chem. SoC-JJ'
6597 (1980) и цитированная там литература; ср.: Isobe М., Kitamuf*
Goto Т. Tetrahedron Lett., 1981, 239. -лп
9. Danishefsky S., Hirama M., Fritsch N., Clardy J., J. Am. Chem. Soc., 1®^
(1979)
10. Haslam. E, Chem. Ind. London, 1979, 610.
11. Marianovsky V.G Angew. Chem., 88, 283 (1976).
12. Pillai V.N.R. Synthesis, 1980, 1.
5.1. Методы введения защитных групп О
449
c^heiJ-M-J- Tetrahedron, 37, 663 (1981).
13. ^ON.. Mayer F. Ber. Dtsch. Chem. Ges., 26, 1072 (1893).
|4. "!r .jYi. Неопубликованные результаты, Dortmund 1980.
15. АлглсМ 5- Scient. Papers Inst, physical chem. Res., 6,149 1927; ссылка в Chem.
* Й’пЙь 1928 (1. Halbjahr), 1026.
W. Неопубликованные результаты, Dortmund, 1980.
17- Marr P‘> Г‘е!:е L.-F. Неопубликованные результаты.
1®- benzer H., Tietzte L.-F. Неопубликованные результаты, Gottingen, 1980.
Jrt Feans E. A- Muramatsu M. Radiotracer Techniques and Applications, Vol. 1, 2,
Marcel Dekker, New York, 1977; Schiitte H.-R. Radioaktive Isotope in der
Oreanischen Chemie und Biochemie, Verlag Chemie, Weinheim/Bergstr., 1966.
. csurrerG, Rieke E. KontaktefMerk), 1980, Heft 3, S. 3; Eckert H.G. Angew.
2L Chem., 88, 565 (1976).
„ Collins C.J. Adv. Phys. Org. Chem., 2, 3 (1964); Gold V., Satchel! DP. N. Q. Rev.
24 Chem. Soc., 9, 51 (1955).
n Seauin U. Scott A. 1. Science, 186, 101 (1974); Grutzner J.B. Lloydia, 35, 375
(1972); Floss H.G. Lloydia, 35, 399 (1972).
24. Weimer К £., Eckert H.G. Chem.-Ztg., 103, 69 (1979) и цитированная там
литература.
25. Wilzbach К.Е. J. Am. Chem. Soc., 79, 1013 (1957); Evans E.A. Tritium and Its
Compounds, Butterworths, London, 1974.
26 Refev J. Chemie in unserer Zeil, 13, 65 (1979); Cornforth J. W. Angew. Chem., 88,
550 (1976).
27, Townsend C. A.. Scholl T.. Arigoni, J. Chem. Soc., Chem. Commun., 1975, 921.
28. Strunks D.R., Wilkins R.G. Chem. Rev., 57. 743 (1957); Buckingham A.D.r Ur-
land W. Chem. Rev., 75, 113 (1975).
29. Hayashi K., lyoda I.. Shijihara 1. 5. Organomet. Chem., 10. 81 (1967); Heit-
mann W. P. Die Organische Chemie des Zinns, Ferdinand Enke Verlag, Stuttgart,
1967; The Organic Chemistry of Tin, Wiley4nterscience, London, 1970; Al-
bert H.-J., Mitchell T. N.. Neumann W. P. In: Methodicum Chimicus (F. Korte,
H. Zimmer, K. Niedenzu, eds.), Bd. 7, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1976,
S. 355; Bd. 7A, Academic Press, New York 1977, 350.
30. Albert H.-J., Neumann W. P. Частное сообщение: Albert H.-J., Neumann W. P.
Synthesis, 1980, 942; cp.: Pinder A. R. Synthesis, 1980, 425.
6. Хемо-. регио- и стереоселективные реакции П
451
6
Хемо-, регио- и стереоселективные реакц^.
т^ого кетона под действием основания в енолят можно получить при
«дкилмровании продукты а-, а'- или О-алкилирования. Одна возмож-
ность региоселективного алкилирования заключается в блокировании
нли алкилировании а-положения [1], вторая-более интересная-в регио-
селективном образовании только одного енолята [2].
Так, например, металлированием при низких температурах (в усло-
вИЯх кинетического контроля) часто получают только менее замещен-
вый (стерически менее затрудненный) еиолят (П-1а) [3], при более
высоких температурах (термодинамический контроль обратной реакции)
преобладающим является более замещенный (термодинамически более
стабильный) енолят (рис. 1).
Целью синтеза должно быть получение либо одного, либо преиму
щественно одного продукта в смеси продуктов реакции. Для этой
необходимо, чтобы отдельные стадии реакции протекали селективяс
С точки зрения химиков-синтетиков среди хемоселективных реагшй
разумно различать региоселективные (построение структуры), диасте
реоселектнвяые (построение относительной конфигурации) и энантио
селективные (построение абсолютной конфигурации). Два последив
понятия можно объединить в одно - стереоселективные реакции* (сте-
реохимические определения даны на с. 461 и сл.).
Большинство органических молекул имеют несколько реакционны!
центров. Поэтому превращения с участием таких молекул могут пре-
вести к смеси структурных изомеров. Одиако варьированием условй
реакции удается так управлять ее ходом, что реагент атакует толыо
один реакционный центр с образованием только одного (или преиму-
щественно одного) структурного изомера. Такие реакции называют
региоселективными. При этом дифференцирование реакционных нег-
ров тем труднее, чем ближе их реакционная способность.
Несимметричные кетоны, имеющие в обоих a-положениях по край-
ней мере по одному атому водорода, обладают тремя реакционными
центрами по отношению к электрофильным агентам. Превращена»*
— . центр электрофильной атаки
* Особым случаем стереоселективной реакции является стсреоспениФичеС^
реакция. Это понятие охватывает реакции, в которых образование исключите™
одного изомера обусловлено механизмом процесса (например, SN 2-, Е-З-ре®111*
реакция Дильса-Альдера, присоединение брома к олефинам и т. п.).
Стереоспецифические реакции всегда стереоселективны, но не каждая сгсг
селективная реакция стереоспецифична.
Ряс. 1. Энергетический профиль необратимой (кинетически контролируемой)
и обратимой (термодинамически контролируемой) региоселективной реакции.
В случае необратимой реакции отношение концентраций обоих структурных
изомеров А и В в продукте определяется разностью энергий переходных состоя-
ний AAG56 обоих возможных маршрутов реакций. В случае обратимой ^реакции
это отношение определяется разностью энергии AG основных состояний А и В.
Для кинетически контролируемых реакций fcA fcB (на рис. 1 кА > Лв).
На рисунке показана лишь одна из нескольких возможностей, поскольку
Региоселективная реакция может протекать через стадию интермедиата.
г отя понятия «кинетически контролируемые реакции» и «термодинамически
Ролнруемые реакции» являются общеупотребительными, иногда при их
pg Льзованщ1 возникают недоразумения. В случае кинетически контролируемой
лястс И пРНемлемы и принципы термодинамики, однако этот процесс управ-
г0Нтг)Я са°®ОДной энергией переходного состояния, тогда как в термодинамически
состо лиРУемой реакции определяющей является свободная энергия основного
ИЯ Следует также указать, что кинетически и термодинамически контро-
Ые Реакции не обязательно приводят к различным продуктам.
О. ^кклирования можно избежать, применив принцип жестких и
КИслот н оснований (принцип ЖМКО) [4]. Так, использование
° алкилирующего агента (например, СН3—I) приводит преиму-
П. 6. Хемо-, регио- и стереоселективные реакции
блХемо-, регио- и стереоселективные реакции П
452
щественно к атаке иа углеродный атом, в то время как жест
алкилирующий агент (например. С!—СН2—О—СН3) атакует в оед4
ном кислородный атом енолята.
Взаимодействие еиолята, образовавшегося при кинетическом ко
роле, с жестким триметилхлорсиланом дает термодинамически Иес/
бильный О-силилированиый продукт (П-1 а) [5]. Его можно С-алк^З
ровать (см. стр. 193 и сл.) или ввести в альдольную или альдолегюд^
ную реакцию (см. стр. 204 и сл.) с образованием одного из тп.
возможных региоизомеров (П-16).
Существенное значение для хемо-, регио- и стереоселектнаносц
химических реакций имеют стерические эффекты и эффекты соседнщ
групп. Так, изменением размера молекулы реагента можно достигну^
большей стереоселективности, если реакционные центры сильно от.те.
чаются по стерическому экранированию.
Эффекты соседних групп можно использовать в соединениях, со-
держащих полярные группы (иапрнмер, гидроксильные нли амино-
группы). Прн этом полярная группа взаимодействует с реагентом
с образованием водородной, координационной или ковалентной связи;
реагент затем
положенный в
внутримолекулярно атакует реакционный центр, «рас-
радиусе его действия» (энтропийное ускорение).
Монотерпен гераниол содержит две тризамещенныс
С=С-связи со сравнимой реакционной способностью.
Следует ожидать, что в реакции эпоксидирования обе
двойные связи будут реагировать с равной скоростью
Это имеет место в реакции с надкислотами в протон-
ных растворителях.
Если же гераниол взаимодействует с трет-бутилгидропероксидом
в присутствии тетраизопропилата титана, то эпоксидирование проис-
ходит хемоселективно, исключительно по двойной Д2,3-связи (П-2) [ба]
При этом реагент связывается с аллильной гидроксильной группой
в промежуточный металло-комплекс. Если проводить реакцию в при-
сутствии диэтилового эфира (+)- илн ( —)-винной кислоты, то эпокси-
дирование протекает эиантиоселективно с образованием почти иск®0'
чительно одного энантиомера (П-2) [6а] (контроль реагента). Принпип
контроля реакции соседней группой можно распространить н на У^'
ленный реакционный центр. При этом в молекулу вводится подход®11®*
жесткий «слейсер»* с функциональной группой, например, ковалей^®0
через сложноэфирную связь. Функциональная группа на конце спейсеР8
направляет атаку реагента на удаленный реакционный центр н ускорь
ее (удаленная функционализация) [66].
♦ СпеЙсер, «промежуточная рукоятка» - гибкая или жесткая линейна”
Мровка атомов или молекулярных фрагментов, удерживающая функционал*11^
Группу иа определенном расстоянии от субстрата. Прим. ред.
Высшей школой синтеза является стереоселективное построение всех
хоральных центров в молекуле [7]. Если в соединении уже имеется
хдральиый центр, то реакция у прохирального пентра с образованием
нового хиральиого центра в принципе дает два диастереомера. Реакция,
при которой образуется только одни (илн преимущественно один)
диастереомер, называется диастереоселективной. При этом не имеет
значения, является ли исходное соединение рацематом или энантио-
мером, гак как решающей является относительная, а не абсолютная
конфигурация нового хирального центра продукта. При использовании
энантиомеров получают энантиомер, а при использовании рацемата-
рацемат.
Предпочтительное образование одного диастереомера в диасте-
реоселективной реакции может происходить под кинетическим или
термодинамическим контролем (рис. 2).
Основное
состояние А
Диастереомер Диастереомер
Энергетический профиль необратимой (кинетически контролируемой)
ЧиявГимой (термодинамически контролируемой) диастереоселективной рсак-
чяет ° ПродУкте необратимой реакции отношение диастереомеров А и В опреде-
ся Разност!>ю энергий переходных состояний А и В AAG*. В продукте
реакции это отношение определяется разностью энергий AG основных
Ини А и В. Для кинетически контролируемой диастереоселективной реак-
пИастереодифференпирую1цей реакции) кя (на рис. 2 fcA > Лв).
а РисУнке представлена только одна из нескольких возможностей, поскольку
^Реоседективные реакции могут протекать через стадию интермедиата.
454
П. б. Хемо-, регио- и стереоселективные реакции
6. Хемо-, регио- и стереоселективные реакции П
455
Необходимое условие термодинамического контроля реакции^
обратимость. При этом отношение концентраций обоих диастереомер
в продукте определяется лишь их термодинамической стабильность^
т, е. разностью AG свободных энергий основных состояний.
В кинетически контролируемой реакции отношение коицеитрац^
обоих диастереомеров в продукте определяется исключительно раэнщэд
в их скоростях образования. Решающими при этом являются величины
энергий переходных состояний в скоростьлимитирующей стадии. Ог.
ношение обоих стереоизомеров в продукте определяется, таким обра.
зом, разностью ДА6Х энергий активаций обоих маршрутов реакции
Для такого типа стереоселективных превращений Идзуми ввел понятие
«диастерео-дифференцирующая реакция» [8]. Если величина AAG* со-
ставляет лишь 11,5 кДж/моль (2,75 ккал/моль) (Т = 300 К), то это со-
ответствует отношению 100:1 обоих стереомеров в продукте. Чтобы
правильно оценить эту величину, вспомним, что разделение двух
взаимопреврашающихся изомеров (например, конформационных) при
комнатной температуре возможно лишь при энергии активации изоме-
ризации Д<7* >95 кДж/моль (> 23 ккал/моль).
В качестве меры диастереоселективности реакции принят избыток
диастереомера, % (и.д.):
и. д % = ~L—ffl 100% А - 1-й диастереомер
’ [А] + [В] В-2-Й диастереомер в продукте
Концентрацию диастереомеров можно определить методами 1Н-
и особенно 13С-ЯМР спектроскопии, газовой хроматографии или жид-
костной хроматографии высокого давления.
Термодинамический контроль в ходе синтеза чаще всего реализуется
на стадии изомеризации, например, когда карбонильная группа нахо-
дится в a-положении к новому хиральному центру (диастереоселектия*
ное равновесие).
1,4-Присоединение фенилмагнийбромида к а,P-ненасыщенной кар-
бонильной системе энантиомерно чистого пулегона (К-8) в присутствии
солей меди(1) приводит вначале к образованию смеси обоих возможны*
диастереомеров А и В в соотношении 1:1. Скорость образования обоих
соединений примерно одинакова, т. е. налицо кинетически контрой
руемая реакция, протекающая, однако, ие диастереоселективно.
Термодинамически более стабильный продукт В можно, однако-
получить в соотношении 9:1 в результате последующей катализируем0^
основаниями изомеризации (через стадию образования енолята* [ЭД
(ср. Д’в).
* В этой же реакционной смеси.- Прим. ред.\
Кинетически контролируемые диастереоселективные реакции имеют
гораздо большее значение в сравнении с термодинамически контроли-
руемыми. Как и в случае кинетически контролируемых региоселектив-
ных реакций, решающими факторами при этом являются стерические
эффекты и эффекты соседних групп. Степень селективности зависит и от
того, насколько первичный хиральный* центр может влиять на атаку
реагента на прохиральный центр.
Так, эпоксидирование рацемического циклогексенола-З надкислотой
в апротонной среде приводит к образованию 90% одного из двух
возможных диастереомеров А и В (Г-4) [10] **.
он он он
5 — (5* *
циклогексеиОЛ-3 >957* : <57*
(рацемат) А в
Высокую днастереоселективность в данном случае следует объяснять
промежуточным образованием водородной связи между надкислотой
н гидроксильной группой, примыкающей к хиральному центру. Тем
самым понижается свободная энергия активации AG* реакционного
маршрута А в сравнении с реакционным маршрутом В (ускорение,
^условленное энтропией). Проведение реакции в протонных раствори-
Телях или с ацетилированным циклогексенолом приводит к потере
селективности.
Стерическими эффектами объясняется также диастереоселективиое
^РОборированне (-)-р-пинена (В-6). Атака бораном осуществляется
Л},£ Реакция, в которой из двух прохиральных субстратов получается соедиие-
Мо С двУМя хиралъными центрами (например, при альдольном присоединении),
wбыть диастереоселекгивной, так как и в ней возможны два переходных
ч>СТояния.
Разумеется, оба стереомера образуются в виде рецсматов./Ури.и. ред.гг
456
457
П. 6. Хемо-, регио- и стереоселективные реакции
в кинетически контролируемой реакции с нижней стороны моле-
Альтернативная атака с верхней стороны затруднена CTepjpJZ?*
взаимодействием бораиа с днметилметиленовым мостиком и
имеет большую энергию активации, вследствие чего образование^
ответствующего диастереомера происходит значительно медленнее Щ
енэ тгф
н
'ВН3 ТГФ
{—)-р-пинен
Особенно интересен случай диастереоселективного образован^
нескольких хиральных центров в ходе одной стадии. Примером этоц
превращения является внутримолекулярная реакция Дильса-Альдера
алкилиденового производного кислоты Мельдрума А, образующего^
в качестве интермедиата нз цитронеллаля н кислоты Мельдрума [12]
(П-Зб, см. также П-4).
В ходе этого превращения должно образоваться 2"-1 (н-чисж
хиральных центров; в данном случае 4) диастереомеров. Одиако полу
чается исключительно трициклическое производное П-Зб. Поэтому сле-
дует постулировать образование высокоупорядоченного жесткого пере-
ходного состояния, конформация которого определяется хиральных
центром цитронеллаля.
Конформация этого переходного состояния определяет коифиг^*
цию хиральных центров продукта. Конечной целью синтеза Я0Л* л
получение энантиомерных продуктов, обладающих нужной абсо^1010*
конфигурацией всех хиральных центров. Это представляет
1 интерес для фармацевтической промышленности, поскольку оба
тиомера могут по-разиому воздействовать иа человека и животных L
6. Хемо-. регио- и стереосе.активные реакции П
синтеза энантиомерно чистых соединений имеются следующие
г**
^^^Синтез рацемического соединения с последующим его разделе-
' на эиаитномеры (П-6).
Т Использование природных оптически чистых реагентов (В-6, Ж-3,
К-». °4’ П’3’ ПЧ П-5’ Р’23)*
* 3 Взаимодействие прохиральных соединений с биологическими
темами (организмы, бесклеточные ферментные системы или чистые
2'меиты) (П-10).
4 Диастереоселективные реакции * с применением вспомогательных
(ягг^чески чистых соединений, которые отщепляются после превращений
(П-7, П-П).
5, Энантиоселективные реакции * (П-2, П-8в, П-9).
1, Синтез рацемического соединения с последующим его разделением
п здаяпюмеры [14]. Недостаток этого метода состоит в том, что 50%
полученного рацемата дальше не используется. И лишь только если
возможна изомеризация «неправильного» энантиомера в рацемическую
смесь, тогда удается, конечно, с большим трудом, полностью перевести
его в желаемый энантиомер (так называемое расщепление рацематов
с обращением: хирально экономный синтез [ 15]).
Разделение рацематов используется часто. Классический способ
разделения заключается во взаимодействии рацемической кислоты
(П-6в) или рацемического амина с энантиомерно чистым амином (соот-
ветственно кислотой) (табл. 3), приводящим к образованию смеси
Диастереомерных солей. Последнюю можно разделить, используя раз-
вис в физических свойствах (например, различие в растворимости)
*Мма4( + >'"*’ С00Н1 (-) aa"NHa
Ц-) -R’ СООНJ
([(+) -«’-СОО-]
([(-)-Й’ -COO-] [(-) —R2-NH3] f
Ахиральный остаток рацемическая соль
Эиаитномер получают затем обработкой индивидуальной диасте-
соли кислотой (соответственно основанием). Оптически
вные вспомогательные вещества в большинстве случаев можно
Генерировать (П-бг).
1ов а3^еление Раиемата можно также осуществить посредством обра-
__^нн_ковалентно связанных диастереомеров, например эфиров кам-
* в
Гжции ЛИтеРатУре синтезы, включающие диастсрео- и энантиоселективные
МетрИяИ’ Чаето обозначают термином асимметрические синтезы. Так как асим-
УПотвелНе яв™ется безусловной предпосылкой хиральности, следует избегать
Денин этого термина.
458
6. Хемо-, регио- и стереоселективные реакции П
459
П, б, Хемо-, регио- и стереоселективные реакции
Таблица 3
Кислоты и основания для резделения рацематов
Кислоты
Винная*
О.О'-Днацстилвинная*
О.О'-Дибеизоклвинная*
Миндальная*
Камфорсульфоновая
З-Бромкамфорсульфоиовая
!,Г-Динафгнлфосфорная* (П-6г)
Основания
ц-Фенил этил амин*
а-(2-Нафтил) этиламии*
Амфетамин*
Эфедрин
Хинин
Хниидии
Цинхонин
Цнн хонидин
Бруцин
Стрихнин
* Соединения, отмеченные звездочкой, имеются в продаже в виде (+)- и (-)-энантиомер»
Поэтому с их помощью из рацемической смеси можно получить в чистом виде ofc
энантиомера. (+>• и (- ^Энантиомерами являются, кроме того, пары алкалоидов,
и хинидин, а также цинхонин и цинхонилин (П-6г)
форной кислоты в случае рацемического спирта, ментиловых эфиря
в случае рацемических кислот (Д-8), с последующей хроматографической
очисткой на ахиральном сорбенте или перекристаллизацией. Полное
превращение рацемата в один из энантиомеров также возможно, еси
нежелательный энантиомер способен подвергаться энантиомериэада
Это удается, например, в случае ментилового эфира п-толуолсульфо-
кислоты (Д-8). Возрастает интерес к прямому разделению рацемате»
посредством хроматографирования на хиральных сорбентах (колоноч-
ная хроматография [16], ср. Р-12г, или газовая хроматография [ 17]).
Разделение при этом осуществляется благодаря образованию диасте-
реомерных адсорбатов или иным диастереомерным взаимодействиям
В особых случаях разделения рацемата можно добиться прямой
кристаллизацией [18].
2. Использование природных оптически чистых реагентов [19]. Пре-
имущество этого способа заключается в возможности получения без
особых затрат энантиомерно чистых реагентов с желаемой абсолютно®
конфигурацией, так как конфигурация задается выбором соответствуй0'
щего природного соединения. К его недостаткам следует отнести я8'
личие в оптически активных природных соединениях лишь определев^
функциональных групп и ограниченный выбор таких соединений. П*8'
рокое применение нашли:
простые карбоновые кислоты, например винная кислота (3-12);, .
терпены, например цитронеллаль (0-4, П-3, П-4), пулегои (К*'
и р-пинен (В-6);
иннокислоты, например пролин (П-5);
^леводы *, например галактоза (Р-18).
Взаимодействие ирохнрильных соединений с биологическими си-
Этот способ успешно используется во многих случаях, осо-
< в промышленности [20]. Применение синтетических субстратов
ет отрицательно отразиться на селективности превращения. На-
мео !1РИ восстановлении этилового эфира ацетоуксусной кислоты
^пментированнымн пекарскими дрожжами не достигается 100%-ная
Хнпиомерная чистота продукта П-10.
* ддостереоселективные реакции с применением вспомогательных
0(ГГ1ческя чистых соединений**. Под этим понимают последовательность
реакций- при которой прохиральное соединение связывается с оптически
чистым вспомогательным веществом и затем вводится в диастереосе-
текгивиую реакцию. По окончании последней вспомогательное вещест-
во регенерируют. Здесь речь идет об уже обсуждавшихся принципах
даастереоселективных реакций. По сравнению с энантиоселективиыми
реакциями этот принцип имеет то преимущество, что при селективности
превращения менее 100% возможна очистка иа стадии образования
диастереомеров. В качестве вспомогательных хиральных соединений
часто используют аминокислоты и их производные, например пролни
(П-5) [21] и валин (П-11) [37].
5. Эвантиоселектввные реакции [22]. Под этим понимают превра-
щение прохирального соединения при взаимодействии с оптически
активным реагентом (П-2, П-8в, П-9) в оптически активном раствори-
теле или с участием оптически активного катализатора в один или
преимущественно один энантиомер. Ценнейшим синтетическим превра-
щением этого типа является энантиоселективное эпоксидирование ал-
лильных спиртов m/wm-бутилгидропероксидом в присутствии тетра-
язопропилата титана и диэтилового эфира ( + )- или (—)-виннон кислоты
(реакция Шарплесса-Кацуки) [6а]. Согласно определению, к энантио-
«лективным относятся также реакции с биологическими системами.
Эффективность эиантиоселективной реакции характеризуется энаитио-
МеРИым избытком*** (э. и., % - энантиомерный избыток) или оптичес-
КИм выходом (ОВ, %-оптический выход).
R’ % = э. и. = ~~ 100 ОВ, % = 100
[R] + [S] [а]0
Мп * ^аи^олсе перспективный источник хиральных реагентов ввиду широкого
lev* р<^гРанения н воспроизводимости в глобальных масштабах при фотосин-
* ’ “рим. ред.
синтез & литературе такие реакции часто называют энантиоселектнвными
^Т° ДОПУСТИМО* поскольку из прохирального реагента образуется
^Ятез °МерНо чистый продукт. В узком смысле, однако, энаитиоселективный
»ме<?ь результат эиантиоселективной реакции.
*° же, что и «энантиомерная чистота» - Прим. ред.
460
П. 6. Хемо-, регио- и стереоселективные реакции
6. Хемо-, регио- и стереоселективные реакции П
461
[R] и [S] — концентрации R-
и S-изомеров в продукте
а-измеренный угол вращ^.
продукта
а0-угол вращения чистых
подов (абсолютная величина}
При этом следует отдавать предпочтение критерию э. и.
Предпочтительное образование одного энантиомера в кннетичак
контролируемой реакции объясняется образованием диастереомеру
переходных состояний [23] (рис. 4; ср. с рнс. 3).
То, что уже говорилось о диастереоселектнвных реакциях, свойствен
но н эиантиоселективным. Так, величина ДД(7* лишь в 11,5 кДж/му
(2,75 ккал/моль) (Т = 300 К) дает отклонения обоих энантиомеров в
продукте 100:1 (э. и. 98%). Величина э. и. в 95% достигнута сегодня ю
многих реакциях.
Напротив, термодинамически контролируемая реакция, согдаснс
теории, должна приводить к смеси энантиомеров в соотношении 1;],
поскольку их энергии основного состояния одинаковы.
Определении *
Строение соединения при заданной брутто-формуле задает после-
довательность атомов. Изомеры строения-молекулы, обладающие оди-
Переходное Переходное
состояние R состояние 5
™ 4^*0
*R г *5
5
СН3
(СНг)з
л
Ph\‘'H
ОН
Li AIM;
о
_ N LtAlHt
Ph~C—(СН2)3—СН3 ----------
СН3
(CH2)3
HerV'H
Ph
Рис. 3. Энергетический профиль реакции прохирального соединения с
ным реагентом. Энантиомеры R я S образуются в равных количествах, та* )
переходные состояния обоих превращений (атака реагента снизу или
энантиомерны по отношению друг к Другу и, таким образом, имеют
энергию. Величина AAG# равна нулю. Константы скорости kR и ks один»
10
♦См. также: Стоддарт Дж. Стереохимия углеводов- М.: М«Р’
304 с. - Прим. ред.
СНЭ
0
(СНг)з
PtrCfH
ОН
LIHAIIQR*), 'I L<HAI(CR*)j
. — РЬ-С-(СНг1г-СН3 ---------------------
СНз
(СНг)з
H'"f"Ph
но
Рк. 4. Энергетический профиль реакции прохирального соединения с энантио-
мерна чистым реагентом в присутствии энантиомерно чистого катализаторе или
а энантиомерно чистом растворителе. Энантиомеры R и S в условиях кинетичес-
кого контроля образуются в различных количествах, так как переходные состоя-
ния обоих превращений (атака реагента снизу или сверху} диастереомерны по
сношению друг к другу и, таким образом, имеют различные энергии. Величина
АЛ6* 0 0. Константы скорости /cR и различны. На этом рисунке
' Энантиоселективные реакции могут также протекать через интермедиат.)
лаковой брутто-формулой, но различным строением.
Н3С—о~сн3 Н3С—сн2—он
С2Н6О С2Н6О
Конфигурация соединения определяется при заданном строении
пРостраиственным расположением его атомов (или групп атомов) без
Рассмотрения конформаций (см. ниже). Конфигурационные изомеры
^°лекуды с одинаковым строением, но с различной конфигурацией,
^«фигурационные изомеры обычно могут переходить друг в друга
ЛЬКо с разрывом связей.
,он
а он
ОН ''-'""’ОН
» ^альн*^1*1 <<CTW*W» и «строение» не следует считать синонимами. Однако
‘июЩегИЦ1ем пеРвь1Й термин будет сохранять свое значение в качестве обоб-
щить г Х1Н 0Писания молекул или кристаллов. Так, структуру можно опре-
'•'Да. к к Результат рентгеноструктурного анализа «замороженного» хонфор-
Известны расстояния и углы. Кристаллическая структура определяет
у ат°мов, ионов или молекул в кристалле. (В англоязычной литературе
462
П. 6. Хемо-, регио- и стереоселективные реакции
часто используется термин «структура» вместо термина «строение»),
относительно двойной связи (Е и Z) также являются конфигурацией*^
изомерами*.
Конформация соединения определяется при заданном строение
конфигурации пространственным расположением его атомов (или грш
атомов), которое можно получить вращением вокруг простой
частичной я-связи (но не С=С-связн) **, а также перестановкой атомо
Конформящюнные изомеры это соединения, молекулы которых
сн3
одинаковые строение и конфигурацию, но различные конформации
Граница между конфигурационными и конформационными од
мерами не всегда определенна. Так, энантиомерно чистый бинафто;
П-бд считают конфигурационным изомером, однако при высокой тя*.
пературе он без разрыва связи частично превращается в другой кон-
фигурационный изомер.
Относительная конфигурации отражает пространственное располо-
жение двух или большего числа атомов или атомных групп в молекуле
относительно друг друга.
Указание относительной конфигурации имеет смысл для хиралышк
и ахиральных соединений [например, 2,3-дигидроксимасляной кислоты,
1,4-диметилциклогексана и (Е, 2)-изомеров олефинов]. Для обозначим
относительной конфигурации применяют термины (E)/(Z) для олефинов,
эритро/трео для ациклических соединений, а также цис,-транс и а/p ди
циклических соединений. а-Заместнтель, расположенный под плос-
костью бумаги, указывается пунктирной линией:
’Г*
P-Заместитель, расположенный над плоскостью бумаги, указываете!
клиновидной линией:
->-R
Относительную конфигурацию можно обозначать с помоШЫ0
(К,8)-номенклатуры (правила Кана-Ингольда-Прелога).
Формула рацемата с несколькими хиральными центрами являе^
и формулой одного из энантиомеров.
• Более новое определение необязательно и по мнению авторов нсприт^^
к употреблению, так как причисляет изомеры относительно двойной
к конформационным изомерам.
* • Имеются в виду оси второго и более высоких порядков: асимметряч
молекулы, естественно, обладают осью вращения первого порядка (идентичй
при вращении на 360 ).
6. Хемо-, регио- и стереоселективные peafniuu Д
463
Абсолютная конфигурация дает истинную пространственную конфи-
гурацию одного или многих хиральных центров (или других элементов
^дральности) н о означается по (К, 8)~номенклатуре (правило Кана-
^нгольда 11 релога).
Хмряльиое соединение-это молекула (объект), которая не может быть
совмещена воим зеркальным отражением (не идентична ему), У
трального соединения отсутствуют плоскость ’симметрии, центр сим-
метрии и ось инверсии. Единственным допустимым элементом сим-
метрии явл тся ось вращения. В случае ее отсутствия молекула яв-
ляется асимметричной* (например, углеродный атом с четырьмя раз-
^ьиые соединения имеют центры, оси и
ал Р ости или обладают спиральностью. Они существуют
ВВ^ЯЛ ™ОМерОВ (аи™одов)- Термин кхиральиое соединеннее не
ГТили чистым™ ЛИ соединение смесью энантиомеров в соотношении
теомины «папемят»аНТИОМерОМ‘ ^ля этого соответственно применяют
Р Ц МаТ И <<энаити°мерно чистое соединение».
ахиральным^' вдентичнь»е своему зеркальному отражению, называют
цлирилопЫЛъ И, J
зом*™'он4стаилт|С^~ЭТО аТОМ в молекуле, заметенный таким обра-
щаем Атом vi-п Я нссовместимым со своим зеркальным отраже-
Z когда имХ” ”ЛЯеТС’ центром хиральносш только в том
,етыРе Различных заместителя.
зульпте^^," ^Р°И называют атом в молекуле, который в ре-
ультате определенной реакции может стать центром хиральности.
НэС—(СНг>з
А=° /
Ph f /и
(снг)э~сн3
HCT'f^Ph
И \
центр
w НзС-(СНг)з
Ph^’OH +
Г
прохиральный цЬпр Цжямшй
кости г!чк!^ЛЬИЫЙ ЗТОМ имеющий две эяантиотопные плос-
ге " S0’ Является "Р<»иральным.
^значаютс ьный атом УГлерода, несущий две энаитиотопные группы
СЯ pro К И pro S), также может быть Прохиральным.
РЧсиз]
f f
анантиотопные
группы
См. примечание к с. 457.
Является также стереогенным пентром.- Прим, ре&-
464
П. б. Хемо-. регио- и стереоселективные реакции
6. Хемо-, регио- и стереоселективные реакции П
465
Диастереомеры - это конфигурационные изомеры, не относящ^
друг к другу как объект н его зеркальное отражение. Они
различные физические и химические свойства и могут быть pa^MCJI
обычными (ахиральными) методами. Диастереомеры могут быть
рал иными и ахиральными.
Пары диастереомеров
<еся
р?ЗДеле^
’-J хн.
Пары диастереомеров
соон соон
СНЭ СНэ
хиральиый хиральиый
ахиральный
ахиральный
соон соон
соон соон
ахиральный хиральиый
ахиральный ахиральный
Хиральные диастереомеры должны иметь по меньшей мере два
элемента хиральиостн - центр, ось, плоскость хиральности или спираль-
ность. Понятие «диастереоселективные синтезы» в обшем случае озна-
чает получение хиральных соединений.
Энантиомеры (оптические антиподы) - конфигурационные изомеры,
относящиеся друг к другу как объект к его зеркальному отражению.
В ахиральном окружении они имеют идентичные скалярные физические
и химические свойства. Онн должны обладать по меиьшей мере одним
элементом хиральности (центр, ось, плоскось хиральности нли спираль-
ность). Если соединение является смесью обоих энантиомеров в соот-
ношении 1:1, то оно называется рацематом. [Внимание! Поняли
рацемат или рацемическая смесь относятся к кристаллическим соедине-
ниям н четко определены. Тем не менее понятие рацемат часто упот-
ребляют вообще по отношению к смеси энантиомеров (1:1), даже если
это жидкость.]
СНэ . снэ
• .-н н.. I
CjHs >он ; но* сгн$
ft ’ 5
лара энантиомеров (энантиомер-
ная пара)
Строго говоря, рацемат-это кристалл, в котором оба энаитном^?*
находятся в равных количествах в противоположных узлах кристалл’
ческой решетки. Это смесь или конгломерат кристаллов, сосТ0Я1^
из чистых энантиомеров. Отбором нз рацемической смесн кристалл
определенного типа получают энантиомеры в чистом виде. Это, одв
невозможно в случае смешанных кристаллов.
fl-la-б **. 2-(1-Метокснбутил)-6-метилцнк.1огексанон
П-la**- 6-Метил-1-триметилсилоксицнклогексеи-1 [3]
О-Li O-SilCHjlj
.Anh^,h-BuL^ (КзС>д&|С1г
„2 Амин: 101,2 10В,Ь 184,4
т' см. А-66 см. К-27а НП
р: Ю-20
С: 25
Реакция, Кинетически контролируемое превращение несимметрич-
ного кетона под действием диизопропиламида лития при низкой тем-
пературе в термодинамически нестабильный, менее замещенный енолят
с последующим силилированием. Термодинамически стабильный
продукт получается только в соотношении 1:99.
При этом важно работать по возможности при более низкой тем-
пературе, поскольку взаимодействие 2-метилциклогексанона с триэтил-
амином и трнметилхлорсиланом при коми, температуре дает термо-
динамически нестабильный и стабильный эфиры енолов в соотношении
22:78.
1. Получение, диизопропиламида лития (ЛДА). В предварительно
прогретую двугорлую колбу на 250 мл, снабженную трубкой для ввода
инертного газа, низкотемпературным термометром и мембраной, по-
мешают раствор 6,06 г (60,0 ммоль, — 8,4 мл) безводного диизопро-
пиламина в 120 мл безводного тетрагидрофурана и при —78 °C (ацетон,
сухой лед) прн перемешивании в атмосфере азота в течение 10 мин
вводят с помощью шпрнца 33,0 мл (52,8 ммоль) 1,6 М раствора //-бу-
гиллития в //-гексане. После этого охлаждающую баню удаляют, смесь
нагревают до 0 °C и перемешивают 30 мин прн этой же температуре.
2. Получение силилового эфира. Раствор ЛДА охлаждают до — 78°С
и смешивают в течение 10 мин с раствором 5,60 г (50,0 ммоль) 2-ме-
^лциклогексанона К-26 в 10 мл безводного ТГФ [шприц для инъекций,
охлаждаемая игла (см. рис. 8)] и перемешивают 1 ч прн -78°С. Затем
добавляют прн этой же температуре 9,42 г (87,0 ммоль, — 11 мл) три-
Четилхлорсилана (шприц для инъекций, охлаждаемая игла), удаляют
осаждающую баню и реакционную смесь перемешивают 1 ч при комн.
Ампера туре.
После отгонки растворителя (т. кип. продукта 61 °С/9 мм рт. ст.!)
о ж Т°К °брабатывают 50 мл безводного н-гексана и выпавший ЫС1
фильтровывают. //-Гексан отгоняют и после перегонки остатка в ва-
Jr*1* получают 7,78 г (85%) продукта в виде бесцветной жидкости с т.
‘••Ы-С/9 мм рт.ст., п’“ 1,4448.
466 П. 6. Хемо-, регио- и стереоселективные реакции
6. Хемо-, регио- и стереоселективные реакции П 467
ИК(пленка): 3035 (СН, олеф.), 2920 (СН, алиф.), 1650 (С=С), 1260 12457ч-"''''"
840, 750 см 1 (Si- С). ’
*Н ЯМР(СГ)С13, внутр, стандарт СНС13 без ТМС!): 5 4,79 (т J 3 5 Гп
С=СН), 1,95 (м; ЗН, СН + СН2), 1,55 (м; 4 Н, СНг), 1,00 (д У 7 ГтГ 4Н
С—СН3), 0,15 (с; 9 Н, SiCH3). *
П-16**. 2-(1-Метоксибутил)-6-метилциклогексанон [25]
118,2
нп
<HASi-°^-CF3
о
198^3
НП
^^^2960, 2930, 2870 (СН), 2830 (ОСНЭ), 1710 (С=О), 1450 (ОСН3),
|090вМР(СОС1эМ 3,65 (м; 1 Н, СН-О), 3,33, 3,28 (с; 3 Н, ОСН3), 2,05-1,2 (м;
и СН, + СН), 1,05 (д, J 6 Гц; 3 Н, СН3), 0,92 (т, J 7 Гц; 3 Н, СН3).
l2 Н» *- - - — —.. . ... «
П-2*** (28,ЗК)-2,3-Эиоксигеранилацетат [26]
222,3
Реакция. Оригинальное С—С-связывание ацеталя с силиловым
эфиром енола в простой эфир альдоля (ср. альдольное присоединение)
Апетальная группа в данном случае является не защитной, а активи-
рующей. Свободные кетоиы и альдегиды в эту реакцию не вступают.
Предполагают, что сначала происходит силилированне ацетильного
кислорода триметилсилиловым эфиром грнфторметаисульфокпслоты
(ТМС-трифлат) в ион оксония, который в результате отщепления три-
метилсилилметилового эфира превращается в ион карбоксоння. Реакция
этой частицы с молекулой силилового эфира енола происходит с реге-
нерированием катализатора (атака аниона трифлата иа силильную
группу) и образованием продукта.
В предварительно прогретую колбу с мембраной вносят 10 мл
безводного дихлорметана н затем с помощью шприца вводят 0,20 мл
(1,0 ммоль, ~222 мг) ТМС-трифлата (чрезвычайно легко гидролизуется,
сильный яд, вытяжной шкаф, резиновые перчатки’).
Оборудование. Предварительно прогретая колба на 50 мл с трубкой
для ввода инертного газа и мембраной.
К раствору 1,84 г (10,0 ммоль) 6-метил-1-триметилсилоксиииклО'
гексена-1 П-la и 1,30 г (11,0 ммоль) 1,1-диметоксибутана (Ж-16) в 30 мл
безводного дихлорметана при перемешивании н — 78 ЧС в токе азот3
вводят при помощи шприца 1,0 мл раствора ТМС-трифлата и смесь
перемешивают 6 ч при этой же температуре.
Затем добавляют при -78 С 5 мл воды, смесь нагревают до ком»-
температуры, разделяют фазы и водную фазу экстрагируют Cnj л
(2 х 10 мл). Объединенные органические фазы промывают HaCb^rt.
ными растворами NaHCO3 и NaCl и высушивают иад Na2SO<- #gr
ворнтель отгоняют в вакууме и после перегонки остатка получают ь
(95%) продукта в виде бесцветной жидкости с т. кип. 53 °С/0,2 мм Рг
1,4578.
Реакция. Энантио- и региоселективное эпоксидирование аллильных
спиртов /прет-бутилгндроперокендом в присутствии диэтилового эфира
(-)- илн (-)-винной кислоты и каталитических количеств тетранзо-
лропилата титана (реакция Шарплесса-Кацуки [6а]). Ориентирующий
эффект гидроксильной группы и скорость реакции при эпоксидировании
надкислотами намного ниже. Так, гераниол при взаимодействии с над-
кислотами эпоксидируется предпочтительно по Дъ 7-двойной связи. Пер-
воначально образующийся эпоксиспирт необходимо ацетилировать, так
как он весьма неустойчив.
В смесь 1,8 г измельченных активированных * молекулярных сит
размером 0,4 нм (4 А) и 50 мл безводного дихлорметана в предваритель-
но прогретой колбе на 100мл в атмосфере аргона при ОТ вводят
шприцем через мембрану 910 мг (3,20 ммоль) тетраизопропилата титана
и 1-0 г (4,80 ммоль) днэтилового эфира ( + )-винной кислоты 3-12. Смесь
охлаждают до — 20 ПС и шприцем вводят 32,3 мл (97 ммоль) 3 М раствора
'ирст-бутилгидропероксида в толуоле. Смесь перемешивают при этой
температуре в течение 20 мнн, затем добавляют 10,0 г (65 ммоль)
^жеперегнанного гераниола. Реакционную смесь перемешивают
5 мин при — 20 ''С и повышают температуру смесн до 0 °C.
Для обработки смеси готовят в стакане раствор 33,0 г (0,12 моль)
®^4-7н2О и 10 г (0,06 моль) винной кислоты в 100 мл дистилли-
п ^ной воды. Раствор охлаждают до 0 °C и в него медленно при
Замешивании вносят холодную (0 °C) реакционную смесь, затем пе-
ру1ДЩивают сще 5-10 мин, фазы разделяют н водную фазу экстраги-
До п^иром (2 х 30 мл). Объединенные органические фазы охлаждают
С и энергично перемешивают в течение 1 ч при 0’С с 10 мл
’-ного NaOH, насыщенного поваренной солью. После этого смесь
15() 30фЧевиДн°, имеется в виду нагревание молекулярных сит в вакууме пря
- 50 к (Органикум. Практикум по органической химии, т. l-М.: Мнр, 1979,
7 {{рим. ред.
468
П. 6. Хемо-, регио- и стереоселективные реакции
разбавляют 50 мл воды, фазы разделяют и водную фазу экстра^
эфиром (2 х 50 мл). Объединенные органические фазы высушивают т
Na2SO4, упаривают в вакууме, а маслообразный осадок обрабаты^
при 0°С 12,0 мл (120 ммоль) уксусного ангидрида, 10,0г (98 мм^'
триэтиламина и 0,5 г (4,00 ммоль) диметила минопиридина. Смесь
гревают до 20 °C, перемешивают при этой температуре в течение
и вносят в 150 мл ледяной воды. Полученную смесь экстрагируй
эфиром (3 х 50 мл), объединенные эфирные фазы промывают после
довательно водой (15 мл) 1 М НС1 (2x15 мл) и насыщенными раст-
ворами NaHCO3 (15 мл) и NaCl (15 мл). После высушивания
Na2SO4 и отгонки растворителя остаток перегоняют в вакууме (т. кип
71-72°С/0,2 мм рт. ст.), получая 11,6г (84%) продукта с [а]^ -265
(с = 10 в СНС13)).
ИК (пленка): 2970, 2930, 2860 (СН), 1745 (С=О), 1675 см'1 (С=С).
*Н ЯМР(СОС13): 5 5,1 (м; 1 Н, С=С —Н), 4,32 (дд, 12 Гц, J2 4,5 Гц; Щ,
О—СН—), 4,00 (дд, Ji 12 Гц, J2 6,5 Гц; 1 Н, 0-СН^ ), 2.95 (дд, 6,5 Гд J2
4,5 Гц; 1 Н, н^1 ), 2,2-1,4 (м; 4 Н, СН2—СН2), 2,09 (с; 3 Н, СН3 СО), 1.67
(с; 3 Н, СН3), 1,60 (с; 3 Н, СН3), 1,30 (с; 3 Н, СН3).
П-За-г**. (4аК,6К,8аИ)-4-Метоксикарбонил-1 Д,6-трнметнл-4аД6,7Д
8а-гексагндро-2,3-беизояяраи
П-За*. Этилендиаммония диацетат
h2n-chz-ch2-nhz
60,1
СН3СООН
60,1
см гл. 10
Е
Р:
с:
HjN-CHj-CHj-NHj 2 СН3С00*
180,2
НП
10-21/22-34-43
9-26-36/37/39
Реакция. Образование соли аммония из свободного амииа и кислоты
Диацетат эгилендиаммония является мягким и эффективным »аТ1
лизатором взаимодействия СН-кислотных соединений с карбон»^
иыми группами (pH 7 в воде).
К раствору 12,0 г (0,20 моль) этилендиамина в 100 мл безводЯ^
эфира прикапывают при перемешивании 24,0 г (0,40 моль) уксУ^
кислоты в 20 мл эфира, после чего оставляют на 14 ч в холодильн»
Выпавшие кристаллы отфильтровывают, промывают эфиром в
кристаллизовывают из 50 мл МеОН, получая 19,8 г (83%) соли в
бесцветных кристаллов с т. пл. 114°С.
ИК(КВг): 3500-2000 (NH), 2180 (NH3), 1650 (С=О), 1600-1400 см-1
*Н ЯМР(МеОН-Р4): 5 5,75 (с; 6 Н, NH3), 3,20 (с; 4 Н, СН2), l^Ofc^HJ^
Применение. К-15, М-18, П-Зб, П-4.
6. Хемо-. регио- и стереоселективные реакции П 469
(3R,4aRt10aR)-3,7,7,10,10-neHTaMeTHn-5-oKCo-6,8,9-TpH-
окса-1,2,3,4,4а, 5,6,7,8,9,10,1 Оа-додекагидрофенантрен [ 12]
230,4
нп
Реакция. Взаимодействие типа альдольной конденсации альдегида
! цитронелл аль) с С Н-активным соединением (кислота Мельдрума) с
образованием алкилиденпроизводного кислоты Мельдрума и после-
дующей внутримолекулярной обращенной реакцией Дильса-Альдера.
Реакция протекает за несколько минут уже при комн, температуре,
поскольку дненовая система фиксирована в 5-цис-конформации и элект-
ронодефицитна (ср. энергии НСМО диена и ВЗМО диенофила). Полу-
чается только один из четырех возможных диастереомеров в энантио-
мерно чистом виде.
К раствору 7,92 г (55,0 ммоль) кислоты Мельдрума 3-16 и 360 мг
(2,00 ммоль) диацетата этилендиаммоння П-За в 100 мл безводного
метанола добавляют при 10 °C и перемешивании в течение 5 мин 7,72 г
:ЭД.О ммоль) ( + )-(В)-цитронеллаля (перегн., т. кнп. 92 сС/14 мм рт. ст.).
После того как реакционная смесь окрасится в желтый цвет, ее переме-
шивают при этой же температуре еще 10 мин и при комн, температуре
20 мин (но ие дольше, так как начинаются побочные реакции с раство-
рителем, ср. П-Зв).
Реакционную смесь упаривают при комн, температуре н оранже-
во*красный остаток обрабатывают 200 мл эфира. Эфнрный раствор
Омывают водой, насыщенными растворами NaHCO3 (дважды, для
каления избытка кислоты Мельдрума) и NaCl, высушивают над
Na2SO4 и эфир отгоняют. Желтый остаток кристаллизуется прн храие-
в холодильнике в течение 14 ч. После промывания петролейным
эфиром получают 10,9 г (78%) продукта в виде бесцветных кристаллов
86 пс, [аИ° 34,Т (С = 0,7 в СНС13).
ьК?Вг): 2950, 2930, 2860 (СН), 1715 (С=О), 1615 (С=С), 1400, 1265 см’1.
3 tfMPfCDClJ 6 2,75 (д. кв, 12 Гц, J2 2 Гц; 1 Н, 4а-Н), 1,73, 1,70, 1,43, 1,23 (с;
nJ СНзХ 0,90 (д, J 6 Гц; 3 Н. СН3), 2,5-0,7 (м; 7 Н, СН + СНД 0,4 (м; 1 Н, 40-Н).
Сл чрезвычайно большая разница химических сдвигов Н-ато.мов при
<1^2,35 м.д.).
470
П. б. Хемо-, регио- и стереоселективные реакции
6. Хемо-, регио- и стереоселективные реакции П
471
П-Зв*. (4К,4аК,6К,8аК)-4-Метоксикарбонил-1,1,6-триме-
тил-1,4,4а,5,6,7,8,8а-октагидро-2,3-бензопирон [27]
МеОН,нагревание
280,4 254,3
см. гл. Ю нп
Реакция. Нуклеофильное присоединение метанола к карбонильной
группе с последующим отщеплением ацетона.
Раствор 5,61г (20,0 ммоль) производного пирана П-Зб в 150 мл
безводного метанола в течение 3 ч кипятят с обратным холодильником
Отгонка растворителя дает почти чистый продукт. Возможна пере-
гонка в вакууме в установке «Кюгельрор». Выход составляет 4,11 г
(81%); продукт получают в виде бесцветной жидкости с т, кнп. 150 °C
0,01 мм рт. ст, (температура бани).
ИК(пленка); 2980, 2950, 2930, 2870 (СН), 1745, 1725 (С=О), 1450, 1320см1,
*Н ЯМР(СОС13): 5 3,81 (с; 3 Н, ОСНЭ), 3,09 (д, J И Гц; 1 Н, СН С=О), 2,16 (я.
кв, J1 11 Гц, J2 3,5 Гц; 1 Н, СН—С—С=О), 1,46 (с; 3 Н, СН3), 1,40 (с; 3 Н. СНД
0,95 (д, J 6 Гц; 3 Н, СН3), 2,0 0,6 (м; 8 Н, СН + СН2).
П-Зг**. (4аК,6К,8аК)-4-Метоксикарбонил-1,1,6-триме-
тил-4а,5,6,7,8,8,8а-гексагидро-2,3-бензопиран [27]
ДБАГг
256,3
нп
см. ж-юа
Реакция. 1. Восстановление лактона динзобутилалюминийгидр^0
(ДБАГ) до циклического полуацеталя (лактола). Реакция селектй®^
поскольку сложиоэфирная группа реагирует медленнее лактона (О'
Ж-10а-б),
2. Катализируемое кислотой элиминирование воды из циклическ
полуацеталя с образованием эфира енола. *
Оборудование. Двугорлая колба на 100 мл с мембраной и Hac3j^.
для ввода инертного газа, магнитная мешалка. Все оборудование
ходимо предварительно прогреть, реакцию проводить в инертно»
сфере и реагенты вводить с помощью шприца для инъекций.
1. К раствору 2,54 г (10,0 ммоль) лактона П-Зв в 50 мл без»0
при —70 °C и перемешивании прикапывают 8,4 мл (10,1 ммоль)
2 М р^сгвоРа ДЬАГ в толуоле и перемешивают еше 2 ч при — 70 °C,
Затем к реакционной смеси добавляют 25 мл воды (шприц), натре-
т до 0 С и добавляют охлажденную льдом 1 М НС1 до растворения
Давшего гидроксида алюминия. Органическую фазу отделяют, а вод-
В ю экстрагируют эфиром (2 х 20 мл). Объединенные органические
?азы последовательно промывают насыщенными растворами NaHCO3
g NaCl и высушивают над Na2SO4. Отгонка растворителя дает желтое
уасло. которое почти целиком состоит нз циклического полуацеталя
(лактола).
5^MP(CDa3): 5 5,03 (д, J 9,5 Гц; 1 Н, О—СН—О), 3,78 (с, шир.; 1 Н, ОН), 3,70
(с; ЗН, О--СН3), 2,3-0,5 (м; 10 Н, СН+СНД 1,25, 1,18 (с; 3 Н, СН3), 0,95 (д,
у 3 Гц; 3 н, СН3)._____________________________________________
2. К раствору неочищенного лактола, полученного по методике 1,
в 50 мл безводного толуола добавляют 50 мг л-толуолсульфокислоты
и 5 г молекулярных сит (4 А) и в течение 3 ч кипятят с обратным
холодильником.
Затем реакционную смесь фильтруют, фильтрат промывают после-
довательно насыщенными растворами NaHCO3 и NaCl и высушивают
над Na2SO4. После отгоикн растворителя получают ~ 2,3 г жел-
того масла, представляющего собой почти чистый дигидропиран.
Очистка хроматографированием на силикагеле (диэтиловый эфир - пет-
ролейный эфир 1:3) дает 2,05 г (86%) дитидропирана (Яу 0,45), а также
110 мг (5%) второй фракции 0,2), содержащей соединение, в кото-
ром вместо групп СО2Ме в положении 4 имеется группа СНО
[‘В ЯМР(СОС13); 3 9,10 (с; 1 Н, СНО).]
ИК(нленка): 1710 |С-О), 1620 см-1 (С=С).
Н ЯМР(СОС13): 5 7,40 (д, J 2 Гц; 1 Н, С=СН), 3,66 (с; 3 Н, О—СН3), 2,8-2,4 (м;
’ Н- 5а-Н). 2,4-0,3 (м; 8 Н, СН2 + СН), 1,32, 1,07 (с; 3 Н, СН3), 0,92 (д. J 6 Гц; 3 Н,
239 нм (4,09).
П“4*. (3R,4a R, 10а R)-3,10,10-Трнметнл-5,7~дноксо-6,8-диаза-9-окса-
С2,3,4,4а,5,6,7Д9,10,10а-додекагидрофенантрен [12]
154 J
НП 156,1
СН3
2924
нп
472
П. 6. Хемо-, регио- и стереоселективные реакции
6, Хемо-, регио- и стереоселективные реакции П
Реакция. Альдольная конденсация шггронеллаля (карбониль
компонент) с диметилбарбитуровой кислотой (СН-кислотный
иент) с образованием алкнлндеибарбитуровой кислоты и последу^,
термически разрешенной перициклической реакцией (внутримолекуч
ная обращенная реакция Дильса-Альдера, ср. П-Зб).
В 50 мл безводного метанола растворяют при нагревании 5jj
(33,0 ммоль) диметилбарбитуровой кислоты и 180 мг (1,00 ммоль)
ацетата этилендиаммония П-За. После этого смесь охлаждают д0 зо’с
быстро добавляют 4,63 г (30 ммоль) (4-)-(К)-цитронеллаля (перед
употреблением перегн., т. кип. 92’С/14 мм рт. ст.) и перемешивание
продолжают еще 30 мин при комн, температуре.
Затем растворитель отгоняют в вакууме, желто-оранжевый остаток
обрабатывают 100 мл эфира, промывают последовательно водой, на-
сыщенными растворами NaHCO3 и NaCl и высушивают иад MgS04.
После отгонки эфира получают светло-желтое масло, кристаллизую-
щееся в форме игл при хранении в холодильнике (14 ч). После пере-
кристаллизации из эфира получают 6,75 г (77%) продукта с т, пл. 142°C,
[а]ё° -82,3° (с = 1 в СНС13).
ИК(КВг): 1705, 1640, (С-О). 1625 (С=С), 1480, 1450, 1390, 1380см”1.
*Н ЯМР(СОС13): 5 3,30 (с; 6 Н, N—СН3), 3,15 (д.кв, 12 Гц, J2 2 Гц; 1 Н,4а-Щ
2,30 (дт, Jj 11 Гц, Л 3 Гц; 1 Н, 4а-Н), 1,45, 1,16 (с; 3 Н, С—СНЭ), 0,93 (д, 7 6Гщ
3 Н, СН С/Л). 2,0 0,8 (м; 6 Н, CH + CHJ, 0,4 (м; 1 Н, 40-Н).
Примечание к спектру ‘Н ЯМР. Обратите внимание на большое различие величин
химических сдвигов для Н-атомов при С-4 (Д5 2,75 м.д.}, обусловленное маг-
нитной анизотропией группы С=О).
П-5а-г* *. (- HS)-1 -Амино-2-(метоксим€тнл)пирролидин [(8)-АМП]
П-5а**, (4- )-(S)-2-Гидроксиметил пиррол идин (пролинол) [28]
О*. соон -Li А1Н4р, С^сн, - он
н н 2
115,1 ЗВ.О 101,1
нп см. В-3 НП
Реакция. Восстановление карбоновой кислоты алюмогидридом л*
тия до первичного спирта.
К кипящей суспензии 11,1г (292 ммоль) алюмогидрида лития
500 мл безводного тетрагидрофурана добавляют после удаления 1!аГ\)
вательной бани при перемешивании порциями (по ~ 1 г) 23,0 г (200 мМ
< (— )-(5)-пролина с такой скоростью, чтобы растворитель слабо
и затем смесь еще в течение 1 ч кипятят с обратным холодильник
По охлаждении реакционной смеси к ней осторожно добавляют
разложения избытка LiAlH4 и гидролиза 12 мл 10%-ного КОН
должна слабо кипеть) и 15 мл воды. Смесь кипятят с
холодильником еще 15 мин и фильтруют. Осадок А1(ОН)3 пРоМ14(111ые
50 мл ТГФ и дважды кипятят в 250 мл ТГФ в течение 4 ч, ОбъедИ0е
тпаты упаривают в вакууме, остаток растворяют в 150 мл СН2С12,
вор промывают насыщенным раствором NaCl и высушивают иад
г1 gQ После отгонки растворителя и перегонки остатка в вакууме
^.чают 13,6 г (67%) продукта в виде бесцветного масла с т. кип.
5^84"/8 мм Рт- ст * [а1о° +31,7° (с = 1 в бензоле).
3500 3000 (NH, ОН, щир.), 2960, 2860 (СН), 1455, 105
ЯМРССОСЬ): 8 4,30 (с; 2 Н, NH + OH), 3,75-2,85 (м; 5 Н, N
ей) 4 Н’ оиклопентил. Н).
примечание. Второй фракцией при перегонке является N-алкилированный
продукт с т. кип. 90-96 °С/0,1 мм рт. ст.
см”1 (С -О).
СН2, ОСН2,
П-56**. (—)-(S)-2-Гидроксиметил-1-нитрозопнрро лидин [28J
О.СН.-ОН + C.H.O-NO —► С^*сн,-он
н t *
NO
101,1 75,1 1301
ОЛБ НП
Р; 12 (осторожно; возможно,
С; 1/9-16 канцероген!)
Реакция. Нитрозирование вторичного амина эфиром азотистой кис-
лоты (этилнитрит).
К раствору 13,5 г (0,13 моль) (З)-пролинола П-5а в 100 мл безводного
тстрагидрофураиа в двугорлой колбе на 500 мл при О'Си перемешива-
лии порциями прибавляют 113 мл (-~ 0.18 моль) охлажденного раствора
ттилнитрита в этаноле (15%-ный раствор, ф-ма Е. Merck) (осторожно,
Рейвовые перчатки, тяга!). Реакционную смесь затем нагревают до
г°мн. температуры и перемешивают 24 ч в темноте.
4атем растворитель отгоняют в вакууме и светло-желтый остаток
“количестве 14,7г (87%) без обработки используют для снитеза
П5в
?JorKa,: 3320 (шир’’ОН)’2960,2870 (СН)> 1415,1300 (шир*NO)' 1050 см 1
roTorJ ^ОлоСа ПРИ 1680 см 1 указывает на наличие в продукте реакции не-
Я Мп* Ко;1ИЧестаа этнлнитрита.
2 Ц кг£СОС,з): 6 4,70 (с; 1 Н, ОН), 4,5 (м; 1 Н, СН), 3,9 (м; 2 Н, ОСН2), 3,55 (м;
2,05 (м; 4 Н, кольц. СН2).
б,тЫнаМЛ,еЧй,<1/г’‘ избежание контакта с нитрозосоединением продукт перера-
*22-. к-} Л, Неочищенным; его можно также очистить перегонкой: т. кип.
С1 0,2 мм рт. ст., [а]д° -157п (с = 1 в МеОН).
474
П. 6. Хемо-, регио- и стереоселективные реакции
6. Хемо-, регио- и стереоселективные реакции П
475
П-5в**. (—)-(8}-2-Метоксимстил-1-шггрозопирролидин [28]
N^CHz-OH
I
NO
+ Снэ1
NaH
‘N CHj —ОСНэ
I
NO
130,1 141,9 24,0
см.Д-4 см. Г-5
144,2
НП (осторожно;
возможно, канцероген!)
Реакция. Синтез простого эфира из спирта под действием сильного
основания (NaH) через промежуточное образование алкоголята с после,
дующим нуклеофильным замещением галогена в галогеналкане (ад»
лирование).
К раствору 14,7г (113 ммоль) (—)-(8)-2-гидроксиметил-1 -нитрозо-
пирролидина П-56 (остаток в двугорлой колбе на 500 мл из предыдуи^
реакции) (осторожно, нитрозосоединения часто канцерогенны!) и 24,2 г
(171 ммоль, ~ 10,6 мл) подметана (осторожно, канцерогенное, очень
летучее вещество с т. кип. 42 °С/760 мм рт. ст.; резиновые перчатки,
тяга!) в 250 мл безводного тетрагидрофурана в атмосфере инертного
газа при — 50 °C и перемешивании быстро добавляют через воронку дм
сыпучих веществ 3,65 г (152 ммоль) гидрида натрия. Смесь медленно
нагревают до комн, температуры и при этой температуре перемешивают
30 мин до окончания реакции. Основная реакция начинается между -10
и 0 °C с выделением водорода. Поскольку при этом возможен унос
иодметана, необходим эффективный обратный холодильник. Полноту
реакции контролируют по ТСХ: силикагель-эфир. Если реакция к
прошла до конца, нагревание продолжают еще некоторое время с до-
бавлением 2 мл иодметана.
Для гидролиза к реакционной смеси добавляют 10 мл воды, ТГФ
тщательно отгоняют в вакууме, остаток разбавляют 100 мл СН2СК
органическую фазу отделяют (внимание! проверить расположение фа^-
водную фазу экстрагируют СН2С12 (2 х 100 мл). После высушиваний
объединенных органических фаз над Na^SO^ н удаления растворите^
получают 13,9 г (85%) продукта в виде коричневого масла, [а]в
(с = 1 в бензоле). Неочищенный продукт используют для полу461*^
(8)-АМП (П-5г) без перегонки (т. кип. 64- 66 °С/0,5 мм рт. ст.)-_
ИК (пленка): 2970-2820 (СН), 1450, 1415, 1300 (шир., NO), 1070 см"1 (С-0k
ХН ЯМР(СЕ>С13): 5 4,65 (м; 1 Н, СН), 3,8 (м; 2 Н, ОСН2), 3,55 (м; 2 Н,
3,35 и 3,25 (два с; 3 Н, ОСНЭ, нитроЗамнн представлен в виде смеси E/Z**30
ров), 2,1 (м; 4 Н, кольц, СН2).
д-5г**- (-НЗ)-1-Амино-2-(метоксиметил)пирролидин [(8)-АМП] [28]
1 МАУЦ [
‘N
NO
144,2
“ОСН3
I
NHa
130,2
НП
38,0
см. В-3
Реакция. Восстановление нитрозамнна в гидразин алюмогидрндом
датия.
В двугорлой колбе на 500 мл, снабженной обратным холодильником,
магнитной мешалкой и капельной воронкой, суспендируют 7,33 г
(193 ммоль) алюмогидрида литня в 200 мл безводного тетрагидрофу-
рана. Суспензию нагревают до кнпеиня и при перемешивании без
нагревания прикапывают к ней раствор 13,9 г (96,4 ммоль) (— )-(8)-2-ме-
токсимегил-1-нитрозопирролидина П-5в (осторожно, нитрозосоедине-
ние, возможно, является канцерогеном!) в 100 мл ТГФ с такой ско-
ростью, чтобы реакционная смесь слабо кипела. По окончании добав-
ления П-5в смесь в течение 4 ч кипятят с обратным холодильником
(контроль по ТСХ: силикагель, эфир).
Затем реакционную смесь охлаждают до комн, температуры, до-
бавляют 4 мл 10%-ного КОН (осторожно!) и 8 мл воды, в течение
15 мин кипятят с обратным холодильником и, не охлаждая, отфильтро-
вывают выпавший осадок А1(ОН)3. Осадок промывают 25 мл ТГФ
и кипятят в ТГФ (2 х 100 мл). Из объединенных фильтратов отгоняют
растворитель, остаток растворяют в 50 мл СН2С12, раствор промывают
небольшим количеством насыщенного раствора NaCl и сушат над
Na2SO4. Растворитель отгоняют в вакууме, остаток же фракционируют
в вакууме, измеряя величину оптического вращения отдельных фракций:
фракция 1; т. кип. 30-50 ’С/10 мм рт. ст., [а]£° —49е;
фракция 2: т. кип. 50-63 ’С/10 мм рт. ст., [а]^° —72°, содержит
6,88 г (55%) (8>АМП;
фракпия 3: т. кип. 64-80 СС/10 мм рт. ст., [а]р° —3°.
Йпленка): 3320 (NHX 2960’ 2870> 2800 (сн)’ 1600 (““Р- NH), 1455* П95-
J'OOcm'1 (С - -О).
" ЯМР(СОС13): 5 3,6 3,0 (м; 3 Н, СН + ОСНД 3,33 (с; 3 И, ОСН3), 3,23 (с, шир.;
^VNH2), 2,35 (м; 2 Н, NCH2), 1,75 (м; 4 Н, кольц. СНД).__________
Применение. П-7.
476
П. 6. Хемо-, регио- и стереоселективные реакции
6, Хемо-, регио- и стереоселективные реакции П
477
П-6а-д**. (-HS)-2,2-Дигндроксн-1,1 -бинафтил [(^-р-бадафтол]
П-6а*. (±)-2,2'-Днгидрокси-1,Г-бинафтил (Р-бннафтол) [29]
144,2 270,3 286,3
см. И-16а РД
Р: 38
Реакция. Окислительное С—С-сочетанне фенолов (окисление фено,
лов) [30]. Интермедиатом реакции считают мезомерно стабилизирован-
ный арил оксидный радикал (ЭПР-спектроскопия), который затем ди-
меризуется. В принципе также возможно С—О-сочетание, но лишь
в особых случаях. Окисление фенолов имеет большое биологическое
значение (Р-12, Р-13).
К кипящему раствору 15,0 г (105 ммоль) fJ-нафтола в 2 л воды при
перемешивании медленно прикапывают раствор 28,4 г (105 ммоль) гек-
сагидрата хлорида железа(Ш) в 200 мл воды, Прн этом образуется
белый осадок бинафтола. Затем в этом же растворе растворяют еще
15,0г (105 ммоль) Р-нафтола и снова прикапывают раствор 28,4 г
FeCl3 • 6Н2О в 200 мл воды.
Реакционную смесь перемешивают 30 мин при 100 е С, осадок би-
нафтола отфильтровывают и кипятят его в 2 л воды для удалены
избытка р-нафтола. После фильтрования продукт перекристаллизовы-
вают из EtOH-H2O илн еще лучше нз толуола (полезно кипячение
с насадкой Дина-Старка в течение 3 ч для отделения воды) н получают
26,5 г (88%) продукта в виде бесцветных игл с т. пл. 215 °C.
ИК (КВг)‘. 3490, 3410 (ОН), 1215 см“1 (Ph —О),
LH ЯМР(ОХЛз): 5 8,1 -7,8 (м; 4 Н, аром. Н), 7,5-7,05 (м; 8 Н, аром. Н), 5,15 (М-
2 Н, ОН).
П-66**. ( + )-!,!'-Бинафтил-2,2'-фосфор ной кислоты хлорангидрид рЧ
286,3 153,3 366,7
СМ. М-26 НП
К суспензии 26,0 г (91,0 ммоль) бинафтола П-ба в 100 мл
метана прибавляют при перемешивании 19,9 г (130 ммоль) оксихл^Р^
фосфора и после этого раствор 23,6 г (223 ммоль) триэтиламина в -
^юрметана с такой скоростью, чтобы смесь слабо кипела, и переме-
щают ее 1 ч при комн, температуре.
Затем реакционную смесь промывают водой (2 х 100 мл) и высу-
шцяают над MgSO4. После отгонки растворителя получают 29,2 г (88%)
^орангидрида кислоты в виде пористой объемной темно-зеленой массы
jCX: силикагель, эфир; Rf 0,6).
1315см"1 (Р—О).
П-6в*. (±)-1,Г-Бинафтнл-2,2'-фосфорная кислота [32]
Реакция. Получение кислот гидролизом их хлорангидридов.
В 1,4 л 2%-ного раствора карбоната натрия нагревают 29,2 г (80 ммоль)
сторангидрида бинафтилфосфорной кислоты (П-66) до получения про-
зрачного раствора. Его оставляют иа 12 ч при 0°С, выпавший серый
осадок натриевой соли отфильтровывают и промывают 100 мл 2%-ного
раствора карбоната натрия. После этого к суспензии полученной соли
в 650 мл воды прибавляют при перемешивании 50 мл конц. НС1, смесь
медленно нагревают до 95 °C и выдерживают 5 мин при этой темпе-
ратуре.
Полученную смесь оставляют на 14 ч в холодильнике, после чего
°етую кристаллическую массу циклического эфира фосфорной кислоты
отфильтровывают, промывают небольшим количеством холодной воды
й сушат в сушильном шкафу при 100 °C, получая 16,5 г (66%) продукта.
^ЧКВг): ПЗОсм-1 (Р=О).
П-6г**. Расщепление рацемата (± )-6ннафтилфосфорной кислоты [31]
(+ )—Бинафтилфосфорная кислота
348,3 294,4
НП
Ре0^еаК1#1/я- Разделение энантиомеров хиральных кислот через диасте-
еРиые соли с энантиомерными основаниями, такими, например, как
6. Хемо-. регио- и стереоселективные реакции П 479-
478 П. 6. Хемо-, регио- и стереоселективные реакции
природные алкалоиды цинхонин, стрихнин, бруцин (доступны Тол
в одной энантиомерной форме), илн с синтетическими аминами
пример 1-фенилэтиламнном, доступным в обеих энантиомерных а1*3*
мах. Для солеобразования во многих случаях оказалось выгодн
добавлять только примерно 60% эквимольного количества основание?*
расчете на рацемическую кислоту). (—)-Бинафтилфосфорную кисло 6
можно получить с использованием цинхонидина в качестве основани
Энантиомерные циклические бинафтилсфосфорные кислоты являют6
сильными кислотами и поэтому исключительно удобны для разделедия
рацематов хиральных аминов и аминокислот, например ДОФА (3
оксифенилаланин) (выход 62%) [14].
К горячему раствору (+ )-бинафтилфосфорной кислоты П-бв (16,0 г
~46,0 ммоль) и цинхонина (8,20 г, ~ 28,0 ммоль) в 250 мл горячего
метанола прибавляют при перемешивании 170 мл воды и отфильтровц.
вают хлопьевидные загрязнения.
Прозрачный раствор оставляют в холодильнике на 48 ч, выпавшую
соль отфильтровывают и перекристаллизовывают из EtOH. Получают
продукт с т. пл. 228 °C, [а]£° 406° (с = 1 в МеОН). После перекристал-
лизации из смеси МеОН-Н2О (2:1) и высушивания выход составляет
11,5г (78% в пересчете на диастереомер). Для выделения свободной
кислоты к раствору соли в небольшом количестве EtOH медленно при
перемешивании прикапывают 30 мл 6 М НС1,
Реакционную смесь оставляют на 3 ди и в холодильнике, выпавшие
белые пластинки (+ )-бннафтилфосфорной кислоты отфильтровывают
и дважды взмучивают при перемешивании в течение 6 ч с 20 мл горячей
6 М НС1 н одни раз в течение 2 ч с 20 мл холодной воды. После
высушивания получают 4,00 г (65%) (-*• )-бинафтилфосфорной кислоты
с [а]“ 604". [а]“, 732", [«]“„ 1337“ (< = 1 в МеОН).
Примечание. Иногда в экспериментах по разделению сначала выпада-’'
нежелательная диастереомерная соль. Ее легко узнать по хлопьевидной консис-
тенции. Тогда смесь нагревают еще раз. в данном случае до получения прозрач-
ного раствора, и дают ей медленно охладиться. В каждом случае полезно вносить
затравку, если таковая имеется. Выпавшую соль необходимо перекристаллизо-
вать ло постоянных температуры плавления и величины оптического врашения
Регенерация цинхонина. Маточные растворы, полученные после ка*
дой перекристаллизации, упаривают в вакууме. К остатку добавлю1’
50 мл СНС13 и 70 мл охлажденного 4 М NaOH, энергично встряхивав
(проверять pH среды, водный раствор должен быть щелочным) и op
ннческую фазу отделяют. Водную фазу еще раз экстрагируют >
СНС13, Объединенные органические фазы промывают водой, 113
щенным раствором NaCl н высушивают иад Na2SO4. После
растворителя и перекристаллизации остатка нз EtOH получают » JO
(82%) исходного цинхонина в виде бесцветных игл с т, пл. 255°C, L D
+ 229° (с = 0,5 в EtOH).
реакци ч. Восстановление эфира фосфорной кислоты алюмогидридом
щтяя с образованием спиртового компонента. Этот метод предпочтн-
:е1ьнее, чем гидролиз при помощи NaOH, В молекуле бинафтола
имеется ось хиральности, так как вращение вокруг бифенильной связи
затруднен0- В присутствии сильных кислот и оснований при 100 °C за
4$ ч происходит значительная рацемизация.
К суспензии 4,00 г (11,0 ммоль) (+ )-бинафтилфосфориой кислоты
П-6г в 40 мл безводного ТГФ в атмосфере азота при перемешивании
в течение 1ч прибавляют 1,10 г (29,0 ммоль) алюмогидрида лития,
разбавляют 20 мл ТГФ и перемешивают 15 ч при комн, температуре.
После этого реакционную смесь охлаждают до ОС, осторожно
смешивают с 10 мл холодной 6 М НС1. Верхнюю фазу отделяют,
а нижнюю смешивают с 10 мл 6 М НС1 и 10 мл ТГФ. После повтор-
ного разделения нижнне фазы трижды экстрагируют эфиром, а объеди-
ненные органические (верхние) фазы трижды промывают насыщенным
раствором NaCl и обесцвечивают, перемешивая с активированным
углем. Добавляют 10 мл бензола (осторожно?), смесь упаривают в ва-
кууме (при этом чаще всего кристаллизация уже начинается-сохраните
затравку!) и перекристаллизовывают из бензола, получая 2,70 г (86%)
продукта в виде бесцветных пластинок с т. пл. 207 °C, [а]ц° —37°, [а]^
'50*- (с = j в ТГФ).
Аналитические характеристики (ИК- и *Н ЯМР-спектры) см. П-ба.
Применение. П-8в.
П-7***, (4-)-(5)-4-Метилгептанои-3 [28]
86Л
лв
Р; 11
С: ’46-55
i) "s-амп"
2) ЛДА
4} СН31
5) НС1/н-пентан
430
П. б. Хемо-, регио- и стереоселективные реакции
6. Хемо-, регио- и стереоселективные реакции П
481
Реакция. Энантиоселектнвиое алкилирование кетона через ппп
жуточиое металлирование хирального гидразона. (+ )-(S)-4-Mer^Je‘
танон-3 является главным феромоном тревоги муравья-портного л*1
texana и в 400 раз активнее, чем его оптический антипод. tl°
1. Получение хиралыюго гидразона.
86,1 130,2
198,3
Реакция. Синтез гидразона из кетона и гидразина.
В одногорлой колбе иа 25 мл перемешивают в течение 20 ч при 6О'(
2,60 г (20,0 ммоль) ( —)-(S)-l-амино-2-(метоксиметил)пирролидияа
[(SJ-АМП] П-5г и 1 ,89 г (22,0 ммоль, ^2,32 мл) пеитанона-3 (перегн,
т. кнп. 101 — 102 ^С/760 мм рт. ст.).
Полученную реакционную смесь разбавляют 20 мл безводною
СН2С12 и высушивают над Na2SO4. Растворитель отгоняют, а остаток
перегоняют в дезактивированном приборе «Кюгельрор» (для этого
в приборе сначала перегоняют триметилхлорсилан при атмосферном
давлении и остаток упаривают в вакууме), получая 3,29 г (83%) гидра-
зона в виде бесцветного масла с т. кип. 46С/0.04 мм рт. ст. (темпера-
тура баии 50 55 °C).
2. Диастереоселективное алкилирование гидразона.
X-C3H7I
198,3 240,4
Реакция. Диастереоселективное алкилирование хирального гидра‘
зона. Реакция переметаллирования с I-иодпропаном протекает пред110'
ложительно по 8Е2-механизму с сохранением конфигурации.
В предварительно прогретую двугорлую колбу на 100 мл с мембР3'
ной, содержащую 40 мл безводного эфира и 0,84 г (8,30 ммоль, ~
диизопропиламина (перегн. над СаН2, т. кип. 84сС/760 мм рт-
в атмосфере азота при — 78 ПС вводят при помощи шприца 5,2
1,6 М раствора н-бутиллития в н-гексаие. Реакционную смесь
вают 10мин при —78 “С, нагревают в течение ~ 30 мин до 0°С и
этой температуре медленно прикапывают (шприц) 1,52 г (7,70 ММ*7
гидразона, полученного по методике 1. Реакционную смесь персме
вают 10 ч при 0 ’С, охлаждают до - 110 °C (петролейный
азот), прикапывают в течение 10 мин 1,47 г (8,65 ммоль,
1-иодпропана (перегн., т. кип. 102°С/760 мм рт. ст.) (шприц для иН.
ций с охлаждаемой иглой; см. рис. 7) и перемешивают в течение
Цосле этого смесь нагревают до комн, температуры, разбавляют
мл СН2С12, фильтруют и фильтрат упаривают в вакууме. Остаток
^тчас »е перерабатывают в П-7.
г£) j гидролиз гидразона до (+ )-(5)-4-метилгептаноиа-3 в двухфазной
ОСН,!
2)Н*,л пенган
системе-
240.4
128,2
Реакция. Расщепление гидразона до кетона алкилированием солн
(лдразония с последующим гидролизом в двухфазной системе (мягкий
способ). Его недостатком является разложение хирального промежу-
точного соединения.
Неочищенный продукт алкилирования, полученный по методике 2,
а 3,54 г (25,0 ммоль, —1.56 мл) 1-иодметана (осторожно!) кипятят
с обратным холодильником. Затем избыток 1-нодметана отгоняют
? вакууме и полученный иодид гидразония (зеленовато-коричневое
масло) энергично перемешивают в течение 60 мнн в смеси 60 мл н-пен-
[зн-40 мл 6 М НС1.
Органическую фазу отделяют, водную экстрагируют н-пентаиом
11 х 50 мл). Объединенные органические фазы после промывания насы-
щенным раствором NaCl высушивают иад Na2SO4. Растворитель от-
гоняют в вакууме, а зеленый неочищенный продукт перегоняют в ва-
кууме в дезактивированном трнметилхлорсиланом приборе «Кюгель-
рор». Получают 475 мг (48% в расчете на (SJ-АМП П-5г) продукта с
г кип. 140°С/110мм рт. ст. (температура бани), [а]р° +16,5° (с = 1,2
^•гексане) (наблюдаемый э.н. 87% S); по лит. данным [28] [а]р° +22,1°
(с= 1,0 в н-гексане), э, и. 99,5% 5.
Ик(пленка): 1710 (С=О), 740 см’1.
£ЯМР(СРС13): 5 2,45 (м; 3 Н, СН2СО + СНСО), 1,8-0,7 (м; 13 Н, СН2+СН3).
П-8а-в**. (- )-(5)-1-Фенилбуганол (а-проинлбеизмлояый спирт)
П-8а*. Масляной кислоты хлорангидрид (w-бутироилхлорид)
««.1
₽:
С:
34
26-36
РС1Э
131,3
Е
Р‘. 34-37
С: 7/&-2В
//
С,Н7 - С
3 7 \
С1
108,6
е , ла
Р: 11-34
с: 16-23-26-36
х^еакчия. Получение хлорангидрида из карбоновой кислоты и три-
РИДа фосфора.
482
П. б. Хемо-, регио- и стереоселективные реакции
К 44,1 г (0,50 моль) масляной кислоты добавляют 27,5 г (0,20 м
трихлорида фосфора (осторожно!). Смесь энергично встряхивав)
нагревают 3 ч при 50 °C без доступа влаги (осторожно, выделяется йо
вследствие нежелательного образования смешанного ангидрида, igr
Затем от образовавшейся фосфористой кислоты отгоняют 437
(82%) продукта с т. кип. 101С/760 мм рт. ст., пу° 1,4120. ’ г
ИК(пленка): 1800 (С=О\ 960см’1 (СО--С1).
гН ЯМР(СС14): 5 2,80 (т, J 7 Гц; 2 Н, СН2 СО), 1,7 (м; 2 Н, СНД 0,95 (т J 7
3 Н, СН3).
Применение. П-86, Р-11в.
П-86*. Бутирофенон
7ВД
см.гл.Ю
с3н- с
V1
106,6
мсц
О
148.2
НП
133,3
см.И-2
Реакция. Синтез ароматического кетона ацилированием аромати-
ческого углеводорода хлорангидридом карбоновой кислоты, катализи-
руемым кислотами Льюиса (ацилирование по Фриделю-Крафтсу).
Электрофильное замещение в ароматических соединениях (ср. И-3).
К суспензии 26,7 г (0,20 моль) безводного хлорида алюминия в
200 мл безводного 1,2-дихлорэтана при перемешивании и охлаждении
льдом добавляют 37,3 г (0,35 моль) хлорангидрида масляной квслогы
П-8а и затем 27,3 г (0,35 моль, ~31 мл) безводного бензола (осто-
рожно!) так, чтобы температура реакционной смеси составляла при-
мерно 20 СС (тяга!). После этого реакционную смесь перемешивают I ч
и оставляют при комн, температуре на 12 ч.
Для разложения комплекса хлорида алюминия реакционную смесь
осторожно выливают на 100 г льда *, органическую фазу отделяют-
а водную экстрагируют СН2С12 (2 х 100 мл). Объединенные органич^-
кие фазы промывают 2%-ным NaOH, насыщенным раствором Nau
и высушивают над К2СО3. После отгонки растворителя остаток пер*"
гоняют в вакууме, получая 38,3 г (74%) продукта с т. кип. 99 °С/Ю
рт. ст. и 1,5203.
ИК (пленка): 1685 см 1 (С=О). лг
‘Н flMP(CDCl3): 5 7,85 (м; 2 Н, аром. Н), 7,4 (м; 3 Н. аром. Н), 2,90 (т, J 7
2 Н, СН2 - СО), 1,7 (м; 2 Н, СН2). 0,95 (т, J 7 Гц; 3 Н, СНЭ).
* Для ускорения разложения к полученной смеси следует добавить
разбавленной HCl./Трим. перев, а .
6. Хемо-, регио- и стереоселективные реакции П
483
0,8в**, ( — )-(S)-l-Фени л бутанол (а-пропилбензиловый спирт) [33]
148,2
Реакция. Энантиоселективное восстановление прохирального кетона
оптически активным гидридным комплексом в оптически активный
спирт (энантиофасно-дифференцирующая реакция). Поскольку доступны
оба антипода хирального восстановителя, можно получить как (S)-, так
к (ИКпирт. Этот метод успешно использовался в синтезе простаглан-
динов для восстановления а,р-ненасыщеиного кетона до хиральиого
шильного спирта [34].
К суспензии 361мг (9,50 ммоль) алюмогидрида лития в 20 мл
безводного ТГФ прн перемешивании и пропускании азота при О С
прикапывают раствор 438 мг (9,50 ммоль. — 0,56 мл) этанола в 5 мл
ТГФ, 2,72 г (9,50 ммоль) ( — )-(5)-бинафтола П-бд в 30 мл ТГФ и смесь
перемешивают 1 ч при комн, температуре. Смесь, содержащую хи-
Ктьиый гидрирующий агент, охлаждают до —100 °C и смешивают
^Раствором 415 мг (2,80 ммоль, — 0,42 мл) бутирофенона П-86 в 5 мл
После этого реакционную смесь перемешивают 3 ч при —100°C
й И ч при - 78 °C.
’ к?°Л'¥ЧеннУю РеаК11ионнУю смесь смешивают при — 78 °C с 32 мл
jjJ*1 НС1, разбавляют 100 мл эфира и органическую фазу отделяют.
4ную фазу экстрагируют эфиром (3 х 30 мл) и объединенные орга-
еские фазы дважды промывают насыщенным раствором NaCl и
с>Шивают над Na2SO4. После отгонки растворителя и перегонки
?50 Ка в приборе «Кюгельрор» в вакууме (14 мм рт. ст.) получают
(59%) продукта с т. кип. 112 °С/14 мм рт. ст. (температура бани
1,5138 [вращение полученного спирта: [а]р° —43° (с = 1
^Золе); вращение чистого антипода [а]в° —453].
^рекристаллизацией остатка из бензола регенерируют примерно
° )-(5}-бннафтола.
484
П. б. Хемо-, регио- и стереоселективные реакции
6. Хемо-, регио- и стереоселективные реакции П
485
Примечание. Реакцию необходимо проводить при полном отсутствии
Перед проведением реакции колбу и используемое оборудование следу
сушить при ~ 130 °C. Растворы лучше всего вводить при помощи шипи В1|‘
инъекций. В некоторых опытах продукт был загрязнен бутирофеноном
ИК (пленка): 3400 (ОН), 1030 см-1 (С—О). '
ГН ЯМР (CDC13): 8 7,4-7,2 (.м; 5 Н, аром. Н), 4.50 (т, J 6 Гц; 1 Н, СН—Ощ
(с; 1 Н, ОН), 1,9-0,7 (м; 5 Н, СН2 + СНЭ). 3j5
П-9*. (+Н?^)-7/7а-Дигвдро-7а-метил-(6Н)-индандион-1,5 [35]
о
N>>COOH
к
О
182,2
НП
н+
о
164,2
НП
сТВор 3,64 г (20,0 ммоль) гидроксикетона, полученного по мето-
। в 30 мл безводного бензола (осторожно!) кипятят с обратным
^д^дьником в течение 30 мин с 25 мг (0,15 ммоль) безводной л-то-
Х°\сульфокислоты н 5 г молекулярных сит (4 А).
-^0 охлаждении раствор перемешивают с 2 мл 1 М раствора
HCOj, органическую фазу отделяют, высушивают над MgSO4 и
Зритель отгоняют в вакууме. Оставшееся желтое масло закрис-
Р® тИЗОвывается при глубоком охлаждении через 14 ч. Продукт про-
^цвают эфиром, охлажденным льдом, и после перекристаллизации из
меси эфир-н-пентан, получают 2,66 г (81%) дигидроиндаиднона с т, пл.
^С, [а] и0 +362 °C (с = 0,1 в бензоле).
115,1
НП
182,2
НП
1. (+ )-(ЗаЗ,7а5)-За,4,7,7а-Тетрагидро-За-гидрокси-7а-метил-(6Н).ин-
дандион-1,5.
3045 (СН, олеф.), 1745 (С=О), 1660 (С=С), 1455, 1355, 1235, 1150,
1065 см"1.
1д flMP(CDCl3): 8 5,95 (м; 1 Н, С==СН), 2,95-1,75 (м; 8 Н, СНД 1,30 (с; 3 Н,
СН,).__________________________________________________________________________
Реакция. Энантиоселективное альдольное присоединение в присутст-
вии хиральиого амина. Реакцию можно проводить с эквимолыаым
количеством амина (в данном случае с пролином) или с каталитичеспм
его количеством (3% молярного эквивалента). В сравнении с другими
добавками пролин дает наибольший э.и.
Раствор 5,60 г (30,7 ммоль) 2-метил-2-(3-оксобутнл)циклопентая-
дно на-1,3 К-7 и 3,54 г (30,7 ммоль) ( —)-(8)-пролина в 40 мл ацетонит-
рила перемешивают в течение 6 дней при коми, температуре в атмосфере
азота (баллон с азотом!). Первоначально светло-желтый раствор ста-
новится за это время темно-коричневым, а затем черным.
Пролин отфильтровывают и промывают небольшим количеством
ацетонитрила. Фильтрат упаривают в вакууме и темно-коричневый ।
остаток после растворения в 100 мл этилацетата фильтруют через 10г
силикагеля. Силикагель промывают 150 мл этилацетата и объединений
фильтраты упаривают в вакууме. Получают светло-коричневый оставь
который через 14 ч при глубоком охлаждении кристаллизуется. Пер6"
кристаллизацией из эфира получают 4,90 г (88%) чистого проДУ^
в виде желтоватых кристаллов с т. пл. 119 °C, [а]ц° +60° =
в СНС13).
ИК (пленка): 3470 (ОН), 1740 (С=О в пятичл. цикле), 1710 (С=О в шее™4''
цикле), 1305, 1270, 1065 см-1. <w.
*Н ЯМР (CDCl3y 8 2,84 (с; 1 Н, ОН), 2,63 (с; 2 Н, СО - СЯ2 СНОН), 2,6-
8 Н. СН2), 1,21 (с; 3 И, СН3). _____и-
П-10*. (+ )-(S)-3-1htроксвмаслннон кислоты этиловый эфир [36]
ОН о
^^OEt
132,2
НП
пекарские дрожжи
2- (+ )-(7аЗ)-7.7а-Днгидро-7а-метил-(6Н)-индандион-1,5.
Реакция. Катализируемое кислотой элиминирование воды нз
роксикетона с образованием а,0-иенасыщенного кетоиа.
О о
A-A^OEt
130,1
СМ.М-13
Реакция. Энантиоселективное восстановление прохирального кетона
жарскими дрожжами в оптически активный спирт. Таким способом
получают только один антипод.
Восстановление не является полностью энантиоселективным. Вели-
чина э. и. составляет около 90% [95% (З)-энантиомера и 5% (R^-энан-
тиомера в продукте]. Это объясняется тем, что ацетоуксусный эфир ие
является природным субстратом. (З)-Энантиомер в чистом виде полу-
чают кристаллизацией 3,5-динитробензоата смеси продуктов.
В трехгорлой колбе на 4 л, снабженной счетчиком пузырьков газа,
теРМометром и механической мешалкой, суспендируют 200 г пекарских
Фожжей (Klipfel u. Со. S. A., Rheinfelden) с нагретым до 30 °C раствором
U(Jr сахарозы (сахар-сырец) в 1,6 л свежей водопроводной воды и
перемешивают при 25-30 °C. Через 1 ч дрожжи начинают энер-
ферментироваться (2 пузырька в секунду); к ним добавляют 20,0 г
2’015Молъ) ацетоуксусного эфира (перегн., т. кип. 74°С/14мм рт. ст.,
ь 1,4194)
и смесь энергично встряхивают. Затем в течение 1 дня слегка
^мещивают при комн, температуре. После повторного добавления
^РЦиями раствора 200 г сахарозы в 1 л нагретой до ~ 40С водопро-
4Н°Й воды реакционную смесь выдерживают 1 ч (2 пузырька в секунт
Сц’ После чего добавляют еще 20,0 г (0,15 моль) ацетоуксусного эфира,
(цЙ^С1> энергично встряхивают и в течение 2 дней снова слегка переме-
7гЮт при комн, температуре.
Акционной смеси добавляют 80 г цеолита и смесь отфильтро-
486
П. б. Хемо-, регио- и стереоселективные реакции
6. Хемо-, регио- и стереоселективные реакции П
487
вывают через стеклянный фильтр (G4 12 см). После этого водную а
насыщают NaCl и трижды экстрагируют эфиром (всего 500 мл)
образовалась эмульсия, ее разрушают добавлением небольшого
чества метанола. Объединенные органические фазы высушивают
MgSO4 и растворитель отгоняют на роторном испарителе при 40*+^
После фракционирования остатка в вакууме [колонка Вигре (20 с \
получают 25,5 г (64%) бесцветной жидкости с т. кип. 73-74 °С/14 мь<
ст-, [а]6° +38,6° (с = 1 в СНС13), 1,4182. рт
ИК (пленка): 3450 (ОН), 2985 (СН), 1730 (С=О), 1180 см"1 (С—О).
’Н ЯМР(СОС13): 8 4,22 (кв, J 6,5 Гц; 1 Н, СН—О), 4,16 (кв, J 7 Гц; 2 Н СН
3,83 (с; 1 Н, ОН), 2,46 (л, J 6.5 Гц; 2 Н, СН2), 1,28 (т, J 7 Гц; 3 Н, CHJ ’«У’
J 6,5 Гц; 3 Н, СН3). ’ U
* П-Па-г**. (2'И,48)-3-[2'-Этилпентян-4'-оил]-4-изонропнлоксазол».
динон-2
П-11а** (28)-2-Амино-3-метилбутаиол-1 (l-валилол) [37]
н2*[ нгм он
у1—СоОН + LLAIH* ----------►
117,15 37,95 103,16
см. В-3
Реакция. Синтез энантиомерно чистого 1,2-аминоспнрта восстанов-
лением аминокислоты алюмогидридом лития.
В предварительно прогретой трехгорлой колбе иа 1 л, снабженной
мешалкой с пришлифованным затвором и холодильником с металли-
ческим змеевиком, в атмосфере азота суспендируют 25,0 г (0,66 моль)
LiAlH4 в 400 .мл безводного тетрагидрофурана. К полученной суспен-
зии порциями осторожно прибавляют 35,1 г (0,30 моль) i-валина (еда-
мание! сильное выделение Н2!). По окончании добавления с-валина
реакционную смесь в течение 15 ч кипятят с обратным холодильником,
охлаждают и при охлаждении льдом гидролизуют добавлением 60 г
толченого льда. Смесь отфильтровывают на воронке Бюхнера, остато1
примерно в течение 1 ч трижды кипятят со 150 мл смеси ТГФ в0^
(4:1), объединенные фильтраты упаривают в вакууме. Оставшееся масл°
обрабатывают хлороформом (250 мл) и нагревают с насадкой Дияа
Старка до прекращения отделения воды. После отгонки раствори*6'1’
в вакууме и перегонки сырого продукта также в вакууме (85 °C/12 мм Рт
ст.) получают 28,5 г (92%) бесцветного, неприятно пахнущего ма^3,
кристаллизующегося при стоянии (т. пл. 55-56 СС).
[а]£° +25,7° к-1 в СНС13).
ИК(КВг): 3200 (NH, ОН), 2960, 2860 (СН), 1590, (NH), 1050 см"1 (С-О).
‘Н ЯМР (80 МГц, CDC13): 6 0,90 (д, J 7 Гц; 6 Н. 2 х СНД 1,50 (ц. м, 1 Н, Н >• ь|{
(с; 3 Н, ОН, NH,, обменивается с D2O), 2,55 (ддд, J2 9 Гц, J2 6 Гц, J3 4 Гш 1
Н2), 3,25 (дд. j/11 Гц. J2 9 Гц; 1 Н, Н1), 3,65 (дд, 7, 11 Гц, J2 4 Гп;
П-116
’V
з""
10116
•_ (48)-4-Изопропилоксазолидинои-2 [37]
118.13 158,21 129,16
Р: 10
реакция. Синтез энантиомерно чистого оксазолидинона взаимо-
действием 1,2-аминоспирта и диэтилкарбоната в присутствии основания
(синтез добавки Эванса).
Смесь 28,0 г (0,27 моль) г-валинола, 72,7 мл (0,60 моль, d = 0,975)
диэтилкарбоната и 4,15 г (0,03 моль) сухого К2СО3 медленно иагре-
ваюг до 130-140 °C (температура масляной бани) в установке для пере-
гонки, состоящей из двугорлой колбы на 250 мл, колонки Вигре длиной
30 см и приемника. Во время перегонки температуру бани можно по-
высить до 150 °C, при этом следует учитывать, что температура в го-
ловке колонки ие должна превышать 90 °C. По окончании перегонки (в
течение 2 ч отгоняется примерно 30 мл этанола) смесь охлаждают,
разбавляют 100 мл дихлорметана и фильтруют. Остаток на фильтре
промывают дихлорметаном и объединенные органические фазы после
промывания насыщенным водным раствором NaHCO3 высушивают над
MgSO4. Растворитель отгоняют в вакууме при 50 °C, остаток пере-
кристаллизовывают из смеси этилацетат-петро лейный эфир и получают
29,3 г (84%) бесцветных игл с т. пл. 72-73 °C.
+ 5.0е (с = 1 в CHClj).
Ml0 -18,5’ (с = 2 в EtOH).
ИК(КВг): 3260 (NH), 2980, 2960 (СН), 1720 см”1 (С=О).
‘И ЯМР (80 МГц, CDC13): 5 0,85 (д, J 7 Гц: 3 Н, СН3). 0,92 (д, 7 7 Гц; 3 Н, СН3),
1$(дсепт, Jj 4 Гц, J2 7 Гц; 1 Н, изопропил. СН). 3,40-3,70 (м; I Н, Н4), 4,10 (дд,
9 Гц, J2 9 Гц 6 Гц. ] н, Н3), 4.40 (дд, Ji 9 Гц, J2 6 Гц; 1 Н, Н5), 6,85 (шир. с,
1 Н, NH).
П-11в**_ (45)-3-Бутирил-4-изопропилоксазолидвно»Д £37]
1) ЛДА/ТГФ
2) v^COCl
199^24
106,55
Е, ЛВ ,.
Р: 11-34
С; 16-23-^-36
см. А-66’‘
488
П. 6. Хемо-, регио- и стереоселективные реакции
б. Хемо-, регио- и стереоселективные реакции П
489
Реакция. N-Ацилирование амидов.
В предварительно прогретой двугорлой колбе на 100 мл, снабжен
насадкой для подвода инертного газа и мембраной, в атмосфере
растворяют 1,29 г (10,0 ммоль) (48>изопропилоксазолидинона-2 в 50 Та
безводного ТГФ и охлаждают смесью ацетон-сухой лед до -7^*1''
После этого в реакционную смесь при энергичном перемещиваки
вносят с помощью шприца 6,60 мл (10,5 ммоль) 1,6 М раствора
тиллития в гексане. Реакционную смесь перемешивают 30 мин nJ*
— 78 СС, затем шприцем медленно добавляют 1,15 мл (11,0 ммоль
d = 1,026) хлорангидрида масляной кислоты и перемешивают еще ц
при —78 °C. После этого смесь выливают в насыщенный водный раствоп
NaHCO3 (100 мл) и разделяют фазы. Водную фазу многократно экстра,
гируют эфиром и объединенные органические фазы высушивают над
MgSO4. После отгонки растворителя в вакууме получают 1,95 г (98%)
аналитически чистого продукта в виде прозрачного желтоватого масла.
[а]ц° +87,0° (с= 1,49 в СНС13). ~
ИК(пленка): 1782 (С=О, амид), 1704 (С=О, уретаи), 1236, 1208 см"1 (С-О).
’Н ЯМР (200 МГц, CDC13): 8 0,88 (д, J 7 Гц; 3 Н, СН3), 0,92 (д, J 7 Гц; 3 Н, CHj.
0,99 (т, J 7 Гц; 3 Н, СН3), 1,70 (ц.м, 2 Н, Hi), 2,39 (д септ, 4 Гц, J2 7 Гц; 1 Н,
изопропил. СН), 2,76-3,10 (м; 2 Н, Hi), 4,22 (дд, 9 Гц, J2 3,5 Гц; 1 Н, Н5), 4,30
(дд, Л 9 Гц, J2 7,5 Гц; 1 Н, Hs), 4,47 (ддд, 7,5 Гц, J2 4 Гц, J3 3,5 Гц, 1 Н, Н4)-
П-11г* *. (2'К,45)-3-[2’-Этнлпентин-4-оил]~4-изопропилоксазолида-
иои-2 [38а]
1)лда/тгф
116,97 237,29
см. А-66
Е, ЛВ
Р: 11-34-37
С: 7/9-16-23-26
Реакция. Высокодиастереоселективное а-алкилнрование хнральног0
N-ацилоксазолидиноиа пропаргилбромидом по Эвансу [37]. Карбанион
N-ацилоксазолидино на сравнительно инертен и потому может реагН'
ровать только с активированными галогенсодержащими соединениям11'
такими, как аллил- и пропаргилгалогеииды [386]. Из простых галоген
алканов в реакцию с удовлетворительным выходом вступает толь*0
подметан. Отщепление хиральной вспомогательной группы осушест®
ляется без изомеризации посредством гидролиза с образованием <**£
килированной карбоновой кислоты или восстановлением LiAlH4 с °0’
разованием а-разветвлениого спирта. <
В предварительно прогретой двугорлой колбе на 25 мл с насаЛ*0
ввода инертного газа и мембраной в 15 мл безводного ТГФ (в
^осфере азота) растворяют 0,84 мл (6,00 ммоль) сухого диизопро-
I ^’иаадаиа и раствор охлаждают до 0°С. После этого шприцем добав-
з 44 мл (5,50 ммоль) 1,6 М раствора н-бутиллития в гексаие, смесь
вмешивают 20 мин при 0 СС, охлаждают смесью ацетон-сухон лед до
7g ЦС и шприцем медленно вводят 1,00 г (5,00 ммоль) (48)-3-бути-
^.4-изопропи л оксазол идино на- 2. Реакционную смесь перемешивают
Мйи при — 78 3С и медленно вводят при помощи шприца охлажден-
ный раствор (см. разд. 1.4) 0,75 мл (10,0 ммоль, d = 1,577) свежеперег-
иаиного пропаргнлбромида в 1 мл ТГФ. Смесь перемешивают в течение
8 ч при - 78 СС и затем в течение 8 ч нагревают до комн, температуры.
Смесь обрабатывают, вливая ее в насыщенный водный раствор NH4C1
(30 мл), разделяют фазы и водную фазу экстрагируют эфиром (3 х 20 мл).
Объединенные органические фазы высушивают над MgSO4 и раство-
ритель отгоняют в вакууме. ГХ-анализ неочищенного продукта (капил-
лярная колонка SE-30 длиной 50 м, давление N2 I атм, начальная
температура 150°С/15мин, температурная программа 5°С/мнн, ко-
нечная температура 270 °C; ПИД) дает соотношение диастереомеров
120:1 (время удерживания tR = 18,23 мин, 19,11 мии). Продукт очищают
методом колоночной хроматографии на 50 г силикагеля (размер зерен
0,063—0,200 мм) при элюировании смесью эфир-петролейный эфир
(1:3), что дает 0,83 г (70%) продукта алкилирования в виде прозрачного
желтоватого масла.
| Ху = 0,29 (эфир-петролейный эфир 1:3).
[aft0 + 76,7s (с = I в СНС13).
ИК (пленка): 2120 (С^С), 1780 (С=О, амид), 1702 см 1 (С=О, уретан).
:Н ЯМР (200 МГц, CDC13): 8 0.90 (д. J 7 Гц; 3 Н, изопропил. СН3), 0.92 (д. J 7 Гц;
3 Н, изопропил, СНД 0,93 (т. J 7 Гц; 3 Н, СН3). 1,50-1,90 (м; 2 Н, Щ ), 1,96 (т,
7 2,7 Гц. 1 Н, Н5 ), 2,41, (д септ, Jj 4 Гц, J2 7 Гц; 1 Н, изопропил. СН), 2,54 (ц. м,
-Н- Hi). 3,96 (ц. м, 1 Н, Нг), 4,22 (дд, 9 Гц, J2 3,8 Гц; 1 Н, Hs), 4,28 (дд,
М Гц, j2 7,5 Гц; 1 Н, Н%, 4.50 (ддд, 7,5 Гц, J2 4 Гц, J3 3,8 Гц; 1 Н, Н4).
П-12**. 3-н-Бутилциклогексанон
Bu2Cu (CKi)Lt 2
*,1 154,1
п нп НП
р 70/21/22
1- Получение купрата более высокого порядка. В предварительно
Погретую двугорлую колбу иа 10 мл, снабженную насадкой для ввода
ввертного газа и мембраной, в атмосфере аргона вносят 107 мг
I*’20 ммоль) цианида медн(1) (осторожно, сильный яд!) и колбу по-
зорного нагревают. По охлаждении добавляют 2 мл безводного ТГФ
Медленно при перемешивании и температуре — 78°С (ацетон-сухой
490
П, 6. Хемо-, регио- и стереоселективные реакции
лед) вводят шприцем 1,50 мл (2,40 ммоль) 1,6 М раствора н-бутилди
в «-гексане. Охлаждение убирают, реакционную смесь нагревают в тЗ1*4
ние 5 мин до 0 °C и перемешивают 1 мин при этой температуре.
2. 1,4-Присоедннеиие. К охлажденному до — 78С'С и перемещу
мому раствору купрата в атмосфере аргона медленно из шприца вво^
0,98 мл (1,00 ммоль) циклогексен-2-она-1 Ж-206 и смесь перемещвд^!
30 мин. После этого при 78’С добавляют 5 мл смеси (9 :1) насыщен
кого раствора NH4C1 и конц. раствора аммиака, смесь нагревают д
комн, температуры и фазы разделяют. Водную фазу экстрагируй,
эфиром (2x10 мл). После промывания объединенных органических
насыщенным раствором NaCl и высушивания над Na2SO4 растворит^
отгоняют в вакууме. После перегонки остатка в вакууме в приборе
«Кюгельрор» получают 126 мг (82%) бесцветной жидкости с т, кив
64-66°/0,4 мм рт. ст., 1,4555.
ИК (пленка): 2930,~2860 (СН), 1715 см"1 (СО). ~
*Н ЯМР(СРС1Э): S 2,55-1,05 (м; 15 Н, СН2 + СН), 0,89 (т, J 7 Гц; 3 Н, СНз),
ЛИТЕРАТУРА
1. Ireland R.E., Marshall J. A. J. Org. Chem., 27, 1615 (1962); Thomas М.Т
Fallis A.G. J. Am. Chem. Soc., 98, 1227 (1976).
2. d Angelo J. Tetrahedron, 32, 2979 (1976).
3. Fleming I., Paterson I. Synthesis, 1979, 736.
4. Tse-Lok Ho. Hard and Soft Acids and Bases Principle in Organic Chemistry,
Academic Press, New York-San Francisco-London, 1977; Chem. Rev., 75,
1 (1975).
5. Rasmussen J. K. Synthesis, 1977, 91.
6a. WoodardS. S.. Finn M.G., Sharpless К. B. J. Am. Chem. Soc., 113, 106 (1991)
Finn M.G., Sharpless K.B. J. Am. Chem. Soc., 113, 113 (1991); Joergensen K.A
Chem. Rev., 89, 431 (1989); Sharpless К. B„ Verhoeven T.R. Aldrichimica Acta, 12
63, (1979).
66. Breslow R. Acc. Chem. Res., 1980, 170.
7. Книги и обзорные статьи: Asymmetric Synthesis (J. D. Morrison, cd.) Vd.
1 и сл., Academic Press, New York, 1983 и сл.; Selectivity-a Goal for Synthetic
Efficiensy (W. Bartman, В. M. Trost, eds.), Ver lag Chemie, Weinheim, 1984,
Ndgradi M Stereocelective Synthesis, VCH, Weinheim, 1987 (есть перевод-
Награди M. Стереоселективиый синтез: Пер. с англ.-М.: Мир, 1989,
Winterfeldt Е. Stereoselective Synthese, Vieweg, Braunschweig, 1988; Bartlett r-A
Tetrahedron, 36, 3 (1980); Nguyen T.A. Top. Curr. Chem., 88, 145 (IjM
Masamune S., Choy W., Petersen J. S., Sita L. R. Angew. Chem., 97, 1 (l’°'i
Hoffmann R.W. Chem. Rev., 89, 1841 (1989); Noyorl R. Chem. Soc. Rev., 1*1
(1989); Simpkins N.S. Chem. Soc. Rev., 19, 335 (1990); Narasaka K- Synthes
1991, 1.
8. Izumi У., Tai A. Stereodifferentiating Reactions, Kodansha Ltd., Tokio,
Press, New York-San Francisco - London, 1977 (есть перевод:
Таи А. Стереодифференцирующие реакции: Пер. с англ.-М.: Мир,
376 с).
9. Ensley Н.Е., Parnell С. A., Corey E.J. J. Org. Chem., 43, 1610 (1978).
10. Henbest H.B., Nichols В. J. Chem. Soc., 1957, 4608; Henbest H. B., Wilson
J. Chem. Soc., 1957, 1958. ...
11. ZweifelG.. Brown H.C. J. Am. Chem. Soc., 86, 393 (1964) 83, 2544 (i960-
12. Tietze L.-F.. v. Kriedrowski G. Tetrahedron Lett., 1981, 219.
13. Например: Blaschke G., Kraft H P., Fickentscher K., Kohler F. Arzneim-*
sch./Drug Res., 29 II), 1640 (1979).
6. Хемо-, регио- и стереоселективные реакции П
491
Wtlen S.H., Collet A., Jacques J. Tetrahedron, 33, 2725 (1977).
r^chii A. Nachrichten aus Chemie, Technik und Laboratorium, 25, 390 (1977).
'a G. Angew. Chem., 92, 14 (1980).
!i Tesm ®Jenner ln: Drug Fate and Metabolism. Methods and Techniques,
Vol 2, (E. R- Garret, J. Hirtz, eds.), p. 143 и сл., Marcel Dekker, fnc., New York,
1978.
. {joilet A., Brienne M.-J., Jacques J., Chem. Rev., 80, 215 (1980).
q' Seebach D., Kalinowski H O. Nachrichten aus Chemie, Technik und Labora-
У tonum, 24, 415 (1976); Fraser-Reid B., Anderson R.C. Fortschr. Naturstoffe, 39,
1 (1980): Hanessian S., Rancourt G. Pure Appl. Chem., 49, 1201 (1977); Seebach D.,
Hungerbiihler E., Vasella A.. Fischli A. In; Modern Synthetic Methods, Vol. 2
(R. Schefford. ed.), Salle und Sauerlander, 1980.
-и Kiesllch K. Microbial Transformations, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1976;
“ Overton K.H. Chem. Soc. Rev., 8, 447 (1979).
Enders D. Nachrichten aus Chemie, Technik und Laboratorium, 27, 768 (1979).
22 Morrison J. D., Mosher H. S., Asymmetric Organic Reactions, Prentice-Hall, Eng-
lewood Cliffs, New Jersey, 1971 (есть перевод: Моррисон Дж., Мошер Г.
Асимметрические органические реакции: Пер. с англ. М.: Мир, 1973, 508 с);
Ар Simon J.W., Sequin R.P. Tetrahedron, 35, 2797 (1979); Valentine D., Jr.,
Scott J. W. Synthesis, 1978, 329; Kagan H.B., Fiand J.C. Topics in Stereoche-
mistry, 10, 1975, (1978); Green B. S., Lahav M., Rabinovich D. Acc. Chem. Res., 12,
191 (1979); Brunner H.t Acc. Chem. Res., 12, 250 (1979); Meyers A. I. Pure Appl.
Chem., 51, 1255 (1979); Acc. Chem. Res., 11, 375 (1978); Horner L. Kontakte
Merck, 1979, Heft 3, S. 3; Brunner H.. Pieronczyk W., Schbnhammer B., Streng K„
Bernal I., Korp J. Chem. Ber.. 114, 1137 (1981).
Salem L. J. Am. Chem. Soc., 95, 94 (1973).
24. Rules for the Nomenclature of Organic Chemistry, Section E: Stereochemistry,
Pure Appl. Chem., 45, 13 (1976).
25. Murata S., Suzuki M., Noyori R. J. Am. Chem. Soc., 102, 3248 (1980).
26. Gao У., Hanson R.M., Klundler J.M.. Ko S. У., Masamune H. Sharpless K.B, J.
Am. Chem. Soc., 109, 5765 (1987).
27. Tietze L.-F., Fahlbusch K-G. Неопубликованные результаты.
28. Enders D„ Eichenauer H. Chem. Ber., 112, 2933 (1979); Enders D.: Eichenauer H.
Angew. Chem., 91, 425 (1979).
29. Pummerer R„ Prell E., Rieche A. Ber. Dtsch. Chem. Ges., 59, 2159 (1926).
20. Musso H. Angew. Chem., 75, 965 (1963); Taylor W.I., Battersby A.R. Oxidative
Coupling of Phenols, Marcel Dekker, Inc., New York, 1967 [cp.: Evans D. A. Pure
Appl. Chem., 51, 1285 (1979)].
Kyba E. P., Gokel G. W., de Jong F., Koga K., Sousa L. R.. Siegel M.G., Kaplan L.,
Doisevi G.. Sogah G.D. У.. Cram D.J. J. Org. Chem., 42, 4113 (1977).
Marschalk C. Bull. Soc, Chim. Fr., 43, 1395 (1928).
J. Noyori R., Tomino L, Tanimoto У. J. Am. Chem. Soc., 101, 3129 (1979).
4 Noyori R., Tomino I., Nishizawa M. J. Am. Chem. Soc., 101, 5844 (1979).
Eder U„ Sauer G.. Wiechert R. Angew. Chem., 83, 492 (1971); Hajos Z.G., Par-
3 D.R. J. Org. Chem., 39, 1612 (1974).
< ~febach D. Частное сообщение.
Evans D.A.. Ennis M.D., Mathre D.J. J. Am. Chem. Soc., 104, 1737 (1982).
Wietze L.-F., Schneider C.. Pretor M. Неопубликованные результаты.
Tietze L.-F., Schneider C J. Org. Chem. (1991).
7.1. Планирование синтеза Р
493
7
Природные соединения и другие
биологически активные вещества
7.1. Планирование синтеза
Синтез природных соединений, их производных и других биологи-
чески активных соединений имеет огромное значение как для биохимии
и фармацевтической химии, так и для физической и органической химии
[1].
«Достижения в области синтеза природных веществ. пожалуй, даже в большей
мере, чем успехи в какой-либо другой области органической химии, позволяют
судить о состоянии и эффективности этой науки. При этом следует сказать, что
в синтезе природных соединений редко бывают случайные победы; здесь не дадут
желаемых результатов как самая высокая тщательность работы, так и вдох-
новенная наблюдательность. Синтез должен всегда проводиться по плану, и син-
тетические рубежи можно определить лишь исходя из степени, до которой
возможно реальное планирование при полном использовании наших интеллек-
туальных способностей и всех доступных физических средств» (Р. Вудворд. 1956)
[2].
Возможности синтетической химии в последние годы разительно
изменились. В некоторых областях благодаря развитию эффективных
регио- н стереоселективных методов достигнута селективность на уровне
ферментативных реакций, столь восхищающих химиков. При этом
химические методы зачастую имеют то преимущество, что они в мень-
шей степени селективны по отношению к субстрату и тем самым имеют
большую область применения. И тем ие менее мы все еще далеки от
синтетических достижений природы [3]. Следовательно, при проведи
нии любого синтеза нужно проверить, не дает ли преимущество замена
какой-либо стадии синтеза ее ферментативным вариантом [4а]. Новым
аспектом является использование моноклональных антител в качестве
катализаторов, осуществляющих химические превращения через ста-
бильные аналоги переходных состояний [46].
Большой прогресс достигнут не только в развитии методов синтеза,
но н в его планировании. Это стало возможным прежде всего благодар*
использованию компьютеров [5]. Однако синтез можно спланировать
и без компьютера [6].
Планирование синтеза желаемого целевого соединения (целевой
кулы) осуществляется двумя принципиально различными способами
В первом способе-«стратегии движения вперед»-определенное нсхоЛ
е соединение через последовательные стадии превращается в целевое
Соединение. Эта концепция полезна лишь в том случае, когда в синтезе
1'ЕЮбхоДимо использовать специфическое исходное соединение, напри-
оптически активное природное вешество.
Согласно новой стратегии планирования синтеза, целевая молекула и разно-
образные промежуточные реагенты относятся друг к другу по принципу мини-
^дыюто химического расстояния. Применение этого метода невозможно без
г’-пользования компьютера [5е].
Во всех остальных случаях целевая молекула умозрительно после-
довательно расчленяется на более простые молекулы (ретроеннтез). При
.[•ом для целевой молекулы (ЦМ), как и для каждого ретросинтети-
лкого интермедиата (РИ), при операции расчленения * представляется
несколько возможностей, так что возникает «ретросинтетическое древо».
цм
л л
I
РИг РИ12 РИл РИ» И» РИз1 РИ37
РИ1)5 РИ,-2 РИгэ РИ*’ РИу|? РИ1?!
Теперь следует ввести простые основополагающие формальные спо-
собы ретросинтетического расчленения, пригодные для осуществления
синтезов, приведенных в настоящей книге.
Химические связи могут разрываться гомолитически с образованием
радикалов или гетеролитически с образованием катиона и аниона.
8 последнем случае существуют две возможности (1 и 2).
Ретросинтетическое расчленение на ионы не связано с механизмом реакции
*Инной стадии. Ионные ретросинтетические интермедиаты можно рассматривать
Чк синтоны соответствующие определенному реагенту (синтетическому экви-
*лситу). Так, ион карбения соответствует бромметану, а метилкарбаиион-
^илмагнийбромиду.
у * Образование связи также может бить ретросинтстичесжой операцией.
°гДа расчленение является стадией синтез®1 (см., например, А-8).
494
Р. 7. Природные соединения
7.1. Планирование синтеза Р
-с®
ic„
\р
НэС-СН2-Вг
I I ’ '
-С- * -Сл-
l" |Д
Для простоты в дальнейшем рассматривается только гетеролита-
ческое расчленение. Кроме того, уже было показано, что построение
углеродного скелета из свободных радикалов имеет меньшее (но Не
малое!) значение (см. с. 241). Тогда важные для образования С—С-связи
перициклические реакции (например, реакция Дильса Альдера), ®
включающие полярные интермедиаты, можно воспроизвести из час-
тично полярных структур:
СО2Ме
СОгМе
q f/COjMe
*ХО2Ме
IU г . (ГСОгМ*
^СОгМе
При ретросинтетическом расчленении целевой молекулы на более
простые следует разрывать только те связи, которые можно получить
известными методами и которые занимают центральные положение
в данной молекуле (стратегические связи).
В качестве примера планирования синтеза рассмотрим ретросинте-
тическое расчленение феромона, 4-метилгептанола-З Р-1.
р-1
Это соединение содержит семь С—С-связей, каждую из которы*
можно разорвать двумя способами, т. е. общее число ретросинтетичес
ких операций равно 14. Такие операции проводятся с помощью компь*0
тера, в противном случае это потребует много времени и потом)
бессмысленно.
Эту ситуацию можно сравнить с компьютером, играющим в шахматы. * .
компьютер с помощью простой системы проверяет все возможные ходы
фигуры, тогда как опытный игрок игнорирует тривиальные ходы.
Поэтому в ходе ретросинтетического расчленения следует пРе*р.
всего принимать во внимание связи, расположенные рядом с фун<ив
Ряс. 5. Ретросинтетическое расчленение 4-метилгептаиола-З Р-1.
неявными группами. В примере Р-1 такими расчленениями являются
6 и в (рис. 5). При .этом ретросинтетические операции б2 и в1 ие имеют
смысла, так как приводят к дестабилизированным карбанионам. Опе-
рации 6j и в2, напротив, целесообразны, поскольку приводят к более
простым молекулам, которые можно использовать в качестве исходных
веществ.
Наряду с непосредственным расчленением целевой молекулы можно
Также предварительно изменять природу функциональных групп, на-
пРимер посредством окисления. В синтезе зта операция соответствует
8°сстановлению. Таким образом, спирт Р-1 ретросннтетически окис-
’’ется в кетон Р-2, который теперь можно расчленить посредством
j 3РЫва С -С-связи (рис. 6). При этом ретросинтетические стадии 3j,
2 ’ Bi и н2 разумны и могут служить основанием для разработки синтеза
она р-2, из которого восстановлением, например, комплексными
^Ридами, можно получить спирт Р-1.
КСли целевой структурой является Р-2, то этот кетон можно полу-
111 непосредственно (рис. 6) или из Р-1, т. е. из простых соединений
с‘ 5, ср. с П-7 и Р-2). При этом ретросинтетическое восстановление.
496
Р» 7 Природные соединения
7.1. Планирование синтеза Р
497
__ 7, Ретросинтетическое расчленение 1 -феиилциклопентена К-30.
При выборе одного из возможных путей синтеза, выявленных с по-
цошью ретросинтетического расчленения, необходимо учитывать сле-
дующее:
возможность регио- и стереоселективиого проведения реакции,
минимальное число стадий синтеза,
высокий выход на каждой стадии,
простота проведения реакции ♦,
возможность конвергентного синтеза**,
минимальная токсичность используемых реагентов*.
Для оценки каждого отдельного положения необходимо тщательное
изучение литературы [7]. Так, для синтеза соединения Р-I был выбран
иль 2 (рис. 5).
ретросинтетичеиая операция
Путь 5 Путь 6
Рис. 6. Ретроси нгетическос расчленение 4-мстилгептанола-З Р-1
'танона-3 (Р-2, П-7).
и 4-метилгео-
целевой
молекулы Р-2 до Р-1 соответствует окислению в
восстановление
-х. ~
окисление
синтезе.
р-1
В сравнении с путем 1 путь 2 более предпочтителен с точки зрения
Доступности исходных веществ (2-бромпентаи и пропаналь-продажные
реагенты, хотя 2-метилпентаналь необходимо получать предваритель-
но)- По сравнению с путями 3-6 он имеет меньше стадий (рис. 6).
Недостатком этого пути синтеза является иестереоселективность пре-
вращений, так что при синтезе 4-метилгептанола-З Р-1 по этому пути
а°лучают четыре стереоизомера (два рацемических диастереомера).
сно * BrMg-
о
Р-2
При ретросиитетическом превращении отдельной функциональней
группы в целевой молекуле или в ретросиитетическом интермедиат^
следует оценивать, насколько это превращение полезно для упрошени'1
ретросинтетического расчленения.
Так, например, непосредственное расчленение 1-фенилциклопенте^
нецелесообразно, однако ретроснитетическое образование третичЖ’
гидроксильной группы из двойной олефиновой связи приводит к пр0^
тому расчленению молекулы иа циклопентанои и фенилмагнийброь4®^
(рис. 7, К-30). - <
он
р-1
* За последнее время разработан ряд новых реагентов, которые в какой-то
СТепени очень токсичны, канцерогенны или мутагенны, а также неудобны в обра-
зки. Их использование оправданно, лишь когда это приводит к особенно
^•соким выходам или позволяет реализовать ранее невозможные превращения,
всех остальных случаях следует использовать старые, испытанные методы,
н они менее токсичны или более просты.
При «конвергентном» синтезе отдельно получают два или более фраг-
т°в целевой молекулы, которые соединяют на возможно более поздних
ДИях. В противоположность «линейному» синтезу, в котором исходное веще-
° п°стадийно превращают в целевое, конвергентный синтез дает лучшие
°Ды. Кроме того, количества интермедиатов заранее определены требуемым
Нчеством целевого вещества.
498
Р. 7. Природные соединения
7.1. Планирование синтеза Р
499
Для получения 4-метилгептанона Р-2 наиболее целесообразны
5 и 6 (рис. 6). Путь 3 должен приводить к низким выходам,
реактив Гриньяра реагирует преимущественно с карбонильной групп*
При реализации пути 4 альдегид прежде всего надо превратить в -j?
ацеталь, так как атом водорода альдегидной группы недостаток
кислый для удаления его в виде протона при действии основан/
(обращение полярности, с. 193, 223 и сл.). 1
4° ,s~\
с2н5-сч ----- СгН5"\_/
Синтез соединения Р-2 по путям 5 и 6, напротив, должен давал
хорошие выходы. Из литературы (с. 189 и сл.), однако, известно, чтс
алкилирование кетона в а-положеиие неэффективно ввиду протекания
алкилирования дальше. Тем ие меиее при использовании металлировав-
иых азомегииа или гидразона, которые легко получаются из этого
кетона, образуется моиоалкилироваиный продукт. Кроме того, появ-
ляется возможность осуществить стереоселективную реакцию (с. 449
и сл., П-7).
Проблема региоселективиостн реакции в данном случае не возникает,
так как в качестве исходного соединения использован симметричный
кетон.
При планировании синтеза особое значение приобретает стерео#
лективное построение хиральных центров в молекуле (с. 449 й
Планирование синтеза тем труднее, чем больше хиральных пентр0
содержит целевая молекула. Существенной предпосылкой для стер#*’
селективного протекания реакции является ограничение конформапй0
иой подвижности системы в переходном состоянии для отдельй0
превращения. Это условие в общем выполняется в конденсирован1*
и мостиковых циклических системах. Так, конденсирование пйт0'
шестичленные циклические системы существуют в V-обрвзной к<,в^
мании, поэтому атака реагента может происходить только с bhcUJ
,гороны молекулы,
н
Диалогично, ли/мяс-коидеисироваиныс шестичленные циклы с аигу-
дярной алкильной группой, например стероиды, также являются жест-
ки молекулами. В этих системах атака реагента происходит пред-
почтительно в амии-положение к ангулярной алкильной группе. По-
этому при планировании синтеза целесообразно предусмотреть пост-
роение интермедиата в виде жесткой циклической системы, в которой
возможно стереосслективное построение всех хиральных центров тре-
б)емой конфигурации. Такой циклический интермедиат по подходящей
реакции расшеплення переводят затем в целевую молекулу. Прежде этот
способ являлся общим для стереоселективного построения хиральных
центров ациклических соединений. Однако современные методы синтеза
позволяют проводить стереоселективные превращения непосредственно
в соединениях с открытой цепью. При этом нежесткость последних
ограничивается образованием циклических переходных состояний [8]
(например, П-3, П-4 и П-7).
Р-1*. (+ )-4-Метилге1ггаиол-3 [9]
4-Метилгептанол-З - одни из трех агрегационных феромонов (феро-
монов сбора) короеда Scolytus multistriatus, являющегося причиной ги-
бели многих вязов (ср. Р-3). В настоящее время изучается возможность
использования феромонов для уничтожения вредителей без нанесения
вреда полезным насекомым [10].
Планирование синтеза. Удобное место для ретросиитетического
расчленения расположено рядом со вторичной гидроксильной группой
(см. с. 495 и сл.).
^•«тилгептамоя-З
Синтез, проводимый по этой схеме, дает смесь стереоизомеров, так
ик он не является ни диастерео-, ни эиаитиоселективиым.
Синтез
151,t
JIB
₽: 11
С 29-33
500
__________Р- 7- Природные соединения
МдВг
* HjC-ch2-cho ------------------- „
но м
130,2
НП
58,1
РД,ЛВ
Р: 11-36/37/38
С 9-16-29
_ Реакция. Синтез вторичного спирта нуклеофильным 1,2-присоедц
неимем металлоорганического соединения к альдегиду с образованием
С—С-связи. При этом образуется смесь двух диастереомеров в
двух пар антиподов (два хиральных центра дают 2* = 4 стереоизомера)
с широким интервалом температур кипения (Ю С), так как диастерео
меры имеют различные физические и химические свойства.
К 7,30 г (0,30 моль) магниевой ленты в 100 мл безводного эфира
прибавляют примерно 1/10 часть раствора 30,3 г (0,20 моль) 2-бром-
пентана (т. кип. 117 С/760 мм рт. ст.) в 100 мл эфира. Как только
начинается образование реактива Гриньяра (помутнение, закипание
эфира; иногда необходимы добавление кристаллика иода и нагревание';,
при перемешивании прикапывают остальной раствор бромпентана с
такой скоростью, чтобы эфир слабо кипел, после чего смесь перемеши-
вают в течение 30 мин при комн, температуре. Затем к реакционной
смеси в течение 30 мин добавляют 11,6 г (0,20 моль) пропаналя (перегн.,
т. кип. 49 'С/760 мм рт. ст.) и перемешивают ее еще 30 мин при комн,
температуре.
Раствор декантируют с избытка магния, ополаскивают последний
эфиром и приливают его к декаитату. К полученному раствору добав-
ляют 50 мл воды и затем прн охлаждении льдом 5%-ную НС! до
растворения выпавшего осадка. Водную фазу насыщают NaCl и экстра-
гируют эфиром (3 х 100 мл). После двукратного промывания объеди-
ненных эфирных фаз насыщенными растворами NaHCO3 и NaCl
их высушивают над MgSO4. После отгоики растворителя и перегоню*
продукта получают 12,3 г (47%) бесцветного масла с т. кип. 155-
165°С/760 мм рт. ст., 1,4301.
ИК (пленка): 3380 (ОН), 2960-2880 (СН), 1460, 740 см"1.
*Н ЯМР(СОС!3): 6 3,75-3,2 (м; 1 Н, СН -О), 2,52 (кв, J 7 Гц; ) Н, СН), 2,И
1 Н, ОН), 1.8-1,2 (м; 6 Н, СНг), 1,2-0.? (м; 9 Н, СН3).
Применение. Р-2.
Р-2*. (+ )-4-Метнлгептанои-3 [9]
4-Метилг ептанон-3 является феромоном тревоги некоторых видов
муравьев [10].
Планирование синтеза
Путь А. Удобным для ретросинтеза местом расчленения являете*
связь в а-положенин к кетогруппе, что приводит к симметричному
501
7.Z. Планирование синтеза Р
ду (ср. с. 495 и сл.). В ходе синтеза кетой можно превратить
гТ ральнЫЙ гидразон, диастереоселективное алкилирование которого
д^едуюШим гидролизом дает энантиомерно чистый (+ )-4-метилгеп-
‘дВоЯ-3 П’7-
1 4 - 1 - 6__
4.метилгептанон-3
он
/''•СНО * MgBr'
N'NR2
Путь Б. Ретросинтетическое превращение кетогруппы во вгорич-
доспиртовую дает вторичный спирт, который можно получить реакцией
Гриньяра с альдегидом (ср. Р-1). В этом неэнаитиоселективном синтезе
получается рацемический 4-метнлгептаиои-З.
Синтез
128,2
НП
СМ Ж-1
130,2
Реакция. Окисление вторичного спирта в кетой раствором бихромата
в присутствии серной кислоты. В 1 моль бихромата натрия содержатся
3 экв. кислорода. Лучшие выходы получаются при окислении 1 моль
R2CH—ОН 0,4 моль бихромата (~20%-ный избыток), 1,33 моль
H,SO4 (стехиометрическое количество) [11]. Для веществ, неустойчивых
в кислотах, или для окисления первичных спиртов в альдегиды при-
меняют хлорохромат пиридиния (Ж-12) или бихромат пиридиния (Ж-5а)
(ср. с Ж-За).
К охлажденному до 0сС раствору 11,0 г (36,9 ммоль) дигидрата
бйхромата натрия (осторожно, канцерогенное вещество!) и 12,1 г
023 ммоль) конц. серной кислоты в 100 мл воды при перемешивании
ирикапывакл в течение I ч 12,0 г (92,2 ммоль) 4-метилгептанола-З Р-1.
По окончании добавления Р-1 смесь перемешивают еще 30 мин при
комн, температуре. В ходе реакции цвет раствора изменяется от
®елто-оранжевого до зелеиовато-коричневого.
После разделения фаз водную фазу экстрагируют эфиром (4 х 50 мл),
объединенные органические фазы промывают 10%-ным NaOH
х 50 мл), насыщенным раствором NaCl (2 х 50 мл) и высушивают над
7.1. Планирование синтеза Р
503
502
J*- 7. Природные соединения
,20 1 .
D
MgSO4. После отгоики растворителя продукт перегоняют, полу«
7,40 г (63%) бесцветной жидкости с т. кип. 156-157эС/745 мм пт ая
п™ 1,4160. ртст-
ИК^тенка): 2960?2930? 2870, (СН). 1710 (С=»О), 1460, 1375см'1?
lH flMP(CDCl3): 3 2,45 (м; 3 Н, СН2—СО + СН—СО), 1,8-0.7 (м- 13 ц
СНд + СН3).__________________________________________________ ’ и
Р-За-ж**. а-Мультнстриатнн {(18.2К.48,5К)-5-этнл-2,4-днмети.т-
6,8-диоксабицикло[3.2.1]октан} [12]
Бициклический кеталь, а-мультистрнатии - второй из трех важных
компонентов феромона сбора короеда Seolytus multistriatus [10] (ср. р.|)
Планирование синтеза. Одно из возможных ретросинтетичесяц
расчленений мультистриатина определяется наличием в нем кетальной
группы.
или производное,
например, имин
от 27,0 г (200 ммоль) 1-бромбутеиа-2 (свежеперегн., т. кип.
°C/760 мм рт.ст., смесь 8:2 I-бром-бутеиа-2 и З-бромбутеиа-1). Как
ько начинается образование реактива Грииьяра (помутнение и
1 огреваине), прикапывают раствор остального бромалкена в 150 мл
Pfna с такой скоростью, чтобы реакционная смесь энергично кипела,
пт окончании добавления раствора бромалкена смесь в течение 30 мии
Л1ЯТЯТ с обратным холодильником, охлаждают и выливают без
Уступа влаги иа 400 г (9,10 моль) измельчеииого диоксида углерода,
давшийся в колбе избыток магния промывают 50 мл эфира и эфириый
пасгвор также выливают иа диоксид углерода.
После испарения избыточного количества диоксида углерода маг-
ниевый комплекс гидролизуют добавлением 40 г льда и 30 мл коиц. НС1,
эфирную фазу отделяют, а водную фазу насыщают NaCl и экстрагируют
эфиром (3 х 50 мл). Объединенные эфириые фазы (!) встряхивают
с 10%-ным раствором Na2CO3 (3 х 100 мл). Объединенные содовые
растворы промывают эфиром, подкисляют коиц. НС1 до рН2, на-
сыщают NaCl и экстрагируют эфиром (4 х 50 мл). Эфирные экстракты
объединяют, высушивают иад Na2SO4, эфир отгоняют при атмосферном
давлении и после перегонки остатка в вакууме получают 8.30 г (42%)
продукта с т. кип. 93—95°С/31 мм рт.ст.
К^ли) Вг-
ноос.
но-сн2.
Вг
проведении синтеза
текают нестереоселекгивно.
“^ведении синтеза по этой ст™,
диастереомеров мультистоиатииа пл/, олУчают смесь различных
текают нргта™------- 7,5 ииа’ поскольку отдельные стадии про-
Р-За**.
2-Метилбутеи-З-овая кислота [13]
ИК(пленка): 3500-2500 (ОН), 3080 (СН, олеф.), 2980, 2940 (СН), 1710 (С=ОХ
1640 см'1 (С==С).
’HMMP(CDCb):611,96(c; 1 Н, ОН), 5.98 (ддд./, 17,4Гп, J2 9,6 Гц, J3 7,2 Гц; 1 Н.
н и
С//=СН2), 5,16 (ддд, Ji 17.4 Гц. J2 1,8 Гц, J3 1.2 Гц; 1 Н, )>с' ).
Н н ИХ
Ш (дад. 9,6 Гц, J2 1,8 Гц. J3 1.2 Гц; I Н. V«cZ ). 3.19 (квинт, т, 7.2
н
Ги,/2 1,2 Гц; 1 Н, СН), 1.25 (д, J 7,2 Гц; 3 Н, СН3).
Вг
Мд
С02
-соон
135,0
НЛ
Реакция.
Гриньяра с
24,3
44,0
Примечание. При использовании эквимолярного количества магния получают
п»чти исключительно продукт реакции Вюрца и только 5% кислоты. Замена
бромалкена на хлоралкен также снижает выход. В реакции используют кусочки
Диоксида углерода величиной с грепкий орех, которые осушают полотенцем
11 затем помещают в колбу Эрлснмсйсра.
Ю0.1
нп
________________________________ кислоты взаимодействием реакпДО
твердым диоксидом углерода (карбоксилирование мета>
неорганического соединения). Этот метод удобен также для получения
изотопно меченых по С1 соединений посредством взаимодействия
реактивов Гриньяра с 14СО2 или с ,3СО2.
В высушенную грехгорлую колбу на 1 л, снабженную обратны*1
холодильником, капельной воронкой и магнитной мешалкой, вн0С?1
14,6 г (600 ммоль) магния, 150 мл безводного эфира и примерно 1/2У
Синтез карбоновой
Р-Зб**. 2-Метилбутеи-З-ол-1 [12]
^YC00H LlAlH4r ^уСН2-°Н
100-1 38,0 86,1
см В-3 НП
Реакция. Восстановление карбоновой кислоты до первичного спирта
Т^Могццридом лития. Олефиновая двойивя связь в этой реакции не
^З^Ует. Карбоновые кислоты в отличие от их хлорангидридов можно
^тановнть дибораном (обращенная активность в сравнении с LiAlH4),
7J. Планирование синтеза Р
505
504
Р. 7. Природные соединения
ио одновременно происходит присоединение по олефиновой двоь,
связи. Борогидрид натрия не восстанавливает карбоксильную труп*
К суспензии 2,30 г (60,5 ммоль) алюмогидрида лития в з0
безводного эфира (трехгорлая колба на 250 мл, 'снабженная обрат» **
холодильником, капельной воронкой, магнитной мешалкой) приказ
вают раствор 7,20 г (71,9 ммоль) 2-метнлбутен-З-овой кислоты рХ
в 100 мл безводного эфира с такой скоростью, чтобы эфир слабо кипе*
После этого смесь в течение 1 ч кипятят с обратным холодильников
Реакционную смесь обрабатывают, ост орожно (!) прикапывая вот
до прекращения выделения Н2, а затем 20 мл I М H2SO4. Органическую
фазу отделяют, а водную фазу насыщают NaCl и экстрагируют эфиров
(3 х 20 мл). Объединенные органические фазы высушивают над Na So
и медленно перегоняют при атмосферном давлении. Вначале отгоняется
диэтиловый эфир (первая фракция, т. кип. 35°С/760 мм рт.ст.), затем
5,35 г (86%) 2-метилбутен-3-ола-1 с т. кип. 123-125 °С/760 мм рт.ст.
ИК (пленка): 3350 (ОН), 3080 (СН. олсф.) 2960, 2930, 2875 (СН). 1640 (C«Q
1035 см"1 (С-О).
*Н ЯМР{СЕ>О3): 5 5,66 (ддд. А 17,4 Гц, J2 9,6 Гц, J3 7,2 Гц; 1 Н, СЯ«СНД 5,ВД
(ддд, 17,4 Гц, J2 1,8 Гц, J3 1,2 Гц; 1 Н, СН=СЯН), 4,85 (ддд. 9,6 Гц, J, 1,8
Гц, З3 1,2 Гц; 1 Н, СН=СНЯ), 3,35 (с; 1 Н, ОН), 3,32 (д, J 7,5 Гц; 2 Н, СН2-0),
2,25 (м; 1 Н, СН). 0,96 (д. J 7,5 Гц; 3 Н, СН3).
Р-Зв*. (2-Метилбутен-3-ил)-и-толуолсульфонат [12]
86,1 190,7 240.3
см Д-6 ' НП
Реакция. Синтез эфира сульфоновой кислоты из сульфохлорнда
и спирта в присутствии третичного основания.
л-Толуолсульфонаты (или метаисульфонаты) являются важный
промежуточными соединениями в реакции алкилирования и получение
олефинов элиминированием благодаря легкому отщеплению сульф0*
иатного остатка (R'-^-O—SO2R).
К раствору 5,35 г (62,1 ммоль) 2-метилбутеи-3-ола-1 Р-Зб в 55
безводного пиридина (осторожно1.) при 0сС без доступа влаги
бавляют 23,6 г (124 ммоль) «-толуолсульфохлорида. Смесь осторо*я°
встряхивают до растворения хлорангндрнда и оставляют в холодя^
нике на 72 ч.
После этого к реакционной смеси добавляют - 300 г измельчений
льда и экстрагируют эфиром (5 х 50 мл). Объединенные органнчес»-
фазы промывают (каждый раз 3 х 25 мл) раствором НО О • £
насыщенными растворами NaHCOA и NaCl и высушивают
K2CO3-MgSO4.
Растворитель отгоняют в вакууме (20 С, тозилаты часто термически
^грйчйвы) и получают 11,4 г (76%) тознлата в виде желтоватого
по Для дальнейших превращений масло сушат в течение 4 ч при
^рц.ст. и 20 С.
ЗО8о” 3010 (Са агкзм. и олсф.). 298оТ1930. 2890 (CHU640 (С=с{
L JJ90. 1175 см-1 (тозил).
HflM₽(CDClj): 8 7,86 (д, J 8 Гц; 2 Н. аром. Н), 7,36 (д, J 8 Гц; 2 Н, аром. Н), 5,70
" г 17,4 Гц, 32 9,6 Гц, J3 7,2 Ги; I Н, СЯ=СН2), 5.14 (ддд, Jt 17,4 Гц,
сТГи Л J’2 гц’ 1 Н’ СН«=СЯН), 4.95 (ддд. 9,6 Гц, J2 1,8 Гц, J3 1,2 Гц; 1 Н,
3,91 (м; 2 Н, СНг—О), 2.55 (м; 1 Н. СИ СН2О), 2,49 (с; 3 Н,
сн,- ?h). 1 (Д- J \S Гц; 3 Н’ СН3>_________________________________
Р-Зг*.
М-(3-Пентилиден)циклогексиламин [ 12]
О
NH;
.2 86,1 167,3
t-б СМ. П-7 НП
Реакция. Синтез иминов (азометииов, оснований Шиффв) катали-
шруекшм кислотой взаимодействием кетоиа или альдегида с первичным
амином. Применяют в качестве промежуточной стадии при моиоалки-
лировании или ацилировании кетоиов.
Раствор 10,0 г (0,10 моль) циклогексиламнна, 8,61 г (0,10 моль)
пентанона-3 и 25 мг «-толуолсульфокислоты (на кончике микрошпателя)
в 50 мл безводного толуола кипятят с насадкой Дина-Старка до
^деления 1,8 мл воды (для надежности смесь кипятят еще 2 ч).
Затем толуол отгоняют, после чего кетнмин перегоняют в вакууме,
получая 13,6 г (81%) продукта с т. кип. 96-98°C/18 мм рт.ст.
(«(менка): 2960. 2930, 2850 (СН). 1660 (C=N). 1450. 1380, 960 с.м '.
H»MP(CDC1S): S 3,4 (м; 1 Н. СН N), 2,26 (кв, J 7,8 Гц; 4 Н, СН, C=N), 1,5
gji, jo И. циклогекс. Н), 1,10 (т, J 7,8 Гц; 6 И, СН,|
Р-Зд**, 4,6-Диметилоктен-7-ои-3 [12]
167,3
EtBr:
см.
$06
Р. 7. Природные соединения
7.1. Планирование синтеза Р
$07
so2-
СН3 + BrMgxN.
0
240.3
НП
154,2
НП
Реакция. Превращение имина в металлированный енамин взавц
действием с реактивом Гриньяра с последующим С-алкилирование
сульфонатом (нли галогеналканом) и гидролизом до а-алкнлкетона
Этот способ применяют для моноалкилирования кетоиов в ц.Ло.
ложеиие. Он имеет преимущества перед алкилированием через стадам
образования енамниа (кетой + вторичный амин), так как при этом не
происходит побочного алкилирования енамина по атому азота.
В высушенной трехгорлой колбе, снабженной обратным холодадь
ником, капельной воронкой и магнитной мешалкой, к 1,01 г (41,7 ммоль)
магния в 20 мл безводного тетрагидрофурана добавляют несколько
капель из 4,54 г (41,7 ммоль) свежеперегиаииого бромэтана (осто
рожно\) (т. кип. 38°С/76О мм рт.ст.). После начала образования реак-
тива Гриньяра (помутнение; при необходимости нагрейте реакционную
колбу или добавьте несколько кристалликов иода) прикапывают при
перемешивании раствор остального бромэтана в 10 мл безводного ТГФ
с такой скоростью, чтобы смесь слабо кипела. По окончании добавление
бромэтана реакционную смесь перемешивают еще 1 ч при комн
температуре. К приготовленному таким образом раствору этилмагний-
бромида медленно добавляют раствор 6,96 г (41,6 ммоль) N-(3-ikh-
тилидеи)циклогексиламина Р-Зг в 10 мл безводного ТГФ. Реакционную
смесь в течение 8 ч кипятят с обратным холодильником, затем
охлаждают до 03С и прикапывают к ней 10,0 г (41,6 ммоль) (2-метил-
бутеи-3-ил)-и-толуолсульфоиата Р-Зв; полученную смесь перемешивают
еше 48 ч при комн, температуре, при этом образуется бесцветна
осадок.
Затем к реакционной смеси прибавляют 60 мл 2 М НС1, смесь
в течение 2 ч кипятят с обратным холодильником и органическую фазу
отделяют. Водную фазу насыщают NaCl и встряхивают с эфиром
(3 х 20 мл). Органические фазы объединяют, последовательно про*0*
вают (каждый раз 3 х 25 мл) насыщенными растворами NaHCOj
и NaCl. после чего высушивают над MgSO4. Растворитель отгоняю^
а остаток перегоняют, получая 3,90 г (61%) кетона в виде бесоветН0*1
жидкости с т. кип. 79,5-81 °С/23 мм рт.ст.
ИК(пленка): 3080 (СН, олеф.). 2960, 2930. 2870, (СН), 1715 (С=О\ 1640 (С^
1460, 1380, 1105, 1000 (СН=СН2), 910 см'1 (СН=СН2). н
'Н BMP(CDC13): 5 5,6 (м; 1 Н, СЯ=СН2), 5,0 (м; 1 Н, СН=СЯН), 4.8 (м; 11,1
СН^СНЯ), 2,46 (кв, J 8 Гц; 2 Н, СНД 2,9-0,9 (м; 13 Н, СН, СН2 + CHj^
С^-СООН
О.
реакци.ч. Эпоксидирование олефина и-хлориадбеизойной кислотой
р-4, П-2). Возможная побочная реакция окисления по Байеру-Вил-
'^ерУ (присоединение надкислоты по карбонильной группе с после-
•цошей перегруппировкой в сложный эфир) .м-хлорнадбензойной кисло-
•ой при коми, температуре протекает медленно (ср. Р-4е).
К раствору 1,30 г (8,43 ммоль) 4,6-диметилоктеи-7-она-3 Р-Зд в 20 мл
разводного бензола (осторожно!) при 0°С прибавляют 2,01 г
ilO.O ммоль) технической .и-хлориадбензойиой кислоты (85%), смесь
умешивают 2 ч при 10 ПС. 5 ч при комн, температуре и оставляют
холодильнике иа 14 ч.
Выпавшую .и-хлорбеизойную кислоту отфильтровывают и промы-
вают бензолом (3x5 мл). Объединенные бензольные фильтраты про-
мывают для разложения избытка надкислоты (каждый раз 3 х 20 мл)
10%-ным раствором метабисульфита натрия (Na2S2O5!) и 5%-ным
раствором Na2CO3.
После высушивания над Na2SO4 и отгонки растворителя получают
140 г (97%) неочищенного эпоксида, который можно использовать для
жгеза мультистриатина без дальнейшей очистки.
Спектральные данные приведены для образца, полученного хро-
матографированием сырого продукта иа 100 г силикагеля при элюиро-
гания смесью диэтнловый эфир - н-пеитаи 1 :5 [выход 1,20 г (84%)].
Примечание. Для разложения избытка надкислоты нельзя использовать
"сульфит натрия (гидросульфит натрия, NaHSO3). так как с этой солью кетон
''фяэует растворимое в воде бисульфит ное производное.
11к(менка): 3050 (эпоке. СН), 2960, 2930. 2880 (СН), 1735 (С=О), 1460. 1380, 1200,
'«.905 см’1 (СН=СН2).
,1ЯМР(СОС1,): 6 2.9 -2,2 (м: 6 Н, СН, -С=О, СН С=О + эпоке. Н). 2,2- 1.2
<j.H, СН + СН,), 1,15 0,9 (м; 9 Н, СН3).______________________________________
Р-Зж**. (±)-5-Этил-2,4-диметил-6,8-диоксабицикло[3.2.1]окгаи [12]
(смесь диастереомеров а-мультистриатина)
Е
Р: 34-37
С: 7/8-26
1Н
170,3
170,3
508
Р. 7. Природные соединения
7.1. Планирование синтеза Р
509
Реакция. Катализируемая кислотой Льюиса внутримолекудЯо
циклизация эпоксикетоиа. Реакция, возможно, протекает через
зование енола (из кетона), присоединение енольной ОН-грущ^'
активированной кислотой Льюиса эпоксидной группе с образовав» *
дигидропираиа (предпочтительно образование щестичлеиного, а
семичлениого цикла) и через последующее присоединение образ0ВаНе
шейся гидроксигруппы к эфиру енола, что приводит к кеталю (с
использование дигидропирана как реагента для зашиты гидроксигруп
пы). Мультистриатин имеет четыре хиральных центра. Два из
взаимосвязаны, поскольку мостик из двух углеродных атомов при
шестичлеииом цикле может существовать только в цмс-коифигурацщ
Следовательно, мультистриатин имеет три независимых хиральнщ
центра, т.е. 23 = 8 различных стереоизомеров. Из иих две пари
стереоизомеров зеркально-симметричны по отношению друг к другу
т.е. являются энантиомерами с идентичными физическими и хими-
ческими свойствами в ахиральной среде. Следовательно, образуются
4 диастереомера.
К раствору 1,10 г (6,50 ммоль) неочищенного эпоксида 7,8-эпокси-4.6-
диметилоктанона-3 Р-Зе в 20 мл безводного бензола (осторожно']
прибавляют 56 мг (0,20 ммоль) хлорида олова(ТУ) в 2 мл безводного
бензола и смесь перемешивают 4 ч при комн, температуре.
Затем реакционную смесь промывают (каждый раз 2x2 ни
10%-ным NaOH, охлажденной льдом 10%-ной НС1, 10%-ным раство-
ром Na2CO3 и насыщенным раствором NaCl и высушивают над
Na2SO4. После отгонки растворителя остаток перегоняют в приборе
«Кюгельрор», получая следующие фракции:
Головная фракция с т. кип. <60иС/6 мм рт.ст.
(небольшое количество 4,6-днметилоктен-7-она-3);
Основная фракция с т. кип. 72-85 °С/6 мм рт. ст. (температура нагре-
вателя 85 ”С). *
(смесь диастереомеров а-, Р-, у- и 5-мультистриатина).
Получают 580 мг (53%) бесцветной жидкости.
'Н ЯМР(СОС)3) [14] (6) А Б в Г д Е
а 0,81 0.81 0,94 3,68 3,89 М
IS, 2R, 4S, 5R (д; ЗН) (д; з Н) (т; 3 Н) (дад, (ад; 1 Н) (м;1
1 Н) 425 (м; 1 Н'
Р 1R, 2R, 4S, 5S 1,24 (д; 3 Н) 1,10 (д; з Н) 0,93 (т; 3 Н) 3,85 (м; 2 Н)
У 0,80 1,01 0,92 3,65 3,94
IS, 2R, 4R, 5R (д; з Н) (д; з Н) (т; 3 Н) (дад, (д; 1 Н) (м; 1 н
5 1,15 0,81 0,94 1 Н) 3,85
1R, 2R, 4R, 5 S (Д з Н) (д; 3 Н) (т; 3 Н) (м; 2 Н)
g этом нестереоселективном синтезе действительно были получены
четыре диастереомера (в виде энантиомерных пар), а- и fj-мульти-
’’’цатины. видимо, образуются преимущественно в результате ката-
зЯруем°й кислотами изомеризации:
СПз
?9цемат рацемат рацемат
руление этих четырех диастереомеров можно осуществить посред-
вом ГХ (4% карбовакса 20 М на хромосорбе G, длина колонки 6,0 м,
;\(пература нагревателя 140 °C); б-изомер: 13,4 мин (57%), а-изомер:
14.2 мин (32%); у-изомер: 15,3 мии (9%), р-изомер: 16,7 мин (2%).
Р-4а-е**. Простагландинов (ПГ) синтез [15]
Простагландины являются природными ненасыщенными гидроксили-
рованными С20-кислотами, содержащими циклопеитаиовое кольцо и две
। иеводородные цепи в /ираяс-положеиии друг к другу [16]. Важным
представителем этого класса соединений является ПГ F2b, используемый
f медицине для стимулирования аборта. Простагландины можно
’шаружить практически во всех тканях млекопитающих, а также
» половых железах и сперме человека.
'co2H nrFz
Они действуют как местные гормоны, влияя иа ряд важных физиоло-
гнч«-'ких процессов. В сравнительно больших количествах простаглан-
встречаются в морских организмах, особенно в некоторых видах
баллов. В биосинтезе предшественником простагландинов является
аРахидоновая кислота - ненасыщенная жирная С20-кислота с открытой
В качестве интермедиата в этом биосинтезе образуется энЭо-пе-
^сид простагландина, который приводит к физиологически важным
^стациклинам и тромбоксанам [17].
tf^upoeuHue синтеза. Ретросинтетическое расчленение молекулы
л’можно по обеим С=С-связям. При этом получается диальдегид, из
пТоР°г° простагландин можно сконструировать по реакции Виттита
$10
Р. 7. Природные соединения
7.1. Планирование синтеза Р
511
В предлагаемом методе (одном из многих) диальдегид 1 получи1
расщеплением 1,2-диола 2. Ввиду неустойчивости диальдегида 1 сянК’
в практикуме проводят только до стадии получения тетрааис^
4 (Р-4е). Ключевой стадией в этой последовательности реакций явл*^
расщепление кетона 3 до сложного эфира 4 в результате окисления
БаЙеру-Внллигеру, протекающему с сохранением конфигурации-
рыв С—С-связи нельзя осуществить иа стадии альдегида 5, так
взаимодействии альдетдов с надкислотами происходит преимуо^
вениая миграция атома водорода с образованием карбоновых кисл
В качестве исходного соединения используется дешевый (±)'эК<*’’1ех
циклопентадиеи 6, в котором, как и в целевом продукте, три из четиг
необходимых хиральных центров уже имеют нужную относнтельк
конфигурацию. Такой синтез приводит к рацемическому простагла»3
поскольку исходное соединение используется в виде рацемата
^“‘хОде синтеза разделение энантиомеров ие проводится.
р4а*- 1а,4а,5р,9р-Трицикло[5.2.1.05 В 9]децен-6-диол-2р,Зр [15]
522 158,0 166,2
’ НП
10-22-23-36/38
26-28 - 44
Реакция. Синтез цис-1,2-диола гидроксилированием олефина перман-
• диатом калия. В дициклопентадиене более реакционноспособна напря-
женная С=С-связь (см. молекулярную модель!). Выходы при исполь-
зовании этого метода обычно плохие, однако сам процесс прост и дешев.
Выходы улучшаются при проведении реакции с КМпО4 в присутствии
катализатора межфазного переноса (Р-4б2). В случае неустойчивых
л дорогостоящих веществ применяют тетраоксид осмия, системы
1\04- КСЮ3 (Р-4г) или OsO4-N-okchh N-метилморфолина [19].
К раствору 100 г (0,76 моль) эндо-дициклопеитадисна (перегн., т. кип.
4 65 42/14 мм рт.ст.) в 2,7 л этанола при 0сС при энергичном
перемешивании в течение 2 ч прикапывают раствор 120 г (0,76 моль)
^манганата калия в 900 мл воды, после чего смесь перемешивают еще
I ч прн комн, температуре.
Затем отфильтровывают МпО2 (воронка Бюхнера), остаток иа
фильтре промывают этанолом (2 х 150 мл) и из объединенных фильтра-
тов отгоняют этанол (в вакууме при 30 °C на роторном испарителе,
снабженном колбой иа 2 л; отгонку следует проводить порциями).
Оставшуюся водную смесь насыщают NaCl и экстрагируют эфиром
13 х 300 мл). Объединенные эфирные фазы промывают насыщенным
раствором NaCl, высушивают над Na2SO4 и отгоняют растворитель.
После перегонки желто-коричневого остатка в вакууме (используйте
эффективный масляный насос) получают 35,1 г (28%) продукта с т. кип.
'«>°С/0.1 ММ рт.ст.
Примечание. Диол можно перекристаллизовать из смеси эфир-н-пеитаи (т.
50‘ С), однако без использования затравки кристаллизация затруднена. Для
риодатного растепления пригоден перегнанный лиол.
?К(КВг): 3600 -3000 (ОН), 2940 (СН), 1610 (C=Q 1060 см1 (С—О).
" ЯМР(СОС13): 6 5,55 (с; 2 Н, СН=СН), 4,10 (с, шир.; 2 Н, ОН), 3,60 (с. шир.; 2 Н,
<^°Н). 3,3-1,0 (м; 8 Н, СН + CHJ.______________________________________
512
Р. 7. Природные соединения
7.1. Планирование синтеза Р
513
Р-46,*. 1р,5р-Бицикло[3.3.0]октеи-6-дикарбальдегид-2а,4а [15]
Реакция. Растепление 1.2-диола до диальдегида метапериодат0м
иатрия. Эту реакцию можно проводить в протонных растворителях
особенно часто она используется для полярных соединений (иапример
углеводов). Для проведения расщепления в апротонных растворителях
применяют тетраацетат свинца. Непосредственное расщепление оле-
финов до диальдегидов можно осуществить озоном или смесью
OsO4-NaIO4. Однако часто предпочитают двухстадийный метод.
Смесь 26,0 г (156 ммоль) диола Р-4а в 100 мл эфира и 45.0 г
(210 ммоль) метапериодата иатрия в 50 мл воды энергично переме-
шивают 10 мин при 0сС и 60 мин при комн, температуре*.
Реакционную смесь разбавляют 50 мл воды, эфирную фазу отделяют,
а водную фазу экстрагируют эфиром (3 х 50 мл). После промывания
объединенных эфирных фаз насыщенным раствором NaCl и высуши-
вания над NajSOj. растворитель отгоняют, а остаток перекристалли-
зовывают из смеси эфира с небольшим количеством н-пентана, получая
22,3 г (87%) продукта с т. пл. 45 °C.
Систему перманганат калия - катализатор межфазного переноса
«ио с успехом применять во многцх реакциях окисления.
раствору 3,00 г (22,7 ммоль) эядоднциклопентадиена (перегн., т.
64-65°C/14 мм рт.ст.) в 50 мл безводного дихлорметана в течение
Xi мин прикапывают при перемешивании в атмосфере азота при 0 °C
метеор (•) 5,38 г (34,1 ммоль) перманганата калия н 11,9 г (34,1 ммоль)
J .дросульфата тетрабутиламмония (ГТБА) в 100 мл безводного дихлор-
егана и затем полученный темио-коричневый гомогенный раствор
ремешивают 30 мин при коми, температуре.
Для разложения марганецоргаиических соединений к реакционной
меси добавляют 0,51 г NaOAc в 150 мл 20%-ной НОАс (pH 3) и смесь
^ремешивают 4 ч при комн, температуре в атмосфере азота. Затем ее
дстрагируют эфиром (3 х 100 мл), объединенные органические фазы
ромывают (каждый раз 2 х 50 мл) насыщенными растворами NaHCO3
NaCl и высушивают над Na2SO4. Отгонка растворителя н пере-
кристаллизация из смеси эфира с небольшим количеством н-пеитаиа
цют 2,10 г (56%) диальдегида с т. пл. 45 С.
Примечания. а) Перед использованием катализатор межфазного переноса
обходимо высушить посредством азеотропной отгонки с толуолом с исполь-
1 нашем насадки Дина-Старка, иначе выход продукта очень мал. б) Для
•халения полярных примесей рекомендуется профильтровать раствор сырого
продукта в смеси эфир - н-пентан 2:1. пропустив его через колонку с силикагелем,
j >зтем перекристаллизовать полученный продукт.
ИК(КВг): 3060 (СН, олеф.) 2810 (СН), 1720 см'1 (С=О).
*Н ЯМР(СОСз): 5 9,73 (д, J 1 Гц; 1 Н, СНО), 9,63 (д, J 2 Гц; 1 Н, СНО), 5,6(м:
2 Н, СН—СН), 4,9-1,7 (м; 8Н,СН 4 СН2).
Р-4в**. 6а,8а-Диацетил-1р,5р-бицикло[3.3.0]октеи-2 [15]
Р-4б2. 1р,5р-Бицикло[3.3.0]октен-6-дикарбальдегид-2а,4а (вариант
окисление зндодициклопентадиеиа перманганатом калия в
присутствии катализатора межфазного переноса) [20]
сн3мд1г
он
196.3
НП
ххп
192,3
НП
н
н
132,2
см.Р-4а
КМпО4,ГТ6А
ОНС н
онс н
164,2
НП
W CHjl: 141,9
см. Д-4
215,6
см Ж-1
158,0. 339,5
НП
Реакция. Образование марганецоргаиического соединения из олефия®
и перманганата калия в условиях межфазного катализа в безвоДй^
среде. В присутствии водной уксусной кислоты металлооргаиичес*
соединение расщепляется до диальдегида Р-46, а в присутствии воде0
раствора гидроксида натрия-до диола Р-4а [20].
Реакция. 1. Синтез вторичного спирта нуклеофильным присоеди-
Некием металлоорганического соединения по карбонильной группе
^Мегида (реакция Гриньяра: применение магнийоргаиических соеди-
^ний).
* Такая двухфазная система применима лишь в тех случаях, когда PaClue
ляемое соединение частично растворимо в воде.- Прим. ред.
, Окисление вторичного спирта в кетой соединением xpoMa(Vl)
10Рохромат пиридиния) в буферном растворе (NaOAc).
1- В хорошо высушенной установке к 100 мл безводного эфира
6’80 г (280 ммоль) магниевой стружки добавляют (по возможности
ат-Мосфере азота) 2,0 мл (4,56 г) подметана (осторожно1.). Когда
^нается образование реактива Гриньяра (помутнение, закипание
в™ожно, потребуется нагревание или добавление нескольких
^алликов иода), прикапывают прн перемешивании раствор 15,5 мл
514
Р. 7. Природные соединения
7.1. Планирование синтеза Р
515
(35,2 г) иодметана (всего 280 ммоль) в 200 мл эфира с такой скорое
чтобы эфир слабо кипел. Затем смесь перемешивают 30 мин при *п 10
температуре (магниевые стружки должны раствориться) и при jy
прикапывают к ней раствор 16.4 г (100 ммоль) диальдегида Р-46 в 15о
эфира, и в течение 4 ч кипятят с обратным холодильником
добавлении альдегида сразу же выпадает бесцветный осадок алкоголя
магния). а
Алкоголят гидролизуют добавлением 75 мл насыщенного расгвоп
NH4Cl и затем 200 мл 2 М НС1. Эфирную фазу отделяют, а водную фд3.
после насыщения NaCl экстрагируют хлороформом (4 х 50 мл). Объеди.
иеиные органические фазы промывают насыщенными растворами
NaHCO3 и NaCl (внимание'. органическая фаза состоит из эфира
и СНС13!) и высушивают иад Na2SO4. После отгоики растворителя
получают 22,8 г желтоватого остатка сырого диола, который окисляют
без дальнейшей очистки.
2. К суспензии 55,5 г (257 ммоль) хлорохромата пиридиния (ХХП.ср.
Ж-12) и 4,00 г безводного ацетата натрия в 200 мл безводного
дихлорметана непрерывно добавляют раствор диола, полученного по
методике 1, в 200 мл дихлорметана и смесь перемешивают 2 ч при комн
температуре. (Смесь вскоре становится гомогенной, а затем образуется
мазеобразный черный осадок.)
Раствор декантируют с черного осадка и колбу трижды ополаски-
вают эфиром. Объединенные органические растворы фильтруют через
колонку с 50 г крупнозернистого силикагеля (размер зерен >0,2 мм:
колонку промывают 200 мл эфира, она не должна работать всухую).
После промывания эфирного раствора 2 М HCI, насыщенными раство-
рами NaHCO3 и NaCl ею высушивают иад Na2SO4, растворитель
отгоняют, а остаток перекристаллизовывают из эфира, получая 13,1 г
(68%) продукта в виде бесцветных пластинок с т. пл. 119 °C.
ИК(КВг): 3060 (СН, олеф.), 2960, 2920, 2860 (СН), 1700(С=0), 1625 см'1 (С=С
’Н flMP(CDCl3): 8 5,7 (м; 1 Н, С=СН), 5,35 (м; 1 Н, С=СН), 2,15 (с; 6 Н, COW
3,8-1,0 (м; 8 Н, СН + СН2).
Р-4г**. 6а,8а-Диацетил-2Р.зр-дигидрокси-|р,5₽-б|щикло[3.3.0]октав
192,3 254,2; 106,4 226,3
ОТ УТ.ПО НП
Р: 26/27/28-34 Р: 9-20/22
С: 7/9-26-45 С‘. 2-13-16-27
реакция- Синтез 1,2-уие-диола в присутствии каталитических коли-
тетраоксида осмия и эквимольных количеств хлората натрия (ср.
л4я).
X раствору 9,70 г (50,4 ммоль) дикетона Р-4в в 200 мл диоксаиа
перегн., г. кип. 101 сС/760 мм рт. ст., осторожно!) добавляют при
нергичном перемешивании последовательно 15 мг тетраоксида осмия
.торожно. яд’), 40 мл дистиллированной воды и раствор 5,80 г
s4,5 ммоль) хлората натрия в 40 мл воды. Смесь нагревают 5 ч при
^гС в атмосфере азота. Через 2 ч еще раз добавляют ~10мг
,еграоксида осмия. (Ход реакции контролируют по ТСХ: силикагель-
фир. Л/ реагента 0,35.)
Смесь разделяют упариванием в вакууме при 40 °C до объема
v 100 мл и оставшуюся водную фазу после насыщения NaCl экстрагн-
[ivfOT хлороформом (4 х 50 мл). Объединенные хлороформные фазы
промывают насыщенным раствором NaCl и высушивают иад Na2SO4.
После отгонки растворителя получают 5,40 г (47%) продукта в виде
аморфного, желтоватого, твердого вещества, которое можно вводить
з реакцию ацетилирования без дальнейшей очистки.
Р-4д* 2р Зр-Диацетокси-6а,8а-диацетил-1р,5р-бицикло[3.3.0]октан
[15]
22W 310,4
см 3-21. смгдЮ
Реакция. Ацетилирование спирта смесью ацетилхлорид - пиридин.
К смеси 2,26 г (10,0 ммоль) диола Р-4г в 100 мл безводного эфира
и 10 мл безводного пиридина медленно, при перемешивании при-
капывают при 0°C раствор 5,5 г (~70 ммоль, —5 мл) ацетилхлорида
(перегн.. т. кип. 52 С/760 мм рт. ст.) в 20 мл эфира. Затем смесь
перемешивают 3 ч при комн, температуре и в течение 1 ч кипятят
с обратным холодильником.
По охлаждении реакционную смесь промывают (каждый раз
2 х 50 мл) охлажденной до 0 JC 2 М НО. насыщенными растворами
NaHco3 и NaCl и высушивают над Na2SO4. После отгонки раство-
Рителя желто-коричневый остаток очищают, пропуская через колонку
с 20 г крупнозернистого силикагеля (контроль по ТСХ: эфир, Я/0,13;
пР°дукт не гасит флуоресценцию и не окрашивается раствором КМпО4
Или H2SO4; лучший индикатор-иодная камера). После отгонки элюента
^аток растворяют в небольшом (!) количестве СН2С12, затем добав-
ит эфир (-20 мл; не допускайте помутнения) и образовавшийся
516
Р. 7. Природные соединения
7.1. Планирование синтеза Р
517
раствор оставляют в холодильнике для кристаллизации, что дает 2 ъ»
(74%) продукта с т. пл. 123 °C. ,3®г
ИК(КВг): 3000^2960 (СН), 1740 (сл.-эфирн. С=О), 1710 см"* 1 * (кетон.
'Н SMP(CDC13): 5 5,3 (м; 1 Н, СН—О), 4,65 (м; 1 Н, СН О), 3,1 (мЛ ь
СН—С=О + мостиковый Н) 2,3-1,7 (м; 4 Н, СНг), 2,18 (с; 3 Н, СОСНа пЛ
3 Н, СОСН3), 2.03 (с; 3 Н, ОСОСН3), 1,93 (с; 3 Н, ОСОСН3).
Р-4е**. (±)-2р,зр,6а,8а-Тетраацетокси-1Р,5р-бицикло[3.3.0]октаи
[15]
310,4 172,6 342,4
НП ЧП
Реакция. Превращение ациклических (циклических) кетоиов в слож-
ные эфиры (лактоны) реакцией с надкислотами (окисление по Байеру-
Виллигеру). Нуклеофильное присоединение надкислоты к карбонильной
группе с последующей О-секстетиой перегруппировкой. Добавление
гидрокарбоиата калия ускоряет реакцию.
К раствору 1,55 г (5,00 ммоль) диацетата Р-4д в 30 мл безводного
дихлорметана добавляют 1,73 г (10,0 ммоль) ти-хлорнадбензойноя
кислоты и 1,00 г (10 ммоль) гидрокарбоната калия. Смесь в течение 24ч
кипятят с обратным холодильником (контроль по ТСХ: силикагель,
эфир, Rf продукта 0,3), затем еще раз добавляют 1,73 г (10,0 ммоль)
л<-хлориадбеизойной кислоты, а также 1,00 г (10 ммоль) гидрокарбоната
калия и смесь снова в течение 24 ч кипятят с обратным холодильником
(контроль по ТСХ).
По охлаждении реакционной смеси для нейтрализации избыт#
надкислоты добавляют 50 мл 10%-ного раствора NaHSO3, энергично
взбалтывают, отделяют органическую фазу, а водную фазу экстр®'
гируют СН2С12 (2 х 50 мл). Объединенные органические фазы пр^
мывают насыщенными растворами К2СО3 и NaCl и высушивают
Na2SO4. После отгоики растворителя остаток очищают колоиочно
хроматографией (эфир, силикагель; Rf продукта 0,3), получая 530
(31%) кристаллического тетраацетата с т. пл. 128-130 °C.
ИК(КВг): 2990, 2970 (СН), 1745, 1730 см"1 (С=О).
1НЯМР(СОС13):5 5,4-4,8 (м;4Н,О-СН), 3,3-1,6 (м; 6 Н, СН + СН3)Д17’1
(с; 3 Н, СН3), 2,04 (с; 3 Н, СН3), 1,98 (с; 3 Н, СН3).
„„.б- Розовый оксид [242-метз1Л-1-пропеинлу4-метЛ1Ттетрагвдро-
1 пиран]
розовый оксид входит в состав болгарского розового масла с
пцьным запахом герани. Ои является производным моиотерпеиа
[дтроиел Ло ла.
Синтез розового оксида из цитронеллола [21] придал значительный
^пудьс развитию парфюмерной промышленности. В настоящее время
розовый оксид является основным оттенком запаха синтетического
розового масла (0,12%) и парфюмерных масел из древесины ценных
пород [22].
Планирование синтеза. Ретросинтетическое расчленение розового
оксида обусловлено его тетрагидропираиовой структурой (синтез цик-
лического эфира катализируемым кислотой отщеплением воды от
даола).
розовый оксид
,CHj —Он
цитронеллол
154,J 38.0 156,3
НП ’ см. B-з нп
Реакция. __
виЧного спирта, геикцлл/ —
{^творителях, так как LiAlH4 взаимодействует с водой и спиртами.
- -------^„г.л,г.тга Аг>ППГИ ЛГПИ-
Восстаиовлеиие альдегида алюмогидридом лития до пер-
1. Реакцию следует проводить в безводных и апротонных
^‘"«ригелях, так как ЦА1Н4 взаимодействует с водой и спиртами.
пРотонных растворителях альдегиды восстанавливаются борогидри-
40м натрия.
суспензии 2,09 г (55,0 ммоль) алюмогвдрида лития в 120 мл
водного эфира прикапывают при перемешивании 30,8 г (200 ммоль)
" ^Нитронеллаля в 80 мл эфира с такой скоростью, чтобы эфир слабо
518
Р. 7. Природные соединения
7.1. Планирование синтеза Р
519
кипел, и затем реакционную смесь в течение 4 ч кипятят с обрати^,
холодильником.
Колбу охлаждают до О СС и для разрушения избытка Цдщ
к реакционной смеси медленно при перемешивании прикапывают вод\
(осторожно'.) до прекращения выделения водорода. Затем прикапывают
10%-ную H2SO4 в количестве, необходимом для растворения осадка
А1(ОН)3. Эфирную фазу отделяют, а водную фазу экстрагируют эфиром
(3 х 50 мл). Объединенные эфирные фазы промывают насыщенны^
раствором NaCl и высушивают иад Na2SO4. Отгонка эфира и перегонка
остатка в вакууме дают 26,0 г (83%) продукта в виде бесцветной
жидкости с т. кип. 118сС/17 мм рт.ст., 1,4567.
ИК (пленка): 3320 (ОН), 2960, 2930, 2860, 1450, 1370 (СН), 1055 см-’ (С-О)"
’Н ЯМР(СЕ)С1з): 5 5,10 (т, J 7 Гц; 1 Н, С=СН), 3,63 (т, J 7 Гц; 2 Н, СН2—ОН), 2.41
(с 1 Н, ОН), 1,67 (с; 3 Н, С=С—СН3), 1,60 (с; 3 Н, С=С—СН3), 2,3- 1,1 (м; 7 Н
СН + СН2). 0.95 (д, J 7 Гц; 3 Н, СНЭ).
Р-56**. ( + )-Розовый оксид [21, 23]
156,3
бенгальский
розовый
Реакция. Образование аллильного производного гидропероксида из
алкена взаимодействием с синглетным кислородом прн 100%-иоЙ ал-
лильной перегруппировке. В данном случае речь идет о еновой, а не
о радикальной реакции [24]. Синглетный кислород (’О,) можно
получить не только используемой в данном случае фотосенсибилизапйе,!
кислорода (3О2), но и реакцией Н2О2 с NaOCl или триэтилфосф^-1
с озоном [25]. Образующийся первичный гидропероксид можно в®'
становить до спирта сульфитом натрия. При последующей
обработке кислотой вода отщепляется только от третичного спирт^
с образованием стабилизированного иона карбения, который И®-®*
зуется в смесь диастереомеров (примерно 1:1) рацемических
и гиранс-розового оксида (два хиральных пентра!). Применяя
неллол (из R-цитроиеллаля), получают энантиомерно чистые ДИасТГ
реомеры. j,
В фотореакторе из стекла пирекс с припаянной газоподвоД*1^
трубкой и обратным холодильником облучают ртутной лампой ,
сокого давления (150 Вт) прн 15-25 °C раствор 24,0 г (154 мМ°
> цитронеллола Р-5а и 70 мг красителя бенгальского розового
^цмерно в 200 мл метанола в токе кислорода (примерно два пузырька
^унду)- Если расгвор обесцвечивается, добавляют еще несколько
^тдиграммов бенгальского розового.
Примерно через 10 ч реакция прекращается (степень превращения
уверяют по ТСХ: силикагель, эфир - петролейный эфнр 1:3, проявле-
1%-ным раствором КМпО4). Реакционную смесь вводят при переме-
шивании и охлаждении льдом в раствор 10 г сульфита натрия в 100 мл
воды. Эту смесь в течение 2 ч кипятят с обратным холодильником при
(проба на пероксиды). Затем метанол отгоняют в вакууме,
2 остаток после насыщения NaCl экстрагируют эфиром (4 х 50 мл).
Объединенные эфирные фазы промывают насыщенным раствором
SaCl и, добавив 2 мл 20%-иой H2SO4, перегоняют с водяным паром.
Органическую фазу дистиллята отделяют, водную фазу экстрагируют
эфиром (2 х 50 мл), объединенные органические фазы промывают
раствором NaCl, высушивают над Na2SO4 и после отгоики растворителя
и перегонки в вакууме получают 9,20 г (39%) розового оксида с т. кип.
'О С/15 мм рт.ст., п™ 1,4556. Как более высококипящий компонент
16«диметил-октен-3-диол-2,8 остается в перегонной колбе, не подвер-
гаясь циклизации в данных условиях.
ИК(пленка); 3060 (СН, олеф.), 2940, 2900, 2840 (СН). 1670, 1640 (С=С), 1080 см ’1
•С О).
Н ЯМР(СЕ)С1з): 8 5,17 (д, J 8 Гц; 1 Н; С=СН), 4,15 -3,3 (м; 3 Н,
Cllj- О + СН—О), 1,68 (с; 6 Н, СН3), 1,5-1,1 (м; 5 Н, СН + СН,), 0,92 (д, J 6 Гц;
’ Н, С113).
Р-6а-д**_ гцранс-Хризантемовая кислота [26]
Хризантемовая кислота-это алкилзамещенная циклопропанкарбо-
й°вая кислота, относящаяся к классу природных монотерпеиов и
"'Решающаяся в некоторых видах ромашки (например, в далматской
Ромашке) в виде сложных эфиров производных гидроксициклопентенона
^гролоиов). Эти эфиры (ретрины), например:
/. ,От большое значение как инсектициды, так как они мало токсичны
' теплокровных животных и, напротив, сильно действуют на иасе-
х (нокдаун-эффект). Путем модификации хризантемовой кислоты
РТовых компонентов это действие можно усилить (ср. Р-21).
^ланирование синтеза. Наилучшнй путь ретросинтетического расчле-
хРизантемовой кислоты-это расщепление циклопропанового
а’ поскольку такие системы легко регенерируются 1,3-элимиии-
520
Р. 7. Природные соединения
7.1. Планирование синтеза Р
521
рованием (внутримолекулярное нуклеофильное замещение) Кп„
. рование конечной углеродной цепи можно затем осуществить m У(
С,-фрагментов посредством присоединения по Михаэлю стабнХ,®»’
ванного сульфоновым остатком карбаниона к а,0-иенасыщеиному
(ср. с. 191 и сл.). В процессе синтеза образуется до 95% рацемиче™
эфира траис-хризантемовой кислоты (mpow-положение имеет»-!1
в циклопропановом кольце). Поэтому такие диастереомеры тепе.'**
иамически очень стабильны и образуются под термодииамичт?
контролем в условиях равновесия между сложным эфиром и енота?”'
(ср. с. 449 и сл ). Эти шронс-изомеры в общем меиее токсичны
теплокровных, чем цис-изомеры. 111
реакционную смесь охлаждают, выливают в 100 мл ледяной воды
экстрагируют эфиром (3 х 75 мл). Объединенные эфирные фазы
^МЬ1вают ЮО мл насыщенного раствора NaCl и высушивают над
\lgS04- После этою при нормальном давлении отгоняют растворитель,
затем продукт. После выхода незначительного головного погона
изучают 16,2 г (79%) сложного эфира в виде бесцветной жидкости
wnaxoM фруктов с т. кип. 133-134X3/760 мм рт.ст., п™ 1,4375.
цК(плснка): 1720 (С=О), 1660 см-1 (С=С).
'н ЯМР(CDC13): 3 5,64 (м; 1 Н, винил. Н), 3,65 (с; 3 Н. ОСН3), 2,14 (д, J 2 Гц; 3 Н,
_=С—СН3 цис к СО2Ме), 1,87 (д, J 2 Гц; 3 Н, =С—СН3 транс к СО2Ме).
л|рдисхрмзантемо-
вая кислота
СООН
Р-ба*. З-Метилбутеи-2-овой кислоты метиловый эфир [26]
Н.С н
>=< . м.Он . НАС=/
НзС С00Н Н3с' со,Ме
мп см, гл. 10 нп
Реакция. Катализируемая кислотой этерификация карбоновой
лоты при помощи спирта.
К раствору 18,0 г (0,18 моль) З-метилбутен-2-овой кислой
(3,3-диметилакриловая кислота) 3-5 в 100 мл безводного метаиоЛ»
осторожно добавляют 5,0 мл конц. серной кислоты (мерная пипет*3’
и смесь в течение 2 ч кипятят с обратным холодильником.
р-бб*. л-Толуолсульфинат натрия
chQhsvi Zn'wa0H- H3c-(Q>-S02-Na+40
190,6 214,2
см. Д-6 НП
Реакция. Восстановление хлорангидрида сульфоновой кислоты в
лльфинат цинком в щелочной среде.
В нагретую до 70-75 °C суспензию 45,0 г (0,69 моль) цинковой пыли
i 500 мл воды вносят порциями в течение 20 мин при перемешивании
.41,0 г (0.26 моль) мелкорастертог о л-толуолсульфоннлхлорида. При
том температура реакционной смеси поднимается на несколько гра-
дусов. После 10 мин перемешивания при 70-75 °C прикапывают в те-
чение 3 мни раствор 12,0 г (0,30 моль) гидроксида натрия в 25 мл воды.
При этом реакционная смесь осветляется и pH доходит примерно до 7.
Наконец, добавляют 20,0 г (0,20 моль) карбоната натрия (pH реакцион-
ной смеси 9-10).
Горячую суспензию быстро отсасывают (большая воронка Бюхнера),
остаток с фильтра кипятят при перемешивании с водой (2 х 250 мл)
J снова фильтруют. Объединенные фильтраты упаривают примерно до
3 мл в открытом сосуде. Из прозрачного бесцветного раствора при
’ каждении кристаллизуется дигидрат л-толуолсульфината натрия
виде больших игл, которые отсасывают и сушат на воздухе до
;тоянной массы. Из маточного раствора упариванием примерно иа
' получают еше одну фракцию. Всего получают 46,0 г (82%) соли,
горая не имеет определенной т. пл., а разлагается, начиная с ~340 °C.
kjKBr): I01Q, 970 см-1 (SO;, о. с.).
Р"6в*. (3-Метилбутен-2-ил)-л-толилсульфои [26]
'^Z^’SO;Na+ 2Нг0 + Вг-
214,2
. «ми
149,0
НП
224,3
НП
522
Р. 7. Природные соединения
7.1. Планирование синтеза Р
523
Реакция. Сначала сульфинат алкилируется (SN) аллилбпОм
в аллиловый эфир сульфиновой кислоты, далее в условиях реакш/^014
эфир перегруппировывается в сульфон (электрофильная
пировка; перегруппировка эфира сульфоновой кислоты в CyS?‘
в основном ограничена эфирами сульфиновой кислоты, которые^*0*
образовывать стабильные ионы карбеиия [27]). МОг>'т
К суспензии 27,0 г (0.13 моль) дигидрата л-толуолсульфината иатп
Р-66 в 100 мл диметилформамида в течение 15 мин прикапывают ***
перемешивании и комн, температуре 16,0 г (0,11 моль) 1-броМ-з5*
тилбутеиа-2 Б-4 При этом температура реакционной смеси поднимает*
на ~8СС. Примерно через 10 мин раствор становится прозрачным П*
окончании добавления Б-4 раствор выдерживают 1.5 ч при температур
85 °C (внутренняя температура).
По охлаждении до комн, температуры бесцветную реакционную
смесь вливают в 500 мл воды; при этом сульфон выпадает в виде
пушистого осадка (если осадок маслянистый, смесь следует переме-
шивать в течение 14 ч). Осадок отсасывают, промывают водой и после
перекристаллизации из 20 мл изопропилового спирта получают 18 6 г
(75%) продукта в виде бесцветных призм с т. пл. 80-81 °C.
ИК(КВг); 1665 см’1 (С=С, сл.).
’Н ЯМР(СОС13): 3 7,73, 7,30 (д, J 8,5 Гщ 2Н, и-толил. Н), 5,16 (т, J 8 Гц; 1 Н.
винил. Н), 3,75 (д, J 8 Гц; 2 Н, аллил. СНД 2,42 (с; 3 Н, л-толил. СНА 1,68,1,33(с
1 14 _Г1. Г-14 \ ’
Р-6г**. /л/шнс-Хризантемовой кислоты метиловый эфир [26]
224.3
114,1 182,3
Е.ЛВ НП
Р: 11-14-34
С: 8-16-26-43
Реакция. Катализируемое основанием С—С-присоединение сульфон2
Р-бв к а.З-ненасыщеиному эфиру Р-ба (тип реакции - присоединение по
Михаэлю). Образовавшийся аддукт в щелочной среде испытывав
1,3-элиминнрование с замыканием циклопропанового кольца (ср.
в данном случае уходящей группой является сульфинат) и образуй
ш^анс-эфир хризантемовой кислоты.
В атмосфере азота к хорошо перемешиваемому раствору 9,00 г (7^
ммоль) сложного эфира Р-ба и 15,0 г (67,0 ммоль) производного
сульфона Р-бв в 75 мл безводного диметилформамида добавляют в оД88
Ю.О г (185 ммоль) метилата натрия. Суспензию, окрашиваю-
в коричневый цвет, перемешивают 72 ч при комн, температуре
^'^осфере азота.
1 "затем реакционную смесь выливают в смесь 25 мл конц. НС1, 50 мл
я $0 г льда, в результате чего выделяется оранжевое масло. Смесь
^яхивают с л-пентаиом (5 х 50 мл) (незначительные количества
Ячневого масла, находящегося между фазами, отделяют с водными
,0Р ми и отбрасывают). Объединенные органические фазы промывают
насыщенного раствора NaHCO3 и 100 мл раствора NaCl
высушивают иад MgSO4. Растворитель отгоняют в вакууме, а остаток
Акционируют в вакууме масляного насоса. При температуре нагре-
йтельной бани 70-85 °C отгоняются 7,40 г (58%) эфира хризантемовой
[ислоты с т. кип. 49- 50°С/1 ммрт.ст. в виде бесцветной жидкости
с освежающим запахом (л£° 1,4645).
ИК(пленка): 1730 (C=U|, I65U см ‘ (С=с. сл.).
‘Н ЯМР(СС14>. 8 4,86 (д. J 8 Гц; 1 Н, винил. Н*), 3,60 (с; 3 Н, ОСН3), 1,95 (м; 1 Н,
СН-СО2Ме), 1,73 [с; 6 Н, =С(СН3)2], 1,2 (м; 1 Н, вииил. СН), 1,24 1,13 [с; 3 Н,
С(СН3)2].
Примечание*. Этот сигнал принадлежит транс-эфиру; ванильный протон цис-
изомера (-5%) резонирует при 8 5.30 м. д.; большая продолжительность реакции
благоприятна для образования транс-формы.__________________________________
Р-бд*. шранс-Хризантемовая кислота [26]
182,3 1М.?
НП
Реакция. Гидролиз сложного эфира до карбоновой кислоты.
В растворе 5.00 г (90,0 ммоль) гидроксида калия в 75 мл 95%-ного
канола в течение 2 ч кипятят с обратным холодильником 5,00 г (27,4
нмоль) эфира Р-бг.
Затем этанол отгоняют в вакууме, а темный маслянистый остаток
^створяют в 100 мл воды. После встряхивания с 50 мл эфира
красноватую водную фазу подкисляют копп. НС1 до pH 1-2 и
5|;страгируют выделившуюся в виде темных маслянистых капель
'РИчаигемовую кислоту встряхиванием с эфиром (3 х 40 мл). Объеди-
ненные эфирные фазы высушивают над MgSO4, растворитель отгоняют,
1 остаток подвергают вакуумной перегонке при 0,4 мм рт. ст. (установка
микроперегонки с охлаждающим пальцем). При температуре иагре-
^тельной баии 105-120 ПС отгоняется 3,80 г (83%) ш/ишс-хризантемовой
Зелоты с т. кип. 83-85°С/0,4 мм рт.ст., л£° 1,4782. Продукт затверде-
’ает после стояния в холодильнике в течение 14 ч (т. пл. 45-47 С).
524
Р, 7. Природные соединения
7.1. Планирование синтеза Р
525
ИК(КВг): 1685 см"1 (С=0).
‘Н flMP(CDCl3): 3 11,73 (с; 1 Н, ОН), 4,90 (д, J 8 Гц; 1 Н, винил. Н*), 2 1 (м.. ь
СН - СООН), 1.72 [с; 6 Н, =С(СН3)2], 1,25 (м; 1 Н, винил. СН) 1.30. 1,19 Гс’ ч О’
-аснл]. ’ н
Примечание*. Один дополнительный сигнал регистрируется при б 5,30 м.д-
принадлежит i/ur-кислоте и соответствует содержанию «иоизомера <5%.
Р-7а-б**. (±)-а-Терпннеол [28]
а-Терпинеол-широко распространенное в природе душистое вещест-
во [21]. Как и хризантемовая кислота Р-б, он принадлежит к классу
природных моиотерпенов, генетически являющихся производными
мевалоновой кислоты. а-Терпииеол, запах которого напоминает запах
сирени, играет важную роль в парфюмерной промышленности, где его
получают из а-пинеиа.
Планирование синтеза. Существенной характерной чертой структуры
этого соединения является наличие третичной гидроксигруппы и цикло-
гексенового кольца. Вследствие чувствительности к кислотам третичные
спирты следует вводить по возможности в конце синтеза. Так как спирт
имеет два идентичных заместителя, уместно применение реакция
Гриньяра со сложным эфиром. Циклогексеиовое кольцо можно по-
строить по реакции Дильса-Альдера, поэтому рационально исполь-
зовать следующее ретросинтетическое расчленение (А):
А ..ф -А
хЬ- COjM.
он
а-терпинеол * ♦
bill гн’см»1
I -Г СО2Ме
Рве. 8. Энергии граничных орбиталей для 2-метилбутадиена, метилового эфира
акриловой кислоты и 2-метилбутен-3-ола-2. (Приведенные значения рассчитаны
для 1,3-диеноа с электронодонорпыми группами в положении 2, а также для
олефинов с электронодонорными и электроноакцепторными группами; 1 эВ =
= 96,5 кДж.)
протеканию реакции. В акриловом эфире энергия НСМО понижена
и соответственно уменьшается разность энергий между ВЗМО диена
и НСМО диенофила, что облегчает протекание реакции (рис. 8). Кроме
того, значения коэффициентов предсказывают образование только
одного структурного изомера (из двух возможных) (рис. 9) [29].
благоприятное Неблагоприятное
перекрывание орбиталей перекрывание орбиталей
0,6533 0,6100
-0,3536 -0,2600
ВЗМО немо
0,6533 0.2600
ВЗМО НСМО
ОН
В принципе иа начальном этапе можно расчленить циклогексен0®^
кольцо иа диен н моноен (диенофил) (Б). Однако термическое взаи®*
действие этих компонентов дало бы плохие выходы вследствие б°;ть11).13
разности энергий ВЗМО диенового компонента и НСМО диеиоф*т
(несмотря иа незначительную стабильность диенофила). Это соответ
вует высокой свободной энергии активации, т. е. иеблагоприятя
,СО2Ме
^СО2Ме v
»нслс?' коэффициенты для 2-метилбутадиена и метилового эфира акриловой
ты (обращение знака в НСМО акрилового эфира на рис. 8 допустимо, так
1КагГ,м Знак не имеет смыслового значения; важна только последовательность
в в орбиталях).
526
Р. 7. Природные соединения
7.1. Планирование синтеза Р
527
Р-7а**. 4-Метилциклогексен-3-карбоиовой-1 кислоты метиловьд
эфир [30]
AlClj, бензол
68.1 86,1
0Л8 РД.Л8 см М-2 и гл Ю
р: 12 Р: 11-20/22-36/37/38
С: 9-16-29-33 С: 9-16-33
Реакция. Региоселективная реакция Дильса-Альдера, катализируемая
кислотой Льюиса; получение производного циклогексена из 1,3-диецс
и активированного олефина.
Согласно литературным данным [31], продукт реакции является
смесью желаемого соединения с региомериым метиловым эфиром
5-метилцнклогексеи-4-карбоновой-1 кислоты состава 95:5. Региомеры
можно разделить омылением и фракционной кристаллизацией соот-
ветствующих карбоновых кислот. Далее работают со смесью изомеров
К хорошо перемешиваемой суспензии 4,30 г (32,0 ммоль) безводного
хлорида алюминия в 250 мл безводного бензола (осторожно1.) при-
капывают в течение 15 мин 26,1 г (303 ммоль) метилового эфира
акриловой кислоты (переги., т. кип. 80-81 'С/760 мм рт.ст.), раство-
ренного в 30 мл бензола. При этом температура реакционной смеси
повышается примерно на 25 °C, и хлорид алюминия растворяется. Затем
прикапывают в течение 60 мин раствор 20,9 г (307 ммоль) изопреяа
в 50 мл бензола. Температуру реакционной смеси поддерживают
в интервале 15-20гС охлаждением на баие со льдом. По окончании
добавлешы раствора смесь перемешивают 3 ч при комн, температуре
Затем реакционную смесь выливают в 500 мл 2 М НС1, насыщенной
NaCl, бензольную фазу отделяют, промывают 250 мл воды й вЫ'
сушивают иад Na2SO4. Растворитель отгоняют при несколько пони-
женном давлении (температура баии ~70°С), а остаток фракционируй
в вакууме водоструйного насоса. После выхода незначительной &
ловной фракции отгоняется (при 80-82 °С/17 мм рт.ст.) 35,7 г
эфира в виде бесцветного масла с п^° 1,4630.
ИК(пленка): 1745 (С=О), 1440, 1175 см-1 (С—О—С).
‘Н ЯМР(СЕ>С13): 3 5,28 («с», шир.; 1 Н, винил. Н), 3,60 (с; 3 Н, СООСН3), 2,7-1-
(м; 7 Н. СН + СН2), 1,63 (с; 3 Н, =С—СНД______________________
р-7б*. (± )-а-Терпннеол [28]
154,2
НП
реакция. Образование третичного спирта присоединением реактива
Гриньяра к сложному эфиру (присоединение по карбонильной группе).
Перемешивают 7,20 г (0,30 моль) магниевой стружки с 30 мл
безводного эфира, добавляют кристаллик иода, а затем несколько
миллилитров раствора 45,0 г (0,30 моль) иодметана в 50 мл эфира.
Реакция начинается быстро; остальной раствор СН31 прикапывают при
перемешивании с такой скоростью, чтобы реакционная смесь слабо
шпела (~1 ч). По окончании добавления СН31 смесь в течение 30 мин
кипятят с обратным холодильником. К полученному раствору метилмаг-
ннйиодида прикапывают при перемешивании в течение 40 мин раствор
20.0 г (0,13 моль) сложного эфира Р-7а в 50 мл эфира; при этом
реакционная смесь начинает сильно кипеть и мутнеет вследствие выделе-
ния серого осадка. Затем смесь в течение еще 2 ч кипятят с обратным
холодильником.
Реакционную смесь охлаждают на ледяной бане и медленно до-
бавляют к ней предварительно охлажденный раствор 60 г NH4C1 в
100 мл воды. Эфирную фазу отделяют, а водную фазу экстрагируют
эфиром (2 х 50 мл); объединенные эфирные фазы высушивают над
Na2SO4. После отгоики растворителя остаток фракционируют в вакууме
водоструйного иасоса, получая 16,4 г (82%) ( + )-а-терпинеола в виде
бесцветной, пахнущей скипидаром жидкости с т. кип. 94-95 °C/
15 мм рт.ст., и£° 1,4790.
ИК(пленка): 3600 3200 (шир. ОН), 2980, 2940, 2850 (СН), 1450, 1390, 1375 см-1.
Н ЯМР(СОС13): 3 5,30 («с», шир.; 1 Н, винил. Н). 2,41 (с; 1 Н, ОН). 2,2 1,5 (м;
2LCH + СНД 1,60 (с; 3 Н, =С—СН3), 1,13 [с; 6 Н, С(СН3)2]._________
Производные: 3,5-Динитробензоат, т. пл. 78-79 °C;
феиилуретаи, т. пл. 112-113°С.
р-8а-е**. p-Ионон [4-(2,6,6-тржметилциклогексен-1-ил-1)бутен-3-он-2]
Иононы-группа природных душистых веществ, содержащихся в
в РНЬ1Х маслах, полученных из корней некоторых растений. Обычно
Со х преобладает |3-ионон (А5,6-двойиая связь), но в масле фиалки
ёжится больше а-ионоиа (Д4,5-двойиая связь) [22]. им
Р. 7. Природные соединения
7.1. Планирование синтеза Р
529
Планирование синтеза. P-Ионон содержит циклогексен овое к07
которое в принципе можно построить по реакции Дильса - Альдера 1,0
уже подробно обсуждалось для u-терпинеола Р-7а-б, Однако и*8*
реакция Дильса-Альдера дает незначительные выходы. Циклогег**
новое кольцо можно также получить катализируемой кислотой 1
лизацией 1,5-диенов. При этом имеет место следующее ретросин^'
ческое расчленение:
/3-ИОНОН
рЫЙ можно построить из ацетоуксусного эфира путем алкили-
пренилбромидом с последующим омылением и декарбокси-
^ованием. Альтернативный метод-получение метилгептенона рет-
альдольной реакцией цитраля (как более дешевого природного
^днения)- Этинилирование метилгептенона ацетиленом в качестве
Структурного элемента (важно и в технологическом отношении) дает
’лдролиналоол, С10-углеродная цепь которого удлиняется иа три
^родных атома (т. е. образует псевдоионон) в процессе ацилирования
ретеном и реакции Кэррола (как в технологическом процессе) с
следующим декарбоксилированием и образованием С—С-связи с
терминальным ацетиленовым фрагментом. В результате катализируе-
мой кислотой циклизации псевдоиоион (С13) изомеризуется в Р-ионон,
используемый для получения синтетических душистых веществ.
р-8а*. 6-Метнлгептен-5-он-2. Метод I
М9.0
НП
о о
+
130,1
см. М-1а
1 ’ NaOEt, EtOH
— Z'HaOK, НгС -*•
3) НСХ, Ht0
126,2
НП
В приведенном выше
... i НС=СН
________________________пятистадийном синтезе р-ионона использую^
элементы промышленного синтеза [32]. Как и в последнем, исходят **
6-метнлгепген-5-она-2 в качестве основного Св-структурного элемент0.
Реакция. С-&лкилированне ацетоуксусного эфира алкилгалогенидом
в присутствии сильного основания, омыление сложного эфира в ще-
точной среде, декарбоксилирование Р-кетокислоты.
Растворяют 12,6 г (0,55 моль) натрия в смеси 87,8 г (0,67 моль)
ацетоуксусного эфира и 150 мл безводного этанола и раствор охлаж-
дают до 0 °C. При этой температуре к раствору прикапывают при
перемешивании в течение 20 мии 74,5 г (0,50 моль) 1-бром-З-метил-
бутеиа-2 Б-4. Реакционную смесь выдерживают 3 ч прн комн, тем-
пературе и 4 ч при 60 °C; при этом образуется мелкокристаллический
осадок бромида иатрия.
Осадок быстро отсасывают, EtOH из фильтрата отгоняют в вакууме,
2 * остатку добавляют 200 мл 10%-ного NaOH. Смесь перемешивают
2 ч при коми, температуре и 3 ч при 60 °C, охлаждают, подкисляют конц.
НС1 до pH 4 и экстрагируют эфиром (3 х 100 мл). Объединенные
Органические фазы промывают 150 мл насыщенного раствора NaHCO3
и ВО мл воды и высушивают над MgS04. Растворитель отгоняют
8 Ьакууме, а остаток фракционируют с колонкой Внгре длиной 20 см,
Получая 51,7 г (77%) метилгептенона в виде бесцветной жидкости
с Шпаком фруктов; т. кип. 64-65°C/12 мм рт.ст., 1,4404.
^(пленка): 1720 (С=О), 1360, 1160 см"‘.
ЯМР(СС14): 6 5,00 (ц. м; 1 Н, винил Н), 2,4 2.1 (м; 4 Н, СН2), 2,04 (с; 3 Н,
22.-СН,). 1,63 [ц. м. 6 Н, =С(СН3)г]._____________________________
Производные: 2,4-Динитрофенилгидразон, т. пл. 86-87 °C;
семикарбазои, т. пл. 135-136 °C.
530
Р. 7. Природные соединения
531
Р-86*. 6-Метилгептен-5-он-2. Метод II [33]
I 0
к*с°3 ’ Кг° г.
126,2
НП
152,2
МП
Реакция. Ретроальдольная реакция а.^-ненасыщенного карбонад,
ного соединения.
Смесь 100 г (0,65 моль) цитраля. 1000 мл воды и 100 г (0,72 моль
карбоната калия в течение 15 ч кипятят с обратным холодильником
затем реакционную смесь перегоняют с водяным паром.
Дистиллят экстрагируют эфиром (3 х 200 мл) и объединение
эфирные фазы высушивают над Na2SO4. После отгонкн растворите,^
в вакууме остаток фракционируют с колонкой Вигре длиной 20 см
в вакууме водоструйного насоса и получают 78,8 г (95%) метилгеп-
теноиа с т. кнп. 64-65 °С/12 мм рт.ст., п™ 1,4372. (Из хвостового погона
можно получить 5% цитраля с т. кип. 99-100 сС/12 мм рт.ст.)
Аналитические характеристики см. Р-8а.
Р-8в**. Дегидролиналоол (3,7-диметилоктин-1-еи-6-ол-3) [34]
Реакция. Получение третичного ацетиленового спирта присоедини
нием ацетиленида натрия к кетону с последующим гидролизом (реал№
этинилирования).
В трехгорлой колбе, снабженной термометром, газоподводявк^
трубкой и мешалкой с цилиндрическим шлифом, смешивают порци®01
охлажденный до —15 °C раствор 30,0 г (0,24 моль) метилгептенов®
Р-8а-б в 150 мл безводного эфира с 18,0 г (0,46 моль) мелкораспыленв®0
амида натрия. После перемешивания в течение 3 ч пропускают ЯР®
-15°С в течение 4 ч сильный ток ацетилена. Затем реакционную смес1
выдерживают 15 ч при -20°С и еще раз в течение 4 ч пропускаю1
ацетилен при — 15 °C.
Желто-коричневую реакционную смесь выливают при перемен®1
вании в 500 мл ледяной воды, эфириую фазу отделяют, а водную
экстрагируют эфиром (3 х 70 мл). После высушивания объединен1®’1
органических фаз над MgSO4 растворитель отгоняют в вакуУ®*^
а желтый остаток фракционируют при 10 мм рт.ст., получая 29.'
(82%) дегидролиналоола в виде бесцветного подвижного масла (
запаху напоминает цитраль) с т. кип. 85-88°С/10 мм рт.ст., nff Ir^'
______________7.1. Планирование синтеза Р
Примечание. NaNH2 получают отсасыванием толуольной суспензии (стекляи-
фильтр) и двукратным промыванием остатка на фильтре эфиром. Если
еше содержит метилгептенон (ГХ, стеклянная колонка с эмульфором
Линой 4 м), его встряхивают в течение 15 ч с насыщенным раствором бисульфита
я снова перегоняют.
(пленка): 3400 (шир., ОН). 3300 (sCH). 2970, 2920, 2860 (СН)71450, ПЗОсм^1.
1НЯМР(СЬС1Э): 6 5,15(«т»,/6,5 Гц; 1 Н, винил. Н),2.52[с; 1 Н, ОН (исчезает при
убавлении D2O)], 2,49 (с; 1 Н, sCH), 2,35-1,9 (м; 2 Н, аллил. СН2), 1,66 [в; 6 Н.
^С(СН3)2]. 1.64 (т, /7 Гц; 2 Н, СН2), 1,50 (с; 3 И, СН3).
Производное. Феиилуретан, т. пл. 87-88°С (н-гексан).
р-8г**- Дегидролиналоола ацетоацетат [35]
0 0
152,2 84,1 236,3
нп нп
Реакция. Превращение спирта в сложный эфир ацетоуксусной кисло-
ты ацилированием дикетеиом.
К раствору 26,6 г (175 ммоль) дегидролиналоола Р-8в в 40 мл
безводного толуола добавляют 0.20 г свежеприготовленного и вы-
сушенного при 100°С/0.1 мм рт.ст. метилата натрия и прикапывают при
перемешивании в течение 2 ч 16,4 г (195 ммоль) дикетеиа с такой
скоростью, чтобы температура реакционной смеси не превышала 30 °C
(при необходимости охлаждать на водяной бане). Смесь перемешивают
в течение 5 ч при 30 С и выдерживают 15 ч при коми, температуре.
Светло-коричневую смесь промывают 50 мл 1 М H2SO4, 50 мл
насыщенного раствора NaHCO3 и водой (2 х 50 мл), высушивают иад
Na2SO4 и растворитель отгоняют в вакууме. Оставшееся желтое масло
[41.3 г (100%)] является достаточно чистым для дальнейшего превра-
щения. Перегонка в вакууме (масляный насос) дает светло-желтое масло
с г. кип. 43-44°С/0,005 мм рт.ст., Лр° 1,4652.
ИК(пленка): 3290 (ssCH). 2060 (С=С), 1755. 1725 см ‘ (С=О)
Н ЯМР(СОС13): б 5,25-4,8 (м; винил. Н + енол. Н), 3,34 (с; включает предыдущий
“гнал, 3 Н, СО--СНД 2,56 (с; 1 Н. =СН). 2,22 (с; 3 Н. СО СН,), 2,1-1,8 (м; 2 Н,
Ц-Мл. СН;), 1,70 [с; 6 Н, =С(СН,),], 1,60 (с; 3 Н, СН,). 1,75-1,5 (и; 2 Н, СН,).
Р-8д»‘. Псевдоионои (6,10-диметилунде1:атриен-3,5,9-ои-2) [35]
о о
236,3
А1(0и-Рг)д,нагревание
192,3
нП
“23______________________Р- 7- Природные соединения
Реакция. Сигматропная [3,3]-перегруппировка аллиловых эфи
ацетоуксусной кислоты (перегруппировка Кдяйзена) в а-аллилацетоу?
сусные кислоты с последующим (термическим) декарбоксилирован^
в б.у-неиасышенные кетоны (реакция Кэррола). В данном случае в
реакции Кэррола пропаргиловый эфир образует алленовый интерне
диат, который в условиях реакции изомеризуется в систему сопряжение
двойных связей псевдоионона.
Реакция Кэррола используется в промышленном синтезе душисты* *
веществ и промежуточных веществ в синтезе витамина А [37].
Смесь 41,3 г (175 ммоль) ацетоапетата дегидролиналоола Р-8г, 5Q
декалина, 0,5 мл уксусной кислоты и 40 мг изопропилата алюминия [36]
нагревают в течение 2 ч при перемешивании при 175-190°C (внутренняя
температура), после чего выделение диоксида углерода заканчивается
(счетчик пузырьков газа!).
По охлаждении реакционную смесь промывают 50 мл 1 М H2SO4.
насыщенным раствором NaHCO3 (3 х 50 мл) и водой (2 х 50 мл)
и высушивают над CaSO4. Декалин отгоняют при давлении 10 мм рт.ст,
(т- кнп. 70-71 ’С/10 мм рт.ст.). а желтый остаток фракционируют при
давлении 0,5 мм рт.ст. При т. кип. 92-95 JC/0,5 мм рт. ст. отгоняется
21,2 г (63%) псевдононона в виде желтоватого масла с л£5 1,5272
(контроль чистоты по ГХ: стеклянная колонка длиной 4 м с си-
ликоновым маслом OV-17).
ИК (пленка): 1685. 1665 (С«О), 1630, 1590 (С=С), 1250, 975 см'1.
ЯМР(СОСЦ): 3 7.41 (дд, Ji 11 Гц. J2 3 Гц; 1 Н. С4Н), 6,2-5,8 (м; 2 Н. С3Н, С*Н1
5,05 (ц. м; 1 Н, С9Н). 2,4-2,05 (м; 4 Н, СНД 2,27 (с; 3 Н, СО—СН3), 1,90 (с; 3 Н,
С*НД 1,67, 1,61 [с; 6 Н, ==С(СН3)2].
УФ(СН3СМ): Xw,c(lge) 284 (4,51), 212 нм (4,14).
Р-8е**. З-Ионон [4-(2,6,6-триметилциклогексен-1-ил-1)бутеН‘3-оН'Я
[38]
° HgS04
W2.3 тдгл
нп
Реакция. Катионная циклизация 1,5-диеновой системы с образова-
нием производного циклогексена. В данном случае циклизация в
вызвана протонированием терминальной двойной связи псевдононона-
Циклизация такого типа могут протекать с высокой стереоселектив-
ностью; они играют важную роль как в биогенезе стероидов и други*
полициклических соединений, так и в их биомиметических синтеза*
(например, в синтезе по Джонсону [39, 40]).
К охлажденной до 5 °C смеси 175 г конц. H2SO4 и 75 г леД*90"
уксусной кислоты прикапывают при энергичном перемешивании 8
течении 40 мни 50,0 г (0,16 моль) псевдононона Р-8д с такой скорость10'
7.1. Планирование синтеза Р 533
г<?бы температура реакционной смеси не превышала 10 °C, после чего
месь перемешивают еше 10 мин при 10—-15 °C.
1 Затем реакционную смесь выливают в смесь 1000 мл ледяной воды
250 мл эфира (при перемешивании’), эфирную фазу отделяют,
д водную фазу экстрагируют эфиром (3 х 100 мл). Объединенные
.фяриые фазы промывают водой, 1 %-ны.м раствором Na2CO3 и снова
вадоЙ: после этого растворитель отгоняют в вакууме. Остаток яе-
чдоняют с водяным паром, перегнанный р-ионон экстрагируют эфиром
х 50 мл) и объединенные эфирные фазы высушивают над Na2SO4.
После отгоики растворителя в вакууме остаток фракционируют в ва-
к\уме на колонке с насадкой (кольца Рашита) длиной 20 см, получая
16,5 г (73%) Р-ионона в виде светло-желтого масла с характерным
приятным запахом; т. кип. 91-93QC/0,7 мм рт.ст., п™ 1,5198.
ИК(плснка): 1700, 1675 (С=О). -1615, 1590 (С==С), 1260 см~1.
Н ЯМР(СОСЦУ. 3 7,13, 5,99 (д. J 16 Гц; I Н, С4Н, С3Н), 2,19 (с; 3 Н, СО-СНД
Ц)7(и. м; 2 Н, аллил. СН2). 1.75 (с; 3 Н. =С—СН3), 1,8-1.2 (м; 4 Н, СН2—СНД
,07 [с;6Н. С(СН3)2].
УФ(ЕЮН): Xwc(lge) 296 нм (4,02).
Производное. Семикарбазон, т. пл. 148 149 С.
Р-9а-д**. (полностью-л1/ч7«с)-Витамина-А ацетат [(иолностью-
трднс^ретннолацетат]
Предлагаемый синтез витамина А [32а] (как и предыдущий синтез
0-нонона Р-8е) ориентирован на промышленность. При этом С20-скелет
адетага витамииа-А ретросинтетически расчленяют по схеме С20 =>
*С15 + С5 и затем исходя из концепции конвергентного синтеза
строится двойная связь С1! — С12, что реализуется через реакцию
Виттига между С15-илидом и уже полученным (Е)-4-ацетоксн-2-метил-
буген-2-алем Ж-15в (С5-альдегид).
С)6-мид С5-альАегид
Промышленные синтезы [326] модифицированы подходящими ла-
бораторными методами. С15-Фрагмеит строится исходя нз 0-иоиоиа
(С1?) по двум альтернативным путям: первый включает взаимодействие
Умильного реактива Гриньяра с Р-иононом, что приводит к обра-
зованию р-винилиоиола; второй (технологически важный)-взаимо-
^исгвие карбонила с фосфонатом, что дает метил-Р-ионилиденацетат,
который затем восстанавливается до Р-ионилиденэтаиола. Изомерные
^лиловые С15-спирты действием (Ph3PH)Br переводят далее в соли
^фония (С, 5-соль) (две или три стадии исходя из Р-ионоиа).
Ч-Фрагмеит (ср. Ж-15) можно получить простой трехстадийной реак-
534
Р. 7. Природные соединения
7.1. Планирование синтеза Р
535
цией: взаимодействием хлорацетона с винильиым реактивом Гра^
последующей S^-реакцией с ацетангидридом и окислением по Кориц4 * 6 * * * *
му СН2С1-группы в альдегидную группу.
Превращение (С15-соль + С5-альдегид) осуществляют по реа$ь.
Виттита в различных вариантах (этилеиоксидный метод илн реав^
в водно-щелочной двухфазной системе) с последующей (E/zj-вдд^
ризацией образовавшейся двойной связи С11—С12 иодом в (полносп^
шрднс)-ретннолацетат.
Р-9а**. ^-Винилиоиол [5-(2,6,6-триметилциклогексен‘1-ил-1)-3.^с
тилпентадиен-1,4-ол-3] [41]
•о
192,3 107,0 220 3
см. Ж-15а НП
Реакция. Получение винильного реактива Гриньяра (существен^
использование ТГФ в качестве растворителя) с последующим егс
взаимодействием с ненасыщенным кетоном по механизму 1.2-присоеди-
иения с образованием аллилового спирта.
В атмосфере азота смешивают 13,0 г (0,54 моль) магниевых стружек
со 100 мл дегазированного безводного ТГФ и активируют кристалликом
иода (или 1 г бромэтана). К смеси прикапывают при перемешивании
раствор 57,7 г (0,54 моль) винилбромида в 140 мл ТГФ с такой
скоростью, чтобы температура реакционной смеси не превышала 40°С
(примерно в течение 1 ч). Смесь перемешивают еще 30 мин при комн
температуре, охлаждают до 5 °C и при этой же температуре прй
перемешивании прикапывают 60,0 г (0,31 моль) ^-ионона Р-8е в 60 mi
ТГФ. Затем смесь выдерживают еще 30 мин при комн, температуре
и 30 мии при 40 ГС.
По охлаждении до 0 С реакционную смесь гидролизуют добавле-
нием насыщенного раствора NH4C1 при ОС. Фазы разделяют и водную
фазу экстрагируют эфиром (3 х 200 мл). Объединенные органические
фазы промывают 2%-ным раствором NaHCO3 и водой и высушивав
над Na2SO4. Растворитель отгоняют в вакууме и после фракциони- ।
рования остатка при 0,2 мм рт.ст. получают 59,1 г (87%) |}-винилионола |
с т. кип. 91 -92 QC/0,2 мм рт. ст. в виде светло-желтого масла; 1,5045
ИК(пленка): 3400 (шир., ОН), 3090 (=®СН), 1645 (С=С), 990, 920 см'1.
’Н ЯМР(СОС13): 3 6,25-4,9 (и; 5 Н, сигнал из 14 линий винил, протонов), 2,С*’
(м; 2 Н, аллил. СН2), 2,02 [с; 1 Н, ОН (исчезает при добавлении D2O)j, 1,63 (с; ЗН.
=С -СН3), 1,55-1,3 (м; 4 Н, СН2—СН2), 1,42 (с; 3 Н, НО—С -CHJ, 1,<М> 1е
6 Н. С(СН})2].
УФ(ЕЮН): ХМ1,с(18е) 237 нм (3,75).
Примечание. Константы расщепления в АВХ-спектре группировки НзС3®''
нельзя определить точно из-за наложения сигналов остальных вини-’1'*®1^
протонов.
р.9б**- Метил-0-ионилидеиацетат [5-(2,6,б-триметилциклогексен-/-
ил-1)-3-метилпеитадиен-2,4-дикарбоиовой кислоты метило-
вый эфир] [42]
осн3
192,3
.‘П Н Na ОСН.
° + (EtO)2P -CHt-COtEt ----------
224,2 248,3
НП НП
реакция. Карбонильное олефинироваиие фосфоиатом (реакция Хор-
аера). Катализируемая алкоголятом переэтерификация сложного эти-
лового эфира в метиловый эфир.
К раствору 30,0 г (156 ммоль) 0-ионоиа Р-8е и 36.0 г (160 ммоль)
дпэтил(этоксикарбонилметнл)фосфоиата в 80 мл безводного бензола
[осторожно'.) при коми, температуре прикапывают при перемешивания
раствор 3,68 г (160 ммоль) натрия в 80 мл безводного метанола.
Образовавшийся желто-ораижевый раствор выдерживают 15 ч прн 40 °C.
Раствор выливают иа 300 г льда, экстрагируют эфиром (3 х 100 мл),
объединенные органические фазы промывают водой (2 х 200 мл)
н высушивают иад NaCl*. Растворитель отгоняют в вакууме, а остаток
фракционируют в вакууме масляного насоса, получая 34,6 г (89%)
метилового эфира в виде светло-желтого масла с т. кип. 118~120°С/
0,3мм рт.ст.
ИК(плснка): 1715 (С=О). 1610 (С=С), 1235, 1135 см-’ (С—О -С).
‘НЯМР(СС>С13): 3 6,52,6,08 (д. J 16 Гц; 1 Н, СН=СН), 5,77 (ц. м; 1 Н, Н2), 3.72 (с;
ЗН, ОСН3), 2.35 (с; 3 Н, ~=С-СН3), 2,2-1,8 (м; 2 Н, аллил. СН2), 1,70 (с; 3 Н,
=*С—СН3), 1,6-1,1 (м; 4 Н. СН, -СН2), 1,02 [с; 6 Н, С(СН})2].
Производное. Ц-Ионилидеиуксусиая кислота, т. пл. 124-125"С (омы-
ление продукта в метанольном растворе КОН при
комн, температуре в течение 24 ч).
Р-?в**. 0-Ионилиденэтанол [5-(2,6,6-три.метилциклогексеи-1-ил-1)-
пеитадиен-2,5-ол-1] [42]
ОСН3
220,3
НП
имн4
см.В-3
248,3
Реакция. Восстановление а,р-ненасышеиных сложных эфиров алю-
1 Гидридом лития в первичные аллиловые спирты. В данном случае
карательно восстанавливается карбонильная группа сложного эфира;
* Очевидно, над Na2SO4.-/7pw.M. ред.
536
Р. 7. Природные соединения
7.1. Планирование синтеза Р
537
система сопряженных со сложиоэфирной группой даойных связей
затрагивается.
К охлажденной до О °C суспензии 3,40 г (90,0 ммоль) алюмогцд^,
лития в 60 мл безводного эфира в течение 30 мин прикапывают»?
охлаждении и перемешивании раствор 20,0 т (80,0 ммоль) 3-иоаьГ
деиацетата Р-96 в 80 мл эфира и смесь перемешивают еще 1 ч прй
(контроль по ТСХ: силикагель, СН2С12).
Затем медленно прикапывают 20 мл смеси МеОН-Н2О 9:1 и 50
10%-ного раствора NH4C1 (охлаждение льдом). Фазы разделяют
водную фазу экстрагируют эфиром (3 х 100 мл), объединенные эфирщ^
фазы промывают водой и высушивают над Na2SO4. После отгону
растворителя в вакууме и фракционирования остатка при 0,3 мм рт.п
получают 17,0 г (90%) спирта в виде почти бесцветного масла с т, зд
140-145 °С/0,3 ммрт.ст., п™ 1,5390.
ИК(пленка): 3320 (шир., ОН), 1460. 1010. 980 см'1.
*Н ЯМР(СГ>С13): S 6,09 (с; 2 Н, СН==СН), 5,73 («т», J 7 Гц; 1 Н, =СН), 4,29 (д
J 7 Гц; 2 Н, НО -СЯ2), 2,1-1,85 (м; 2 Н, аллил. СНД 1,91 (с; 1 Н. ОН), U6,i if
(с; 3 Н, =С—СН3), 1,6 1.2 (м; 4 И. СН2-СНД 1.02 [с; 6 Н, C(CHa)J.
Реакция. Получение солей фосфония алкилированием фосфино®
В данном случае соль фосфония образуется при взанмодейств**®
аллилового спирта с гидробромидом фосфина (с аллильной перегрУ11’
пировкой в случае 0-винилионола).
1. В раствор 26,2 г (0,10 моль) трифенилфосфина в 250 мл безводной
эфира пропускают при комн, температуре сильный ток бромоводород
(предварительно пропущенного через промывную склянку с H2SO4 в
предохранительную склянку).
Примерно через 90 мин кристаллизация гидробромида заканчивает**
и раствор больше не поглощает НВг. Осадок отсасывают, промыв* *10’
эфиром и после высушивания в вакууме иад Р4О10 получают 33,0
(96%) бромида трифенилфосфоиия в виде бесцветных кристаллов с т.
170 °C (разл.).
j 11,0 г (50,0 ммоль) Р-винилиоиола Р-9а или р-иоиилиденэтаиола
’и 17’1 <50,0 ммоль) бромида трифенилфосфоиия [44], полученного
методике 1, в 200 мл метанола выдерживают 48 ч при комн,
^ературе. При этом (Ph3PH)Br переходит в раствор, который
пришивается в желтый цвет.
растворитель отгоняют в вакууме, а желтый кристаллический оста-
ток растворяют в небольшом количестве ацетона. После добавления
xhapa и потирания стеклянной палочкой выкристаллизовывается
182—18,8 г (67—69%) соли фосфония в виде желтоватых призм с т. пл.
ljV-153JC.____________________________________________________________
тКВг): 1435, 1110, 745, 720, 685 см'1.
<HMMP(CDC1J: <5 7,80(ц. м; 15Н, фен. Л), 6,00(с; 2 Н, СН=СН). 5,5 5,1 (м; 1 Н,
СН.-СЯ»), 4,75 (дд, JHp 15 Гц. J 8 Гц; 2 Н, Р—СН2), 2,2-1.8 (м; 2 Н, аллил.
СНА 1.63 (с; 3 Н, ==С—СН3). 1,6- 1,1 (м; 4 Н, СНг—СН2), 1,47(с; 3 Н, =С-СНз(,
Р,97 [с; 6 И, С(СН3)з],_______________________________________________
Р-9д**. (полностью-тронс)-Витамииа-А ацетат [(полностъю-транс)-
ретинолацетаг] [43, 45]
6утек-1,2-оксид
. УТ.ЛВ
Р: 11-20/21/22
С: 9-16-24/25-29
PPhjBf +
Н
328,5
НП
545,5
Реакция. Взаимодействие структурного элемента С15 со структурным
элементом С5 по реакции Виттига. Карбонильное олефинирование
а-адегида Ж-15в С15-илидом с образованием двойной связи С11—СХ2
Ретинолацетата с последующей его (Е/2)-изомеризацией иодом в
(полност ью~транс)-систему.
Применяют две специальные методики депротонирования С15-соли:
1- Образование илида через оксиран без участия основания.
2. Образование илида в двухфазной системе NaOH-CH2Cl2.
1. В атмосфере азота растворяют 12,5 г (23,0 ммоль) С15-соли Р-9г
в 50 мл безводного диметилформамида и смесь охлаждают до 0 °C.
Добавляют 4,00 г (28,0 ммоль) С5-альдегида Ж-15в, прикапывают 4.18 г
,58,0 ммоль) бутеиоксида-1,2 и смесь перемешивают 16 ч при комн.
Температуре и 4 ч прн 60 °C.
Реакционную смесь разбавляют 100 мл петролейного эфира
<40—60 °C) н выливают в 150 мл 20%-ной H2SO4. После отделения
°Ргаиической фазы водную фазу экстрагируют петролейным эфиром
538
7, Природные соединения
539
7J. Планирование синтеза Р
(2 х 100 мл) и объединенные органические фазы высушивают ’’“^^ет^вдкот^расчдаиёния;
Na2SO4. После отгонки растворителя в вакууме получают 5,52 г (7^ Jv1,l7встр°сиитет
сырого ретинолаиетата в виде желтого масла. Сравнение УФ-оде»?1
продукта (EtOH) [XM„c(lgs) = 327 нм (4,54)] с УФ-спектром (EtQu
чистого 11-(Е)-ацетата [327 нм (4,70)] показывает» что продукт nJ.
ставляет собой смесь 11-(Е/2)-изомеров состава 11-(Е)/11-(Z) 68:24 '
Изомеризация [46]. Растворяют 1,00 г полученного сырого прод^
в 2 мл н-пентана, смешивают с 0,5 мг иода и оставляют на 2 ч
темноте при комн, температуре. Затем смесь разбавляют 50
«-пентана, промывают разбавленным раствором Na2S2O3 и водэд
высушивают над Na2SO4 и растворитель отгоняют в вакууме. Оста^
(0,98 г) содержит до 93% (лол«остыо-/прд«г)-ретинолацетата [УФ(ЕЮН[
XMBK(lgc) = 327 нм (4,67)]. который после перекристаллизации
«-гексана (при температуре от -20 до — 30 СС) или из смеси МеОН
этилформиат 2:1 (при —20 СС) выпадает в виде желтых призм с т. щ
58-59 °C.
снз
н^цифераль
Н>С'
Н3С
е
OHC^CHj
НО .СНг
Н1С'
CHjB*
НэС
S
ИК(КВг): 1730 (00|, 1220, 1020, 980, 950 см1.
‘Н MMF(CDCIj): 6 6,65 (да, J, 15 Гц, J2 11 Гц; 1 И, Н"), 6,27 (д, J 15 Гц; 1 Н, Н“
6,12 (д, J 16 Гц; 2 Н, Н7, Нв), 6,09 (л. J 11 Гц; 1 Н, Н’°), 5,61 («т», J 7 Гц;1Н.
СН; СН=), 4,70 (л, 7 7 Гц; 2 Н, СН2 СН=), 2,1 -1,8 (м; 2 Н, аллил. СНД |,«
1,89, 1,70 (с; 3 Н, С“Н3. С'3Н3, С’НД, 1,6-1,1 (м; 4 Н, СН;—СН2), 1,03 [с; 68.
C(CH3)J.
УФ(EtOH): )>MaKC(!g£>327 нм (4,69) [98% (поАностъю-транс)-ретиноллаелггл\.
2, Раствор 0,52 г (3,60 ммоль) С5-альдегида Ж-15в в 200 мл дихлор-
метана смешивают с 200 мл 2 М NaOH и при энергичном переме-
шивании прикапывают раствор 1,96 г (3,60 ммоль) С15- солн Р-9г
в 200 мл СН2С12. Органическая фаза при этом окрашивается в красный
пвет.
После перемешивания в течение 30 мии при коми, температур6
дихлорметановую фазу отделяют, несколько раз промывают водой ДО
нейтральной реакции промывных вод и высушивают над Na2SO4. Пос®
отгонки растворителя в вакууме остается 0.82 г (69%) маслянистой
сырого продукта, взмучивание которого с «-гексаном при температур6
от —20 до —30 С вызывает его кристаллизацию в виде желтых призм
с т. пл. 57-59°C. По данным УФ-спектра продукт содержит до 94."
(полностъю~транс)-ретинолацетата.
УФ(ЕГОН); XMagc(lg£) 327 нм (4,67).
Р-10я-ж**. (+ )-Нуиифераль [(±НЕ)-2-метил-6-(4-метилфенил)гепт«,,‘
2-аль] [47]
Нунифераль-сесквитерпен, выделенный из древесного масла ТотКУ1
ttucifera (Япония). Это соединение характеризуется наличием а.₽'й6'
Насыщенной альдегидной группы, которая в связи с ее нестабильность^
н2с=сн-сно «он он • и»
Р-1Оа‘*. 2-(2-Бромзтал)-1>3-даоЮолан С47^
Вг — СН2- сн,-<°3
181,0
нп
но^
но-^
62,1
см. Л-22и
НВг по поляризованной С=С-сз«и (а,₽-ие-
«jC=CH-CKO + Нбг
56,1 809
?.ЛВ
1\-23-3fe/3>7/38
29-35-44
Реакция. Присоединение НВг по полярнзовиааип -------------- ,
насыщенный альдегид; присоединение против правила Марковникова).
Образование ),3-дноксолана (апеталя) из альдегида и этиленгликоля
8 Условиях кислотного катализа.
1. Получение газообразного НВг
+Н2О
ЗВг2 + 2Р(кр.) 2РВг3--------» 2Н3РО3 + 6ЯВг|
Установка. Двугорлая колба иа 500 мл с газоотводной трубкой
^пе.тьиой воронкой с компенсатором давления и трубкой для ввода
за (трубка капельной воронки должна касаться диа колбы). Газоот'
аЛНая трубка соединена с двумя последовательно расположенными
Ромывными склянками и осушительной трубкой (CaCh) на выходе
установкн.
540
Р. 7, Природные соединение
7.1. Планирование синтеза Р
$41
В колбу загружают 250 мл 48%-ной бромоводородной
(осторожно, едкое вещество; тяга!), а также 15,5 г (0.50 моль) KpjJ^
фосфора {осторожно'.), а в первую промывную склянку-50 мл 48%.
бромоводородной кислоты и немного красного фосфора (на kqJ??
шпателя). Во втором промывной склянке находятся 100 г (1,60 ко 6
-90 мл) этиленгликоля (перегн., т. кип. 93°С/13 мм рт.ст.).
При слабом токе азота (2-3 пузырька в секунду) в колбу в
3 ч прикапывают 120 г (0,75 моль, -36.0 мл) брома. Выделяется Ив*
который растворяется в этиленгликоле; выход -75,0 г (0,93
Водную бромоводородную кислоту можно снова использовать
получения газообразного НВг.
Примечание. Другая методика получения газообразного НВг заключаема k
взаимодействии тетралина с бромом. К 100 мл тетралина и небольшою
количеству железных опилок прикапывают при охлаждении 25 мл (6,5 мод,
брома, образовавшийся НВг пропускают через промывную склянку с тетралявои.
через ловушку, охлаждаемую ло —60'С (вымерзают Н2О и Вг2), а затем сн
поступает в трехгорлую колбу на 500 мл с этиленгликолем. При уменьшена
выделения НВг реакционную колбу нагревают на водяной бане. Продоли-
дельность реакции -10 ч; выход составляет 80 г НВг (этому методу отдаем
предпочтение прн получении малых количеств газообразного НВг).
2. 2-{2-Броммегмл)-13-ДНО1ссо.тан
Реакция. Взаимодействие акролеина с этиленгликолем и бромово-
дородной кислотой.
К раствору 75 г (-0,9 моль) газообразного НВг в 100 г (1,60 молы
этиленгликоля прикапывают при перемешивании (температура 5-Ю’С
28,1 г (0.50 моль) акролеина (свежеперетн., т. кип. 52-53°С/7бО мм рт.ст ।
Смесь перемешивают еше 1 ч прн комн, температуре (тяга’).
Реакционную смесь трижды экстрагируют (резиновые перчати’
петролейным эфиром (всего 250 мл) и объединенные петролейные фазы
промывают насыщенным раствором NaHCO3 и раствором NaCl
а затем высушивают над Na2SO4. Растворитель отгоняют, а остатог
перегоняют в вакууме, получая 56,1 г (62%) продукта в виде бесцветно!
жидкости с т. кип. 71 -73иС/9 мм рт.ст.
ИК(пленка): 2950. 2870 (СН), 1400. 1)25. 1060 см'' (С- О). .
‘Н ЯМР(СОС1Д 5 4,92 (т. J 4,5 Гц; 1 Н, О—СН— О), 3,9 (м; 4 Н, СН2-О). W
(т, J 7 Ги; 2 Н, СН2Вг), 2,14 (дт, 7 Гц, J2 4,5 Гц; 2 Н, СН2).
Применение. Р-10в.
[Об*- 4-Метилацетофеион
А1СЦ
134,2
УТ
22
С: 24/25
//°
С1~С\
CHj
92,1
с« гл.Ю
78,5 1ЭЗЛ
см 3-21 см М-2
редкиия- Синтез ароматического кетона взаимодействием арома-
гяческого соединения с хлорангидридом кислоты в присутствии кислоты
^юиса (ацилирование по Фриделю-Крафтсу). Электрофильное заме-
деше в ароматическом ряду.
Установка. Трехгорлая колба на 500 мл с насадкой Аншютца,
гермометром, мешалкой с цилиндрическим шлифом, капельной во-
ронкой, обратным холодильником с хлоркальциевой трубкой; тяга.
К суспензии 40.0 г (0,30 моль) тонкоизмельченного безводного
иорида алюминия в 100 мл безводного дихлорметана медленно
прикалывают при перемешивании и охлаждении льдом 20,4 г (0,26 моль)
даилхлорида н затем 23.0 г (0,25 моль) толуола с такой скоростью,
<гобь/ температура реакционной смеси была —20 °C. После этого смесь
аеремешнвают еще 1 ч при коми, температуре н выдерживают 14 ч.
Для разрушения комплекса А1С13 смесь осторожно выливают на
125 г измельченного льда, добавляют немного конц. НС1 до растворения
выпавшего А1(ОН)3 н отделяют органическую фазу. Водную фазу
1важды экстрагируют дихлорметаном (всего 150 мл). Затем объеди-
ненные органические фазы промывают водой, 2%-ным NaOH, снова
воаой и насыщенным раствором NaCl. После высушивания над Na2SO4
жтворитель отгоняют, а остаток перегоняют в вакууме, получая
9,1 г (57%) продукта в виде бесцветной жидкости с т. кнп.
^’С/8мм рт.ст. (т. кнп. ПО С/14мм рт.ст.), 1,5335.
^(пленка): 1670 (С=^О), 1600 (С=С, аром.), 1565, 1350, 815см'1.
Н 8MP(CDC13): S 7,78 (Д. шир., J 9 Гн; 2 Н. аром. Н), 7,12 (д, шнр„ J 9 Гц; 2 Н,
^Н), 2,42 (с; 3 Н, СО—СН3), 2,28 (с: 3 Н. Ph—СН3).
Р-10в**. 2-[3-(4-Метилфенил)-3-гидроксибутил]-1,3-дмоксолан [47]
°4’2 181,0 24,3 224,3
НП
itJ>€aK4M. Образование С—С-связи присоединением металлооргаяи-
°го соединения (в данном случае реактива Гриньяра) к карбо-
542
Р. 7. Природные соединения
7.1. Планирование синтеза Р
543
нильной группе с образованием третичного спирта. Гидролиз
-v • Н/ К 4 Г1 ^nv* w VII rip 1 а. 1 *V‘[ "J ЛИЗ Tlx ® J - ---- -
межуточно образующегося магниевого комплекса раствором хлоп I гатализатора (10% Pd/C). В капельную воронку
аммония. ₽йДа 1 9 г (88,6 ммоль) сырого спирта Р-10в в 120 мл (
аммония.
К суспензии 3,16 г (130 ммоль) магния в 10 мл безводя
тетрагидрофурана добавляют 1/20 часть (!) раствора 24,5 г (135 ммом
2-(2-бромэтил)-1,3-дноксолана Р-10а в 100 мл безводного ТГф (
перемешивать). Как только начинается образование реактива Грищ,^
(помутнение; можно добавить кристаллик иода и нагреть), прикапывав
в течение 1 ч при 30-35 С и перемешивании остальной раств/
бромсодержащего соединения. Смесь перемешивают еще 1 ч н приэт^
же температуре прикапывают 13,4 г (100 ммоль) 4-метилацетофенова
Р-106 в 30 мл эфира. Реакционную смесь выдерживают в течение 14 ч
Смесь обрабатывают, вливая ее в 500 мл насыщенного и охлажден-
ного льдом раствора NH4C1 (внимание, третичный бензиловый спирт)
Затем органическую фазу отделяют, а водную фазу трижды экстра-
гируют эфиром (всего 200 мл). После двукратного промывания на-
сыщенным раствором NaCl, высушивания над Na2SO4 и отгонки раст-
ворителя получают 21,2 г (90%) продукта в виде оранжево-красного
масла, которое можно вводить в гидрогенолиз без дальнейшей очисти
Прн перегонке продукта в вакууме происходит его разложение.
ИК(пленка): 3660 -3140 (ОН), 3040, ЗОЮ (СН, аром.), 1600, 1505 (С=С, аром./
1445, 1400. ИЗО см'*.
'Н ЯМР(СОС1Д 6 7,28 (д. J 9 Гц; 2 Н, аром. Н), 7,02 (д, J 9 Гц; 2 Н, аром. Н).4,70
(т, J 4,5 Гц; 1 Н, СН), 3.9-3,4 (м; 4 Н. СН2- О), 3,2 (с, шир.; 1 Н, ОН), 2,27 (с; ЗН,
Ph СН3), 2,1-1,3 (м; 4 Н, СН2—С), t,42 (с; 3 Н, С -СН3).
Примечание. Согласно данным *Н ЯМР-спектроскопнн, это соединение содержит
~10% примесей.
Р-10г**. 2-[3-(4-Метилфенил)бутил]-1,3-диоксолан [47]
236,3
Нг,М/С
220,3
НП
Реакция. Гидрогенолиз бензилированной ОН-группы в прнсутст’
Pd/C-катализатора; ср. Применение бензильной группы в кач#^
защитной для спиртов и аминов н ее отщепление при гидрогеля*1
(мягкие условия).
Установка. Круглодонная колба на 500 мл с капельной f
и компенсатором давления, присоединенная резиновым шла”Та<
трехходовым краном к водоструйному насосу и газовой бюретКС
2,5 л; магнитная мешалка для энергичного перемешивания.
В колбу помещают 100 мл безводного этанола н 1,5 г (5 мол. %)
г. -------------------------- ----- -------; наливают раствор
, х_ , безводного этанола,
установку вакуумируют (кран к бюретке закрыт!) и пропускают
/кран к водоструйному иасосу закрыт’) ток водорода (из бюретки,
заполненной водородом). Операцию повторяют два раза. Катализатор
предварительно гидрируют путем перемешнваиия до прекращения по-
глощения водорода. Затем прибавляют раствор бензилового спирта без
перемешивания, кран газовой бюретки открывают и смесь переме-
шивают в течение 24 ч при комн, температуре, отмечая объем
поглощенного водорода. По истечении этого времени поглощается
^2,0л (~90 ммоль) водорода. Дальнейшее поглощение водорода не
наблюдается (согласно кривой гидрирования на графике зависимости
поглощения водорода от времени).
Катализатор отфильтровывают, промывают этанолом и фильтрат
упаривают в вакууме. Остаток растворяют в 250 мл петролейиого эфира,
органическую фазу промывают водой, насыщенным раствором NaCl
и высушивают иад Na2SO4. После отгоики растворителя остаток пере-
гоняют в вакууме, получая 9,50 г (43% нз расчета на метилацетофенон)
продукта в виде бесцветной жидкости с т. кип. 84-88сС/0,05 мм рт.ст.
ИК(пленка): 3080, ЗОЮ, 3000 (СН, аром.), 2950, 2920. 2870 (СН, алиф.), 1510, ИЗО,
815 см-1
:Н ЯМР(СОС13): 6 7.04 (с; 4 Н, аром. Н), 4,72 (T, J 4,5 Гц; 1 Н. О—СН—О),
3.9-3.5 (м; 4Н, СН2-О), 2,9 -1,4 (м; 5 Н. СН2—СН3—СН), 2,27 (с; 3 Н, Ph—СНД
Ш (д, J 7 Гц; 3 Н, С-СНД
Р-10д**. 4-(4-Метилфенил)пентаиаль [47]
220,3
Реакция. Превращение ацеталя в соответствующий альдегид кислот-
ВЦм гидролизом.
Смесь 8,81 г (40,0 ммоль) ацеталя Р-10 г и 100 мл 0,5 М НС1 в течение
5 Мин кипятят с обратным холодильником прн перемешивании.
По охлаждении реакционную смесь трижды экстрагируют петро-
•ЭДным эфиром (всего 200 мл), объединенные органические фазы
&Р°Мывают водой, насыщенным раствором NaHCO3, раствором NaCl
высушивают над Ma2SO4. Растворитель отгоняют и после перегонки
атка в вакууме получают 5,92 г (84%) продукта в виде бесцветного
ас'1а с г. кип. 68-72°С/0,05 мм рт.ст.
544
Р. 7. Природные соединения
7.1. Планирование синтеза Р
545
Примечание. Перегонку следует проводить в глубоком вакууме (обесп^
перед се началом), иначе вследствие повышения температуры перегонки ал1*1
осмоляется.
И К (пленка): 2720 (СПО), 1725 (С=О), 1515 (С=С, аром.), 1455. 820 ^7^
*Н ЯМР(СОС13): 8 9,58 (т, J 1,5 Гц; t Н, СНО), 7,02 (с; 4 Н, аром. Н), 2 9-й<
5 Н. СН2 СН2—СН). 2,27 (с; 3 Н. Ph—СН,), 1,22 (д. J 7 Гц; 3 Н. С-Qi *
Р-10е*. Пропилиден-треш-бутиламин
/Я
НЛС-СН2-С * H2N-T-Bu ------------► Н3С—CHj—CH=N—r-flu
'н
58.1 73,1 113,2
см.P-1 см.М-Ва НП
Реакция. Синтез азометина (нмина) из альдегида и первичного амива
В общем выходы можно повысить, проводя реакцию (равновесную)
в СС14 и добавляя связывающие воду средства (молекулярные сита.
Na2SO4).
К 18,3 г (250 ммоль) mpem-бутиламина (т. кип. 44°С/760 мм рт.ст,)
прикапывают при перемешивании н охлаждении льдом 14,5 г
(250 ммоль) пропаналя с такой скоростью, чтобы температура реак-
ционной смеси не превышала 10 °C. После этого смесь перемешивают
еще 2 ч при комн, температуре.
Образовавшуюся воду отделяют, а органическую фазу высушивают
над безводным оксидом барня (осторожно, яд'). Сначала при нор-
мальном давлении отгоняют непрореагировавший амин, затем обра-
зовавшийся имин фракционируют в вакууме. Получают 15,4 г (54%.
согласно лит. данным 75%) продукта в виде бесцветной жидкости ст.
кип. 28-30эС/30 мм рт.ст. Приемник следует охлаждать смесью льда
с солью.
ИК (пленка): 2960 (СН), 1670 (C=N), 1360 см"1.
"Н ЯМР(СОС13). 8 7,60 (т, J 4.5 Гн; 1 Н, CH=NX 2,4-1,9(м; 2 Н, СНД 1,12 [с; 9Н.
С(СН3)г], 1,08 [дл(?), J, 7 Гц, J2 1,5 Гц; 3 Н, СН3].
Р-10ж**. (±>Нуцифераль [( + )-(Е)-2-метил-6-(4-метнлфеиил)гептен-
2-аль [47]
сн3
» H3C-CH2-CH=N-r-BU Ч-И[СН(СН^1а> Li-CH-CH = N-r-6u
113,2
Целенаправленная альдольная конденсация по Виттигу [49].
исоединенне металлированного имниа (нз альдегида н первичного
ДО на)по карбонильной группе. При непосредственном взаимодействии
1 дегида Р-10д с пропаналем получается сложная смесь, поскольку
^-ьдегид 1М0д и пропаналь могут взаимодействовать как СН-кислот-
. гак н как карбонильные компоненты.
Установка. Двугорлая колба на 50 мл с мембраной и насадкой для
да инертного газа, магнитная мешалка. Установку высушивают
реваннем; реакцию проводят в атмосфере азота. Реагенты вводят
омошью шприца для инъекций.
К 10 мл безводного эфира добавляют при —10 °C и перемешивании
02 г (20.0 ммоль) диизопропнламнна (перегн. над СаН2, т. кип.
q Cf76O мм рт.ст.) и затем 12,0 мл (21,0 ммоль) 1,75 М «-бутнллития
. (-гексане. Смесь перемешивают 30 мин при этой же температуре.
Мконеи, при этой же температуре вводят в течение 10 мин 2,60 г
:?,0 ммоль) пропилнден-треш-бутнламнна Р-10е (свежеперегн.) и
.месь перемешивают еще 30 мнн При этой же температуре. Затем смесь
маждают до — 70С н медленно прикапывают раствор 2,46 г
14,0 ммоль) альдегида Р-10д в 5 мл безводного эфира. Смесь пере-
чешявают 1 ч при —70 С и выдерживают 14 ч при комн, температуре.
Далее реакционную смесь вливают в охлажденный льдом раствор
1 щавелевой кислоты в 100 мл воды, энергично перемешивают 30 мин
гоажды экстрагируют эфиром (всего 150 мл). Объединенные эфирные
зы промывают насыщенным раствором NaHCO3, раствором NaCl
1 высушивают над Na2SO4.. После отгонки растворителя остается 2,10 г
’)%) (+ )-нуцифераля в виде желтого масла, содержащего 10-15%
имесей (например, реагент). Дальнейшую очистку проводят хрома-
1 графнроваиием половины вещества иа 150 г силикагеля (размер зерен
|)6~0,2 мм. длина колонки 70 см) смесью н-гексан-этилапетат 9:1.
1-<стый продукт можно перегнать в приборе «Кюгельрор» (т. кип.
4 С/0,05 мм рт.ст., температура нагревателя 105°C). Очистка сырого
^Дукта перегонкой не рекомендуется ввиду его осмоления.
Чпленка): 2710 (СНО). 1680 (С=О), 1635 (С=С), 1515, 820 см-1.
Н ЯМР(С£)С)3); 8 9,29 (с; ! И, СНО), 7,04 (с; 4 Н, аром. Н), 6,28 (т, J 7 Гц; 1 Н,
;**СН), 2,9-1,4 (м; 5 Н, СН,—СН2-СН). 2,29 (с; 3 Н. Ph—СН3), 1,58 (с, шнр.;
4Н, С^С—СН3), 1,14 (д, J 7 Гц; 3 Н. С—СН3).
^лечание. Конфигурацию связи С—С определяют по различию в хим. сдвигах
^Дегидного [(E); 8 9.2 -9,4 м.д.; (Z): 8 10.00 10,3 м.д а не олефинового
Итона ввиду близких значений хим. сдвигов олефиновых протонов в (Е)-
‘гизомерах 2,3-дизамещеяяых а.р-ненасыщенных альдегидов [48]. Оба изо-
можно хорошо различить по величинам констант расщепления иС—'Н.
546
Р. 7. Природные соединения
7.1. Планирование синтеза Р
547
Р-11а-б**. Трошвм (Н-метил-9-азабицикло [3.2.1]нонанои-3)
Тропинок-это продукт окисления вторичного спирта тропина
торый в виде сложного эфира троповой кислоты - гиосциамина (а
пина)-содержится в растении семейства пасленовых Atropa belladon^
(красавка).
,ся3
Атропин-СИЛЬНЫЙ ЯД, ЯВЛЯЮЩИЙСЯ конкурентным ингибитором
ацетилхолина в рецепторах периферической парасимпатической снеге-
мы. В малых дозах он применяется в медицине (например, как глазное
средство).
Планирование синтеза. Ретросинтез тропинона производят на оснок
биогенетических соображений (биомиметический синтез [51], Робина»
и Шепф [51а].
тропином
Биосинтез:
(из орнитина)
тропинок
Не ясно, действительно ли в качестве интермедиата образуется с”'1'
М-метил-Д^пирролиния или атака имеет место на стадии пиридоксамин~8ММ
наль.
В основе синтеза и биосинтеза лежат две реакции Манниха.
Р-На**. Ацетоидикарбоновая кислота
ноосх'Х>оон - н.о H1S0*'50?,
но соон г -со
210,1
нп
НООС^У^СООН
о
146,1
нп
р^дхуия. Декарбоиилирование а-гидрокенкарбоновой кислоты. Та-
же образом можно декарбонилировать щавелевую и а-кетокарбо-
^fAie кислоты- До настоящего времени механизм реакции мало изучен,
промежуточной стадии предполагается
.— -У
образование ацил-катиоиа.
R Ьн
I (/
Установка. Трехгорлая колба иа 500 мл, снабженная мешалкой
( цилиндрическим шлифом, термометром, газоотводной трубкой со
счетчиком пузырьков и шлангом. Реакцию следует проводить в хорошо
работающем вытяжном шкафу.
К 94 мл олеума (20%-иого) добавляют порциями при температуре от
- 5 до 0 СС (внутренняя температура) и перемешивании 42,0 г (0,20 моль)
моногидрата лимонной кислоты. После этого смесь перемешивают при
комн, температуре до уменьшения выделения монооксида углерода,
азатем нагревают до 30 РС. Как только выделение моиооксида углерода
закончится, реакцию прекращают. Образуется прозрачный желтый
раствор.
Далее реакционную смесь охлаждают д© 0°С и осторожно сме-
шивают с 145 г льда (максимальная внутренняя температура 10’С,
длительность ~20 мин). Смесь вновь охлаждают до 0°С, выдерживают
I ч прн комн, температуре и выпавшие кристаллы отфильтровывают
через стеклянный фильтр (Р2). Для освобождения адсорбированной
H2SO4 кристаллы дважды взмучивают с 20 мл этилацетата и от-
фильтровывают. После этого нх промывают 50 мл эфира н высушивают
в вакууме, получая 27,2 г (93%) продукта в виде бесцветных кристаллов
ст. пл. 133°C (разл.). Полученная по этой методике ацетоидикарбоновая
гаслота не изменяется в течение недели. В случае более продолжи-
тельного хранения ее перекристаллизовывают из этилацетата.
1н ЯМР(ДМСО-О6): 8 9,90 (с, шир.; 3 Н, ОН), 3,56 (с; 1 Н, СН=С—О), 2,09 (с;
СН2) (енольная форма). _____________________________
р-Иб*. Тропиион (ТЧ-метил-9-азабицикло[3.2.1]нонаион-3) [51]
Янтарный диальдегид
НзО* _ J—\
HjCO^O^OCHs онс сно
132.2 36,1
нп нп
BonTCWowoeKfl’ ДвУГ0Рлая колба иа 250 мл, снабженная капельной
Ринкой, обратным холодильником со счетчиком пузырьков и маг-
мой мешалкой.
к 6,61 г (50,0 ммоль, ~6,5 мл) 2,5-диметокситетрагидрофурана
54В
Р. 7. Природные соединения
7.1. Планирование синтеза Р ___________________549
и 20 мл воды при перемешивании прибавляют 2,2 мл коиц. НС] и
несколько секунд образуется гомогенный раствор, который 3
шивают еще 20 мин при коми, температуре и сразу же использ^
в синтезе тропинона.
2. Тропинок
86,1 31,0 146,1 139,2
см Е-5 НП
Реакция. Двухстадийная реакция Маиниха (внутри- и межмолекуляр.
ная) с последующим декарбоксилированием образовавшейся р-кего.
дикарбоновой кислоты. Реакция протекает в условиях, близких t
физиологическим (биомиметический синтез) [51а].
К бесцветному раствору янтарного днальдегида. полученного по
методике 1 (~50 ммоль), последовательно приливают 50 мл воды,
раствор 5,00 г (74.0 ммоль) гидрохлорида метиламина в 50 мл воды,
раствор 8,00 г (55,0 ммоль) ацетондикарбоновой кислоты Р-Иа в 75 мд
воды и раствор 4,43 г (25.0 ммоль) дигидрата гндрофосфата натрия
(Na2HPO4 2H2O), а также 0,73 г (1,83 ммоль) гидроксида натрия в 20 мл
воды; смесь перемешивают 8 ч прн коми, температуре в атмосфере азота
(pH смеси повышается с 1.5 до 4,5: выделяется СО2). Затем к смеси
прибавляют 3,3 мл конц. НС! н нагревают до 120°С. Нагревание
продолжают до прекращения выделения диоксида углерода (~ 30 мин)
Раствор охлаждают до комн, температуры, смешивают с 7,5 г NaOH
в 10 мл воды, насыщают NaCl и экстрагируют дихлорметаном
(6 х 30 мл). Объединенные органические фазы промывают насыщенным
раствором NaCl и высушивают над Na2SO4. После отгонки раствори-
теля и двукратной возгонки остатка при 4О’С/О,2 мм рт.ст. получают
4,37 г (63%) продукта в виде бесцветных кристаллов с т. пл. 43’С.
ИК(КВг): 2960, 2880, 2860 (СН, алиф ), 1710 (С=О). 1360 см’1
*Н ЯМР(СОС13): 8 3,4 (м; 2 Н, СН—N), 2,47 (с; 3 Н. N—СНА 2,95-1 45 (м; 8 «
СН2).
Р-12а-д**. 2,3,5,6-Тетраацетокснанорфнн [52]
Апорфины - группа алкалоидов, которые ведут свое биогенетически
происхождение от производного бензилтетрагидроизохинолина -лауД3'
нозолина Р-12в, в свою очередь образующегося нз двух молекУ-1
тирозина. Лауданозолии - предшественник более чем 400 алкалоид0*
таких, как алкалоиды апорфнна (~70 соединений), бисбензилизохии^
лина (~100 соединений), эритрина (~15 соединений) и морфина (*
соединений), В основе природного синтеза лежит окисление фенол
соединений обусловлена раз-
способами введения кислород-
-;i Многочисленность получающихся
1йЧЯЛМИ возможностями связывания и
функций в углеродный скелет.
Планирование синтеза
тетрэацетоксмапорфим
лауда ноэолин
По аналогии с биосинтезом апорфииы можно получить окислением
зуданозолнна. Прн этом предпочтительно образуется связь 6'-8.
образование связи 2'-4а приводит к алкалоидам морфина (биоми-
етический синтез) [51].
При окислении лауданозолина на первой стадии образуется семи-
инон, который может образовывать апорфии посредством С—С-свя-
лваиия по радикальному механизму. Если семнхиион не стабили-
даван образованием комплекса, он легко окисляется далее в о-хинои.
Последний взаимодействует с аминогруппой по механизму внутри-
молекулярного присоединения по Михаэлю, образуя производное
мбензопирроколина (Р-13) [54]. Соединения такого типа также найдены
1 природе [55],
Р-12а* Папаверина метоиодид [56]
осн3
339,4
нп
OCHj
499,4
НП
г •
141,9
см. Д-4
Реакция. Нуклеофильная 5ы2-реакция замещения. Алкилирование
,0ЭДнолина с образованием соли изохинолиния.
Смесь 17,3 г (50,0 ммоль) папаверина и 10.6 г (75,0 ммоль, ~4,4 мл)
вметана (осторожно1.) с 40 мл безводного метанола в течение
’ кипятят с обратным холодильником.
Смесь оставляют на 14 ч в холодильнике, отфильтровывают желтые
Исталлы и после перекристаллизации из МеОН получают 20,4 г (82%)
?°Дукта в виде желтоватых призмообразных кристаллов с т. пл.
70'С.
550 Р. 7. Природные соединения
7.1. Планирование синтеза Р
551
ИК(КВг): 1630, 1610 (C«N), 1515, 1495 см’1
1Н ЯМР(ДМСО-О6): 8 8,60 (д, J 7 Гц; 1 Н. C=CH-N), 8,25 (д, J у г
СН—CN), 7.85 (с; 1 Н, аром. Н), 7,80 (с; 1 Н, аром. Н), 7,08 (д, J 2 Гц; 1 ц• 1Ч
Н), 6,85 (д, J 9 Гц; 1 Н, аром. Н), 6,43 (дд, 9 Гц. J2 2 Гц; 1 Н, аром. Ц) 5 U*
шир.; 2 Н, Н2ОХ 4,35 (с; 3 Н, СН314,05 (с; 3 Н, СНД 3.96 (с; 3 Н, СНД 3,70 fe?£
СНД 3,66 (с; 3 Н, СН3), 3,35 (с; 2 Н, СН3).
Р-126*. Лауданозин [57]
осн3
499,4
СНдОН.к^.НаВ^
CKjOM; см.гл.Ю
NaBH^CM В-1
Реакция. Восстановление соли иминия до амина борогидридом
натрия. Синтез тетрагидроизохииолина из соли изохииолииня. Про-
межуточно образующийся 1,2-дигидронзохииолин после изомеризации
под действием воды в 1,4-дигидроизохинолин восстанавливается далее
Восстановление борогидридом надрия в безводном метаноле или
алюмогидридом лития в безводном ТГФ не дает определенного
продукта ввиду невозможности изомеризации лабильного 1,2-дигидро-
соединеиия.
К раствору 15,2г(30,0ммоль) метоиодида папаверина Р-12ав 150мл
метанола и 15 мл воды добавляют порциями при перемешивании П.Зт
(300 ммоль) борогидрида натрия и смесь в течение 30 мин кипятят
с обратным холодильником.
Затем МеОН отгоняют в вакууме, прибавляют 50 мл воды и водную
фазу трижды экстрагируют СНС1Э (всего 250 мл). После промывания
объединенных хлороформных фаз водой и насыщенным раствором NaCl
их высушивают над Na2SO4 н отгоняют растворитель. Остаток
рекристаллизовывают из МеОН, получая 9,12 г (85%) продукта в виЯ
бесцветных тонких иголочек с т. пл. 115ЭС.
ИК(КВг) 1610, 1590, 1520 см’1.
'Н ЯМР(СОС1,): 6 6,63 (с; I Н, аром. Н), 6,60 (д, J 2 Гц; I Н, аром. Н), 6.51 £
J 2 Гц; I Н, аром. Н), 6.48 (с; 1 Н. аром. Н). 6,03 (с; I Н. аром. Н), 3.78 (с; 6 J
ОСН,). 3,72 (с; 3 Н, ОСН,), 3,53 (с; 3 Н, ОСН,), 3,3-2,5 (м; 7 Н, СН + СНг). У
(с; 3 Н, N—-СН,).
реакция. Расщепление алкилариловых эфиров 48%-йой бромоводо-
родной кислотой.
Смесь 7,15 г (20,0 ммоль) лауданозина Р-126 с 25 мл (37,3 г) 48%-ной
бромоводородной кислоты кипятят в течение 5 ч с обратным холо-
дальником.
реакционную смесь упаривают в вакууме до половины объема,
оставляют на 14 ч в холодильнике и выпавший гндробромид пе-
рекристаллизовывают из метанола. Получают 7,19 г (94%) продукта
в виде сероватых кристаллов с т. пл. 232 °C.
Примечание. Гидробромид лауданозолина легко окисляется. Его щелочной
раствор сразу приобретает глубокую фиолетовую окраску вследствие окисления
ислородом воздуха (ср. удаление следов кислорода в азоте щелочным раствором
иршаллола).
ИК(КВг)’ 3200 (ОН), 1600 (С=С, аром.), 1520 (С=С, аром.), 1430, 1350,
1230 см*1.
н ЯМР (ДМСО-О6): 8 9,93 (с, шир.; 1 Н, NH), 7,50 (с, шир.; 4 Н, ОН), 6,8- 6,4 (м;
Н, аром. Н), 6,1 (м; I Н, аром. Н), 4,40 (с, шир.; 1 Н, СН), 4,0-2,3 (м; 9 Н,
СН2 + снз).
^Ф(МеОН); X^Qge) 286 нм (3.78).__________________________________________
Р-12г**. 2,3,5,6-Тетрагидроксиапорфина гидрохлорид [52]
*82,8 344 в
нп
Реакция. Окислительное С—С-сочетание фенолов (окисление феио-
Можно предположить образование в качестве интермедиата
р^мерно стабилизированного арилокси-радикала (семихинона), ко-
РЫЙ в конц. растворе образует хелатный комплекс с железом. Обра-
Мние алкалоидов группы апорфииа и морфина происходит в природе
г^добных предшественников по аналогичному механизму. Бвомк-
^йческий синтез [51а].
552
Р. 7. Природные соединения
7.1. Планирование синтеза Р
553
Растворяют 1,91 г (5,00 ммоль) гидробромида лауданозолина
в 10 мл воды и прибавляют в один прием к 13 мл охлаждаемою
0,5 М раствора хлорида железа(Ш). Сразу же появляется глубок
фиолетовое окрашивание (хелатный комплекс железа с пирокат^
новыми группировками). Раствор энергично встряхивают, оставляютр
5 ч при комн, температуре, а затем прибавляют 10 мл конц. HCL
Реакционную смесь выпаривают в вакууме прн 30-40 °C, а остатг,
взмучивают с эфирным раствором хлороводорода на свету до нсчеж
веиия желтой окраски эфира. Остаток содержит практически чисть.?
апорфин, который можно перекристаллизовать из смесн вода -Kot
НС1, получив 1,10 г (64%) продукта в виде серых игольчатых кристалла
с т- пл. 229 °C. Предпочтительнее получать тетраацетат из неочищенно?
тетрагидроксиапорфина.
Примечание. При хроматографировании рацемического тетрагилроксиа^ (
фина на целлюлозе образуются две зоны, т.е. происходит разделение на аил-
поды [распределительная хроматография на бумаге в системе изопропилов#
спирт-вода 3:1; Rf (+ ^соединения 0.55; R( (— )-соединсння 0,7. Значения 1
получены с использованием лауданозолина в качестве стандарта (Я/1)].
ИК(КВг); 3350 (ОН), 284(Г(СН), 2650 (NH), t600, 1460, 1300 см"1.
’Н 5MP(D2O-NaOD, 2,2-диметил-2-силапентан-5-сульфонат натрия: 8 0 мд.'
8 7,66 (с; 1 Н, Н4), 6,44 (с; 1 Н, Н’), 6,23 (с; 1 Н, Н7), 2,31 (с; 3 Н, СНД 3,5 -2J(к
7 Н, СН + СНг).
УФ(МеОН): XMW(lg€) 306 (4,14), 281 (4,14), 220 нм (4,54).
Р-12д. 2,3,5,6-Тетраацетоксиапорфин [52]
344,8
ОАс
Реакция. Ацетилирование гидроксигрупп фенола смесью ацетат*1'
рн д-пиридин.
Полученный из 1,91 г (5,00 ммоль) лауданозолина неочншеня**
апорфии Р-12г (после взмучивания с эфирным раствором хлорово^
рода) промывают эфиром (2 х 20 мл) и перемешивают в течение 48 ч
смесью 10 мл безводного пиридина и 10 мл ацетангидрнда при 20
Затем пиридин н ацетаигидрид выпаривают в вакууме,
смешивают с 20 мл насыщенного раствора МаНСОэ (преврап^
гидрохлорида тетрааиетоксиапорфииа в свободный амин) н
гируют эфиром. После промывания эфирной фазы водой и насышв*1**,
раствором NaCl ее упаривают, а остаток перекристаллнзовывак* (
эфира, получая 1,52 г (65%) продукта в виде желтоватых иголоч
pi, 177-178°С (ТСХ: силикагель, СНС1Э-МеОН-бензол 8:1:1;
Х°-45’-
Примечание. Нагреванием тетраацетоксиапорфина с небольшим количеством
кони- получают бесцветные иглы гидрохлорида тетрагидроксиапорфина.
jnffk.Br): 2900, 2780, 1760 (С—О), 1590, 1500 см"1.
НЯМР(СОС13): 8 7,78 (с; 1 Н. Н4), 7.13 (с; I Н. Н1), 6.95 (с; 1 Н, Н7), 2,53 (с; 3 Н,
N .СН3), 3,5-2,5 (М; 7 Н, СН2 + СН), 2 30 (с; 12 Н, СОСН3),
р-13** Тетрагмдроксидибензотетрагидропнрроколина метохлорид [54]
Реакция. Окисление пнрокатехииовой группировки в ортохинон
с последующим нуклеофильным присоединением к нему аминогруппы
присоединение по Михаэлю); ср. с реакцией в конц. растворе хлорида
железа(Ш) (Р-12г).
Это соединение встречается в природе в виде трнметнлового эфира
(криптаустолнн) [55]. Его биосинтетическим предшественником, как
и предшественником апорфина Р-12д, является бензилтетрагидроизо-
\инолин-лаудаиозолин Р-12в. Его можно также получить in vitro
биомиметическим синтезом посредством окисления лауданозолина.
К раствору 1,91 г (5,00 ммоль) гидробромида лауданозолина Р-12в
8 200 мл воды прибавляют в один прием 550 мл 0,02 М раствора хлорида
*елеза(Ш). Появляющееся глубокое фиолетовое окрашивание спустя
^которое время бледнеет.
Через 5 ч к смеси прибавляют 75 мл конц. НС1, смесь упаривают
8 вакууме при 40 °C до -20 мл н оставляют на 2 дня в холодильнике,
после чего выпавший в виде серых игл продукт перекристаллизовывают
из МеОН, получая 1,54 г (85%) конечного продукта с т. пл. 310 SC, Rf0,9
'Распределительная хроматография иа бумаге в системе изопропиловый
СпиРт-вода 3:1; значение Rf получено при использовании лаудано-
^тииа в качестве стандарта).
^(КВг); 3150 (ОН), 1600 (С-С, аром.), 1500 (С=С, аром.), 1460, 1400, 1260,
[П>0 см'1,
,^МР(ДМСО-О,):8 7,23(е. шир.; t Н, аром. Н), 7,17 (с, шир.; 1 Н, аром. Н). 6,7
4 • * Н, аром. Н), 5,2 (м; 1 Н, СН). 4,02 (с, шир.; 4 Н, ОН), 3,43 (с: 3 Н, СН3),
у~;2.4 (м; 6 Н. СН,).
-c£4«~IH( Хвис(1gе) 290 нм (3,96).__________
554
Р. 7. Природные соединены
7.1. Планирование синтеза Р
Р-14а-д**. ( + )-Трнггофан [58]
Триптофан-это а-аминокнслота, в молекуле которой содержу
индольная группа. Триптофан относится к незаменимым аминокисло,
там. не образующимся в организме человека, и входит в состав
пептидов и белков. Кроме того, ои является предшественником в
биогенезе индола и алкалоидов цинхоны, а также множества вторичащ
метаболитов.
За немногими исключениями (например, ^-аланин или у-аминомас-
ляная кислота) все природные аминокислоты являются а-аминокнсло.
тами. Известно более 200 соединений, имеющих структуру такого типа.
В состав белков входят лишь около двадцати аминокислот. Обычно
природные аминокислоты имеют S-конфигурацию при С-2. В некоторых
метаболитах микроорганизмов можно, однако, обнаружить R-амияо-
кислоты.
Р-14а**. 2-(2-Нитрофенил)акролеин [58]
сн,
137J П9,2
т см.К-23
Р: 23/24/25-33
С: 26-57-44
СНД НМ(СНф
177,2
НП
см.Е-48, см.ж-п
реакция. Образование С—С-связи конденсацией активных метиле-
новых и метильных соединений с амидоацеталями в енамины с
последующей реакцией Манниха и элиминированием амина.
Смесь 39,8 г (0.29 моль) о-нитротолуола, 44,1 г (0,37 моль) диме-
тилапеталя N.N-диметилформамида и 100 мл безводного диметвлфор*
мамида нагревают в течение 32 ч в атмосфере азота при перемешивания;
при этом внутренняя температура возрастает со 130 до 150 °C и
образующийся метанол отгоняется иа колонке.
Ярко-красную реакционную смесь по охлаждении прикапывав»1
в течение 1 ч к охлаждаемой до 5 °C смеси 43,5 г (0,39 моль) 40%-ного
водного диметиламина, 90 г (1,11 моль) 37%-ного раствора формалина,
75 г ледяной уксусной кислоты и 150 мл метанола и после этого
перемешивают 30 мин.
Реакционную смесь концентрируют в вакууме (отогнать 200-250 мл
дистиллята), остаток охлаждают и прикапывают к нему в течение 1 ’
650 мл ледяной воды. Образовавшийся коричневый кристаллическая
осадок выдерживают 2 ч при 5 °C, отсасывают, промывают ледяно?
водой и после высушивания в вакууме получают 44,0 г (86%) альдегид*
с т. пл. 51-52 °C.
ф1рой продукт на следующей стадии вводят непосредственно
пеакдию. Его можно очистить перекристаллизацией из EtOH и
ь Донкой в вакууме (т. кип. 101 -102сС/0,005 мм рт.ст.; при тем-
.^туре бани выше 120 °C вероятна вспышка’.), что приводит к
^лучению желтоватых кристаллов с т. пл. 54-55 °C.
^КВг): 1690 (С=ОХ 1615 |C=Q. 1525 см’1 (КОД
7flMP(CDCl3): 8 9,64 (с; 1 Н. альд. Н), 8,2-7,t (м; 4 Н, ароМ. Н), 6,53 6,36 (с; t Н,
.<н»|Л. Н):_____________________________________________ _______
р.]4б**. N-Формиламиномалоновой кислоты диэтиловый эфир [59]
I 1)NaHO, НОЛс I о-сн-ын-с^'
q^.HCOOH о-™ ин-сн
Н; г ’ CCkEt
160.2 203,2
уЛ-З см.гя.10 НП
Реакция. С-Нитрозирование карбонильного соединения; восстанов-
ление c=n-oh —— 'Ch-nhj, • N-формилирование.
К энергично перемешиваемому раствору 91,3 г (0,57 моль) диэтило-
вого эфира малоновой кислоты (переги., т. кип. 86-87 °С/11 мм рт.ст.)
в 100 мл ледяной уксусной кислоты медленно прикапывают раствор
114г (1,65 моль) нитрита натрия в 165 мл воды и реакционную смесь
выдерживают 20 ч при комн, температуре.
Затем реакционную смесь экстрагируют хлороформом (3 х 200 мл),
объединенные хлороформные фазы высушивают иад Na2SO4 и раство-
ритель отгоняют в вакууме. Продукт нитрозирования остается в виде
желтоватого масла (НО г), которое растворяют в 500 мл муравьиной
кислоты, добавляют на кончике шпателя цинковой пыли и умеренно
иагревают до тех пор, пока нс начнется реакция. Затем порциями
прибавляют 88,0 г (1,35 моль) цинковой пыли таким образом, чтобы
температура реакционной смеси ие превышала ^80'С.
По окончании прибавления цинковой пыли смесь перемешивают еще
1 ч при 80 °C и фильтруют горячей. Муравьиную кислоту отгоняют
* ВДхууме, а остаток растворяют в 300 мл СН2С12. Полученный раствор
промывают 20%-иым раствором NaCl (3 х 50 мл), насыщенным раст-
«°Ром NaHCO3 (2 х 100 мл) и высушивают над Na2SO4. Остаток,
Слученный после отгонки растворителя в вакууме, растворяют в
большом количестве эфира и смешивают с «-пентаном до начала
Помутнения. После выдерживания раствора при 0°С в течение 15 ч
получают 77,0 г (66%) N-формиламииомалоиового эфира в виде
^аетных кристаллов с г. пл. 51-52 °C.
ИК(КВг).- 1750, 1650 см'1 (С=О).
кЯМР(ДМСО-Вб):8 8,98(с, шир.; 1 Н, Nil), 8,IB ic 1 Н, О=СН), 5,18 (д, J В Гц;
!ДСН), 4,25 (кв, У 7 Гц; 4 Н, ОСНД >..20 (т, J 7 Го; 6 Н, СИ,).
556
Р, 7, Природные соединения
Р-14в*. цис-1 -Формил-5-гндрокси-4>(2-нитрофенил)пнрролидинд,
карбоновой-2,2 кислоты диэтиловый эфир [58]
^Асно | + ОНС —NH —СН I г COjEt 177,2 203,2 Н CO,Et H-j-yco^t NaOEt f<^V'TVN"CH0 —~ 379,4 НП
Реакция. Присоединение по Михаэлю ацилированного аминомало,
нового эфира к а. р-не насыщенной альдегидной группе, сопровождаю,
щееся циклизацией с образованием а-гидрокснпнрролидина.
К охлажденному до О °C раствору 27,0 г (0,15 моль) альдегида Р-14а
н 33,0 г (0,16 моль) N-формиламнномалонового эфира Р-146 в 150 мл
безводного этанола прн перемешивании прикапывают в течение 15 мив
2 мл I М раствора метилата натрия в этаноле н смесь перемешивают
еще 1 ч.
Выкристаллизовавшийся продукт выдерживают 4 ч при -20'С.
отсасывают, промывают EtOH при — 60’С и после высушивания
получают 44,4 г (78%) продукта с т. пл. 109-НО °C; после перекристал-
лизации из EtOH получаются бесцветные кристаллы с т. пл. 113-115°С.
ИК(КВг): 3530 (ОН), 1740, 1685, 1660 (С=О), 1520 см’1 (NO2).
JH flMP(CDCl3): 8 8,46 (с; I Н. формил. Н). 7.9-7,25 (м; 4 Н. аром. Н). 5,98,5,81
(т. J 4 Гц; два д после дейтерирования; Н5, смесь ротамеров в соотношении 5:1).
4,5-3,7 (м; 6 Н, включая кв, J 7 Гц; ОСН2 + Н* + ОН), 3,3 -2.8 (м; 2 Н. Н3), 1.31
(т, J 7 Гц; 6 Н, СН3).
Р-14г**. 2-Этоксикарбонил-2-формамидо-3-(3'Иидолил)пропнономй
кислоты этиловый эфир [58]
3794 332,4
НП
Реакция. Восстановление нитрогруппы до аминогруппы катали^
ческим гидрированием. Раскрытие карбиноламина с высвобождая11^
альдегидной функциональной группы, циклизующейся внутримолек)
лярио с ароматической 1ЧН2-группой в индол (образование енаМИВ3
вариант синтеза иидола по Рейссерту.
В автоклаве гидрируют 8,00 г (21,0 ммоль) пирролидина Р*
в 100 мл метанола в присутствии 2.50 г никеля Ренея встряхиванием И*
давлении водорода 3 бар и коми, температуре. яК?т
По окончании поглощения водорода катализатор отфнльтровЫ®
7.1. Планирование синтеза Р
557
фильтрат упаривают примерно до 1/4 его первоначального объема,
^•атки метанола удаляют азеотропной перегонкой после прибавления
про мл толуола, а получившийся остаток*в течение 30 мин кипятят
обратным холодильником. По охлаждении кристаллизуется 6,70 г
(96%) продукта с т. пл. 176—177 °C. который после перекристаллизации
0з EtOH выпадает в виде бесцветных кристаллов с т. пл. 178-179 °C.
иК(КВг): 3370, 3315 (NH). 1745 см-1 (С==О).
ш яМР(ДМСО-В6): 8 10,9, 8,5 (с, шир.; 1 Н, NH), 8,05 (с; 1 Н, формил, Н), 7,5- 6,8
5 Н. аром. Н), 4,10 (кв. J 7 Гц; 4 Н, ОСНД 3.62 (с; 2 Н, СНД tД5 (т; J 7 Гц;
,Н. СН,). _____________________________________________
Р-14д*. (±)-Триптофан [58]
Ш hTcV‘
н
1) NaOH
г^ОАс.-СОг
204,2
НП
332,4
Реакция. Гидролиз сложноэфирной н амидиой групп, термическое
^карбоксилирование образующегося производного малоновой кис-
юты.
Суспензию 4,20 г (12,6 ммоль) сложного эфира Р-14г в 50 мл
и%-иого NaOH в течение 18 ч кипятят с обратным холодильником при
перемешивании. Затем добавляют 20 мл ледяной уксусной кислоты
1 смесь кипятят с обратным холодильником еще в течение 18 ч.
После выдерживания в течение 15 ч при 0°С образовавшийся
ксцветнын осадок отсасывают, промывают ледяной водой н высу-
живают. получая 2,06 г (80%) продукта. Двукратная перекристаллизация
1,3 80%-ной НОАс дает 1,55 г (60%) триптофана с т. пл. 295 °C (разл.).
4К(КВг): 3400 (NH), 3040, 1670 см'1 (С=О).
'Н 8Mp[D2O-(NaOD + Na3POJ]: 8 8,05-7,05 (м; 5 Н. Н2, Hs-Ha), 4,4-2,8 (м;
1!£снг-сн)._____________________________________________________
P-lSa-B**. N-Форинл-р-гидроксилешшна этиловый эфир [60]
НО NH-CHO
!Н^сн-с-с-н
А А
н CO2Et
В Последнее время в метаболитах грибов обнаружены дегидроами-
кислоты и необычные гндрокснаминокислоты. Некоторые из этих
Мнений проявляют антибиотическое действие по отношению к
^^положительным бактериям [62].
аМи еГИДР0амиН0Киел0ТЬ1 можно перевести в энантиомерно чистые
^кислоты гидрированием с хиральными родай-фосфниовыми ка-
558
Р» 7. Природные соединения
7.1. Планирование синтеза Р 559
тализаторамн [63]. Кроме этого, их можно использовать для получе
аминокислот с гетероатомом в ^-положении.
Синтез дегидро- и гидроксиаминокислот можно осуществить
цией изоцианидов (изоиитрилов) с альдегидами. Этот широко
меняющийся метод позволяет получить множество соединений
ствениой структуры [64].
Р-15а**. Изоциануксусной кислоты этиловый эфир [60]
0HC-NH-CH2-C0tEt
131.1
нп
1! ₽0С13, Et3N (
П 2) Na2C03
₽ОС[3; см М-2б
EtjN: см. гл 10
1C=N-СН2-CO2Et
113,1
НП
Реакция. Синтез изоцианида из формамида путем отщепления вода
оксихлоридом фосфора (лучший метод получения изоцианидов). Изо-
циаииды имеют кислотный водород в a-положении благодаря наличию
изоннтрнльной группы, действующей аналогично нитрильной группе.
а-Металлированные изоцианиды позволяют ввести а-аминоалкильную
группу в органические и неорганические молекулы путем нуклеофиль-
ного замещения.
Внимание! Реакцию необходимо проводить под тягой; резиновые
перчатки!
К раствору 65,5 г (0,50 моль) этилового эфира N-формилглищша
3-24 и 125 г (1,24 моль) триэтиламина в 500 мл дихлорметана прикапы-
вают при 0 °C 76,5 г (0,50 моль) оксихлорида фосфора и смесь перемеши-
вают 1 ч прн этой температуре. Затем медленно прибавляют при
20-25 °C (важно соблюдать указанный интервал температур!) и энергич-
ном перемешивании 100 г безводного карбоната натрия в 400 мл
(осторожно, сильное вспенивание!) и полученную смесь перемешивают
30 мин при комн, температуре.
После разделения фаз водную фазу разбавляют до 1000 мл и экстра-
гируют СН2С12 (2 х 250 мл). После промывания органической Ф331"1
насыщенным раствором NaCl, высушивания над К2СО3 н отгонки
растворителя иа роторном испарителе остаток перегоняют в вакуУ^-
получая 43,1 г (76%) бесцветной жидкости с т. кип. 80-82 °С/12 мм рт- сг-
ИК(пленка): 2150 (NC), 1750см’1 (С==О).
*Н ЯМР(СС14): 5 4,28 (кв, J 7 Гц; 2 Н, СН2—ОХ 4,25 (с; 2 Н, СН2- N), 1,33
J 7 Гц; 3 Н, СНЭ).
* Очевидно, объединенных органических фаз-Прим. ред.
реаь
при-
род-
р-156**- тронс-4-Этоксикарбонил-5-изопропил-2-оксазолии [60]
c=N-CH2-C02Et 113,1 СМ. 3-28 е Na* 1С= й-сн-С02Е1 + (Н3С)2СН-СНО
72.1 см. К- 14а
S На ge Н «,ЦСН-ТТ~И (Л Н н*_ оЛн (Н^сн-^-н
1 Н СО,ЕЕ Н COjEt Н CO2Et
I --
185,2
НП
Реакция. Нуклеофильное присоединение металлированного эфира
д-изоциаяалканкарбоновой кислоты по карбонильной группе с после-
дующей циклизацией в 4-металлированный эфир оксазолинкарбоиовой
гислоты. При этом спиртовой кислородный атом связывается с элект-
роиодефипитным атомом углерода изонитрильиой группы. Протоииро-
вание растворителем дает 2-оксазолин. Цианид иатрия используется как
основание.
К суспензии 0,49 г (10,0 ммоль) цианида натрия (осторожно, силь-
ный яд!) в 20 мл безводного этанола прикапывают при перемешивании
при ОС раствор 9,00 г (79,6 ммоль) этилового эфира изоциануксусной
кислоты Р-15а (тяга! резиновые перчатки!) и 5,74 г (79,6 ммоль) нзомас-
1яного альдегида (перегн., т. кип. 63 °С/760 мм рт. ст.) в 30 мл безводио-
п этанола. Смесь перемешивают при той же температуре до исчезнове-
ния в ИК-спектре полосы поглощения нзоиитрила (vNC 2140-2160 см'1)
Чч).
Далее растворитель отгоняют в вакууме роторного испарителя
Максимальная температура бани 60 “С) и после перегонки остатка
случают 10,6 г (71%) продукта с т. кип. 75°С/1,5 мм рт. ст.
(пленка): 3090 (Н—C«*N), 1735 (С=О), 1620 см’1 (C«N).
н *MP(CDC13): 8 6,80 (д, J 2 Гц; 1 Н, Н2). 4,5-4,2 (м; 2 Н, Н4, HSX 4,40 (т, J 7 Гц;
: Н, 0СН2), 1,8 (м; 1 Н, СНХ 1.40 (кв, J 7 Гц; 3 Н, О— С—СНД 0,95 (д, J 7 Гц;
2!1£НзХ 0,К (Д. J 7 Гц; 3 Н, СН3),___________________________
р-15в** N-Формил-р-гцдроксилейшгаа этиловый эфир [60]
н
НО NH-CHO
,иг. H.O.NEt, , v II
V^CH-Y^-н —12—(hsc)2ch—с—с—н
H c°2« H CO,Et
185-2 203,2
см тл ю НП
R Реакция. Раскрытие оксазолинового кольца в ходе присоединения
к p-N-формилированиому спирту, катализируемое основанием.
560
Р. 7. Природные соединения
7.1. Планирование синтеза Р
561
Нагревают в течение 1 ч при 100 °C 3,70 г (20,0 ммоль) трацс^
этоксикарбояиЛ’5-изопропил-2-оксазолина Р-156, 1,0 мл (55,0 ммоди
воды н 0,1 г тряэтиламина.
Избыток воды и триэтнламина отгоняют в вакууме (максимальвац
температура банн 60С0.1 мм рт. ст.), к остатку добавляют 5 мл CQ
(осторожно!) и смесь выдерживают 14 ч в холодильнике. Выпавщ^
кристаллы (возможно, только после потирания стеклянной палочкой)
отфильтровывают н после промывания небольшим количеством охла».
денного льдом СС14 получают 3,49 г (86%) продукта с т. пл. 102°C
После перекристаллизации из воды т. пл. продукта составляет ПО’С
ИК(КВг): 3380 и 3330 (ОН. NH), 1735 (сл. эфир), 1660 (амид), 1080 см *.
‘Н ЯМР(СОС13): 6 8,25 (с, шир.; 1 Н, СНО), 7,00 (д, тир.; J 11 Гц; 1 Н, NH),
(дд, JCH NH 11 Гц. J, } 4 Гц; I Н, Н2), 4,20 (кв. J 7 Гц; 2 Н, О—СН2), 3,70 (дц?
4 Гц, J2 8 Гц; 1 Н, Н*), 3,50 (с. шир.; 1 Н, ОН), 1,65 (м; I Н, СН), 1,33 (т, /7 Гц.
3 Н, СН3), 1,05 (д, J 6,5 Гц; 3 Н, СН3), 0,95 (д, J 6,5 Гц; 3 Н, СН3).
Р-16 **. а-Формнламнно-р,р-дяметилакр«ловон кислоты этилопл
эфир [61]
NC НА . 'COjEt N3C4 + С =0 н3с КО 7-Ви Н3С NH-CHO H3C'CO2Et
113,1 5В.1 112,2 171,2
НП см. гд Ю см. А-5 НП
Реакция. Синтез эфира а-амняоакриловой кислоты присоединением
металлированного изоянтряла к кетону. При этом после депротонирова-
ния СН-кяслотяого язонитряла вначале образуется карбанион щавеле-
вой кислоты, один из таутомеров которого подвергается электродный-
ческому раскрытию кольца с образованием а-аминоакрилового эфира
Схема реакции
н3с
ic=bH-CH2-co2Et * \=о *Ог-Л2
H3c7
О NC § 5
• HjC-C-C-H
НэС COjEt HjC cQje, HjC COjEt
H3C №CH—O' H»C NH-CH°
>=< >=<
HjC CO2Et H3C COjEt
К раствору 4,71 г (42,0 ммоль) mpewt-бутилата каляя в 30 мл 6*1
ного ТГФ добавляют при перемешивании и температуре от
— 70 С 4,52 г (40,0 ммоль) этилового эфира нзоциаиуксусиой кисЛ
в 10 мл ТГФ (тяга!). Затем прикапывают 2,33 г (40,0 ммоль)
(1 водного ацетона в 5 мл ТГФ.
раствору дают нагреться до комн, температуры, прибавляют 2,5 мл
[яной уксусной кислоты я растворитель отгоняют в вакууме (макся-
:1ьная температура бани 40 JC). К остатку добавляют 50 мл эфира
,0 мл воды, эфирную фазу отделяют, а водную фазу дважды экстраги-
эфиром. Объединенные эфирные фазы промывают 10 мл 2 М
атвора NaHCO3 н высушивают над Na2SO4. После отгонки раствори-
и перекристаллизации остатка из циклогексана получают 5,20 г
^е/о) кристаллического акрилового эфнра с т. пл. 77,5 С.
HK(KSr): 3270 (NH). 1720 (С=О), 1660(амид I), 1510(амид 11), 1625 см-1 (С=С).
|ц ЯМР(СОС13): 6 8,16 [с. шир.; 0,7 Н, СНО (ZJ-амида], 7,95 [д, J 12 Гц; 0,3 Н,
СНО (Е)-амида]. 7,40 [с, шир.; 0,7 Н, NH (2>амида], 7,20 [д, шир., J 12 Гц; 0,3 Н,
SH (Е)-амида], 4,20 (кв, J 7 Гц; 2 Н, СН,—О), 2,21 и 1,95 [2 с; 0,3 х 6 Н, 2СН3
1Е)-амида], 2,16 и 1,86 [2 с; 0,7 х 6 Н, 2СН3 (2>амида], 1,28 (т, J 7 Гц; 3 Н. СН3).
Примечание. В связи с затрудненным вращением вокруг С--N-связи при
, .ш. температуре формамиды существуют в двух стереоизомерных формах,
< орые можно различить по * 1Н ЯМР-спектру (ср. с понятием «температура
1 и 1ССЦСНЦИИ»).
Р-17а-е ***. трет-Бутнлокснкарбоинл-2-фшвлалаянл-ь-валина
метиловый эфир [65а]
С~СО—NH—CH—СО—NH—CH —СО-СН*
I I
снг сн(сн3)г
Ph
1 Бок-l— Rhe—l—Vai—OCHj)
Соединение представляет собой дипептид, образующийся в результа-
э^анмодеЙствия карбоксильной группы фенилаланина с амияогруп-
валина. Чтобы осуществить целенаправленное образование этой
| гиднон связи (амидная связь), аминокислота, используемая в качест-
^слотного компонента, должна быть блокирована по аминогруппе
О н активирована по карбоксильной группе (Р-17д). В амннокнело-
1 -пользуемой в качестве аминного компонента, карбоксильная груп-
»лжна быть блокированной, а аминогруппа-свободной и актявнро-
(ср. Р-236) [656].
-’Дной из главных проблем синтеза пептидов является легкая рацемя-
’’ хиральных аминокислот с активированной карбоксильной груп-
пРи действии оснований. Такая изомеризация особенно вероятна
МиНокислот, имеющих ацильную группу прн атоме азота, так как
случае возможно промежуточное образование 5-оксазолояа. При
Рацемизация протекает через енольную форму:
562
Р. 7. Природные соединения
Вот почему хлорангидриды кислот в пептидном синтезе вообще це
используются (ср. Р-236). Вместо этого часто применяют азиды кислот
и активирование карбоксильной группы путем взаимодействия с дицвд.
логексялкарбодиямидом (ДЦК). Для зашиты аминогруппы можно ис-
пользовать средн прочих mpem-бутокснкарбояильяую (Р-17г) и бевзил-
оксикарбонильяую группы (ср. с. 434 н сл.).
Новым реагентом для активирования карбоксильной группы являет-
ся циклический карбонат Р-176. Пептидная связь с этим реагентом
образуется без рацемизации (Р-17е). Это соединение также полезно для
переноса mpem-бутоксикарбонильиой группы (Р-17г).
Р-17а*. 4-Гидрокси-3-оксо-2,5-дифенил-2-дигидротнофеидноксид-11
[66] г. „
НО. .0
p^S-^Ph + V°»Et ---------------_
Оз cOtEt Ph-<5>-ph
246,3 146,1 300,3
НП см. К-20 НП
Реакция. Внутри- и межмолекуляряая конденсация Кляйзена диэфира
щавелевой кислоты (карбонильный компонент) с сульфоном (СН-кис-
лотяый компонент).
В 400 мл безводного этанола добавляют порциями 6,90 г (0,26 моль)
свеженарезанного натрия. К образовавшемуся раствору этилата натрия
прибавляют 30,8 г (0,13 моль) дибеизилсулъфона Д-З, 21,9 г (0,15 моль,
— 20,4мл) диэтилового эфира щавелевой кислоты (переги., т.кип
185 °С/760 мм рт. ст.) и смесь в течение 4 ч кипятят с обратным хоДО*
дильннком. Образуется ярко-желтый раствор.
Реакционную смесь упаривают до — 200 мл и выливают в 350 мл
воды. Выпавший непрореагнровавший сульфон отфильтровывают. К
фильтрату при охлаждении льдом и энергичном перемешивании при*2'
пывают конц. HCI ( — 20 мл) до pH 2. Выпавшее производное тиоф^2
отфильтровывают, промывают 50 мл охлажденного льдом этаиол2
и после перекристаллизации из 200 мл EtOH получают 15,4 г проДУ*1^
Маточный раствор выпаривают, а остаток перекристаллизовывают п
80 мл EtOH, получая еще 9,1 г продукта. Всего получают 24,5 г (65' I
продукта в виде бесцветных кристаллов с т. пл. 241СС.
Примечание. Вводимый сульфон следует тщательно обезводить.
ИК(КВг): 3500-2800 (ОН), 2905 (СН), 1730 (С=О), 1650 (С=С), 1160. ПЗ°сМ
(S—О). , и
'Н ЯМР(ДМСО-D,): 8 8,3-7,3 (м; -II Н, феи. Н + СН), 5,98 (с, шир.;
обменивается в D3O).
7.1. Планирование синтеза Р
563
р-17б**. 4,6-Дифенилтяено[3,4-<1][1.3]диоксолон-2-диоксид-5,5 [67]
“И СО С1 г, пиридин 0 <А
°2 ph-t^-ph 0,
300,3 98,9, 79,1 326,3
от см.гл.10 НП
Р: 26
С: 7/9-24/25-45
Реакция. Синтез циклического карбоната из фосгена н 1,2-дигидрок-
слсоединения (диенольная форма) в присутствии третичного основания.
К раствору 15,0 г (50,0 ммоль) производного тиофена Р-17а в 250 мл
безводного ТГФ н 8,70 г (НО ммоль, ~ 8,9 мл) безводного пиридина
прикапывают при перемешивании и охлаждении холодной водой 50 мл
(viOO ммоль) 20%'Ного раствора фосгена в толуоле (осторожно. едкое
вещество; тяга!) с такой скоростью, чтобы температура реакционной
смеси держалась в пределах 15-20 °C. После этого реакционную смесь
перемешивают в течение 1 ч прн комн, температуре.
Выпавший гидрохлорид пиридиния отфильтровывают. Из фильтрата
удаляют избыток фосгена пропусканием через него азота (~ 40 мин)
три этом к выходу установки присоединяют промывную склянку с 2 М
NaOH). Раствор упаривают до ~ 150 мл, отфильтровывают вновь вы-
павший т идрохлорид пиридиния и после выдерживания в течение 14 ч
в холодильнике получают 11,9г (73%) продукта в виде зеленоватых
флуоресцирующих игл с т. пл. 245-248 °C (разл.).
Примечание. Соединение следует хранить без доступа влаги.
ИК(КВг): 1895, 1810, 1730 (С=О), 1660 (C=Q 1310 см‘‘.
jl ЯМР(ДМСО-Р6): 6 8,2-7.8 (м; 2 Н, аром. Н), 7,8-7^ (м; 8 Н, аром. Н).
Р-17в**. 4-трет-Бутилоксякарбояил-3-оксо-2,5-дифенил-2,3-
дигидротнофеидноксид-1,1 [68]
р
On °х О-СС^г-Йи
Мг-8и0Н
U2 i
326'5 74.1 400.5
см гл. 10 НП
с Реакция. Взаимодействие циклического эфира угольной кислоты
^pew-бутиловым спиртом с образованием мояо-трет-бутилового
;*Ира угольной кислоты. Переэтерификация циклического эфира уголь-
(hv Кнслоты с образованием открытоцепиого эфира угольной кислоты
олеофильное присоединение спирта к карбонильной группе с после-
дим элиминированием). Соединение можно использовать как реа-
7.1. Планирование синтеза Р
565
564
Р. 7. Природные соединении
гент для переноса mpem-бутокснкарбонильяой группы на
rnh2. %
К раствору 6,52 г (20,0 ммоль) 4,6-дифеннлтиеио[3.4-ё][1,3]дИоь^
лои-2-дноксида-5,5 Р-176 в 150 мл безводного дихлорметана добавляв
1.80 г (24,3 ммоль) т/>*ти-бутнлового спирта, а также 1,58 г (20,0
— 1,61 мл) безводного пиридина и смесь перемешивают 2 ч при 20=г
Образуется прозрачный желтый раствор.
Затем реакционную смесь промывают насыщенным растворо
NaHCO3 (2 х 60 мл), 60 мл 20%-ного раствора лимонной кислоты
60 мл воды и 60 мл насыщенного раствора NaCl (обработку следуй
проводить непрерывно). После высушивания над Na2SO4 и отгону
растворителя в вакууме получают 5,85 г (73%) продукта в виде светло-
желтых кристаллов с т. пл. 244 ЭС (разл.), фазовый переход при 200°С
согласно лит. данным т. пл. 158 СС (разл.).
ИК(КВг)-. 2980, 2925 (СН), 1775 (С—О, карбонат), 1730 (С=О1 1320, 1150см’1
(SO2).
‘Н ЯМР (ДМСО-Эб): 8 7,86 (дд, 9 Гц, J2 1.5 Гц; 4 Н, о-аром. Н), 7,30 (ц. м; 6 Н
м- и л-аром. Н), 5,05 (м; 1-2 Н, СН + Н2О), 1,50 (с; 9 Н, СН3).
Р-17г**. ^трет-Бутнлоксикарбояил-ь-феяилаланин (Бок-ь-фенил-
аланин, Бок-Phe-OH)
0> Q-Cty-Bu ын2
PhAlph + рь-сн2-с-соон
о2
400,5
HN-CO2t-Bu
Ph-CHj-C-COOH
165,2 265,3
НП нп
Реакция. Селективная защита аминогруппы а-аминокнслоты ввел
нием mp^m-бутилокснкарбоиильной группы (Бок).
К раствору 6,01 г (15,0 ммоль) треж-бутилоксикарбонилоксясоед®16
ния Р-17в в 75 мл безводного ТГФ прибавляют 2,97 г (18,0 ммоль) гоя*
измельченного L-фенилаланина н затем 5,23 г (45,0 ммоль) N,N,N'X
тетраметилгуанидина (М 116,2) (прн добавлении гуанидина вна^а®
желтый раствор становятся ярко-красным). Реакционную смесь пере!*
шивают в течение 14 ч без доступа влаги. При этом красная окраС®
меняется на желтую и образуется тонкий бесцветный осадок °oJI
бистетраметилгуанндиния.
Выпавшую соль отфильтровывают я промывают 15 мл ТГФ.
единенные фильтраты упаривают в вакууме. Оранжевый остаток Р3^'
воряют в 100 мл СН2С12, раствор промывают 20%-яым раствор0*
лимонной кислоты (2 х 50 мл) (промывные жидкости отбрасывав
и экстрагируют насыщенным раствором NaHCO3 (3 х 50 мл). К
веяным водным фазам добавляют при охлаждения льдом
лимонную кислоту до pH 3 (значение pH следует точно гоблюД3
применять специальную индикаторную бумагу с узкой областью pH
о
Л
HN-C4 .
। 0r-Bu
fr-CHj-C-COOH
н
265,3
PhX$>-Ph
°г
326,4
„дде стеклянный электрод). После этого раствор экстрагируют этил-
^и-агом (3 х 70 мл), объединенные органические фазы промывают
aU ыщеияым раствором NaCl я высушивают над Na2SO4. После отгон-
9аС0астворителя досуха в вакууме масляного насоса (10 ч) получают
(81%) продукта в виде желтоватых кристаллов, который мож-
я0”использовать для синтеза активированного эфира без дальнейшей
очистки.
3305 (NH), 3500 - 2300 (ОН), 1720 (С=О, шир.), 1510 (амид II), 1500,
,195 1370 см-1.
ЯМР(ДМСО-О6): 5 8,8 (с, шир.; 1 Н, ОН), 7,2 (м; 5 Н, аром. Н), 5.40 (д, J 8 Гц;
1Н. NH), 4,55 (м; 1 Н, СН), 3,13 (д, J 5 Гц; 2 Н, СН2Х 1,36 (с; 9 Н, СН3).
р-17д ***. 4-(т/>ет-Бутилоксикар6ояил-г-феянлалаянлоксн)-3-оксо-
2,5-дифеяил-2,3-дигидротиофеидноксид-1,1
очХ о~сч
CH-CH,-Ph
PhAs>“Ph I 2
02 «Н
_С
О* x0r.8u
547,6
НП
Реакция. Образование N-защяшеяяой аминокислоты с активирован-
ной карбоксильной группой. Реакция протекает без рацемизация. В от-
личие от других методов получения активированных эфиров Бок-амино-
пюлот в этом методе не используют дициклогекснлкарбодиямид, что
устраняет трудности при отделении продукта от образовавшейся дицик-
логексилмочевияы.
К раствору 2,65 г (10.0 ммоль) защищенной аминокислоты Р-17г
в 75 мл безводного дихлорметана прибавляют при перемешивании
1-6 г (10,0 ммоль) циклического карбоната Р-176 н затем 1,58 г
СО,0 ммоль, —1,61 мл) безводного пиридина (изменение желтой окрас-
на интенсивно-красную). Реакционную смесь перемешивают 30 мин
«Ри комн, температуре.
Затем реакционную смесь промывают (каждый раз 3 х 30 мл) 20%-
8ь|М раствором лимонной кислоты и насыщенным раствором NaHCO3
8 ^тем по одному разу 30 мл 20%-ного раствора лимонной кислоты,
и насыщенного раствора NaG (обработку следует проводить
Прерывно). После высушивания над Na2SO4 я отгонки растворителя
'Рнстаддяческнй остаток перекристаллизовывают из смеси безводный
^лацетат-петролейиый эфир, что дает 3,55 г (65%) (согласно лит.
выход 85%) продукта в виде бесцветных кристаллов с т. пл.
и С (разл.) (согласно лит. данным, т. пл. 172 °C).
Примечание. Бок-Phe-OH, используемую для активирования карбоксила,
^Дует высушить. Для перекристаллизации сырой продукт растворяют в неболь-
566
Р. 7. Природные соединения
7.1. Планирование синтеза Р
567
шом количестве этнлаистата н добавляют петролейный эфир, чтобы расп„
оставался прозрачным. Следует избегать нагревания. Соединение чувствитед/Р
к гидролизу. йс
ИК(КВг): 3410, 3390 (NH), 1790. 1780, 1720 (С=О), 1680 (амид 1), 1515 (ам^
1320, 1140, 1125 см'1 (SO2).
*Н ЯМР(ДМСО-В6): 8 8,0-7,2 (м; 17 Н, аром. Н и, возможно, NH а таь
Ph—СН), 4,9-4,4 (м; 1 Н, СН), 3,3-2,9 (м; 2 Н, СНД 1,30 (с; 9 Н, СН3).
Р-17е * • ♦. трет-Бутилоксикарбонил-2-фенилаланил-ь-валина
метиловый эфир
VH - сг
Ph-Zs>-ph । 1 Ph + HjN-CH-COjCHj T-BuO-CO-NH-CH-CO-NH-CH-CO-Ch,
°! CH(CH3>2 CH; CH(CH,|;
0* 'Or-Bu Ph
(So>i-L-Phe-L-Val-OCH3)
547,6 >67,6 3765
Hn НП
Реакция. Синтез защищенного дипептида нз активированной Бок-
защяшеииой аминокислоты и сложного эфира другой аминокислоты без
рацемизации хиральных центров.
К смеси 2,73 г (4,99 ммоль) активированной аминокислоты Р-11д
я 0,84 г (5,01 ммоль) гидрохлорида метилового эфира L-валина в 50 m
безводного дихлорметана прибавляют 1.01г (10.0 ммоль. ~-1,40чи
безводного тряэтяламяна и смесь перемешивают 1 ч при 20 °C (при
добавлении амина появляется ярко-красное окрашивание, переходник
в желто-коричневое при перемешивании).
Далее реакционную смесь последовательно промывают (каждый ра3
3 х 20 мл) 20%-ным раствором лимонной кислоты, насыщенным Р3^'
вором NaHCO3, затем (1 х 20 мл) 20%-ным раствором лимонной
лоты, водой я насыщенным раствором NaCl н высушивают нал Na2S0.
После отгонки растворителя получают 1,61 г (85%) продукта в вид^
желтоватых кристаллов с г. пл. 120-121 °C, [a]J° — 1Г (с = 0,5 в ДМФ*'
(ТСХ: силикагель, эфир; Rf 0,52).
ИК(КВг): 3320 (NHX 1745, 1680 (С=Ок 1655 (амид I). 1535 (амид II),
'Н MMP(CDC13): 8 7,17 (с; 5 Н, аром. Н), 6,92 (д, J 8,5 Гц; 1 Н, NH), 5.®%
J 9,0 Гц; 1 Н. NH), 4,7- 4,2 (м; 2 Н, CH-NX 3,63 (с; 3 Н, ОСН3), 3,2-2,85 (**
диастереотопн. CH2Ph\ 2,4 1,7 (м; I Н, СН), 1,36 [с; 6 Н. С(СН3)3], 0,87 [d.’”*
J 6,5 Гц; 6 Н, qCH3)2]. _____
Р-18а-б **. (2К,65)-2-Беязон.1оксиметнл-4-беязон.1оксн-б-метоК1*'^
пираи-(6Н)-он-3 [69]
Для синтеза энантиомерно чистых соединений в качестве
можно использовать простые хиральные природные соединения
451 и сл.). При этом особый интерес представляют углеводы, которые
крупны в больших количествах •» имеют различные заместителя и раз-
'нчйое число атомов углерода [70]. Так, например, частично беязоили-
1 данный галактозид Р-18а можно превратить в дигидропираяоя Р-186
п\тем окисления с последующим ^-элиминированием. В этом соедине-
реакционноспособная енольная группа, эффективная в реакциях
^соединения, имеет с обеих сторон хиральные центры. Соединения
1кого типа являются важными хиральнымя интермедиатами, чья хи-
ральность не изменяется в целевой молекуле либо определяет стеряче-
<ккй результат реакции присоединения при карбонильной илн енольной
группе. Комбинацию обеих возможностей представляет, например, сян-
-ёз тромбоксана В2 [71].
O-CO-Ph
0=/“°) Р-186
)=/осн3
:ь-С0-0
Р-18а **. Метил-2,3.б-тря-О-беязоил-а-о-галактопиранозид
1. Метнл-а-о-галактопяранозид [72]
В 350 мл безводного метанола пропускают в течение 30 мин без
доступа влаги сильный ток хлороводорода (3 пузырька/с, высушенного
"впусканием через конц. H2SO4), затем добавляют 45,1 i (250 ммоль)
вводной галактозы и смесь в течение 12 ч кипятят с обратным
' ’ЛОДИЛЬИИКОМ.
Далее охлажденную реакционную смесь в течение 4 ч перемешивают
45 г карбоната свинца (осторожно, яд!). Раствор должен иметь
’^тральную реакцию (проверьте величину pH!). Затем смесь фильтруют
^рез слой цеолита толщиной 2 см, остаток на фильтре промывают
41,1 метанола я объединенные фильтраты выпаривают в вакууме.
иРопообразный остаток растворяют в 10-15 мл воды н оставляют
фисгаллнзоваться на 20 ч прн комн, температуре, а затем иа 20 ч прн
• Выкристаллизовавшийся моногидрат метил-а-о-галактопяранози-
а °тФильтровывают через стеклянный фильтр я промывают последова-
сш отметить постоянную воспроизводимость углеводов в глобальных
фаЗ36*** w счет фотосинтеза, что делает их особо важным компонентом
Иого пула-Прим. ред.
568
Р. 7. Природные соединения
7.1. Планирование синтеза Р
569
тельно охлажденным льдом 80%-ным EtOH (2 х 10 мл) и 96%-ц^
EtOH (2x5 мл). После высушивания на воздухе получают 21,4 г (40%]
продукта в виде желтоватых кристаллов с т. пл. 80-НО °C, [а]^2 +
(Это соединение можно использовать для бензоилирования, предвари
тельно проверив величину вращения.)
Далее продукт растворяют в 10-15 мл кипящей воды (сохравдТе
кристаллы для затравки!), при необходимости фильтруют и по охлажде.
нии до 50 иС вносят в раствор затравочные кристаллы. После этого
раствор оставляют на 12 ч при 20 аС и на 24 ч при 5 °C, чтобы прощда
кристаллизация. Образовавшиеся кристаллы отфильтровывают и про-
мывают, как описано выше. Получают 15,2 г (29%) бесцветных кристал-
лов моногидрата метял-а-о-галактопираяозида с т. пл. 90- 117 С (вода
начинает выделяться примерно при 90°C, т.пл. безводной формы
116-И7°С), [а]” +178° (с= 1,0 в Н2О).
Примечание. Из маточного раствора после первой перекристаллизации мож-
но получить метил-Р-О-галактопвраиозид путем сто концентрирования в вакууме
с последующим двукратным упариванием после прибавления 50 мл безводного
этанола и перекристаллизацией из этого же растворителя.
2. Метмл-2,Зг6-трн-О-беизомл-а-1>галактопнранозцд [73]
К раствору 10.6 т (50,0 ммоль) моногидрата метил-а-о-галактопира-
нозида в 100 мл безводного пиридина (осторожной прикапывают при
перемешивании в течение 30 мин при О С 24.2 г (173 ммоль, —16,6мл)
свежеперегяанного беизоилхлорида (т. кип. 198°С/760 мм рт. ст.) и 0е'
тавляют на 3 дия при комн, температуре.
Далее реакционную смесь перемешивают с 300 мл охлажденно*-0
льдом насыщенного раствора NaHCO3, экстрагируют СНСЦ Р*
х 100 мл) и объединенные органические фазы несколько раз nPoMiJ?a\e
водой, насыщенным раствором NaCl и высушивают над Na2SO4- "о
отгонки растворителя в вакууме бесцветный остаток перекристалли
вывают из метанола, получая 13,7 г (54%) продукта в виде беси#1
кристаллов с т. пл. 132-136°C, [а]ц2 +119° (с = 1 в СНС13).
ИК(КВг): 3500 (ОН), 1730 см'1 (С=О).
Р-186**. (2И,65)-2-Беязоялоксиметил-4-беязоилокси-6-метокся-2Н-
пиран-(6Н)-оя-3 [69]
506,5 504,5 382,5
СМ. Ж-1 НП НО
Реакция. 1. Окисление вторичной гидроксягруппы хлорохроматом
пиридиния (ХХП) в кетон.
2. Образование а,Р-неяасыщенного кетона путем 1,2-элямяяироваяня
бензойной кислоты из 3-беязоилоксикетона.
Окисление метнлгалактозида Р-18а я последующее элиминирование
с образованием еяоиа можно также провести в одни прием взаимодейст-
вием с системой ДМСО-Ас2О. Выход в этом случае хуже (52%), так как
образуется побочный тиометяловый эфир, который следует отделить
[74].
1. В кипящий раствор 7,60 г (15,0 ммоль) метял-2,3,6-три-О-бен-
зонл-а-о-галактопнраяозида Р-18а в 125 мл бензола (осторожно!) до-
бавляют при перемешивании 12.1 г (4 моль-экв) хлорохромата пириди-
ния (ХХП) (осторожно!). Смесь прн перемешивании в течение I ч
кипятят с обратным холодильником.
Затем горячую смесь фильтруют через слой силикагеля н остаток
промывают горячим бензолом. Объединенные фильтраты после упари-
вания в вакууме дают сироп (6,90 г, 91%), который достаточно чист для
использования в последующей реакции. При выдерживания с EtOH
происходит кристаллизация, дающая 5,90 г (78%) метнл-2,3,6-три-О-
бейзоил-а-1>Агм.7о-гексопираяозид-4-улозы с т.пл. 136-138°С, [а]р2
+ 172° (с = 1,0 в СНС13).
Н HMP(CDC13): б 6,18 (д. J2 3 11,0 Гц; 1 Н, Н3 *), 5,64 (дд, J2 3 11,0 Гц, 2 3,5 Гц;
1 н, н2), 5,38 (д. J, , 3,5 Гц; 1' Н, Н1),4,6(м; 3 Н, Н5, Н6). 3.57 (с; 3 Н. ОСН,)и 15
аром. Н.
2. к раствору 5,00 г (10,0 ммоль) метил-2,3,6-три-О-беязоил-а-о-
^ц.1о-ГекСОпиранозид-4-улозы в 100 мл безводного ацетона при переме-
шивании добавляют 3,00 г (10,0 ммоль) ацетата тетра-К-бутиламмояия
Тр “А) и оставляют на 10- 15 мин при комн, температуре (контроль по
'-'X: в системе дихлорметан - этилацетат 20:1. продукт дает четкое
с R. о,3, реагент-более вытянутое, несколько менее подвижное
п*тно),
^акционную смесь упаривают в вакууме, остаток растворяют в
Нй МЛ С»С13, раствор промывают водой (2 х 20 мл), высушивают орга-
ескую фазу над Na2SO4 я после отгоякн растворителя получают
570
Р. 7. Природные соединения
7.1. Планирование синтеза Р
571
сиропообразный продукт, который при обработке EtOH
(86%) кристаллов в виде иголочек с т. пл. 127-128°С, [а]£5
в СНС13).
3,30 г
+ 70“ (fa[
!Н ЯМР (CDC13): 5 8,15 и 7.5 (м; 10 Н, аром. И), 6,70 (д. /5 . 3,5 Гц; I 11, Н') 7^
(д, JS 6 3,5 Гц; 1 Н, Нб), 4,8 (м; 3 Н. система АВС для Н2 и СН,), 3,55 (c’l’ii
ОСН3). ’ v J Ч
Р-19а-е ***. 2-Ацетамядо-3-О-(Р-о-галактоияранозял)-2-дезокс1.1>.
глюкопиравоза [75]
Этот днсахарид - составная часть группоспецифического вещества
крови, так называемого вещества Н, которое, как н вещества А и В,
определяет специфичность группы крови. Так, смешивание крови разных
групп приводит к специфической реакции антиген - антитело, в результа-
те чего происходит агглютинация илн растворение красных кровяных
телец. Группоспецифнческне вещества крови представляют собой глико-
липиды илн гликопротеины, с помощью которых, например, липидная
часть нековалентно закрепляется на внешней мембране эритроцита.
К липидной части примыкает «сердцевинная» часть, состоящая вз
неспецяфнческой олигосахаридной цепи, к которой примыкает детерми-
нирующий олигосахаридный фрагмент (так называемый гаптен), содер-
жащий группоспецифическое вещество крови [76]. Вещество Н, обнару-
женное у обладателей группы кровн 0, содержит в качестве детерминант-
кого трисахарид из t-фукозы, D-галактозы н N-ацетил-о-глюкозамива
(a-L-Fuc-(l 2)-3-i>Gal-(l 3)-d-GIc-NAc) [77].
Р-19а **. Бензил-2-ацетамидо-2-дезокся-а-о-глюкопипанозид
215,6 221,2 311,3
Дс2О; НП УТ НП
см. гл 10 Р; 20/22
С: 26
Реакция. 1. Образование ацетамида нз ацетангидрида и амина-
2. Образование а-бензнлглнкозида путем катализируемого кнслот°и
взаимодействия углевода с бензиловым спиртом. Прн этом образу®1^
побочный 0-гликозид, но а-гликозид можно отделить кристаллизаций"’
1. К 125 мл безводного метанола прн 0°С добавляют 2.8'
(125 ммоль) натрия в виде небольших кусочков с чистой поверхностью.
Затем смесн дают нагреться до комн, температуры н к образовавшемуся
раствоРУ метнлата натрия при перемешивании добавляют порциями
17 5 г (128 ммоль) гидрохлорида 2-амняо-2-дезокси-а-о-глюкозы. Смесь
^смешивают 10-15 мин. смешивают с 16,1 г (158 ммоль, ~ 14,9 мл)
адетангндрида и выдерживают 14 ч прн 25 ЭС.
По охлаждении смеси до 0 X начинается кристаллизация продукта.
Образовавшиеся кристаллы отфильтровывают, промывают эфиром
(3 х 25 мл) н после высушивания в вакуумном эксикаторе над Р4О10
получают 26,0 г (92%) 2-ацетамидо-2-дезокси-о-1 люкозы с т. пл. 203-
205°С (разл.), [а]о° + 45,1° (<• = 1 в Н2О).
2. К 95 мл бензилового спирта (переги. над оксидом кальция, т. кяп.
93'С/10 мм рт. ст.) добавляют 1мл ацетилхлорида, затем 23,5 г
(106 ммоль) 2’ацетамидо-2-дезокся-о-глюкозы и смесь в течение 30 мии
кипятят с обратным холодильником (предварительно нагрейте масля-
ную баню до — 200 ‘ С). При этом реакционная смесь становятся черной.
По охлаждении ее смешивают с небольшим количеством безводного
эфира, жидкость декантируют с грязного темного осадка и образовав-
шийся твердый остаток смешивают с безводным эфиром ( — 350 мл) до
осаждения светло-коричневой кристаллической кашицы, которую отса-
сывают, промывают эфиром (3 х 50 мл) и перекристаллизовывают из
EtOH. получая 14,8 г (45%) продукта с т. пл. 183-184°C; [а]^° + 165.1J
(с = 1 в Н2О).
Примечание. Перекристаллизация требует терпения. Следует вносить по
возможности чистый затравочный кристалл и проводить перекристаллизацию до
постоянных т. пл. и величины удельного вращения.
'Н ЯМР(27О МГц, CDCi3): 8 7,5-7,3 (м; 5 Н, аром. Н), 5,78 (д, J 9,0 Гц; 1 И, NH),
4,89 (д, j 4,0 Гц; 1 Н, Н1), 4,69 (д, J 12.0 Гц; 1 Н, Ph—СН), 4,48 (д, J 12,0 Гц; 1 Н,
Ph—СН). 2,00 (с; 3 Н, СН3СОу, Н2, Н3, Н*. Н5 и Нь проявляются в виде
Неразрешенных мультиплетов.
Примечание. Точное отнесение всех атомов Н углеводов в 1Н ЯМР-спектре не
ыегдг возможно из-за сложности спектра. Поэтому для данного и последующих
'роизводных сахаров приводятся только разрешенные сигналы.
Р-196 *•. Бензял-2-ацетамядо-4,6-О-бензйЛидея-2-дезоксн-а-р-глюко-
пиранозид
см.гл.Ю Мп’
Реакция. Образование ацеталя яз бензальдегида н 1,3-диола (-» 1,3-
^оксая), катализируемое кислотой Льюиса. Бензилиденовая группа
Часто используется в химии углеводов в качестве защитной. В данном
572
Р. 7. Природные соединения
случае селективно защищают ацетилированием ОН4- н ОН6-груц0Ь1
глюкозы.
По типу
транс- дека-
линового
сочетания
При образовании ацеталя возникает новый хиральный центр, но
обнаружен лишь один из двух возможных диастереомеров, в котором
фенильная группа находится в экваториальном положении. О-Бензиль.
ная группа в а-э-гликозидах находится в аксиальном положении.
К раствору 12,8 г (41,0 ммоль) бензилглюкопиранозида Р-19а (высу-
шенного в течение 2 ч при 100 :С в вакууме) в 110 мл свежеперегнанного
бензальдегида (т. кип. 62 гС/10 мм рт. ст.) прибавляют 12,8 г хлорида
цинка (предварительно подвергнутого плавлению) я смесь перемешива-
ют в течение 20 ч при комн, температуре.
После этого коричневую реакционную смесь тщательно встряхивают
с трехкратным объемом воды, осадок отсасывают через стеклянный
фильтр и промывают сначала большим количеством воды, а затем
небольшим количеством EtOH. Промытый осадок выдерживают с
350 мл эфира, отсасывают, высушивают на воздухе, а затем перекрис-
таллизовывают, растворяя в горячем диоксане {осторожно, пероксиды!)
я смешивая с изопропиловым спиртом до начала кристаллизации, что
дает 12,5 г (76%) продукта с т. пл. 262 СС, [а]£3 + 114° (с = I в пиридине).
*Н ЯМР(270 МГц, CDC13): 8 7.5 7.35 (м; 10 Н, аром. Н), 5.80 (д, J 9.0 Гщ 1 Н
NH), 5,56 (с; i Н, Ph—СН), 4,93 (д, J 4,0 Гц; 1 Н, Н1), 4,76 и 4.51 (2д, J 12,0 Гп;2Н,
PhCH2), 3,95 (дд. У, 10,0 Гц. J2 9,0 Гц; 1 Н, Н3), 3,61 (т, = J2 = 9,0 Гц; 1 И, НЛ
3,05 (с; 1 Н, ОН), 2,01 (с; 3 Н, СНз — СО). Ср. примечание под 'Н ЯМР-спектром
соединения Р-19а.
Р-19в *. 1,2,3,4,6-Пента-О-ацетил-а, р-р-галактопираяоза
он
1В0.2
нп
Асг0
нп’
см гл 10
Реакция. Образование эфира уксусной кислоты из гидроксисоеДиИ^
ння при его взаимодействии с ацетангндридом в пиридине. ОбразУетсЯ
смесь эпимерных по С-1 соединений (смесь аномеров).
К раствору 10,0 г (55,5 ммоль) безводной D-галактозы в 50
безводного пиридина (осторожно'.) прибавляют 25 мл ацетангиДР^
и перемешивают 8 ч при комн, температуре.
7.1. Планирование синтеза Р 573
Реакционную смесь концентрируют в вакууме, а сиропообразный
остаток растворяют в 150 мл СНС1,. После промывания водой, насы-
щенным раствором NaHCO3 н раствором NaCl хлороформный раствор
досушивают над Na2SO4 н упаривают в вакууме. Получают 19,8 г (92%)
жетговатого вязкого остатка, который можно вводить в синтез ацето-
бромгалактозы Р-19г без дальнейшей очистки.
Для получения чистого 0-аяомера остаток растворяют в эфире
л смешивают с петролейным эфиром (т. кнп. 50-60 °C) до начала
устойчивого помутнения. После многодневного выдерживания раствора
при 4 С нз него выкристаллизовывается 0-аномер с г. пл. 140 °C; [а]™
+ 30° (с = 1 в хлороформе).
*Н ЯМР(270 МГц, CDC13): 6 5.69 (д, J 8.4 Гц; 1 Н, Н1), 5,42 (дд. 3.4 Гц, J2
1 2 Ги- 1 Н, Н4), 5,33 (дд, 8,4 Гц. J2 10,4 Гц; 1 Н, Н2), 5,06 (дд. 10,4 Гц, J2
3.4 Гц; 1 Н, I?3), 4,05 (м: 1 Н, Н5), 2.16 (с; 3 Н, СН3), 2.11 (с; 3 Н, СНД 2,03 (с; 3 Н,
СН31,1,99 (с; 6 И, СН3). Ср. примечание пол 'Н ЯМР-спектром соединения Р-19».
Р-19г*. 2.3,4,6-Тетра-О-ацетил-а-о-галактопиранозилбромид (ацето-
бромгалактоза)
590,4
411,2
НП
ни температуре
Реакция. Обмен ацетильной группы при С-I (ацетат полуацеталя) на
атом брома. При этом образуется исключительно а-аяомер с аксиально
Расположенным атомом брома (аномерный эффект) (конформация 4С,-
Юльца пиранозы, D-ряд).
К раствору 11,7 г (30,0 ммоль) пентаацетилгалактозы Р-19в в 50 мл
Уксусной кислоты добавляют 50 мл примерно 40%-яого раствора бро-
моводорода в уксусной кислоте и перемешивают 8 ч прн комн, темпера-
гУре (защитите колбу от прямого солнечного света).
Для дальнейшей обработки реакционную смесь осторожно выливают
на -S-40Q мл смесн лед-вода и трижды экстрагируют ее хлороформом,
^бьединенные органические фазы несколько раз последовательно про-
мывают насыщенным раствором NaHCO3, водой и насыщенным раст-
в°ром NaCl и высушивают над Na2SO4. Отгонка растворителя в вакуу-
ме дает желтый сиропообразный остаток, кристаллизующийся после
Давления ~20 мл эфира я выдерживания смесн в холодильнике.
Ыход ацетобромгалактозы составляет 8,74 г (71%), т. пл. 86 °C, [ajj?
(с = 1 в СНС13).
примечание. Это соединение следует хранить в темном сухом месте
ниже 4 °C. При длительном хранении перед употребле-
перекристаллизовать.
574
Р. 7. Природные соединения
7.1. Планирование синтеза Р
575
JH ЯМР (270 МГц, СОС1а). 6 5,38 (дд. 3,4 Гп, J2 1,2 Гц; 1 Н, Н*), 5,27 (ад
3,9 Гн. J2 10.2 Гн; 1 Н, Н2), 6,12 (д, J 3.9 Гц; 1 Н, Н1), 5,41 (дд, 10,2 Гц, 3,9
1 Н, Н3), 4,45 (м; 1 Н, Н’Х 2,15 (с; 3 Н, СН3), 2,09 (с; 3 Н, СН3), 2,00 (с; 3 Н. Cl
1,97 (с; 3 И, СН3). Ср. Примечание под ‘Н ЯМР-спектром соединения Р-19а
и^ЯМР(270 МГц, сЬа3)Гб 7,5-7,0 (м; 10 Н, аром. Н), 5,75 (д,- Н*), 5,63 (д; NH).
55б(д: PhCH), 5,17 (дд; Н2').4,97(д; Н1). 4,92 (дд; Н3'), 4,67 (д; Н’ ), 4,69 и 4,43 (2д;
phCH2). 4,29 (м; Н2), 2,08, 1,96, 1,93 и 1,92 (4с; 4СН3СО).
^рнстанты расщепления: J, г 3,8; J2 3 10,3; J, NH 8,8; Jr 2, 7,8; J2. 3. 10,4; J3.4. 3,4;
j 0.8: 7PhCH 11,5 Гц. Ср. примечание под ЯМР-спектром соединения tM9a.
Р-19д***. Бензил-2-ацетамядо-3-О-(2,3,4,6-тетра-О-ацстил-р-1)-
галактопнранозил)-4,6-О-бензилнден-2-дезокси-а-о-
глюкопираяозид
р-19е**. 2-Ацетамидо-3-О-(₽-О’Галактопиранозял)-2-дезокси-Е>-
глюкопяраяоза
,ОАс РЬ о-, PLo"i .
от нп
Р: 26/27/28-33
С: 1/243-28
Реакция. Синтез дисахарнда с р-глнкозидной 1,3-связью. Гликозид
образуется нз перацетиляроваяного 1-гало ген осахара g присутствии
таких солей тяжелых металлов, как Ag2CO3 илн Hg(CN)2. При этом
вследствие участия соседней 2-О-ацетильной группы образуется преиму-
щественно 1,2-трднс-г.тикозид (реакция Кеннгса-Кнорра). При исполь-
зовании полярных растворителей (нитрометан) и солей ртути механизм
реакции может измениться.
Растворяют 5,10 г (12,8 ммоль) производного глюкозамина Р-116
в 700 мл смеси безводных бензола и нитрометана в соотношении 1:1
Тщательно исключив доступ влаги, отгоняют ~ 150 мл растворителя,
в горячий раствор добавляют при перемешивании 2,82 г (11,2 ммоль]
цианида ртути(П) (осторожно, яд!) и затем в течение 8 ч прикапывают
при 60 °C (внутренняя температура) раствор 5,35 г (13,0 ммоль) ацето-
бромгалактозы Р-19г в 50 мл бензола. По охлаждении до комн, темпера-
туры реакционную смесь перемешивают еще 10 ч. Если ТСХ (эфир-але-
тон 6:1) показывает наличие непрореагнровавшего бензялядеяовог0
соединения Р-196, добавляют еще раз 0,70 г (2,85 ммоль) цианиДО
ртути(П) и затем при 60 С в течение 4 ч еще 1,15 г (2,80 ммол^
ацет обромгалактозы Р-19г, растворенной в 25 мл бензола. Через 124
после этого реакция заканчивается.
Реакционную смесь промывают 100 мл насыщенного раствор3
NaHCO3 и насыщенным раствором NaCl (2 к 100 мл). Объединенные
водные фазы экстрагируют СН2С12 (2 х 50 мл). Объединенные органи-
ческие фазы упаривают в вакууме до получения бесцветного сиропу
Сырой продукт растворяют в небольшом количестве ацетона. ПР®
добавлении смеси эфир - петролейный эфяр выпадает 9,15 г кристалл^
После перекристаллизации нз смеси СНС13-эфир-петролейный эфИР
получают 7,60 г (81%) продукта с т. пл. 176- 177°C; [а]£5 +38,4° (с*
„ счлгч \
мклссн»и’
тл
Н? СН.ОН енрн
и>он(ггД--о
но-Х—->VoA—-"v-X-oh
ОН NHAc
ОН
561,6
" ЧН-Ph
NHAC ’
НП
ОН NHAC
383.4
Реакция. 1. Растепление ацетилированного сахара в системе
NaOCH3-CH3OH с образованием гидроксильных групп (реакция Земп-
лена).
2. Дебензилирование посредством гидрогенолиза.
1. К раствору 7,50 г (10.3 ммоль) защищенного днеахарида Р-19д
в 25 мл безводного метанола добавляют ~10мг натрия с чистой
поверхностью н перемешивают в течение 5 ч при комн, температуре.
Реакционную смесь нейтрализуют добавлением 1 г кислого катяони-
Та (амберлит IR120). Фильтрование н концентрирование раствора в‘ва-
кууме дают 5,50 г (95%) сиропообразного бензил-2-ацетамидо-З-О-
(Р-о-галактопиранознлМ.б-О-беизилиден-З-дезокси-а-о-глюкопнранозн-
[a]^J + 41,1е (с = 1 в СНС13).
‘Н ЯМР (270 МГц, CDC13): S 7,5-7,3 (м; 10 Н, аром. Н), 4,95 (д, J 3,8 Гц; 1 Н, Н1),
’61 (д, J 7,8 Гц; 1 Н, Н1') и др. сигналы. Ср. примечание под 'Н ЯМР-спектром
^единения Р-19а.
2- Растворяют 500 мг (0,89 ммоль) предшественника, полученного по
Методике 1, в 10 мл смеси уксусная кислота - ацетангидрид 10:1 и гидри-
РУК>т в присутствии 650 мг 10% Pd/C (катализатор) в течение 48 ч при
к°Мн. температуре н нормальном давлении.
576
Р. 7. Природные соединения
7.1. Планирование синтеза Р
577
Реакционную смесь фильтруют, катализатор на фильтре промываю?
небольшим количеством уксусной кислоты н объединенные фильтра^
концентрируют в вакууме. Остаток растворяют в 50%-ном водцом
МеОН, смешивают с активированным углем, фильтруют я фильтра?
конпеитрируют в вакууме. Это дает 260 мг (75%) продукта, [а]£° + 60 5
(с = 0,1 в МеОН).
JH ЯМР(270 МГн. CD3OD): Н1 * 3 * Ч * *: 5 4,70 д, Н1 :4,57 д, N Н: 5,58 д. NHAc: 2,00с
Ji 2 3,8. JV 2. 7,8 Гц. Ср. примечание под *Н ЯМР-спектром соединения Р-191
Р-20а-б*. 23'Эиокси-З-метил-З-фенилпропиоиовой кислоты этилл»^
эфир [78]
Соединение используют как пряность, а также в парфюмерии. Оно
имеет запах земляники и потому получило название «земляничный
альдегид», хотя не имеет альдегидной группы и не содержится в земля-
нике [79].
Р-20а*. Хлоруксусной кислоты этиловый эфир
Cl—CHj—СООН + EtOH ► Cl -CH2-CO2Et
94,5 46,1 122,6
т р-. 23/24/25-35 см.гл.10 Р- W-23/24/25
С: 22-36/37/39 Ci 7/9-44
Реакция. Азеотропная этерификация карбоновой кислоты в услоВЯя*
кислотного катализа.
Раствор 40,0 г (887 ммоль, ~ 50,0 мл) этанола, 47,3 г (500 ммоль)
хлоруксусной кислоты н 2,0 г л-толуолсульфокнслоты (в качестве ката-
лизатора) в 100 мл хлороформа в течение 5 ч кипятят с насадкой
Днна-Старка.
Реакционной смеси дают остыть, промывают ее водой, насыщенным
раствором NaHCO3 и раствором NaCl, а затем высушивают иаД
Na2SO4. После отгонки растворителя остаток перегоняют в вакууме-
получая 43,7 г (72%) этилового эфира хлоруксусной кислоты (осторо#'
но, лакриматор!) с т. кнп. 73-74°С/50 мм рт. ст., ntf 1,4215.
Примечание. Для растворителей тяжелее воды следует применять насадО
Дина Старка. При ее отсутствии можно использовать капельную ворона
с компенсатором давления. Вследствве нагревания разделение фаз все же затрУд‘
нено.
ИК(плеика): 2985 (СН), 1755 (С=О\ 1315, 1190, 1030 см'1.
1Н ЯМР (СОД 3 4,12 (кв, J 7 Гц; 2 Н, ОСНД 3,95 (с; 2 Н, СН2С1), 1,28 (т, J 7 *“•
3 Н, СН3).
р-20б*. 2.3-Эпокся-3-метил-3-феяилпропяояовой кислоты этиловый
эфир [78]
120,2 122,6 206,3
см.Б-7 см А-5 МП
Реакция. Альдольное присоединение этилового эфира хлоруксусной
кислоты в качестве СН-кислотяого компонента с последующим внутри-
молекулярным нуклеофильным замещением с образованием эпокснэфн-
ра (синтез глицидного эфира по Дарзану).
Глицидные эфиры прн гидролизе в кислотной среде с последующим
декарбоксилированием (потерей одного С^фрагмента) превращаются
в а.пьде! иды, иапрямер, этиловый эфир 2.3-эпокси-3-метил-3-феяилпро-
пионовой кислоты а-фенилпропиояовый альдегид.
К смеси 38,5 г (314 ммоль) этилового эфира хлоруксусной кислоты
Р-20я я 37,7 г (314 ммоль) свежеперегяанного ацетофенона прикапывают
в течение 2 ч при комн, температуре и перемешивании раствор 36,0 г
(320 ммоль) mpem-бутялата калия в 300 мл безводного трети-бутилово-
го спирта. Затем смесь перемешивают еще 2 ч при комн, температуре.
Появляется землянично-красное окрашивание.
гярегэт-Бутиловый спирт отгоняют в вакууме водоструйного насоса,
а остаток растворяют в 100 мл эфира. После промывания (яепрерывно-
1о) раствора холодной водой и холодным насыщенным раствором NaCl
его высушивают над Na2SO4. Отгонка эфира я перегонка остатка
в вакууме с короткой колонкой Вигре дают 38,0 г (59%) глицидного
Фира в виде бесцветной жидкости, которая затем становится слегка
желтоватой; т. кип. 92-95 °С/0,5 мм рт. ст., Иц° 1,5033.
ИК(плснка): 2960 (СН), 1740 см-1 (С=О).
Ч ЯМР(СС14): 5 7,3 (м; 5 Н, аром. Н), 4,20 (кв, J 7 Гц; 0,5 х 2 Н, О -СНД 3,79
кв, J 7 Гц; 0,5 х 2 Н, О— СНД 3,50 (с; 0,5 х 1 Н, СН), 3,28 (с; 0,5 х 1 Н, СН), 1,70
0.5 х 3 Н. СНД 1,67 (с; 0,5 х 3 Н, СНД 1,20 (т. J 7 Гц; 0,5 х 3 Н, СНД 0,83 (т,
' 7 Гц; 0,5 х 3 Н, СН3).
примечание. Могут наблюдаться сигналы незначительных примесей с 8 3,4; 3,2;
^_1>5 и 1,05 м.д.________________________________________________________
Р-21*. 2-(Р, ^-Днхлорвиин.т)-3,3-диметн.1инклопронанкарбоновон
кислоты этиловый эфяр [80а]
Дихлорвинилдиметнлциклопропаякарбоновая кислота, этерифици-
Р°ванная 3-феяоксибеизиловым спиртом, широко используется для за-
/ИТы растений под названием перметрин [80]. Это соединение структур-
0 родственно хризантемовой кислоте Р-бд. которая входит в состав
Риродных инсектицидов некоторых видов ромашки.
578
Р. 7. Природные соединения
перметрин
Перметрин имеет преимущества перед многими известными инсекщ.
цидами по крайней мере в нескольких областях применения. Особенно
следует подчеркнуть его низкую токсичность для теплокровных живот-
ных, незначительный расход, достаточно хорошую стабильность на
свету и воздухе, а также легкость метаболизма. Введение цианогрущщ
в бензильный фрагмент н замена атома хлора на атом брома еще более
усиливают его инсектицидное действие [80г].
Планирование синтеза (ср. Р-6)
Синтез
310,1
нп
С! рацемат
цис
Ci рацемат
237,1
НП
траке
Реакция. Образование циклопропана путем 1,3-элиминирования- Я*
протонирование в а-положенин к сложноэфирной группе с последуюВ1й
7.1. Планирование синтеза Р 579
1Гкдеофильным замещением галогена на образовавшийся карбанион,
одновременно происходит 1,2-элимнннрование с образованием олефи-
на, в результате чего образуется смесь цис- и транс-соединений (каждое
в виде пары антиподов) в соотношении 2:5.
К раствору 15,5 г (50.0 ммоль) этилового эфира 4,6,6,6-тетрахлор-3,3-
'иметилгексаиовой кислоты К-35 в 200 мл безводного этанола добавля-
ет прн 0 °C раствор 7,49 г (110 ммоль) этилата натрия в 100 мл этанола
полученного из 2,53 г иатрня с чистой поверхностью и 100 мл безводно-
го этанола) (желтое окрашивание). Смесь перемешивают 1 ч при комн,
[емпературе и в течение 1 ч кипятят с обратным холодильником
(обесцвечивание раствора, образование осадка).
Затем смесь упаривают до ~30 мл, добавляют — 100 г льда, нейтра-
лизуют 1 М НС1, охлажденной льдом, н экстрагируют эфиром (2 х
х 100 мл). После промывания объединенных эфирных фаз насыщенным
раствором NaHCO3, раствором NaCl и высушивания над MgSO4
растворитель отгоняют. Перегонка остатка в вакууме дает 8,77 г (74%)
продукта в виде бесцветной жидкости с т. кип. 77 ^С/0,3 мм рт. ст.
ИК(пленка): 3070, 3050 (СН, олеф). 2980 (СН), 1725 (С=О), 1615 (С=С),
1460 см'1.
'Н ЯМР(СОС13): для транс-изомера: 8 5,66 (д, J 8 Гц; 1 Н, С=СН), 4,13 (кв,
J 7 Гц; 2 Н, СН2 О), 2,22 (дд. 8 Гц, J2 4,5 Гц; 1 Н, С=С—СН), 1,60 (д,
J 4,5 Гц; 1 Н, СН- СО2), 1,27 (с; 3 Н, СН3), 1,25 (т, J 7 Гц; 3 Н, СН3).
Р-22**, 4-Хлор-2-фурфуриламнно-5-сульфамилбензонная кислота [81]
(фуросемид®)
Фуросемид *-сильно действующий диуретнк. Он выводит нз орга-
низма избыток жидкости; образующийся прн ожогах, заболеваниях
сердца, расширении вен н тромбозах. Разовая доза (при оральном
введении) фуросемида составляет 40 мг. (Нн в коем случае не проводите
самолечения!)
Аа ♦
HjN-soTt U HjN-SO/r
с 1 Cl ci
270,1 97,1 3303
НП Р: Ю нп
Реакция. Нуклеофильное замещение в электронодефицитном арома-
^ческом соединении. Активация галогена в о- нли ^-положении к замес-
г^гелю с -М-эффектом.
Смесь 27,0 г (100 ммоль) 2,4-дихлор-5-сульфамилбензойной кислоты
**‘П и 48,6 г (500 ммоль) фурфурнламина (свежеперегн., т. кип. 145-
Мочегонное средство - Прим. ред.
580
Р. 7. Природные соединения
7.1. Планирование синтеза Р
581
146°С/760 мм рт. ст.; осторожно, раздражает кожу!) перемешивать
в течение 10 ч в атмосфере азота при 118-122 °C (внутренняя температь
ра, обязательно соблюдайте!). По охлаждении смесь растворяют в 25
метанола и прикапывают при перемешивании 600 мл охлаждение
льдом 10%-ной уксусной кислоты.
После выдерживания смеси в холодильнике в течение 14 ч выпавшц
кристаллический желтоватый сырой продукт отсасывают (несколько
кристаллов сохраните для затравки) и растворяют в 250 мл 1 М NaOH.
Полученный раствор в течение 30 мин перемешивают с активированным
углем при комн, температуре, фильтруют н к фильтрату прикапывают
при перемешивании н охлаждении до 0Х 35-40 мл охлажденной льдом
50%-ной СН3СООН (до pH ~4). Реакционную смесь оставляют на ночь
в холодильнике и выпавший продукт [коричневые кристаллы и(или)
темно-коричневое вязкое масло] перекристаллизовывают из EtOH (воз-
можно. с введением затравки), получая 11,6 г (35%) вещества в виде
коричневых кристаллов с т. разл. 207 °C.
ИК(КВг): 3600 2000 (NH), 1670, 1590, 1560 (ГЧНЛ 1325 (СО2), 1140 (SO2), 740 см’1
(СС1).
*Н ЯМР(ДМСО-О6): 8 8,9 7,8 (с, шир,; 2 Н, NH2+), 8,43 (с; 1 Н, Н6 или Н3). 7,55(м;
1 Н, Н5), 7,30 (с, шир.; 2 Н, SO2NH2), 7,03 (с; 1 Н, Нэ или Н6), 6,35 (м; 2 Н, Н3'
и Н4 ), 4,57 (с, шир.; 2 Н, СН2).
Р-23а-б***. 6-(о-а-Амннофеннлаиетамидо)иенвдкллаиовои кислоты
трнгидрат(ампицнллнна трнгидрат, бвнотал®) [82]
попытки иайти новые антибактериальные вещества путем модификации
пенама* [84].
р-23а**. (—)-о-а-Аминофенилацетилхлорида гидрохлорид [85]
ph__CH—СООН + РС15 ------► Ph-CH-COCl
nh2 nh2 • HCl
151,2 208.3 206,1
НП см. 3-20 НП
реакция. Аминогруппа блокируется путем превращения в гидрохло-
ридную, поэтому при образовании хлорангидрида кислоты взаимодей-
ствием с РС15 амид не образуется.
Через суспензию 15,1 г (100 ммоль) (—)-р-а-амииофеннлуксусной
кислоты в 250 мл безводного хлороформа в течение 30 мин пропускают
при 5-10X и перемешивании сильный ток (~5 пузырьков в секунду)
безводного хлороводорода (предварительно пропущенного через конц.
H2SO4). Затем добавляют порциями прн перемешивании 30,2 г
(145 ммоль) сильно измельченного пеитахлорида фосфора и перемеши-
вают 5 ч при 0- 10 °C (охлаждение льдом).
Выпавший хлорангидрнд кислоты отсасывают на стеклянном фильт-
ре без доступа влаги, тщательно промывают 150 мл безводного СН2С12
и после высушивания в вакуумном эксикаторе иад КОН получают 18,5 г
(90%) продукта в виде бесцветных кристаллов.
Примечание. Необходимо, чтобы хлорангидрнд кислоты, применяемый для
синтеза ампициллина, был совершенно бесцветным.
ЙК(КВг): 1765 (С=О), 1475 см~‘.
Ph—СН-СО—N V
у
P-236***. 6-(о-а-Аминофенилацетамидо)пенициллановой кислоты
тригидрат [82]
соон-зн2о
Ампициллин-пеннциллин широкого спектра действия, воздействуй
щий на граммотрнцательные и граммположительные бактерии, который
можно принимать per os (через рот). Этот антибиотик, однако, лег»0
разлагается пенициллиназой. Ампициллин-хороший пример того,
можно изменять активность пенициллина варьированием кислотного
компонента у амидной группы. Так, в противоположность ампициллину
пенициллин G с фенилуксусной кислотой в качестве кислотного компо*
нента действует лишь на грамположительные бактерии. Кроме того, пр
оральном введении он сильно разрушается в желудочно-кишечном
тракте.
Промышленный синтез различных пенициллинов проводят
взаимодействия получаемой нз культур плесневого грибка Pgniс„п.
chrysogenum 6-аминопенициллаиовой кислоты с различными карб°*с: .
активированными кислотными компонентами [83]. Предпринимав
2 С15<(СН3),
СООН
216,3
108.6
СМ.К-27Я
Ph-CN-COCl
CO2Si(CH3),
Ph-CH-CO-N*J
J
СООН'ЗНТ)
403,5
р нп
Реакция. 1. Взаимодействие аминопенициллановой кислоты с трн-
етилхлорсиланом, в результате чего в один прием блокируется карбо-
^ьная группа [за счет образования триметилсилилового эфира (чув-
Пеницилламин.- При.», ред.
206,1
582
Р. 7. Природные соединения
ствнтелен к влаге)], а аминогруппа активируется, превращаясь в трц,
метилсилиламиногруппу. ь
2. Образование амида кислоты из хлорангидрида угольной кислот^
и силнлированного амнна с отщеплением триметилснлильной группу
Установка. Трехгорлая колба на 250 мл с капельной воронкой,
внутренним термометром н обратным холодильником с осушительной
трубкой; магнитная мешалка.
К перемешиваемой, охлажденной до 0 °C суспензии 5,41 г (25,0 ммоль)
6-аминопенициллановой кислоты в 100 мл безводного дихлорметана
добавляют последовательно 5,06 г (50,0 ммоль, — 7,0 мл) безводного
триэтиламина, 3,03 г (25,0 ммоль, -3,1 мл) безводного 1Ч,1Ч-днметил«
анилина (осторожно1.) и затем по каплям 5,43 г (50,0 ммоль, —6,3 мл)
триметилхлорсилана. После этого смесь в течение 2 ч кипятят с обрат-
ным холодильником. К охлажденной, обычно мутной реакционной
смесн добавляют без доступа влаги при 5 СС (внутренняя температу-
ра) небольшими порциями 6,18 г (30,0 ммоль) гидрохлорида ( — )-п-а-
аминофеннлацетилхлорида Р-23а (лучше из дозирующей воронки для
сыпучих веществ) н перемешивают в течение 30 мин, поддерживая
внутреннюю температуру в пределах 5-10 °C. Прн этой и последующих
операциях она не должна превышать 10 °C, в противном случае Р-лак-
тамное кольцо размыкается.
Далее к реакционной смесн добавляют 15 мл ледяной воды. Образу-
ется прозрачный раствор, разделяющийся на две фазы. Водную фазу
отделяют, органическую фазу экстрагируют ледяной водой (2x15 мл)
и объединенные водные фазы (45 мл) промывают 20 мл дихлорметана,
охлажденного ледяной водой. Полученный водный раствор с температур
рой 0~С очищают, смешивая его с 10 г снлнкагеля, и фильтруют.
К фильтрату (в химическом стакане на 250 мл) в течение 20 мня
прикапывают прн охлаждении льдом, перемешивании (мешалка с ци-
линдрическим шлифом) н контроле калиброванным (!) стеклянным
электродом и внутренним термометром (внутренняя температура О*
5 °C!) охлажденный льдом 2 М NaOH до pH 4.4-4,6 (!). В ходе этой
операции при pH 2,5 наблюдается выпадение студенистых кристаллов;
при последующем добавлении NaOH раствор мутнеет н часто выпадав
тригидрат ампициллина, хотя значения pH 4,4-4,6 еше не достигну1^'
В этом случае увеличивают скорость перемешивания, промывают эле*]*
род небольшим количеством воды и осторожно добавляют 2 М Na^*’
до получения требуемого pH.
Образовавшуюся суспензию кристаллов выдерживают 14 ч при °]
5 °C в холодильнике н отсасывают на стеклянном фильтре. Остаток в*
фильтре промывают последовательно (каждый раз 2x5 мл) лед®10
водой н ацетоном. После высушивания в сушильном шкафу в теченв
12 ч при 40 сС получают 6,50 г (40%) тригидрата ампициллина в в®1
бесцветного мелкокристаллического порошка.
Примечание. Стеклянные электроды очень чувствительны; с ними
обращаться с большой осторожностью, стеклянная мембрана не должна в*
7.1. Планирование синтеза Р
583
хать и испытывать механические нагрузки. Для их калибровки проводят измере-
ния в буферных растворах, например, при pH 2,4 или 6, и записывают показания
pH-метра (внимание! следует иметь в виду сильную зависимость измерений pH от
температуры!); pH можно также измерять по специальной индикаторной бумаге
с очень узким интервалом измерения.
ИК(КВг): 1775, 1690, 1625 (С=О), 1605, 1575, 1495 см'1.
<Н ЯМР(О2О + немного DC1): 8 7,49 (с; 5 Н, аром. Н), 5,51 (с; 2 Н, N—СН—СН),
5,23 (с; 1 Н, Ph—СН), 4,88 (HDO), 4,45 (с; 1 Н, N—СН—СОО), 1,43 (с; 3 Н, СН3),
1,40 (с; 3 Н, СН3).
Примечание. Спектр можно также снимать в ДМСО-Об, однако частоты погло-
щения при этом, разумеется, изменяются.
ЛИТЕРАТУРА
I. Lehn J.M. Angew. Chem., 102, 1347 (1990); Seebach D. Angew. Chem., 102, 1363
(1990k Whitesides G. M. Angew. Chem., 102, 1247 (1990); Quadbeck-Seeger H.J
Angew. Chem., 102, 1213 (1990); Biichel K.H. Naturwissenschaften, 66, 173 (1979).
2. Вудворд Р.Б. В кн. Перспективы развития органической химии: Пер. с англ.-
М.: Издатинлит, 1959, с. 119.
3. Barton D.H.R. Pure Appl. Chem., 49, 1241 (1977).
4a. Retey J. Angew. Chem., 102, 373 (1990); GaisH.J.. Hemmerle H. Chem. Unsere
Zeit, 24, 239 (1990); ZhuL.M., Tedford M.C. Tetrahedron, 46, 6587 (1990);
Chen C.S.. Sih J.C. Angew. Chem., 101, 711 (1989); Yamada H., Shimizu S. Angew.
Chem., 100, 640 (1988У, Kieslich K., Microbial Transformations of Non-Steroid
Cyclic Compounds, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1976.
46 Snokat M.K., KoM.K.. Scanlan T.S., Kochersperger L., Yonkovich S.. Thaisri-
vongs S., Schultz P.G. Angew, Chem., 102, 1339 (1990).
5a. Corey E.J. Q. Rev. Chem., Soc., 25, 455 (1971).
56. Bersohn M., Esack A. Chem. Rev., 76, 269 (1976).
5b. Bruns H. Nachrichtcn aus Chemie, Technik und Laboratorium, 25, 304 (1977).
5r. Viesing J. Naturwissenschaften. 64, 601 (1977).
5д. Jochum C., Gasteiger J.. Ugi I. Angew. Chem., 92, 503 (1980).
5e. Hendrickson J. B. Angew. Chem., 102, 1328 (1990).
6. Corey E.J,, Cheng X.-M. The Logic of Chemical Synthesis, John Wiley and Sons,
New York-Chichester Brisbane-Toronto- Singapore, 1989; Corey E.J. Chem.
Soc. Rev., 17, 111 (1988); Warren S. Designing Organic Syntheses, John Wiley and
Sons, Chichester - New York Brisbane-Toronto, 1979; Turners. The Design of
Organic Syntheses, Elsevier Scientific Publishing Company, Amsterdam-Oxford-
New York, 1976; Ireland R.E. Organic Synthesis, Prentice-Hall, Inc., Englewood
Cliffs W. J., 1969; Seebach D. Angew. Chem., 91, 259 (1979).
'• March J. Advanced Organic Chemistry, p. 1143, McGraw-Hill Book Company,
New York, 1977 (есть перевод: Марч Дж. Органическая химия: В 4 т.: Пер.
с англ,- М.: Мир, 1987); Luckenbach R. Chemie in unserer Zeit, 15, 47 (1981).
°- Bartlett P. A. Tetrahedron, 36, 3 (1980).
9. Eintretz R.M.. Ponder J. W., Lenox R.S. J. Chem. Educ., 54, 382 (1977).
u Brand J. M.. Young J. Chr.. Silverstein R. M. Fotrschr. der Chemie organischer
Naturstoffe, 37, 1 (1979); HenrickC.A. Tetrahedron, 33, 1845 (1977); Rossi R.
,. Synthesis, 1977, 817; 1978, 413.
*• Hussey A.S.. Baker R.H. J. Org. Chem., 25, 1434 (1960).
4 Pearce GT., Gore WE.. Silverstein R.M. J. Org. Chem., 41, 2797 (1976); Beck K.
n J- Chem. Educ., 55, 567 (1978).
’ Y°ung W. G.. Prater A. N.. Winstein S. J. Am. Chem. Soc., 55, 4908 (1933); Lane J. F.,
. Roberts J.D., Young WG. J. Am. Chem. Soc. 66, 543 (1944).
*»• Gore W.E., Pearce G. T. Silverstein R.M. J. Org. Chem., 40^ 1705 (1975).
584
Р. 7. Природные соединения
7.1. Планирование синтеза Р
585
15. Brewster D.. Myers М.. Ormerod J., Otter P.. Smith А. В. C.. Spinner M. E., Turner $
J. Chem. Soc., Perkin Trans., I, 1973, 2796.
16. Newton R. F.. Roberts S. M. Tetrahedron, 36, 2163 (1980); Caton R. L. Tetrahedron
35,2705 (1979); Ernest I. Angew. Chem., 88, 244 (1976); Bartmann W. Angew. Chcni,
87, 143 (1975); Bindra J.S., Bindra R. Prostaglandin Synthesis, Academic Press,
York, 1977; Crabbe P. Prostaglandin Research, Academic Press, New York, 197?
t7. Nicolaou K.C., Gasic G.P., Barnette WE. Angew. Chem., 90, 360 (1978).
18. Corey E.J., Weinshenker N. M.. Schaaf T. K.. Huber W. J. Am. Chem. Soc., 91, 567s
(1969).
19. van Rheenen И. Kelly R.C.. ChaD.Y. Tetrahedron Lett, 1976, 1973.
20. Ogino T. Tetrahedron Lett., 1980, 177.
21. OhloffG.. Klein E. Schenk G.O. Angew. Chem., 7Д 578 (1961); OhloffG. Fortschr.
Chem. Forsch., 12/2, 185 (t969).
22. Aebi H., Baumgartner E.. Fiedler H. P.. Ohlojf G. Kosmetika, Riechstoffc und Lc.
bensmittelzusatzstoffe, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1978.
23. Brunke E.-J., Dragoco. сообщение.
24. Stephenson L.M., Grdina M.J.. Orfanopoulos M. Acc. Chem. Res., 1980, 419;
Wassermann H., Ives J. L. Tetrahedron, 37, 1825 (1981).
25. Denny R. W., Nickon A. Org. React., 20, 133 (1973); Wassermann H. H. Scheffer J. R
Cooper J. L. J. Am. Chem. Soc., 94, 4991 (1972); Murray R. W., Kaplan M. L. J. Am.
Chem. Soc., 90, 537 (1968); 91, 5358 (1969); Schafer-Ridder M., Brocker 17., Vogel £,
Angew. Chem., 88, 262 (1976).
26. Schatz P. F. J. Chem. Educ.,55,468 (1978); Martel J.. Huyhn C. Bull. Soc. Chim. Fr.
1967, 985.
27. Oae S. Organic Chemistry of Sulfur, p. 639, Plenum Press, New York-London
1977.
28. Inukai T. Kasai M. J. Org. Chem., 30. 3567 (1965).
29. Fleming I. Grenzorbitale und Reaktionen organischer Molekiile, Verlag Chemie,
Weinheim/Bergstr., 1979; Sustmann R. Pure Appl. Chem., 40, 569 (1975),
30. Aider K.. Vogt W. Liebigs Ann. Chem., 564, 109 (1949).
31. Inukai Kojima T J. Org. Chem., 31, 1121 (1966).
32a. Rando R.R. Angew. Chem., 102, 507 (1990).
326. Reif W.. Grassner H. Chem-lng.-Tech., 45, 646 (1973k Pommer H. Angew. Chem,
72, 811 (1960); Isler 0.. Schudel P. Adv. Org. Chem., 4, 116 (1963); реакция
Виттита в промышленности: Pommer Н. Angew. Chem., 89, 437, (1977).
33. Verley A. Bull. Soc. Chim. Fr., 17, 175 (1897).
34. Ruzicka L.. Fornasir V. Helv. Chim. Acta, 2, 182 (1919).
35. Kimel W., Sax N. W, Kaiser S., Eichmann G. G., Chase G.O., Ofner A. J. Org. Chem.
23, 153 (1958).
36. Органикум. Практикум no органической химии: Пер. с нем.- М.: Мир, т. П,
1979, с. 362.
37. Промышленный синтез терпенов: Pommer Н.. Niirrenbach A. Pure Appl.
43, 527 (1975).
38. Krishna H.J. V.. Joshi B.N. 3. Org. Chem., 22, 224 (1957).
39. Эстрон: Bartlett P.A.. Johnson IVS, J. Am. Chem. Soc., 95, 7501 (1973); тестосте-
рон: Morton D. R„ Johnson W. S. J. Am. Chem. Soc., 95, 4419 (1973); прогестерон
McCarry B.E., Markezich R.L.. Johnson W.S. J. Am. Chem. Soc., 95, 4416 (1973).
40. Johnson W. S. Angew. Chem., 88, 33 (1976).
41. Cp.: Ishikawa Y. Bull. Chem. Soc. Chem. Jpn., 37, 207 (1964).
42. Andrewes A.G-. Liaaen-Jensen S. Acta Chem. Scand., 27, 1401 (1973).
43. Cp.: Pfander H. Lachenmeier A., Hadorn M. Helv. Chim. Acta, 63, 1377 (1JW*
44. Seyferth D.. Grimm S.O., Read TO. J. Am. Chem. Soc., 83, 1617 (1961).
45. Pommer H.. Niirrenbach A. BASF, частное сообщение; Buddrus J. Chem. Ber., 1® ’
2050 (1974). . ,
46. Robeson C. D., Cawley J. D.. Weisler L., Stern M. H.. Eddinger С. C., Chechak A.
3. Am. Chem. Soc., 77, 4111 (1955).
47. Biichi G., Wiiest H. J. Org. Chem., 34, 1122 (1969).
4Я Bhalerao U. T. Plattner J. J., Rapoport H. J. Am. Chem. Soc., 92, 3429 (1970).
49, Witlid G- Reiff H. Angew. Chem., 86, 8 (1968).
Ф По аналогии c: Ziegler К.. Wilms H. Liebigs Ann. Chem. 567, 1 (1950); Cope A.C.,
Dryden H.L.. Jr.. Overberger C.G.. D'Addieco A. A.. J. Am. Chem. Soc., 73, 3416
(1951).
(la Robinson R. J. Chem. Soc., 1917, 762; Schopf C. Lehmann G.. Arnold W. Angew.
' Chem., 50, 783 (1937).
516. van Tamelen E.E. Fortschr. Chem. Organ. Naturstoffe, 19, 242 (1961).
51a. Barton D. H. R.. Deflorin A.M.. Edwards О. E. Chem. Ind. (London), 1955, 1039.
51r. Johnson WS, Angew. Chem., 88, 33 (1976).
Яд Harris T.M.. Harris C.M.. Hindlev K.B. Fortschr. Chem. Organ. Naturstoffe, 31,
' 217 (1974).
5Je. Harris T.M., Harris C.M. Tetrahedron, 33, 2159 (1977).
51Ж. van Tamelen E.E. Acc. Chem. Res., 8, 152 (1975).
51з. Breslow R. Chem. Soc. Rev., 1, 553 (1972); Breslow R. Acc. Chem. Res., 1980, 170.
51и. Cp.: Franck B. Angew. Chem., 91, 453 (1979).
52. Franck B., Tietze L.-F. Angew. Chem., 79, 815 (1967).
53. Musso H. Angew. Chem., 75, 965 (1963); Taylor W. I.. Battersby A. R. Oxidative
Coupling of Phenols, Marcel Dekker, Inc., New York, 1967; cp.; Evans D. A.,
Hart D.J., Koelsch P.M.. Cain P.A. Pure Appl. Chem., 51, 1285 (1979).
54. Schbpf C, Thierfelder K. Liebigs Ann. Chem., 497, 22 (1932); Robinson R., Suga-
sawa S. 3. Chem. Soc., 1932, 789.
55. Ewing E., Hughes G.K.. Ritchie E.. Taylor W.C. Austr. J. Chem., 6, 78 (1953).
56. Awe W.. Unger H. Ber. Dtsch. Chem. Ges., 70, 472 (1937).
57. Mirza R. J. Chem. Soc., 1957, 4400.
$8. Hengartner U.. Batcho A.D.. Blount J. F., Leimgruber W., Lorscheid M.E.,
Scott J. W. J. Org. Chem.. 44, 3748 (1979).
59. Houben-Weyl, Bd. XI, 2, S. 309.
60. Hoppe D.. Schbllkopf U. Liebigs Ann. Chem., 763, 1 (1972); Schbllkopf U., Hoppe D.
I Частное сообщение.
61 Schbllkopf U.. Gerhart F., Schroder R.. Hoppe D. Liebigs Ann. Chem., 766, 116
(1972); Schbllkopf U.. Hoppe D. Частное сообщение.
Schmidt U., Hduser J.. Ohler E.. Poisel H. In.: Fortschr, Chem. Org. Naturstoffe,
Vol. 37, S. 251, Wien-New York, 1979.
63 Achiwa K. J. Am. Chem. Soc., 98 8265 (1976); Brunner H., Pieronczyk W, Schonham-
mer B., Bernal I., Korp I. Chem. Ber., 114, 1137 (1981).
A4 Schbllkopf U. Pure Appl. Chem., 51, 1347 (1979); Angew. Chem., 89, 351 (1977k
Hoppe D. Angew, Chem., 86, 878 (1974).
65a . Steglich W.. Schnorrenberg G. Частное сообщение.
655. Galpin I. Chem. Ber., 14, 181 (1978).
66. Overberger C.G., Lighthelm S. P.. Swire E.A. 3. Am. Chem. Soc., 72, 2856 (1950).
67 Hollitzer 0.. Seewald A., Steglich W. Angew. Chem., 88, 480 (1976).
68. Schnorrenberg G.. Steglich W. Angew. Chem., 91, 326 (1979).
69. Lichtenthaler F. W. Частное сообщение.
'0. Hanessian S.. Rancourt C. Pure Appl. Chem., 49, 1201 (1977); Hanessian S. Acc.
Chem. Res., 12, 159 (1979).
1 Lichtenthaler F. W. Pure Appl. Chem., 50, 1343 (1978); cp.: Hanessian S.. Lavaliee P.
. Can. J. Chem., 55, 562 (1977).
'* Fischer E.. Beensch L. Ber. Dtsch. Chem. Ges., 27, 2478 (1894); Fischer E. Ber.
Dtsch. Chem. Ges., 28, 1145 (1895); Dale J.K.. Hudson C.S. J. Am. Chem. Soc., 52,
2534 (1930); Sarkin E. Reichsiein T Helv. Chim. Acta, 28, 1 (1945); Reber F.,
Reichstein T Helv. Chim. Acta, 28, 1164 (1945); Ault R.G., Haworth W.N.,
Hirst E.L. J. Chem. Soc., 1935, 1012; Frahn J.L., Mills J. A. Austr. J. Chem., 18,
1303 (1965).
- Reist E.J.. Spencer R.R., Calkins D.F.. Baker B.R., Goodman L. J. Огл Chem., 30,
7 2312 (1965).
• Lichtenthaler F. W.. Ogawa S.. Heidel P. Chem. Ber., 110, 3324 (1977).
586 Р. 7. Природные соединения
75. Paulsen Н. Частное сообщение. Paulsen Н., Kolaf С.. Stengel W. Chem. Вег., ) J
2370 (1978); Flowers Н.М.. Jeanloz R. W. J. Org. Chem., 28, 1377 (1963).
76. Paulsen H. Angew. Chem., 102, 851 (1990); Race R.R.. Sanger R. Blood Group®
Man, Blackwell Scientific Publ., Oxford, 1975; Mohn J. F.. Plunkett R. W.. CinnunF
ham R.K.. Lamberg R.M. Human Blood Groups, S. Karger, Basel, 1977; Нако,
mori S.. Kobata A. Blood Group Antigens. In.: The Antigens, Vol. Il, p. 79, (M Sela,
ed.), Acad. Press, New York, 1974: Lloyd K.O. Glycoproteins with Blood Group
Activity. In: Int. Rev. Science, Org. Chem. Ser- Two, Vol. 7, p. 251, (G.O. Aspinai]
ed.), Butterworths, London, 1976.
77. Paulsen H„ Kolar C. Chem. Ber., 112, 3190 (1979).
78. Johnson W.S.. Belew J. S., Chinn L. J., Hunt R.H. J. Am. Chem. Soc., 75, 499<
(1953).
79. Ohloff G. Fortschr. Chem. organ. Naturstoffe, 35, 431 (1978); 36, 231 (1978V
Maier H.G- Angew. Chem., 82, 965 (1970).
80a. Sagami Chemical Research Center, Tokio D. O. S. 2539895,18. 3. 1976; Lantsch 0.
Kinast G. Bayer AG, частное сообщение.
806. Buchel K.H Pfianzenschutz und Schadlingsbekampfung, Georg Thieme Verlag,
Stuttgart, 1977.
80b. Naumann K. Nachrichten aus Chemie, Technik und Laboratorium, 26, 120 (1978).
80r. Elliot M. Nature, 246, 169 (1973); 248. 710 (1974).
81. Weissermel K., Bartmann W. Hoehst AG. Частное сообщение.
82. Schutz S., Haaf A. Bayer AG. Частное сообщение.
83. Stahlmann R. Pharmazie in unserer Zeit, 8, 19 (1979); Flynn E.H. Cephalosporins
and Penicillins-Chemistry and Biology. Academic Press, New York-London,
1972.
84. Blechert S. Nachrichten aus Chemie, Technik und Laboratorium, 27, 127 (1979)
Issaacs N.S. Chem. Soc. Rev., 5,181 (1976); Sammes P.S. Chem. Rev., 76,113 (19761
Mukerjee A.K. Singh A. K.. Tetrahedron, 34, 1731 (1978).
85. Hardcastle G. A., Jr., Johnson D.A., Panetta C.A., Scott A.I., Sutherland S.A. J.
Org. Chem., 31, 897 (1966).
i i :
6 t
i i
оо З.З-Дммелилбу гии-1
Электрофильное присоединение
брома по олефиновой двойной
связи
Алкин из 1,2-дибромалкана посред-
ством двухступенчатого 1,2-эли-
минирования
Число стадий: 2
Общий выход: 88%
М5с-с-сн=снг ♦ в>г
<1кз
СНэ
__ нзС_С-СН-СН2
HjC Вг Bf
6-1*
W-Bu/ДМСО
957.
Цшслооктш
Присоединение брома к алкену
1,2-Элиминирование НВг из 1,2-ди-
бромалкана с последовательным
образованием винилбромида и
алкина
Число стадий: 3
Общий выход: 46%
ко Г-Ви
еэ7.
О'
А-в4**
Дифенил ацетилен
Бензоиновая конденсация
1,2-Дикетон из ацилоина посредст-
вом окисления гидразона кетона
Окислительное расщепление 1.2-
бисгидразона до ацетилена
Число стадий: 4
Общий выход: 52%
2-Бромгексаналь
Образование циклического ацилаля
Г алогенирование СН-кислотного
соединения
Число стадий’. 3
умг-З.З-Эпоксшдосюгексянол
Эфир енола из 1,3-дикстона
Восстановление кетона до вторич-
ного спирта
Синтез циклогексенона из 3-алкок-
сициклогексеиона восстановлени-
ем при помощи LiAlH4 с после-
дующим гидролизом и детидра-
тацией
Аллиловый спирт из а,^-ненасы-
щенного кетона восстановлением
при помощи LiAIH*
Стереоконтролируемое эпоксиди-
рование
Число стадий: 4
Общий выход: 36%
о
967.
(—Н8)-л-Толуолсульфиновон КИСЛО-
ТЫ (1R.2S, 4₽)-мсвтнловый эфир
Восстановление ароматической
сульфоновой кислоты до сульфи-
новой кислоты
Образование хлорангидрида суль-
финовой кислоты из сульфнновой
кислоты и SOC12
Образование и фракционная крис-
* таллизапия диастереомерного
эфира сульфнновой кислоты
Эпимеризация диастереомерного
эфира сульфнновой кислоты по
атому серы
ос Число стадий: 4
Общий выход: 22%
МэС V—/ 50,0 * *“’50» * 2 »*»он
С"э
Л-В“
£ Эшл-н-гекскламин
Алкилхлорид из спирта и SOCL
Нитрил из алкилгалогенида Первичный амин через восстановле- ние нитрила при помощи LiAIH* Образование основания Шиффа Целенаправленное получение вто- ричного алифатического амина из оснований Шиффа ,ci h»cnjmco LukiH^.KjSO» ° ТУХ. «V. *** ич Б-3* 3’28* Е’2в‘* н г I ’> letOhSO, 1 > И 21 н»0 г й Е-26* Е-2Е*
Число стадий: 5
Общий выход: 29%
( ± Н$ЗУ1»4-Бас(ляметпл*ммю)-2 3-
диметоксябутан (ДДБ) Катализируемая кислотой этерифи- кация Амииолиз эфира карбоновой кисло- ты Алкилирование гидроксисоедине- ния в простой эфир (нуклеофиль- ное замещение) Восстановление амида до амина Число стадий: 4 Общий выход: 46% COjH СО]» CONCH,), CONCH,It CMi-NCM)), н-|~он eiQH.H- н-1-он имен,); h4-oh ih,co^sOi h-Uochi Iiaih, н_|_осн, HO-I-H J5V. HO-|-H HO—j—H НэСО-кн S6V. HjCO-l-H COjH COiEl CONfCH,), ССНКИЙ CHi-NCH,), 3-12* 3-25* Г-2* E-3** s
2-Диметнламвио-1,3-дяфенялпропа- иоа-1 Реакция Делепина (модифициро- ванная) для получения бензила- мина Реакция Лейкарта-Валлаха Образование четвертичной соли аммония 43 A I 5 s- г I fe Й ? i f " . sL ? 1 h I ‘ L 2 y г * { •. £ 4. 1 5 f Qi
Перегрупнировка илида аммония
по С гивенсу
Число стадий: 6
Общий выход: 57%
N-Этвл-ля-толувдвв
N-Алкилформаиилид из эфира ор-
томуравьиной кислоты и первич-
ного ароматическою амина
Перегруппировка Чепмена
Гидролиз амида кисло! ы
Целенаправленное получение вто-
ричного ароматического амина
из первичного амина
Число стадий: 2
Общий выход: 75%
Октаналь
Альдегид окислением первичного
спирта
Эфир сульфоновой кислоты из спир-
та и хлорангидрида сульфоновой
кислоты
Альдегид окислением по Кориблю-
му тозилата первичного спирта
Синтез альдегида восстановлением
реактива Гриньяра MgBr-солью
муравьиной кислоты
Число стадий: а 1 Выход: а 71%
б 1 б 84%
в 1 в 98%
г 2 г 61%
2 д 2 д 52%
нСЮЕО?,нг50х
К*/.
но
9Г/.
г-> 4-Нятробензальдегнд
Ароматическая карбоновая кислота
окислением алкилированного аро-
матического соединения
Хлорангидрид кислоты из карбоно-
вой кислоты и РС15
Альдегид восстановлением хлоран-
гидрида кислоты при помощи
Li[HAl(O-/H/>tv?i-Bu)3]
Число стадий: 3
Общий выход: 52%
Цнклогексаикарбальдегкд Ж-9
Дмметмлгсксагидробензиламиы (лит.
[23], см. с. 90)
Хлорангидрид кислоты из карбоно-
вой кислоты и SOC12
Амид кислоты из хлорангидрида
кислоты
Альдегид из диметиламида вос-
становлением прн помощи
Li[HAl(OEi)3]
Амин восстановлением амида кис-
лоты при помощи 1лА1Н4
а) Число стадий: 3
Общий выход: 66%
б) Число стадий: 3
Общий выход: 61%
Октанон-3
Хлорангидрид кисло i ы из карбоно-
вой кислоты и SOCl2
N-Химлирование имидазола
МШСНЦ;
Синтез кетона ацилированием реак-
тива Гриньяра при помощи N-
ацил имидазола
Число стадий: 3
Общий выход: 44%
1-Фсннлпентаноа-З
Синтез кетона ацилированием хлор-
ангидридом кислоты а) кадмий-
органического соединения и б) ре-
актива Гриньяра
Число стадий: al 6 1
Выход: а 63% б 80%
(Е)-4-Ацетокси-2-метнлбутем-2-аль
Аллиловый спирт из кетона и ви-
нильиого реактива Гриньяра
Ацетилирование аллилового спирта
с инверсией аллила
Альдегид окислением первичного
гвлогенида по Корнблюму
Число стадий: 3
Общий выход: 48%
Щ^Мезилбензоил Пропионовая кис-
лота И-4 в комбинации с
1-(л-Толел)-4-п1дроксябутаноном-1
Ж-7
4-(я-Толнл)бутяновой кислотой Ж-14
4-(л-Толмл)-4-гйдроксимасляной кис-
лотой В-2
Образование ангидрида кислоты.
Сукцииоилирование ароматиче-
ского соединения
Восстановление кетона и карбоно-
вой кислоты при помощи LiAlH4
Селективное окисление бензильной
ОН-группы диоксидом марганца
Восстановление по Клемменсеиу
Селективное восстановление кетоиа
при помощи КВН4
Образование лактона из гидрокси-
карбоновой кислоты
И-4 Число стадий: Общий ВЫХОД: 2 68%
Ж-7 Число стадий: Обший выход: 4 46%
Ж-14 Число стадий: Общий выход: 3 59%
В-2 Число стадий: Общий выход: 4 61%
З-Металбугев-2-овая кислота
Альдольное присоединение, аль- ,о
дольная конденсация 2Н’С-С\
Дегидратация третичного спирта °-
Галоформная реакция
Число стадий: 3
Общий выход: 24%
СНЭ О , НэС О н3с
В»<он)гмго_ н с_(1_сн^_с// , 'г - 'с=см-с' ; \=СН-СООН . CHOj
'сн, к/' н/ Yh, *6'• н/
К-Ю*‘ К-Юб* 3-5*
2-Цнаводифенилкарбоновая-2' кисло-
та
Фрагментация по Бекману
Число стадий: 2
ОВитий выход: 26%
нгкон
61*/.
ръ-ьога,пиртщин1
нэо’.нго Г
Д<ЦДю«СТО1КСЯ-<(>-4ОГ7роСТ*|ЮЛ
О-Алкилирование фенолов
Амид кислоты из карбоновой кис-
лоты и амина
Формилирование по Вильсмейсру
Конденсация альдегида с нитро-
метаном (нитроальдольная реак-
ция)
Число стадий: 4
Общий выход: 58%
(из расчета на резорцин)
4-трет-Бутилфталевая кислота
Галогеналкан из спирта
Алкилирование по Фриделю -
Крафтсу
Окисление алкилароматического со-
единения в ароматическую карбо-
новую кислоту
Число стадий: 3
Общий выход: 28%
СН}НО,
•г/.
60'/.
КМпО,
504.
1,2,3-Трибромбензол И-14г
2,6-Дибром-4-нигро-4-метоксидифе-
ннловый эфир И-15
Галогенироваиие активированного
ароматического соединения
Диазотирование
Реакция Зандмейера
Восстановление нитросоедниения
до первичного амина
Восстановительное дезаминирова-
ние через соль диазония
И-14в* и-м4*
И-15*
Й Нуклеофильное замещение в аро-
магическом соединении
И-14г Число стадий: 4
Общий выход: 47%
И-15 Число стадий: 3
Общий выход: 49%
2-Метокся-1,4-нафтохинон
Диазотирование Азосочетание __r^ Г‘и NeOH H*N~O-s0,Na J»n.s,o| r<vC'0M Восстановительное расщепление OO) ’ Ol —- zUL» 121 HC' * Г kJLsJ Cl азосоединений J- Cj-CX ** и-1вв* n-wA* Хиноны окислением 1,2- или 1,4- амииофенолов нс1,сн>ои . 1,4-Присоединение амина к хинону *>•«• Превращение 1,2-хинона в 1,4-хи- ион Число стадий: 4 и-чвв* Общий выход: 39% а. а С-^у-^0см' 0 ИЖ»*
Бекзосуберон Ацилирование ароматических со- Д w единений по Фриделю - Крафтсу Г i] • Т Г AlCli- Г п H|W Г Н (if Д1С|», (электрофильное ароматическое замещение) и’7'1, и,м' . и п«**
Восстановление карбонильной груп-
пы до СН2-группы
Восстановление по Вольфу - Кижне-
ру (вариант Хуан - Минлона)
Хлорангидрид кислоты из карбоно-
г вой кислоты
внутримолекулярное аиилироваиие
по Фриделю —Крафтсу
Число сталии: 4
Общий выход: 27%
2-Метмлшсклогексанон
Имин .из кетона
а-Алкилирование имина с после-
дующим гидролизом до моиоал-
килкетона
Число стадий: 2
Общий выход: 59%
0=о •
Ж-2*
2-Беизилциклопеитаноя-1 .
Обмен галогена в алкилгалогениде * ci-chj-ръ
путем нуклеофильного замеще- ... и«41
иия (реакция Финкельштейна) о ’
Алкилирование эфира 0-кетокарбо- z*y-C0r€t * межфазного переноса
новой кислоты
Гидролиз 0-кстоэфнра до 0-кето- Л-7я* Б-tl*
карбоновой кислоты с последую-
щим декарбоксилированием (ке-
тоииое расщепление)
Число стадий: 3
Общий выход: 69%
2-(Дикарбэтокснметилен)пирролндня
«Тиоамид из амида
S-Алкялирование тиоамида
«Сульфидиое сжатие» посредством
алкилирующего сочетания по
Эшснмозеру
Число стадий: 3
Общий выход: 56%
к-®»**
COiEt
Bf-CH
CO?Er
96’/.
К 96**
Id KHCOj.HjOI Псад
П 21 нагр.,-$ Г й'^Т'
K4V. COjEt
К 9«‘*
ос 2Ц2-Меткл)аропвлциклоое1ггеи-2-ов
Енамнн нз кетона
Альдольная реакция с енамином
Катализируемое кислотами равно-
весное превращение а-алкилиден*
циклоалканона в а-алкнлцикло-
алкенон
Число стадий: 3
Общий выход: 38%
2-(^,Х-Диметиламинометил)цнкло-
гексакона гидрохлорид
Аминаль из формальдегида н вто-
ричного амина
а-Аминометилированис кетона
солью иминия (реакция Манниха)
Число стадий: 3
Общий выход: 69%
сню ♦ 2 IHjOjNH • (MjOjN-CHj-NICHjIj
Ж 17*
З-Оксоциклогексилфенилтриметмл-
силнлоксиацетонвтрил К-27в
З-Бемзоилциклогексанон-! К-27г
Силилцианид из хлорсилана ио-
средством нуклеофильного заме-
щения
Триметилсилил-О-циангидрин нз
карбонильного соединения и три-
мет илсилил!гианида
Нуклеофильное ацилирование а.Р-
ненасыщенного кетона а-литий-
триметилснлил-О-циангидрином
черсь 1Д-ир«1сс>ецинен«№
катализатор
межфазного
переноса (
lH3ChS<*i
Гидролиз триметилсилил-О-циин-
гидрина до карбонильного соеди-
нения
К-27в Число стадий: 3
Общий выход: 60%
К-27г Число стадий: 3
Общий выход: 50%
[2-Метил-2-(1,3-дитианнл)]циклогек-
саиои-3 К-28
(3-Метоксяциклогексев-1-ил)метл-
кетом К-296
Тиоацеталь нз альдегида и меркан-
тана при катализе BF3
Нуклеофильное ацилирование а,Р*
иеиасыщенного кетона 2-литий*
1,3-литианом через 1,2-ирисоеди-
некие
Расщепление тиокеталя солью рту-
ти с аллильной перегруппировкой
Нуклеофильное ацилирование а,р-
иенасышенного кетона 2-литиЙ-
1,3-дитианом через 1,4-присоеди-
нение
К-28 Число стадий: 2
Общий выход: 36%
К-296 Число стадий: 3
Общий выход: 21%
о
К».*’ К-296***
Нерол
Стереоселективная теломеризация
нзоирена в присутствии металло-
;g органического соединения
Превращение R—NR2-»R'—С1
Eh»
ко*с, и храун-6
мм.
кзэг к-зэг*
Нуклеофильное замещение, катали-
зируемое краун-эфиром
Омыление сложного эфира
Число стадии: 4
Общий выход: 24%
Полыни кетон
Хлорангидрнд кислоты из карбоно-
вой кислоты и SOCI2
Алкилгалогенид нз аллилового
спирта с аллильной перегруппи-
ровкой
Тетраалкилсилан из реактива
Гриньяра и триалкилхлорсилана
Расщепление аллилсилана ацилиро-
ванием хлорангидридом кислоты
Число стадий: 4
Общий выход: 35%
(нз расчета на 2-метилбутен-3-ол-2)
Бицмклогекснлдиои-2,2'
Кетон окислением вторичного
спирта
Ацеталь (кеталь) из альдегида (ке-
тона)
Образование эфира енола из аце-
таля
Окислительная димеризация акти-
вированного олефина
Электрохимическое образование
С- -С-связи
Число стадий: 4
Общий выход: 25%
OEt
,о*0и,
О ’ - ное
«о*/.
К 38а*
К-384*
•‘,р, ан«д
HjO'.HjQ
К 36***
о- Эвгенол
Моноацилирование двухатомного
4*"ола . «to
О-Алкилирование фенола
Омыление сложного эфира
Перегруппировка Кляйзена
Число стадий: 5
Общий выход: 43%
(Е)-Гексеналя-4 диметнлацеталь
Сигматропная [3,3]-псрегруппиров-
ка промежуточно образующегося
аллилвинилового эфира (пере-
группировка Кляйзеиа)
Катализируемое кислотой ацеталн-
рование ортоэфиром
Число стадий: 2
Общий выход: 37%
Циклотрндеканон
Конденсация по Кнёвенагелю
1,3-Диполярное циклоприсоедине-
ние
Термолиз спиропиразолина
Ретроальдольная реакция
Целенаправленная С,-кольцевая го-
мологизация циклоалканона
Число стадий: 4
Общий выход: 62%
7-Хлорбицикло[4.1.0]гентаи
еь Получение дихлоркарбена в услови-
— ях межфазного катализа
S Циклопропанирование олефина
м Восстановительное дегалогенирова-
ние при помощи Bu3SnII
Число стадий: 2
Общий выход: 64%
1-Бензоил-2-фетлцик.'юпроиан
Альдольная конденсация
Образование соли оксосульфония
Циклопропанирование а,Р-ненасы-
щенного кетона илидом сульфок-
сония
Число стадий: 3
Общий выход: 60%
(из расчета на бензальдегид)
1 -Бутпл-З-этоксикарбоннлцнклопро-
вея
Синтез терминального ацетилена
Образование а-дназоэфира
Получение карбена фотолизом ди-
азосоединення
Образование циклопропеиа
Число стадий: 3
Общин выход: 25%
(нз расчета на 1-бромбутан)
Метплфеяилшпслопро пеной
аТалогенированяе кетона
Образование циклопропенона через
дегидрогалогенирование а,а'-ди-
бромкетона
Число стадий-. 2
SOjC-CHj-HH, СТ ЕЮ,С-СН-Н=Н
3-»* л-з«”
(Q^H-С-СЯ-СН,
В> Вг
Л-4«*
Л-46’’
Цнклобутанднкарбомовой-!,! кисло-
ты дютвлоный эфир
Образование циклобутана диалки- лнрованнем малонового эфира с замыканием цикла Число стадий: 1 Выход: 61% в. в. . НгС'00*' W*OEI f-pOjEt Л-5-*
Циклобутаиои Образование арилалкилсульфида С| Образование циклопропана через 1 1,3-элиминирование а-Металлированне алкнлтиоэфира Гидрокснметилированне и Перегруппировка Тиффено-Демья- нова Расщепление тиоэфира Нуклеофильное раскрытие оксира- на Сольволитнческая циклизация ви- нильного катиона, гомопропар- гиловая перегруппировка «Образование трнфлата •' . «-И. " J L 864. 7t% v |3) н,0 | v 52 X \ Л-1’ •-«!•** 634 Л-вф” 0 CFiCOOH 7 Н С_С и • ДД Ч—Ои ♦ O(SO?CFs»} 8)^ Ч—O_SO,_CF1 Л-5?6 К-32*” Л-Sj*”
Число стадий: 1 4
II 3
Общий выход: 1 20%
И 22%
1 -Бром-4-метнлвентен-З Гидролиз лактона Кетонное расщепление ацетоуксус- § ной кислоты Галогенид из спирта И 0 2 н»с си сн, Н,С V? — НэС^Ч? -1” CMjMel U ^с>47 ' 844. “1° 77>/. V p>Nb4Ct.«^p V 744. Н,С Лв*“ А-В4* ***'• Я-ВВ*
Образование циклопропана через
1,3-элиминирование
Третичный спирт из кетона и реак-
тива Гриньяра
Циклопропил-гомоаллильная пере-
группировка циклопропнлкарби-
нола
Число стадий: 4
Общий выход: 40%
5-Метил1шклооентанонкарбойОвой-2
кислоты этиловый эфир
Конденсация по Дикману
С-Алкилированне р-кетоэфнра
Кислотное расщепление р-кетоэфи-
ра с повторной циклизацией
Число стадий: 4
Общий выход: 54%
3-Феи ил ци клопе нтавои
Хлорангидрид карбоновой кнелоты
из карбоновой кислоты и SOCI2
Образование кетена из галогенан-
гидрида а-галогенкислоты
[2 + 2]-Циклоприсоединение ди-
хлоркетена к активированной
С=С-связи
Гомологизация кольца циклоалка-
нона диазометаном
Восстановительное дегалогенирова-
ние
Реакция Штеттера
Внутримолекулярная альдольная
конденсация
НСХХ:'^~-^Ч'СООМ EtOH EI1OC'4^S^'C°!0 INOEt ^*y,CO;Ei O43l g Н3Сч^МуХ0гв
З-Ю* л-л« А-7*’ 15 '* Л>7Г
К 2в* Л-Вга*
Каталитическое гидрирование
Число стадий: I 3
11 3
Общий выход: 1 38%
II 58%
4,4-Днметилгептин-6-он-2 А-8
2^,4-Триметилциклопснтаиои Л-11
Оксиран из а.р'Ненасьлценного кар-
бонильного соединения и Н2О2
в щелочной среде
Фрагментация эпоксикетон - алки-
нов по Эшенмозеру
Индуцированная кислотой перегруп-
пировка эпоксида
А-8 Число стадий: 2
Общий выход: 54%
Л-11 Число стадий: 2
Общий выход 44%
Циклы ексаидион-1 Д
Ацилоиновая конденсация
Гидролиз биссилилоксналкеиа до
ацилоина
Окисление ацилоина в 1,2-дикетон
Число стадий: 3
Общий выход: 37%
НгОг.хаОн
1) TmNHNHj I
2lHBrp.,-N2r'
12'!.
BF) • Et?O
3-Ю*
tl Na | x'VyOSitCHjfj
Ншгидрия
Конденсация сложных эфиров по
Кляйзену
g Образование азида сульфоновой
S кислоты
Перегруппировка диазогруппы
Гидролиз сложного эфира
Декарбоксилирование р-кетокисло-
ты
Число стадий: 5
Общий выход: 26% (из расчета на
диэтиловый эфир фталевой кис-
лоты)
Л 13ft**
T-BuOCI
EtOH
MjSOt ,H20
ТТЧ.
Бицмкло[2.2.1]гептсн-5-он-2 (норбор*
йеной)
Реакция Дильса -Альдера
а-Хлоракрилонитрил как эквива-
лент кетена
Число стадий: 2
Общий выход: 45%
1,8*Бисгомокубандикарбоновов-4,б
кислоты диметиловый эфир
Галогенирование фенола
Окисление гидрохинона в хинон
Хинон как диенофил в реакции
Дильса - Альдера
Фотохимическое внутримолекуляр-
ное [2 + 2]-циклоприсоединенне
Перегруппировка Фаворского со
сжатием кольца
Метилирование карбоновой кисло-
ты диазометаном
Л-16в* (Л-15в*> Л-1В6*
ЛИ»**
Число стадий: 5
Общий выход: 19%
1.1 -Димстнл- 1,2--1Нгилронифта.гпгп
Присоединение по Михаэлю арома-
тического соединения
Реакция Вильгеродта - Киндлера
Гидролиз тиоамида
Внутримолекулярное ацилирование
по Фриделю-Крафтсу
Синтез олефина из тозилгидразона
по модифицированной реакции Бам-
форда - Стивенса
Число стадий: 5
Общий выход: 25%
О-ДА
а-зб* л-та®* Л-1И**
(4-Метоксяфенил)уксусная кислоте
К-50 а-б.
7-Метоксм-4а-метял-4,4®’9,10-тетра-
гидрофемантрев-(3//)-он-2 Л-18
Хлорангидрид кислоты нз карбоно-
вой кислоты и SOCI2
Диазокетон из хлорангидрида кис-
лоты и диазометана
Перегруппировка Вольфа
Гомологизация карбоновой кисло-
ты по Арндту Эйстерту
Алифатическое ацилирование по
Фриделю Крафтсу ароматиче-
ского соединения в сочетании с
* присоединением по Михаэлю
Образование енамина
Алкилирование енамнна
Аннелирование по Робинсону
лп**
К- 50ft*
g К-50 Число стадий: 3
м Общий выход; 45%
§
Л-18 Число стадий: 5
Общий выход: 27%
1,2,3,4-Днбензоциклогептвдиен-1,3-
м-6
Производное бифенила посредст-
вом восстановительного сочета-
ния солей диазония
Этерификация карбоновой кислоты
Первичный спирт путем восстанов-
ления сложного эфира ЫА1Н4
Галогенид из спирта
Нитрил из галогенида (SN)
Циклизация а,о>-дннитрила по Тор-
пу - Циглеру
Число стадии: 6
Общий выход: 32%
Л-в** л-tee*
Циклоундеканон
а-Галогенирование кетона
Перегруппировка Фаворского
Распад карбоновой кислоты
по Шмидту
Сужение кольца цикланона на
один атом С
Число стадий: 2
Общий выход: 69%
»г/.
Н10*,Н^
Л-206*’
14-Оксотетрадеаен-2*дикарбоновов-
1,2 кислоты днметиловый эфир
Образование енамина
Диполярное (2 + 2^-циклоприсоеди-
нение
СО?м«
in
СОгм«
Л-21Й“ Л-2И"
^лсктроииклическое раскрытие
кольца циклобутена с образова-
нием 1,3-диена
Гидролиз енамина
Число стадий: 3
Общий выход: 54%
3-Метнлен-1.2,4,5-дибензоцнклоок-
тадяеи-1,4-он-7
Конденсация по Кнёвенагелю
Декарбоксилирование
Восстановление иодоводородной
кислотой
Восстановительное расщепление
лактона
Внутримолекулярная реакция Фри-
деля Крафтса
Бромирование посредством NBC
1,2-Элиминирование НВг
Получение дихлоркарбена из
Cl3CCOOEt-NaOMe
Цнклопропанирование олефина
Циклопропил-аллильная перегруп-
пировка с расширением кольца
Селективное восстановительное дс-
&J-COOH
Л-22д*‘ Л-22*** Л-22ж** Л-22}*
(а 22г*> л-22г*
галогенирование
Трансаннулярпое обменное взаимо-
действие ±
Л Селективная кеталнзация
Третичный спирт из кетона и литий-
органического соединения
Дегидратация спирта
Число стадий: 10
Общий выход: 37%
Тркастеркаон
Циклопропанирование олефина при
помощи диазосоединения
Гидролиз сложного эфира
Декарбоксилирование 1.3-дикарбо-
новой кислоты
Образование хлорангидрида карбо-
новой кислоты
Синтез диазокстона
Внутримолекулярное циклопропа-
нирование
Число стадий: 4
Общий выход: 3%
1 -Ацетокси-3,4-днметалнафталмн
а-Галогснированне кетона
Олефин посредством элиминирова-
ния НХ
Диенон-фенольная перегруппировка
Число стадий: 3
Общий выход: 74%
Л-16«*
Оливетол
Альдольное присоединение, аль-
дольная конденсация JL, . Csh„cho
1,2-Элиминирование воды из аль-
доля
Присоединение по Михаэлю мало-
нового эфира к а,р-нснасыщен-
иому кетоиу с последующей вну-
тримолекулярной альдольной кон-
венсапмей
Лромшизацня посредством броми-
рования и дсгилробромирования
циклического (3-ликетона
Число стадий; 4
Общий выход: 28%
л-Терфеинл
Карбонильное олефиннрование
по реакции Виттига
Карбонильное олефиннрование
по реакции Хорнера
Реакция Арбузова
Реакция Днльса Альдера
Омыление сложного эфира
Окислительное декарбоксилирова-
ние и ароматизация
Число стадий: 4
Общий выход: 30%
Азулен Л-27
Геотяленд|<карбоновой-1,2 кислоты
диметиловый эфир Л-28
Синтез азулена по Хафнеру
Нуклеофильное замещение в аро-
матическом ряду
Пентамстинциаини нз пиридина
Образование фульвена
Циклизация винилога 6-аминофуль-
вена
Расширение кольца азулена до геп-
талена
Диполярное [2 + 2]-циклоприсоеди-
Число стадий: 2
(получение азулена в один прием)
в»г
92%
Л-24а*
коллнцмм
-НВ,
в Б*/.
Л-246*
,АсгО
93*/.
04,
<в* Л-2?**
С0;М«
I
612
11,11 -Дифтор-1,6-метаво [10] аннулея-
карбововая-2 кислота
Синтез аннулена по Фогелю
Восстановление по Берчу
Селективное циклопропаннрование
Присоединение Вг2 по С=С-связи и
1,2-элиминирование НХ
Перегруппировка норкарадиена в
циклогептатрисн
Формнлнрование ароматического
соединения
Окисление альде[идиой группы в
карбоксильную
Число стадий: 5
Общий выход: 11%
6,7-Диметоксн-3,4-дигмдрофеяянтрея-
2Я-ОН-1
Синтез фурана по Файсту-Бенари
Образование дноксолана
Арнн посредством обмена галогена
на металл с последующим 1,2-
элиминированием MX
Улавливание и определение арина
по реакции Дильса-Альдера
Каталитическое гидрирование
Регенерирование карбонильной
группы дноксолана
Галогенирование ароматического
соединения
Ароматизация посредством дегид-
ратации
Число стадии: 5
Общий выход: 16% (нз расчета на
циклогексан дион-1,3)
З-Бромфенантреи
Диазотирование первичного арома-
тического амина
Реакция Зандмейера
Восстановление ннтросоединения
до первичного амина
Арилирование по Меервейну
1.2-Элиминирование НХ
Фотохимический синтез фенантрена
из стильбена
Число стадий: 5
Общий выход: 11%
1,4-Бис(4-метокснфени.1)-23-дифеякл-
яафталин
Этерификация карбоновой кислоты м«Он
Сложноэфирная конденсация нко'^'
Диазотирование и реакция Занд- к-soe*
мейера
Внутримолекулярная альдольная
конденсация
Образование соединения арилиодо-
ния
'Получение дсгндробензола термо-
лизом дифенилиодоний-2-карбо-
кенлата _<fVoM.
Улавливание дегидробензола по ’' “\=/^
реакции Дильса - Альдера
* Число стадий: 6
* Общий выход: 34% (из расчета иа
ДгСН2СООН)
23*5~Тетрафенил-1,1-бис(метокс1<кар-
боикл)-Ш-цмклопропамбензол
Альдольная конденсация и присо- 1
единение по Михаэлю Ph О О Р*
_ V . гн^, 4 Y <Ои Y Т Zn.HQfe НО-1-\ HiSCk.HOAc
Восстановительная димеризация ке- J с 20 L ич. А-k ' но-Л/ —sV“
1 Ph Ph Ph CHj Ph г л
тона в пннакол "* **
Дегидратация спирта *’*®* ш-зз»*)
Перенос диазогруппы
1,3-Диполярное циклоприсоедине-
ние
Фотохимический синтез бензоцик-
лопропепа
Число стадий: 6
Общий выход: 24%
а-зэе^ л-ззг"
615
5-Эгоксякарбош1л-2,4-днметилпиррол
Синтез пиррола по Кнорру (вари-
ант Трейбса)
Селективный гидролиз
Декарбоксилирование
Число стадий: 4
Общий выход: 29%
2-Этокснкарбоннл-З-метилпиррол
N-Тозилированис аминокислоты
Присоединение по Михаэлю
Внутримолекулярное альдольное
присоединение
1,2-Элиминирование
Число стадий'. 4
2.5-Дмфснн.'ШНрролдикарбоново№-3,4
кислоты димет иловый эфир
N-Бензоилирование аминокислоты
Синтез пиррола по Хьюсгену
1,3-Диполярное циклоприсоедине-
ние
Число стадий: 2
Общий выход: 64%
Карбазол
Образование гидразона
Синтез индола по Фишеру
Каталитическое дегидрирование
Число стадий: 2
Общий выход: 55%
Иядолмл-З-прошювовая кислота
Реакция Яппа - Клингемана
Синтез индола по Фишеру
Омыление сложного эфира
Декарбоксилирование
Число стадий: 4
Общий выход: 17%
Индолилкярбоновой-4 кислоты ме-
л таловый эфир
Синтез предшественника алкалоида
спорыньи
Катализируемая кислотой этерифи-
кация
С—С-Сочетание СН-кислотиого
соединения с формамидацеталем
<И}СО);СН-Н>СНз)г
CH = CH-NtCW>h
0?Nx 1 „СОгМ»
2 Восстановление ароматическщ о
04 нитросоединения до ароматиче-
ского амина
Аминаль из енамина через присо-
единение амина
Енамин из аминаля посредством
элиминирования амина (образо-
вание индола)
Число стадий: 3
Общий выход: 49%
2-Феннлкндолвзна
а-Галогснированне кетона
N-Алкилирование пиридина
Внутримолекулярная альдольная
конденсация и депротонированне
Число стадий: 3
Общий выход: 34%
]Ч-т/’ет-Бутнл-2//-язомндол
Алкилирование амина
N-Оксид из третичного амина
Введение циклической связи C=N
Образование двойной связи посред-
ством 1,2-элимииироваиия
Число стадий: 3
Общий выход: 59%
13-Бис( днметмламвно)-2-азапентялен
Синтез пенталеиа по Хафнеру
Число стадий: 3
Общий выход: 74%
НН|СМ,)г
N = C — N(CHj)j
3-(4-Метилбензоиламино)-1-феиил-
4,5-дигидропнразол
Цианэтилирование
Образование амндокенма
Синтез 1,2,4-оксадиазола
Термическая трансформация гете-
роцикла
Число стадий; 5
Общий выход: 47%
2,5-Дифенилоксвзол
Сложноэфирная конденсация
Синтез изоксазола
Фотохимическая изомеризация изо-
ксазола в оксазол (1.5-электро-
циклизация)
Число стадий: 3
Общий выход: 36%
3,5-Дмметнлизоксазолкарбоновой-4
кислоты этиловый эфир
Синтез изоксазола посредством 1,3-
диполярного циклоприсоедине-
ния
Число стадий: 1
3,5-Бис(этокС1исарбонил)-2,6-лнмет11Л-
нирнднн
Синтез пиридина по Ганчу
Окислительное дезалкилирование
1,4-дигидропиридина
Число стадий: 2
Общий выход: 67%
CHj—Ph
сно
• NH,
О
М 13а*
MOAc.NaNO;
96 HjC 'н^СНз
М-136*
819
2,4,6-Т рнметнлпиридин
Синтез соли пирилия
Пиридин из соли пирилия
Число стадий: 2
Общий выход: 51%
<H3C)jC~OH . *АегО ♦ H8F4
6-Метмл-4'-хлорфлявон М-156
4-Этоксн-4'-метокси-6-метнлфляви-
лм перхлорат М-16
О-Ацилирование фенола
Перегруппировка Фриса
Образование хлорангидрида
кислоты
Перегруппировка Бейкера - Веика-
тарамана
Синтез флавона
Синтез соли бензопирилия
М-16 Число сгадий: 3
Общий выход: 35%
М-156 Число стадий: 6
Общий выход: 25%
(из расчета на и-крезол)
HjC
(±>1-Метокси-1,4яаД6,7,7аа-гекса-
тдроцпклолента[с]1шран
Катализируемое кислотой 1,2-эли-
минирование воды из спирта
Синтез транс-1,2-диола реакцией
эпоксидирования с последующим
раскрытием эпоксида (нуклео-
фильное замещение)
Расщепление циклического 1.2-ди-
ола до u.to-диальдегида с после-
дующей внутримолекулярной аль-
дольной конденсацией
Реакция Дильса-Альдера с обра-
щенными электронными требова-
ниями
Образование ацеталя из эфира ено-
ла и эфира енола из ацеталя
Число стадий: 6
Общий выход: 14%
2-Метил-2-( 4-метили ентев-3-нл)-5-ок-
со-5,6,7^-тетрагидро-2Н-хромен
Окисление аллилового спирта в а,Р-
нснасыщспный альдегид бихро-
ма юм пиридиния
Конденсация по Кнёвеиагелю с аф-
неиасыщсиным альдегидом с по-
следующей реакцией замыкания
цикла
Число стадий: 2
Общий выход: 60%
Фенилмалоновый днальдегнд К-246
(± >1а-Ацет<жся-4-фенил-1,4аа.5,6,7,
7аа-гекса1идроцвклояеита[с]пнрая
М-196
Эфир енола из ацеталя путем 1.2-
элиминиро вания
Образование С— С-связи взаимо-
действием ортоэфира и эфира
енола, катализируемое BF3
•7 V.
К 246**
620
Расщепление ацеталя до альдегида
Фотоприсоединение 1 ,3-дикарбо-
иильного соединения к олефину
Ацилирование циклического полу-
ацеталя
К-246 Число стадий: 3
Общий выход: 37%
М-196 Число стадий: 5
Общий выход: 13%
К-246**
н рь
AeCt
734
6-Метнл-В-нитрохннолнн
Синтез хинолина по Скраупу
Ацилирование амина
Нитрование N-ацилированного
амина
Гидролиз амида
Число стадий: 4
Общий выход: 40%
**•* И 96* М-20»* М-206*
2,6-Дмметклхинолмнкарбоновая-4
кислота
Образование изонитрозоацет-
*нилида , - "Чх. • °*-™*'' “‘п ""г А»
Синтез изатина по Зандмеиеру ** ЧА»/
Синтез хинолина по Пфитцингеру н и
Tl XI М-21»* м-216*
Число стадий: 3
Общий выход: 47%
М-214*
7-Метмлдит1дрофура[23-Ь]хинолин
Расщепление лактона действием
SOC12
Ацилирование амина
Синтез хинолина по Мету -Кону
2-Хинолон из 2-галогенхинолина
О-Алкилирование 2-хииолоиа
Число стадий: 5
Общий выход: 33%
6,7-Димсз оксн-1 -феиил-3,4-Диги дро-
нэохшюлми
Ацилирование амина
Синтез изохинолина по Бишлеру-
Напиральскому
Число стадий: 2
Общий выход: 79%
3,6-Дифеннлпиридазин
Реакция Дильса-Альдера с «обра-
щенными» электронными требо-
ваниями
Ретрореакция Дильса Альдера
Число стадий: 2
Общий выход: 14%
2-Амино-4-метнлпир«милин
Синтез пиримидина
Число стадий: I
Выход: 72%
З-Бензил-7-метилксянтин
Образование мочевины
Синтез урацила
Галогенирование гетероцикла
Обмен галогена на амин в гетеро-
цикле
Rl-CW ‘ Н2М-NHj.HjO • 5
622
Синтез пурина по Траубе
Число стадий: 5
Общий выход: 35% "
5-Этмл-1 -метил*5-фенмлбарб1гту ро*
вая кислота
Конденсация по Кляйзену
Декарбонилирование а-кетоэфира
Алкилирование малонового эфира
Образование барбитурата
Число стадий: 4
Общий выход: 23%
Дибензопнрмдиво-18-краув-6
Алкилгалогенид из спирта
Моно-О-алкилироваиие двухатом-
но! о фенола
Образование хлорангидрида •
кислоты
Восстановление сложного эфира
действием NaBH4
Образование макроцикла методом
разбавления
Число стадий: 6
Общий выход: 5.2%
(из расчета иа дизтилеигликоль)
Темплатный синтез
Образование соли бензо-1,5-диазс-
пииия
наоео>,ь»он.
И-27*
Темплатно-обусловленное образо-
вание дигидродибеязотетрааза-
[|4]аннулена
Число стадий: а 1
б 4
Общий выход: а 82%
б 20%
Фенилпропволовая кислота
Конденсация но Кляйзену . о о "yL" "W ““
Синтез пиразолона-5 Рк>с'СНэ ’ 'е>012С_0 es% rZ'W г '*>•*0 •«%
Хлорирование пиразолоиа-5 н н
Фрагментация 3-арил-4,4-дихлорпи- К 21’ м-зи* М 316*
разолоиа-5 до арилпропиоловой
кислоты
Число стадий: 4
Общий выход: 40%
р-(4-.Ме1нлбензоил)протюнитр^1
N-Бензоилирование аминокислоты a W1ci,ch-ch-cooh ’"«сисн-си-аюк
Удлинение цепи карбоновой кисло- зоо;_ Г -U’^tNCt^U
» ты на три атома С ^-^сн, 9t’A ** *31 м»он.’*1 I
Число стадий: 3 '** ^'! сн> e,v’
Общий выход: 56% “326
§
624
4-Оксог ентап дикэрбоковой кислоты
дипропиловый эфир
Конденсация по Кнёвснагелю
Расщепление производного фурана
по Марквальду
Число стадий: 2
Общий выход: 72%
(4-Нигрофенил)уксусной кислоты 0-
фенилэт иловый эфир
Нитрование алкилароматического
соединения
Гидролиз нитрила до карбоновой
кислоты
Превращение оксирана в спирт дей-
ствием натрия в жидком NH3
Этерификация карбоновой кислоты
по Мукаяме действием иодида 1-
метил-2-хлорпиридиния
Число стадий: 5
Общий выход: 48%
(из расчета на бензилцианид)
4-Метоксябензальдегад
Образование 2-оксазолина
Синтез альдегида по Мейерсу
Число стадий: 3 trjy..
Общий выход: 34%
(из расчета на 2-амиио-2-метил-
пропанол)
СНО
н с-'С00н пиридин
2 'соон
соон
PrQH.HCl
вг/.
₽тО2С
Азокраситель I
З-Цианопиридон-2 из цианацетами-
да и ацетоуксусного эфира
Азосочетаиие, активированный ге-
тероцикл как компонент реакции
сочетания
Дисперсионный краситель
Число стадий: 2
Общий выход: 75%
Азокраситель 11
Азосочетаиие, активированное аро-
матическое соединение как ком-
понент реакции сочетания
Нуклеофильное замещение в арома-
тическом соединении '
Число стадий: 2
Общий выход: 64%
Тряфеввлметановын краситель
Бензоилирование амина
Ацилирование по Фриделю-Крафт-
су активированного ароматиче-
ского соединения N-замещенным
амидом и РОС13
Третичный спирт нз кетона и реак-
тива Гриньяра
Образование триарилметил-кати-
она
Число стадий: 4
Общий выход: 33%
S Азокраситель III
Окислительное сочетание гетероцикличе-
ского гидразона с активированным
ароматическим соединением (окис-
лительное азосочетание по Хюнигу)
Число стадий1. 1
Выход: 59%
Индиго
Альдольное присоединение нитрометана
Синтез индиго
Кубовый краситель
Число стадий: 1 (2)
Общий выход: 82%
Цианиновый краситель
N-Алкилирование бснзтиазола
Синтез триметинпманнна
Реакционная способность боковой
цепи гетероцикла
Число стадий: 2
Общий выход: 54%
Мероцвашиювый краситель и соль-
ватохромня
N-Алкилмрование пиридина
Реакционная способность боковой
цепи гетероцикла
Число стадий: 2
Общий выход: 76%
Ь, «у 4и,
Н-4*
(Н3С0)г5О;
7в*4
CXiH
н’““’
Н-ба*
ИиланилнновыИ краситель
Нитрозированне в ядро третичного
ароматического амина
Первичный ароматический амин
восстановлением нитрозосоеди-
нения
Окислительное сочетание л-амино-
N.N-диметнланилина с фенолом
Число стадий: 3
Общий выход: 45%
(в комбинации с синтезом гваякола
0-1)
Активным краситель
Число стадий: 2
Общий выход: 57%
н,с-со4-соосН1
н + соосн.
н
^Фталоцмшни1 меди
Число стадий: 1
Выход: 91%
н-ю’
й Двидроферуловая кислота
О-Алкилироваиие фенола (бензили-
рование)
Конденсация по Кнёвенагелю
Каталитическое гидрирование
С=С-связи
Дебензилирование посредством
гидрогенолиза
Число стадий; 3
Общий выход: 37%
(+ Н4К)-6,6-Джметокся-4-метилгек-
саналь
Катализируемое кислотой ацетили-
рование альдегида
Озонолиз с восстановительной об-
работкой
Число стадий: 2
Общий выход: 47%
СЗЧН^РИ
он
/ООН
НАСООН
пиридин
, КИэ 70%
O-CHj-Ph
О-2а*
СНО
сн=сн-соон
A n2,Pd/c
Y^OCHj 80%
O-CHfPh
0-26*
снгсн2-соон
V^OCH:
он
O-Z6**
О 46**’
[a-D ] ]Т олуол " ~ -------------------------
Синтез соединения с изотопной
меткой
Три-н-бутилоловогидрид восстанов-
лением бис(три-н-бутилолово)ож-
сида Н-силоксаном
Органооловодейтерид дейтеооли- , » ,
зом промежуточного оловомаг- . ..-с.-в.м- „свм-в и-w
иийорганического соединения °'*•“ о si*» o-s»**
Соединение с дейтериевой меткой
восстановлением галогенида три-
л-бутилоловолейтеридом
Число стадий: 3
Общий выход: 58%
2-(1-Метоксмбутил)-6-метилцмкло-
гексанон
Региоселективное образование эфи-
ра силиленола из несимметрично-
го кетона при кинетическом конт-
роле
Ацеталироваиие кислым ионитом
С—С-Сочетание ацеталя с эфиром
силиленола. катализируемое три-
метилсилилтрифлатом
Число стадий: 3
Общий выход: 81%
(из расчета на эфир силиленола)
ЗуЗ-Эпоксн-еранилацетат
Стерео- и региоселективное эпокси-
дирование аллилового спирта
m/wn-бутилгидропероксидом в
присутствии соединений ванадия
Ацетилирование спирта смесью
ацетангидрид пиридин
^Число стадий: 1
Выход: 84%
(4аК,6Я,8яЯ>*4-Метоксикарбонил-
1,1,6-триметмл-4а,5,6,7,8,8а-гекса-
гядро-2»3-бензопнран П-Зг
К-26*
УС1асас|г,т-8и00Н
§
630
(3R,4aR,IOaR)-3,10,10-TpBMeTKJi-5,7-
диоксо-6,8-диаза-9-окса-1,2,3,4,4а,5,
6,7 Д 9,10,1 Оа-до декаги дрофенантреи
Окисление первичного спирта в аль-
дегид дихроматом пиридиния в
дихлорметане
Альдольная конденсация альдегида
и циклического ^-дикарбонильно-
го соединения (конденсация по
Кнёвенагелю)
Диастереоселективная внутримоле-
кулярная реакция Дильса Аль-
дера с «обращенными» электрон-
ными требованиями с образова-
нием энантиомерно чистого три-
циклического дигидропирана
Переэтерификация
Циклический полуацеталь (лактол)
из лактона восстановлением при
помощи ДБАГ
Дигилропиран из лактола катализи-
руемым кислотой 1,2-элиминиро-
ванием воды (дегидратация)
П-Зг Число стадий: 4
Общий выход: 34%
П-4 Число стадий: 4
Общий выход: 49%
(—Амино-2-(метоксиметйл)*
онрролидин [(SJ-А.МП]
Реакции соединений из «хиральиого
пула»
IHjN-CHi-CHj-»*,] |ОАс ),
Спирт нз карбоновой кислоiы
восстановлением при помощи
LiAlH4
Нитрозирование вторичного амина
этилнитритом
Этерификация гидроксигруппы нук-
леофильным замещением
Гидразин из нитрозамина восста-
новлением при помощи LiAIH4
Число стадий: 4
Общий выход: 27%
(- Н$)-р-Бинафтол
Окислительное С • С-сочетанис фе-
нолов (фенольное окисление)
Синтез циклического диэфира фос-
форной кислоты реакцией 1,4-ди-
гидроксисоединения с РОС13 и
последующим гидролизом
Разделение рацемической кислоты
на антиподы образованием солей
с энантиомерно чистым основа-
нием с последующей фракцион-
ной кристаллизацией
Восстановление эфира фосфорной
кислоты до спирта при помощи
LiAlH4
‘ Число стадий: 5
Общий выход: 29%
МД*’
(+)-(5}-4--Метмл1ептанои-3
Энантиоселективный синтез феро-
мона
Гидразон из кетона и гидразина
Диастереоселективное а-алкилиро-
ванис хирального гидразона
Расщепление гидразона до кетона
через кватернизацию в соль гид-
разония с последующим гидроли-
зом в двухфазной системе
Число стадий: 2
Общий выход: 40%
(—Н^)*1*Фе*шлбутянол
Хлорангидрид из карбоновой кис-
лоты и трихлорида фосфора
Ацилирование по Фриделю - Крафт-
су (электрофильное ароматиче-
ское замещение)
Эиантиоселективное восстановление
прохирального кетона хиральиым
комплексным гидридом
Число стадий: 3
Общий выход: 36%
(+ Н7а8>-7,7а-Джидро-7а-метил-
(6Я)-жндаиджн!-1,5
Энаитиоселективный синтез пред-
шественника стероидов
а-Ацилирование янтарной кислоты
с последующей циклизацией и де-
карбоксилированием
Присоединение по Михаэлю
Эиантиоселективное внутримолеку-
лярное альдольное присоедине-
ние с последующим 1,2-элимини-
рованием воды
Число стадий: 4
Общий выход: 40%
(2'к,48)-3-(2’-Этилпентив-4'-О1л)-4"
эопропялоксазоладмю«-2
Энантиомерно чистый 1,2-амйно-
спирт восстановлением амино-
кислоты при помощи LiAlH4
Синтез энантиомерно чистого окса-
золидиноиа взаимодействием хи-
рального 1,3-аминоспирта (до-
бавка Эванса) с диэтилкарбона-
том
N-Ацилирование амида
Эффективное диастереоселективное
а-алкилироваиие хирального N-
ацилоксазолидииона
Число стадий: 4
Общий выход: 53%
(^>4-Меп1Лгеитаиол-3 (феромоа)
Р-1
(±>-4-.Метилгелтавов-3 (феромон)
Р-2
Вторичный спирт из альдегида по
реакции Гриньяра (нуклеофиль-
ное присоединение)
Окисление вторичного спирта в ке-
той бихроматом натрия
«X
ах
ац,на,пентан
ах
н}с-снг-сно
477.
63 X
£ Р-2 Число стадий: 2
Общий выход: 30%
а-Мультжстрнатин (феромон)
Карбоновая кислота нуклеофиль-
ным присоединением алкилмаг-
нийгалогенида к СО2 (карбокси-
лирование реактива Гриньяра)
Восстановление карбоновой кисло-
ты в первичный спирт при помо-
щи LiAlH*
Эфир сульфоновой кислоты из спир-
та и хлорангидрида сульфоновой
кислоты
Имин из альдегида и первичного
амина в присутствии кислотного
катализатора
Образование С—С-связи алкилиро-
ванием металлированного енами-
на с последующим гидролизом
до а-алкилкетоиа
Эпоксидирование олефина ,«-хлор-
надбензойиой кислотой
Внутримолекулярная циклизация
эпоксикетоиа посредством ката-
лизируемого кислотами Льюиса
присоединения енольной ОН-
груплы к эпоксиду
Число стадий: 7
Общий выход: 7%
(+)-2₽,3₽,6а,8а-Тетравцегокси-!₽,5р-
бнцюсло[3,3.0]октан
Синтез предшественника для про-
мышленного синтеза простаглан-
динов
цис-Гидроксилирование олефина в
1.2-диол пермаш анатом калия
Расщепление 1.2-диола до диальде-
гида метапериодатом натрия (рас-
щепление гликолей)
Реакция Гриньяра с альдегидом
Окисление вторичного спирта в ке-
тон хлорохроматом пиридиния
(ХХП)
цис-Г идроксилирование олефина
каталитическим количеством тет-
раоксида осмия
Ацилирование спирта
Окисление по Байеру-Виллигсру
Число стадий (не считая
P-46J:
Общий выход? - вИФ’
Число стадий (ие считая
РМб2): 5
Общий выход: 15%
(+(-Розовый оксид (мояогерпеи)
Синтез природного ароматного ве-
щества
Спирт из альдегида восстановлени-
ем LiAlH4
Еновая реакция синглетного кисло-
£ рода с олефином мгризичич-
KMnOi ТВ А г
I fffI
н оно н *• '•
р-4в* ₽*6*
S Аллиловый спирт из аллилгидропе-
роксида восстановлением сульфи-
том натрия
Внутримолекулярное образование
простого эфира катализируемой
кислотой циклизацией диола
Число стадий: 2
Общий выход: 32%
m/шнс-Хрязшггемовая кислота (моно-
терпен)
Аллилгалогеиид из
спирта аллильной
аллилового
перегруппи-
ровкой
Этерификация карбоновой кислоты
Сульфинат восстановлением хлор- M>c~^^-so,ci
ангидрида сульфоновой кислоты
Сульфон перегруппировкой эфира
сульфиновой кислоты
Присоединение по Михаэлю
Образование циклопропана 1.3-эли-
минированием
Омыление сложного эфира
Число стадий: 6
Общий выход: 24%
(из расчета на фснилбромид)
(±)-а-Терпинеол (монотерпен)
Реакция (региоселективная) Диль-
са-Альдера. катализируемая кис-
лотой Льюиса
Третичный спирт из сложного эфи-
ра и реактива Гриньяра
Число стадий: 1
ОСпшЛ ьыхоя: Ь3“/.
(кИонои
C-Алкилирование ацетоуксусного
эфира
Ретроальдольная реакция а,0-нена-
сыщенного карбонильного соеди-
нения
Этинилирование кетона
Ацетилирование спирта дикетсном
Реакция Кэррола
Катионная циклизация 1,5-диено-
вой системы в циклогексен
Восстановительная димеризация ке-
тона в (симметричный) олефин
(К-40)
Число стадий: 5
Общий выход: 29% (из расчета на
ацетоуксусный эфир)
36% (из расчета на цитраль)
(полностью-транс)-Ввпмтл А
ацетат (дитерпев)
Аллиловый спирт из кетона и ви-
нильиого реактива Гриньяра
Карбонильное олефинироваиие по
реакции Хорнера
Первичный спирт реакцией эфира
карбоновой кислоты с LiAlH*
Образование соли фосфония
Карбонильное олефиннрование по
реакции Виттига
Число стадий: 3/4
Общий выход: 42%/43%
( ± )-Нувяфераль (сесквитерпен)
Присоединение НВг к поляризован-
ной двойной связи
Ацеталь из альдегида
Ацилирование по Фриделю Крафт-
су
Третичный спирт реакцией нуклео-
фильного присоединения алкил-
магнийгалогенида к кетону (реак-
ция Гриньяра)
Гидрогенолиз бензилированной
ОН-группы на Pd/C
Расщепление диоксолановой защит-
ной группы при кислотном гид-
ролизе
Имин из альдегида и первичного
амина
Целенаправленная альдольная кон-
денсация
Число стадий: 7
Общий выход: 10%
(±>Тропивон
Биомиметический синтез алкалои-
дов
Катализируемое кислотой дскарбо-
нилирование а-гидроксикарбоно-
во% кислоты до кетона
Расщепление ацеталя до альдегида
Реакция циклизации Манника в фи-
зиоло1 ических условиях
Декарбоксилирование 0-кстокарбо-
новой кислоты
Число стадий: 2
Общий выход: 59%
2Д5,6-Тетражцстоксн*порфин Р-12д
Тетрагйдрокснднбеязотетршндропжр-
роколина метохлоряд Р-13
Биомиметический синтез алкалои-
дов
Квартенизация третичного амина
взаимодействием с алкилгалоге-
нидом (нуклеофильное замеще-
ние)
Амин из солн имнния реакцией с
борогидридом натрия в водно-
щелочной среде (тетрагидроизо-
хинолин из хинолина)
Расщепление арилалкилового эфира
конц. водной НВг
Окислительное сочетание фенолов
с хлоридом железа(И1) (феноль-
ное окисление)
О'
so
Р-12д Число стадий: 5
Общий выход: 33%
Р-13 Число стадий: 4
Общий выход: 56%
(+)-Триггофан (аминокислота)
Амидацетальная конденсация
Реакция Манниха с элиминировани-
ем амина HOf
С-Нитрозированне
Восстановление оксима
N-Формил и рован ие
Присоединение по Михаэлю
Каталитическое восстановление
no2-nh2
Синтез индола по Рейссерту
Гидролиз сложного эфира и амида
Декарбоксилирование
Число стадий: 5
Общий выход: 52%
(из расчета на о-нитротолуол)
N-Формял-р-гндроксалейцаиа этило-
вый эфир Р-15в
а-Формиламино*р,0-днметмл акрило-
вой кислоты этиловый эфир Р-16
Стереоселективный синтез амино-
кислоты путем образования
С—С-связи с изоциаиндом
Эфир аминокислоты из аминокис-
лоты в один прием (взаимодейст-
вие аминокислоты с тионилхло-
ридом в спирте)
Ацилирование аминогруппы эфира „^„^-соон
аминокислоты
Изоцианнд из формамида дегидра-
тацией оксихлоридом фосфора
Стереоселективное образование ок-
сазолина реакцией альдольного
присоединения СН-кислотного
изоцианида к альдегиду с после-
дующей циклизацией
Раскрытие оксазолинового кольца
при катализируемом основанием
присоединении воды к p-N-фор-
милированному спирту
Р-15в Число стадий: 5
Общий выход: 44%
Р-16 Число стадий: 4
Общий выход 54%
4:; s? К
э»-/. 3*15*
ОНС-НН-СН.-СО.Е,
3-24* кч.
н
I 11 HkCN I
lC = N-CMJ-CCrfl -j3( (MjChCH-CHO Г (HjChCH-VV-M
m нс016'
р-и®** р-156"*
IhiC
MX C = C,KOT-®U
|н»с'
H)C NH—СИО
>•<
HjC COjEl
трет-Бутилокснкарбонил-2-фенил-
аланмл-ь-валнвя метиловый эфир
Синтез дипептида
Сложноэфирная конденсация эфира
щавелевой кислоты с СН-кислот-
иым сульфоном
Циклический эфир угольной кисло-
ты (карбонат) из фосгена и I.2-
дигидроксисоединения в присут-
ствии третичного основания
Переэтерификация циклического
карбоната при образовании эфи-
ра угольной кислоты с открытой
цепью
5
Селективная защита аминогруппы
аминокислоты т/ити-бутилокси-
карбонильной группой (Бок)
Образование N-защищснной амино-
кислоты с активированной карбо-
ксильной группой
Дипептид из N-защищенной амино-
кислоты с активированной карбо-
ксильной ipynnofl и эфира амино-
кислоты со свободной аминогруп-
пой
Число стадий: 6
Общий выход: 16%
(2Я,68)-2-Бензоылоксмметн.1-4-бензо-
влокса«6-метокси-2Н-пмран-
(бННж-3
Синтез широко используемого энан-
тиомерно чистого реагента из уг-
левода
Катализируемое кислотой гликози-
лирование при помощи МеОН/
HCI: выделение а-гликозида фрак-
ционной кристаллизацией
Селективное блокирование гидрок-
сигрупп ацилированием бензоил-
хлоридом
Окисление вторичного спирта в ке-
тон хлорохроматом пиридиния
(ХХП)
Число стадий: 4
Общий выход: 11%
С|-СО-РЬ,ЯИРЩИИ
S44.
ХХП
я*/.
р«8в**
₽
2-Ацегамидо-3-О-(3-р-1>-галак i опм-
ранознл)-2-лезокс11-1Ылюкоиираж)за
Стереоселективный синтез дисаха-
рида (входит в состав вещества,
определяющего группу крови 0)
Ацетамид из ацетаигидрида и ами-
на
Образование бензилгликозида пу-
тем катализируемою кислотой
взаимодействия углевода с бен-
зиловым спиртом
Бензилиденацеталь из бензальдеги-
да и 1,3-диола в присутствия кис-
лоты Льюиса в качестве катали-
затора
Этерификация
Бензилиденовая и ацетильная груп-
пы как защитные группы в химии
углеводов
а-Галогеноза из аномерных Cj-аце-
татов по Бь-реакции (аномерный
эффект)
Синтез дисахарида по одному нз
вариантов реакции Кенигса--
Кнорра
'Снятие ацетильных защитных
групп при переэтерификации
(реакция Земплена) и бензилиде-
новой защитной группы гидроге-
р-19е**
нолизом
Число стадий: 7
Общий выход: 15%
2---------------------
23-Эпокси-3-метил--3-фенвл1гропяоно-
вой кислоты этиловый эфир (альде-
гид земляники)
Синтез искусственного ароматного
вещества
Катализируемая кислотой азеотроп-
ная этерификация карбоновой кис-
лоты
Альдольное присоединение этило-
вого эфира хлоруксусной кисло! ы
как СН-кислотного компонента с
последующим внутримолекуляр-
ным нуклеофильным замещением
с образованием эпоксиэфира (син-
тез глицидных эфиров по Дар-
зану)
Число стадий: 2
Общий выход: 43%
С1-СН;~СООН ♦ fctOH
Р-2О>*
HjC О
Р-206*
2-(Р,₽-Дихлорпинил )-33-дяметмл11як-
лопропанкарбоновой кислоты этило-
вый эфир
Промышленный синтез компонента
инсектицида
Сигматропная [3.31-перегруппиров-
ка (ортоэфирная перегруппировка
Кляйзеиа)
Радикальное С —С-сочетание оле-
фина с тетрахлорметаном
Циклопропан реакцией 1,2-элими-
нирования
Олефин реакцией 1.2-элиминирования
Число стадий-. 3
Общий выход-. 28%
4-Хлор-2-фурфуряламяно-5-сульф-
амклбеяэойыая кислота (фуросемид®)
Синтез диуретика
Хлорсульфонироваяие ароматиче-
ского соединения (электрофиль-
ное ароматическое замещение)
Амнл сульфоновой кислоты из хлор-
сульфоновой кислоты
Нуклеофильное ароматическое за-
мещение
Число стадий: 2
Общий выход: 21%
6-(о-а-Амииофенилацетамило)неиЯ'
неплановой кислоты <рагидрат
(бмвотал®)
Синтез антибиотика широкого
спектра действия
Хлорангидрид а-аминокислоты из
а-аминокислоты
Активирование аминогруппы и бло-
кирование карбоксигруппы пере-
водом в триметилсилильнос про-
изводное
Амид кислоты из хлорангидрида
карбоновой кислоты и активиро-
ванного амина
as,(CHjh
Число стадий: 2
Общий выход: 36%
К'1.
9
Указатель тем семинаров,
связанных с практикумом
Ниже перечислены избранные темы, при изучении которых можно использо-
вать препараты и синтезы, описанные в этой книге. Эти темы рассматривались на
семинарах, входящих в практикум, причем при желании их изучение можно
сделать еще более глубоким. Можно подобрать и другие темы (например, методы
образования С—С-связи. синтезы с малоновым и ацетоуксусным эфирами
8<реакции у насыщенного углеродного атома и др.) с использованием препара-
тов, упоминаемых в данной книге.
При этом рекомендуем пользоваться указателем реакций (гл. 13), составлен-
ным по реакциям и их принципам, опнсаииым в дайной книге.
I. Алкалоиды
2. Альдольная конденсация (целенаправ-
ленная)
3. Аминокислоты
4. Аннулены и гетероаниулеиы
5. Антнароматнческие системы
6. Арины и их реакции
7. Ароматические соединения (небензо-
идные)
8. Бораны (применение в органическом
синтезе)
9. Вещества групп крови
10. Восстановления реакции
11. Гетероциклов синтезы
12. Гетероциклы как вспомогательные ве-
щества в органическом синтезе
13. Гомологизации реакции
14. Днастереоселективные реакции
15. Дильса- Альдера и еловая реакции
16. Дильса- Альдера реакция с «обращен-
ными» электронными требованиями
17. Душистые вещества
18. Енамины и имины, возможности их
использования в органическом синтезе
19. Енолята селективное образование
20. Замещение электрофильное и нуклео-
фильное в ароматических соединениях
Р-Н, Р-12, Р-13
П-1, Р-10
M-За, М-32а, Р-14, Р45, Р-16, Р-17
Л-29. М-30, Н-10
М-9, Л-28
Л-30. Л-32
Л-27, Л-29
В-6
Р-19
В-1-В-5. Д-6, Е-1-Е-3. Ж-8-Ж-10.
Ж-14, Ж-20. И-14, И-176, К-40,
Л-16, Л-226. Л-22ж, Л-29а, М-28,
П-Зг. П-5. Р-3. Р-5а, Р-66, Р-9в, Р-14
с. 306- 322. Л-ЗОа
с. 359 и сл., Р-15
Л-Sj, К-50, К-51, М-32
В-6, Г-4. Д-8, П-3, П-4, П-7, П-11,
Р-4, Р-15, Р-16, Р-19
Л-14, Л-15, Л-26, Л-30. Л-32, Р-7,
К-49, Р-5
М-17, М-24, П-3, П-4
Р-5, Р-7, Р-8, Р-20
К-). К-2. К-14, К-23, Л-21, М-12-
Р-3, Р-10
П-1
SE . И-1-И-6, И-8-И-12, И-U, И-17-
Л-16, Л-17, Л-22в, Н-Зб, П-86, Р-Юб
SN . И-13, И-15, Н-2, Л-27, К-44а.
Р-22, см. с. 432 и сл.
Указатель тем семинаров
647
?]. Защитных групп использование
jj. Изонманяды (изонитрилы) и их синте-
тические возможности
Инсектициды (гербициды, фунгициды)
U. Иминия соля в органическом синтезе
?5. Карбены и нитрены в органическом
синтезе
2(>. Карбонильное олефинярование (реак-
ции Виттига, Виттига-Хорнера)
27. Карбоаяклов синтезы
28. Карбоциклы со значительным напря-
жениеч цикла
29. Качественный органический анализ
30. Колеи расширения и сжатия реакции
31. Красители и их свойства
32- Краун-эфиры. синтезы и возможности
их использования в органическом син-
тезе
33. Кремния соединения в органическом
синтезе •
34. Купраты как реагенты для синтеза
35. Металлоорганические реагенты в син-нч
тезе
36. Межфазный катализ
37. Реагенты ня твердых носителях, при-
менение
38. Реагенты, вызывающие «обращение»
полярности функциональных групп
39. Окислении реакция
40. Олефинов стереоселективные синтезы
41. Пептиды
42. Перегруппировки реакции
43. Пернциклические реакции
44. Проста! ландмны
45. Радикалы и их реакции
46. Радикалы стабильные
47. Рацематов разделения методы
48. Ренюселектнвные реакции
49. Робинсона аннелированне и другие реак-
ции аннедирования
50. Сераорганнческне соединения и их при-
менение в синтезе
51. Сигматропные реакции
52. Синглетного кислорода образование и
реакции
53. Синтеза планирование
54. Суперосвования
И-9, Л-30, O-1-O-5, Р-17
Р-15, Р-16
Р-6, Р-21
К-16, Р-126, Е-2в
Л-i, Л-3, Л-22д, Л-23, Л-296
К-17, К-18, Р-9
с. 270 и сл.
с. 270 и сл., Л-15, Л-23, Л-33
К-51, Л-8,, Л-20, Л-21
с. 417 и сл.
М-28, К-ЗЗв
А-4, К-34, Л-12, П-I, Р-236*
К-8, П-12
Е-10, Ж-11, Ж-12. Ж-13, Ж-15, Л-16,
Л-5,. Л-6, Л-16, Л-22и, К-27-К-34,
М-35, Н-Зв, О-5, П-1, P-i-P-З, Р-4в,
Р-76, Р-9а, Р-10в
Г-2, К-3, К-27, Л-1. Р-4
Ж-3, Ж-4
К-25-К-29, М-32
Д-З, Ж-1-Ж-7, Ж-15в, И-1в, 3-1,
К-25, Л-12, Л-14, Л-15, Л-22. Л-29д,
Р-2, Р-3
А-3. А-4
Р-17
Е-4, Е-9, 3-27, И-7, К-46К-48, К-50,
К-51, Л-5,, Л-52, Л-6, Л-11, Л-15,
Л-20, Л-22е. Л-24, М-4. М-5, М-15,
Р-4е, Р-56, Р-бв. Р-8д
М-14, К-46-К-49, П-3, П-4, Р-7
Р-4
Б-10, К-35, К-40-К-42, О-6
К-43-К-45
П-6
К-1, К-6, П-1, П-2, Р-7
Л-8!, Л-18, П-9
3-3. К-9, К-28, К-29, Л-2, Р-6, Р-17
К-46-К-48
Р-5
К-4В.ЧМ.П-1 >
* Добавление редактора,
648
Указатель тем семинаров
55. Таллия соли в органическом синтезе 56. Терпены и терпеноиды (стероиды, ка- ротиноиды И Т. П.) 57. Углеводы 58. Фармацевтическпе препараты 59. Фенолов окнсленпе и его биологиче- ское значение (биогенез алкалоидов) 60. Феромоны 61. Фотохимии основы 62. Фотохимия в органическом синтезе Р» 63. Фрагментации реакции 64. Хиноны и их реакции «и 65. Циклоалкины 66. Циклоприсоединение внутримолекуляр- ное 67. Цнклоарисое.шнеяме 1,3-диполярное 68. Электрохимические реакции 69. Электроииклическве реакции 70. Энантиомерно чистых природных со- 3-4 Р-5-Р-10 Р-18, Р-19 М-27, Р-22, Р-23 П-6, Р-12, Р-13 П-7, Р-1-Р-3 К-36, К-37, Л-15, Л-31, л-33 М-И М-19, Р-5 ’ А-8, 3-6, М-31 И-16, Л-15а, Р-13 А-6 Л-15, П-3, П-4 К-516, Л-33, М-3, М-12 К-38, К-39 M il, М-18, Л-21. В-6, 3-12, 3-25, К-8, 0-4, П-З-П-5 п с и ю I» -fi ’
единений применение Р-5, Р-18» Р-23
71. Энантноселектявные реакции и синтез П-2, П-7, П-8-П-П
зы
72. Ферментных систем применение в снн- П-tO
тезе
10
Реагенты и растворители
В этой главе даны краткие указания по очистке и обезвоживанию часто
используемых растворителей и некоторых лабораторных реагентов. Более пол-
ные данные можно найти в следующих монографиях *.
Riddick J. A., Hunger W. В. Organic Solvents, in A. Weissberger, Techniques of
Chemistry, vol. П, Wiley-Interscience, New York-London-Sydney-Toronto, 1986.
Perrin D. D., Armarego L. F., Perrin D. R. Purification of Laboratory Chemicals,
Pergamon Press, Oxford-New York-Toronto-Sydney-Paris-Frankfurt, 1988.
Анмлни
Данные по безопасности: Т; Р: 23/24/25-33-40; С: 28-36/37-44.
Очищают перегонкой в вакууме водоструйного насоса в атмосфере инертного
газа с добавлением хлорида цинка(П): т. кип. 77—78”0/15 мм рт. ст., 1,5850;
хранить в темном месте.
Ацепшгмдрид
Данные по безопасности: Е; Р: 10-34; С: 26.
Очищают перегонкой над безводным ацетатом натрия (20 г/л); т. кип. 139-
14О°С/76О мм рт. ст., 1,3904.
Ацетон
Данные по безопасности: ЛВ; Р: 11; С: 9-16-23-33.
Для удаления воды ацетон кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч
в присутствии пентаоксида фосфора (10 г/л) и перегоняют при нормальном!,
давлении; т. кип. 55-56°С/76О мм рт. ст., п™ 1,3591.
Ацетонитрил
Данные по безопасности; Т, ЛВ; Р: 11-23/24/25; С: 16-27-44.
Для удаления воды ацетонитрил кипятят с обратным холодильником в течение
4 ч в присутствии пентаоксида фосфора (20 г/л) и перегоняют иа колонке длиной
30 см. заполненной кольцами Рашита; т. кип. 80-81 'С/760 мм рт. ст., п™ 1,3441 J
Безводный ацетонитрил хранят над молекулярными ситами.
Бензальдегид
Данные по безопасности: УТ; Р: 22; С: 24.
Бензальдегид следует использовать только свежеперегнанным (вследствие авто-
окисления в бензойную кислоту). Очищают фракционной перегонкой в вакууме
водоструйного насоса; т. кип. 64-65 ьС/12 мм рт. ст., п™ 1.5448.
* См. также: Райхардт К. Растворители в органической химии: Пер. с англ.-
Л.: Химия, 1973, 152 с. Райхардт К. Растворители и эффекты среды в органи-
ческой химии: Пер. с англ-М.: Мир, 1991. Органические растворители (физи-
ческие свойства и методы очистки): Пер. с аягл.-М.: Издатинлит, 1958,
520 с,- Прим. ред. <
650______________________Реагенты и растворители________________
Бензол |
Данные по безопасности: Т, ЛВ; Р: 45-11-23/24/25-48; С: 53-16-29-44. I
Для удаления воды бензол кипятят с насадкой Дина-Старка в течение 4 I
выдавливают в него натриевую проволоку, еще раз кипятят с обратным xoinJ
дильником и отгоняют при нормальном давлении. Если требуется особо сухой
растворитель (например, в металлоорганических реакциях), его кипятят с обрат,
ным холодильником над натриевой проволокой с добавлением небольшого
количества бензофенона до образования кетила бензофенона (синее окрашива-
ние). Затем бензол отгоняют при нормальном давлении и хранят над натриевой
проволокой; т. кип. 79-80°С/7б0 мм рт. ст., п™ 1,5007.
Бензонитрил
Данные по безопасности: УТ; Р: 21/22; С: 23.
Очищают фракционной перегонкой в вакууме водоструйного насоса с колонкой
Вигре длиной 20 см; т. кип. 80-81 “С/22 мм рт. ст., п™ 1,5257.
Бромбензол
Данные по безопасности: РД; Р: 10-38.
Очищают фракционной перегонкой в вакууме водоструйного иасоса с колонкой
Вигре длиной 20 см; т. кип. 48-49°С/15 мм рт. ст., п™ 1,5625.
м-Бутнлхлорад
Данные по безопасности: ЛВ; Р: И; С: 9-16-29.
Для удаления воды растворитель выдерживают 24 ч над хлоридом кальция
и отгоняют при нормальном давлении; т. кип. 77- 78 ’С/760 мм рт. ст., 1,4014.
н-Г ексан
Данные по безопасности: УТ, ЛВ; Р: 11-20/21-40; С: 9-16-23.
Растворитель высушивают кипячением с обратным холодильником в течение
нескольких часов над натриевой проволокой и очищают перегонкой при нормаль-
ном давлении, т. кип. 67-68 “С/760 мм рт. ст., п™ 1,3751. При работе соблюдать
особую осторожность, так как он сильно летуч и легко воспламеняется!
Декадни
Данные по безопасности: УТ; Р: 10-20; С: 24/25.
Очищают перегонкой иад натриевой проволокой в вакууме водоструйного
насоса; т. кип. 80-81 °С/15 мм рт. ст., 1,4753.
Диметиловый эфир двэтнленгликоля (диглим)
Данные по безопасности: НП.
Растворитель высушивают кипячением с обратным холодильником при 70 С
в течение нескольких часов в присутствии алюмогидрида лития (10 г/л) до
прекращения выделения водорода (не нагревать выше 100 °C ввиду взрывоопас-
ности), затем отгоняют в вакууме водоструйного насоса' т.кип 70-71 “С/
/20 мм рт. ст., п™ 1,4097.
Дкметнлсульфат
Данные по безопасности: ОТ; Р: 45-25-36-34; С: 53-26-27-45.
Очищают перегонкой в вакууме водоструйного насоса; т. кип. 75-7бсС/
/15 мм рт. ст., 1,3874. При работе соблюдать особую осторожность, так как
диметилсульфат очень токсичен и канцерогенен. Тяга!
Днметилсульфокснд (ДМСО)
Данные по безопасности: НП; С: 24/25. ... ; i
Кипятят над гидридом кальция (10 г/л) с обрвтвым холодилъвиПМ в течение 4 ч
___________________________Реагенты и растворители____________________651
._____________________________________________________________________
и отгоняют в атмосфере азота в вакууме водоструйного иасоса; т. кип. 71-72“С/
д2 мм рт. ст., 1.4783.
диметклформамид (ДМФА)
Данные по безопасности: УТ; Р: 20/21-36; С: 26-28-36.
для очистки продажный ДМФА кипятят с обратным холодильником (* 8 ч) над
гидридом кальция (10 г/л) и затем отгоняют на колонке длиной 30 см, запол-
ненной кольцами Рашита, в вакууме водоструйного насоса; т.кип. 54-55"С/
20 мм рт. ст., 1,4269. ДМФА следует хранить в темноте (темная склянка).
Диметоксиэтан (ДМЭ)
Данные по безопасности: УТ. ЛВ; Р: 11-19-20; С: 24/25.
растворитель высушивают 2 дня иад безводным хлоридом кальция, фильтруют,
выдавливают в него натриевую проволоку и после добавления небольшого
количества бензофенона кипятят с обратным холодильником до появления синего
окрашивания (кетил бензофенона). Затем отгоняют и хранят над натриевой
проволокой; т. кип. 84-85 С/760 мм рт. ст., п™ 1,3796.
Днхлорметан
Данные по безопасности: УТ; Р: 20-40; С: 24.
растворитель высушивают кипячением с обратным холодильником в течение 3 ч
в присутствии пентаоксида фосфора (20 г/л) и затем отгоняют при нормальном
давлении, т. кип. 39-40°С/760 мм рт.ст., п^0 1,4246.
1,2-Днхлорэтан
Данные по безопасности: УТ, ЛВ; Р; 11-20-40; С: 7-16-29-33.
Выеушивают и очищают как днхлорметан, т.кип. 83-84 С/760 мм рт. ст.,
„го 1.4444.
Диэтнловый эфир
Данные по безопасности: ОЛВ; Р: 12-19; С: 9-16-29-33.
Очищают и высушивают как днметокснэтнв; т.кип. 34-35°С/7б0 мм рт. ст.,
п*? 1,3527 (если образование кетила не начинается, растворитель отогнать,
выдавить в него свежую натриевую проволоку н повторить операцию).
Ксилол
Данные по безопасности: УТ; Р: 10-20; С: 24/25.
Высушивают и очищают, как бензол; т.кип. 136- 144’С/760 мм рт. ст. (смесь
изомеров).
Метанол
Данные по безопасности: Т, ЛВ; Р: 11-23/25; С: 2-7-16-24.
Растворитель высушивают, смешивая 5 г магниевых стружек с - 50 мл метанола.
Смесь перемешивают до начала реакции (образование алкоголята). добавляют
метанол до 1 л и кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч. затем
отгоняют при нормальном давлении; т. кип. 63-64“С/760 мм рт. ст., nD 1,3286.
Морфолнв
Данные по безопасности: Е; Р: 10-20/21/22-34; С: 23-26.
Продажный продукт кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч в присут-
ствии твердого гидроксида калия (10 г/100 мл), затем переюияют при нормаль-
ном давлении с колонкой Вигре длиной 20 см; т. кип. 127- 128“С/760 мм рг. ст.,
"о° 1.4540. Морфолин (как и другие амины) хранят над гидроксидом калия.
Муравьиная кислота
Данные по безопасности: Е; Р: 35; С; 2-23-26.
652 Реагенты и растворители
Продажную 100%-ную муравьиную кислоту перегоняют над безводным сульфа
том меди(Н) (20 г/л) при нормальном давлении; т. кип. 100-101 °С/76О мм от ст
1,3719.
Нитробензол
Данные по безопасности: ОТ; Р: 26/27/28-33; С: 28-36/37-45.
Очищают фракционной перегонкой в вакууме водоструйного насоса над пентаок-
сидом фосфора ($ г/л); т. кип. 92-93 °С/15 мм рт. ст., 1,5499.
Нитрометан
Данные по безопасности: УТ; Р: 5-10-22; С: 41.
Перегоняют при нормальном давлении с добавлением пеитаоксида фосфора
(10 г/л) иа колонке длиной 40 см. заполненной кольцами Рашита; т. кип. J00—
10| °С/760 мм рт. ст., п™ 1,3819.
Пиперидин
Данные по безопасности: Т, ЛВ; Р: 11-23/24-34; С: 16-26-27-44.
Высушивают и очищают, как морфолин; т.кип. 105- 106“С/760 мм рт. ст
п™ 1,4525.
Пиридин
Данные по безопасности: УТ, ЛВ; Р: 11-20/21/22; С: 26- 28.
Высушивают и очищают, как морфолин; т.кип. 114-И5“С/760 мм рт. ст.,
’1.5101.
Пирролидин
Данные по безопасности: Е, ЛВ; Р: 11-20/22-34; С: 16-26-36.
Высушивают и очищают, как морфолин; т.кип. 87-88°С/760 мм рт. ст., л™
1,4431.
Тетрагндрофуран (ТГФ)
Данные по безопасности: РД, ЛВ; Р: 11-19-36/37; С: 16-29-33.
Очищают и высушивают как днэтиловый эфир; т. кип. 65~66°С/76О мм рт. ст.,
”d° МО7О. Безводный ТГФ хранят над натриевой проволокой или твердым
гидроксидом калия.
Тетралин
Данные по безопасности: РД; Р: 36/38.
Очищают, как декалин; т. кип. 79-80°С/15 мм рт. ст., п™ 1,5413.
Тетрахлорметан
Данные по безопасности: ОТ; Р: 26/27-40; С; 2-38-45.
Растворитель кипятят над пентаоксидом фосфора (20 г/л) с обратным холодиль-
ником и отгоняют иа колонке, заполненной кольцами Рашита; т. кип. 76-
77иС/7бО мм рт. ст., Лр° 1,4603. Осторожно', тетрахлорметан (четырекхлорвстый
углерод) очень токсичен!
Твошел хлорид
Данные по безопасности: Е; Р: 14-34-37; С: 26.
Очищают перегонкой при нормальном давлении; т. кип. 78-79°С/7б0 мм рт. ст.,
Лр° 1,5170. Осторожно! раздражает глаза и кожу!
Толуил ’ "
Данные по безопасности: УТ. ЛВ; Р: 11-20; С: 16-29-33. « .
Высушивают и очищают, как бензол; т. кип. 109-110 °С/760 ммрт. СТ., л£° 1,4969.
Реагенты и растворители 653
Триэткламмн
Данные по безопасности: Е, ЛВ; Р: 11-20/21/22-34; С: 16-26-29-36.
Высушивают и очищают как морфолин. Для эффективного удаления воды кипятят
с обратным холодильником в течение нескольких часов в присутствии натриевой
проволоки и небольшого количества бензофенона (тест на образование кетида);
т. кип. 88-89 “С/760 мм рт. ст., 1,4003.
Уксусная кислота (ледяная уксусная кислота)
Данные по безопасности: Е; Р: 10-35; С: 2-23-26.
Продажную уксусную кислоту помещают в холодильник, чтобы она медленно
закристаллизовалась, а оставшуюся жидкость отделяют декантацией или быст-
рым отсасыванием через охлаждаемый стеклянный фильтр. Воду можно также
удалить многочасовым кипячением с обратным холодильником в присутствии
пентаоксида фосфора (10 г/л); т. кип. 117-118’С/760 мм рт. ст., т. пл. и-ПТ.
Хлорбензол
Данные по безопасности: УТ; Р: 10-20; С: 24/25.
Очищают фракционной перегонкой в вакууме водоструйного насоса; т. кип.
131 -132‘С/760ммрт. ст., 1,5275.
Хлороформ
Данные по безопасности: УТ; Р: 20-40; С: 2-24/25.
Растворитель высушивают кипячением с обратным холодильником в течение 5 ч
в присутствии безводного хлорида кальция (20 г/л), затем перегоняют; т. кип.
60-61 "С/760 мм рт. ст., 1,4455.
Циклогексан
Данные по безопасности: ЛВ; Р: 11; С: 9-16-33.
Высушивают и очищают, как и-гексан; т. кип. 79-80°С/760 мм рт. ст., л*,5 1,4288.
Для эффективного удаления воды поступают так же, как и в случае бензола;
хранят над натриевой проволокой.
Этанол (а высшие спирты)
Данные по безопасности: этанол, ЛВ; Р: 11; С: 7-16.
пропанол-1-аиалогичеи этанолу
пропаиол-2-аналогичен этанолу
н-бутанол УТ; Р: 10-20; С: 16
mpezn-бутанол УТ; ЛВ; Р: 10—20; С: 9-16
В продажном 99%-иом этаноле растворяют натрий (10 г/л), добавляют диэтило-
йый эфир фталевой кислоты (28 г/л) и смесь в течение 2 ч кипятят с обратным
холодильником и перемешиванием (мешалка с цилиндрическим шлифом), затем
перегоняют при нормальном давлении; т. кип. 77-78 °C/
/760 мм рт. ст., Пр° 1,3616. Остальные спирты подвергают фракционной перегон-
ке на колонке с насадкой, а если необходимо, в вакууме водоструйного насоса.
Этиловый эфир уксусной кислоты (этилацетат)
Данные по безопасности: ЛВ; Р: 11; С: 16-23-29-33.
Растворитель высушивают и очищают перегонкой над пентаоксидом фосфора
(Ю г/л); т. кип. 76-77°C/760 мм рт. ст., л“ 1,3701.
11
Указатель реагентов
Адоген 464 [метилтриалкил(С8-С10)аммония хлорид] К-27а
Азобисизобутиронитрнл О-бВ
Акриловый кислоты метиловый эфир Р-7а
Акрилонитрил М-10а, М-326
Акролеин Р-10а
Аллилбромид К-46а
Алюминия гидросиликат (монтмориллонит) К-10, 3-4
Алюминия изопропилат Р-8д
Амидосульфоновая кислота Н-16, Н-2а, Н-96
2-Амино-2-дезокси-а-о-глюкозы гидрохлорид Р-19а
4-Амиио-!Ч,1Ч-димстиланидии Н-8
2-Амнно-2-метилпропанол М-35а »
6-Амииопенициллановая кислота Р-236
( —)-о-о-Амннофенилуксусиая кислота Р-23а
Аммония гексафторфосфат М-ЗОв
Анилина гидрохлорид Н-За
Анисовая (4-метоксибензойная) кислота К-50а
Антраниловая кислота И-13, К-42
Ацетальдегида диметилапсталь М-25
Ацетиланетон М-29, М-ЗОа
а-Ацстил-у-бугиролактон Л-ба
Ацетилсндикарбоновой кислоты димстиловый эфир Л-216, Л-28, М-Зб, Л-ЗЗв
Ацетилендикарбоновой кислоты диэтиловый эфир Л-2ба
Ацетилянтарной кислоты диметиловый эфир Н-9а
Ацетоуксусной кислоты метиловый эфир К-6. Н-1а
Ацетоуксусной кислоты этиловый эфир (ацетоуксусный Эфир) M-fa, М-16, М-12,
М-13а, П-10, Р-8а
Ацетофенон Б7. 3-4, К-12, К-19, К-21, Р-206
Бенгальский розовый Р-56
Бензиламин М-26а
Бензнлбромид О-5в
Бензиловый спирт Р-19а
Бензилхлорид Б-11, Д-2, Е-7а, К-6, К-18, О-2а
Бензилцианид 3-26, И-10
Бензоилхлорид M-За, М-23а. Н-За, О-la, Р-18а •
Бензойной кислоты этиловый эфир К-19
Бензолсульфокнслоты хлорангилрид Е-2а
1.2-Бис(бромметил)бензол М-8а
1.4-Бис(винилокси)бутан К-47а
Указатель реагентов
655
Бис(три-н-бутюолово (оксид О-5а
BNj-ТГФ-раствор В-6
Бора трифторида эфират Ж-18, Л-П, М-176
4-Броманизол М-356
i-Бромбутан А-9
1-Бромбутен-2 Р-За
2-Бромгептан А-2
а-Броммалоновой кислоты диэтиловый эфир К-96
2-Бром-4-интроаиилин Н-2а
2-Бромпентан Р-1
2-Бромпропан К-22
N-Бромсукцииимид Б-10, Л-22г
i-Бром-З-хлорпропан Д-1
Бромциан М-9а
Бромэтан Ж-11. Ж-12в, К-26, Р-3»
1,2-Бутеноксид Р-9в
Бутен-З-ол-2 К-47а
я-Бутиламин Л-22з
mpezn-Бутиламин М-8а, Р-10е
mpew-Бутилгидропероксид П-2
w/иуи-Бутилгипохлорит Л-13г
н-Бутиллитий А-бб, К-6, К-27в, К-28, К-29», К-ЗЗа, Л-5Х6, Л-166, Л-30в, П-la, П-7,
Р-10ж
^-Бутиролактон М-22а
D.L-Валин М-32а
L-ВалинП-Иа
L-Валина метилового эфира гидрохлорид Р-17е
Ванилин О-2а
Вератрол И-8
Винилбромид Ж-15а, Р-9а
Винилэтнловый эфир М-17а
(+)-Вннная кислота 3-12
( + (-Винной кислоты диэтиловый эфир П-2
о-Галактоза Р-18а. Р-19в
Гексаметилентетрамин (уротропин) Е-7а
Гексаметилтриамид фосфорной кислоты К-28, М-356
н-Гексаналь Б-9, К-11
Гсксахлороплатииовая кислота А-4а
Гексен-1 Е-10а
Гсптанол-i Б-22
Гептеи-1 Б-21
Гераниол Ж-6, П-2
4*Гидроксибензальдегид Н-7б
Гидроксиламниа гидрохлорид 3-27, М-106, М-11а, М-21а
Гидрохинон Л-15а
Гидрохинона моиометиловый эфир И-15
Глицерин М-206
Глицин 3-15
656
Указатель реагентов
Глутаровой кислоты ангидрид И-!7а
Гуанидиния карбонат М-25
Диазомалоновой кислоты диэтиловый эфир Л-23а
Диазометан Л-8)в
1,8-Диаминонафталин Е-8
1,3-Диаминобензол-4-сульфокислота Н-96
Дибензилкетон К-36
Дибензоила пероксид К-35, Л-226
Дибензо[18]краун-6 К-ЗЗв
2.6-Ди-трет-бутилфенол К-43а
Дигидропиран К-326
Дннзобутилалюминиигидрид Ж-10, П-Зг ,f
Динзопропиламии А-бб, К-6, К-27в, П-la,
Диизопропилэтиламин М-34
Дикстен Р-8г
N.N-Диметиланилин Н-Зб, Н-4, Р-236
Димстилбарбитуровая кислота П-4
3,3-Диметилбутсн-1 Б-1
Димстилсульфид 0-46
N.N-Диметилформамида диметилацеталь К-23, P-f4a
р-(3,4-Димстоксифенил)этнламин М-23а
2,4-Динитрофенилгидразин Ж-l, Ж-9, Ж-12в, Ж-13, Ж-15»
2,4-Динитрохлорбензол Л-27
N.N-Дифснилгндразин К-44а
2.4-Дихлорбензойная кислота И-И
Дихлорднфенилсилан 0-5
Дихдормстил-н-бутиловый эфир Л-29г
эндо-Дициклопентадисн Р-4а, Р-46
М,М-Диэтиланнлин Н-2а
Диэтиленгликоль М-28а
Диэтилкарбонат К-21. П-Нб
Диэтил(этоксикарбонилметил)фосфонат Р-96
Изобутанол Ж-20а
Изомасляный альдегид К-14а
Изопреи К-ЗЗа, Р-7а
Изопропилбромид К-22
Изопропилхлорид И-2
Изофорон Г-3
Имидазол Ж-126
Подметан Д-4, Д-5, К-16, К-26, К-31» Л-6», Л-76. М-356. Н-7а. 0-16. П-5в, П-7,
Р-4в, Р-76, Р-12а
i-Иодпропан П-7
Иодэтаа К-4, К-5
Ионообменник (ам6ф^Д‘^‘«6ж>:П^)К47б^лйилГ1’5 100, сильиокислот-
Указатель реагенту
657
Калия борогидрид В-2
Калия /npf/n-бутилат А-5, А-ба, Р-16, Р-206
Калия персульфат Л-326
Калия цианат М-26а
Кальция гипохлорит 3-5
Капроновая кислота Ж-12а .. .
Катионит (леватит SC 102, М**форма) Ж-16
Коллидин (2.4.6-триметилпиридин) Л-246
Коричный альдегид К-18
«•Крезол 3-13
Лимонная кислота Р-На
Лития алюмогидрид В-З-В-5, Е-2а, Е-3, Ж-8, Ж-9, Ж-205, К-40, Л-22ж, П-5г,
П-бд, П-8в, Р-Зб, Р-5а, Р-9в
2,6-Лутидин К-38в
Малоновая кислота 3-16, 0-26
Малоновой кислоты диметиловый эфир К-5, Л-25а
Малоновой кислоты диэтнловый эфир (малоновый эфМ^ Л'5, Р-146
Масляная кислота П-8а ‘*’
Масляной кислоты хлорангидрнд П-86, П-1!в
«-Масляный альдегид Ж-10
Мсди(1) иоднд К-8
Меди{1) оксид И-14г
Медн(1) цианид Н-26
Мезитнлен М-46
(—)-Ментол Д-8, Ж-3
Метиламина гидрохлорид Е-5
Метмланилин 3-22
Метилбензтиазол Н-ба
2-МетилбензтназолИнона-2 гидразон Н-4
2-Метнлбутен-3-ол-2 Б-4
3-Метнлбутен-2-ол-1 К-48
Метилвнннлкстон К-7, К-26, Л-18, М-2а
Мстиллитий Л-22и
N-Метилмочевина М-27
2-Метил-З-нитробензойная кислота 3-9
2-Метилпиридин М-7а *
4-Метилпиридин Н-7а
N-Метилпирролидон К-27а
Мегилтриалкил(Св—С1О)аммоиня хлорид (адоген
4-Метоксибензойиая (анисовая) кислота К-50а
Моиоэтаноламин Н-1а
Монтмориллонит К 10 (алюминия гидросиликат) З-Ф'^ ‘
Муравьиной кислоты этиловый эфир 3-24
Натрия азид Л-206
Натрия амид Р-8в
Натрия борогидрид В-1, М-28В, Р-126
Натрия дитконит И-14в, И-16а
Натрия тетрафторборат Н-бб
4.1 м
658
Указатель реагентов
Натрия хлорат Р-4г
Натрия пианоборогидрид Е-5
л-Нитроанилин И-12, И-14а, Н-16
о-Нитробензальдегид Н-5
n-Нитробензойная кислота 3-20
N-Нитрозометилмочевина К-506, К-516, Л-8]В
о-Нитротолуол Р-14а
н-Нонаиол Б-6
5-Нонанон В-1
Норборнадиен М-246
н-Октаиол Ж-1
Ортомуравьиной кислоты триметиловый эфир К-24а, К-476
Ортомуравьиной кислоты триэтиловый эфир Е-9а, К-38а, К-48, Л-ЗОб, М-16,
М-26д, Н-66
Ортоуксусной кислоты триэтиловый эфир К-48
Осмия тетраоксид Р-4г
Палладий на активированном угле Л-82б, Л-ЗОг, М-46, О-2в, Р-10г
Палладий на сульфате барня А-3
Папаверин Р-12а
н-Пентанол Б-5
Пентанон-3 П-7, Р-Зг
Пнкрнновая кислота Б-4, Е-2а. Ж-156, Л-бг
( —)-Р-Пинен В-6
Пиридиндикарбоновая-2,6 кислота М-28в
Пирокатехин М-286. О-1а
Пнрролидон-2 К-9а
(—j-S-Пролин П-5а, П-9
Пропаналь Р-1, Р-10е
Пропаргилбромид П-11г
Пропионилхлорид Ж-13, Л-10
( + )-(Я)-Пулегон К-8
Резорцин Г-1
Ренея никель Е-1, Р-14г
Семикарбазида гидрохлорид Ж-1, Ж-2, Ж-Зб, Ж-8. Ж-9, Ж-12
Стирол К-39, Л-8]б
Стирола оксид В-7
Сульфаниловая кислота И-16а, Н-9а
Таллия(ТП) нитрат 3-4
Тетра-М-бутиламмония ацетат Р-186
Тетра-М-бутиламмония гидросульфат Г-2, К-За, К-5, Р-4б2
М,М,М',М'-Тетраметилгуанидин Р-17г
Тетрафторборная кислота М-14а, Н-Зг
Указатель реагентов
659
Тномочевина Б-4, Ж-156, Л-бг
Титана тетранзопропилат П-2
.и-Толундин Е-9а, М-226
n-Толуидин И-9а, М-21а
л-Толуиловая кислота Б-10, 3-7
л-Толуолсульфокислота Ж-156, Ж-20а, 3-10, 3-11, 3-25, К-38а, К-386, Л-5^, Л-21а,
Л-22н, Л-ЗОб, М-26в, П-9, Р-Зг, Р-20а
л-Толуолсульфокислоты хлорангидрид Д-6, Ж-13, Л-136, М-2а, Р-3», Р-46
л-Толуолсульфонилгидразин А-8, Л-166
Триглнм Л-32в
2,4,6-Триметилпяридин (коллидин) Л-246
Триметнлхлорсилан К-27а, К-ЗЗа, Л-12а, П-la, Р-236
Трипропиламин Л-1а
Трифенилфосфин Б-6, К-17а, К-18,, Р-9г
Трифторметансульфокислоты ангидрид Л-52а
Трифторметансульфокислоты триметилсилиловый эфир Р-16
Трифторуксусная кислота Л-5гб
Трихлор-в-триазин Н-96
Трихлоруксусная кислота Л-8^
Трихлоруксусной кислоты этиловый эфир Л-22д
Триэтилснлан А-4а
Триэтилфосфнт К-182
Фенантрснхинон 3-6
L-Фенилалаинн Р-17г
1-Фенилбутанои-2 Л-4а
Фенилги дразня К-45а
Фенилгидразина гидрохлорид М-4а
а-Фенилглицин M-За, Р-23а
о-Фенилендиамин М-29, М-ЗОа
Фенилуксусная кислота Л-22а
Фенилуксусной кислоты этиловый эфир К-20
Фенилуксусный альдегид М-13а
Фенилуксусного альдегида диметилацеталь Ж-19
2-Фенилэтилбромид Ж-13
Р-Фенилэтилмагнинбромид Ж-13
Фосген (20%-ныЙ раствор в толуоле) Р-176
Фосгениминия хлорид М-96
Фосфора пентасульфид К-9а
Фталевой кислоты диэтиловый эфир Л-13а
Фталевый ангидрид Л-22а
о-Фталодиннтрил Н-10
2-Фурилакриловая кислота М-33
Фурфуриламин Р-22
Хинолин А-3
а-Хлоракрилоннтрил Л-14а
Хлоральгндрат М-21а
Хлорацетон Ж-15а
4-Хлорбензойная кислота 3-19
660
Указатель реагентов
Хлордифторуксусиая кислота Л-296
Хлормуравьиной кислоты этиловый эфир К-336
.м-Хлорнадбеизойная кислота Г-4, Р-Зе, Р-4е
Хлорсульфоновая кислота И-11
Хлоруксусная кислота Р-20а
Хлоруксусный альдегид Л-30а
Холестерин Ж-4
Цеолит Р-18а
Циануксусной кислоты метиловый эфнр М-266
Циануксусной кислоты этиловый эфир К-51а, Н-1а
Циклогексадиен-1,3 Л-156
Циклогексадиен-1,4 Л-23а
Циклогександион-1,3 Ж-20а, Л-ЗОа, М-18
Циклогексанкарбоновая кислота 3-18
Циклогексанол А-1, Ж-2
Циклогексенов К-27в, К-27г, К-28, К-29а, П-12
Циклогексиламии К-2а, Р-Зг
Цнклогексилбромнд 0-66
Циклододеканон 3-27, К-51а, Л-20а, Л-21а
Цихлооктен А-ба
Циклопентадиен Л-27, М-9в
Циклопентанон К-14а, К-30
Циклопентен М-19а
Цинхонин П-6г
Цитраль М-18, Р-86
(±)-Цитронеллаль Р-5а
(+)-К-ЦитрОнеллаль Р-4а, П-Зб, П-4
Цитронеллол Ж-56
Щавелевой кислоты диэтиловый эфир К-20, Р-17а
Щавелевой кислоты хлорангидрнд Ж-14, Л-23в
Этилбромид Ж-11, Ж-12в, К-26, Р-Зд
Этиленгликоль Л-22и, Л-ЗОб, Р-10а
Этилендиамин П-За
Этиленоксид К-32в
Этилнитрит П-56
Янтарная кислота 3-21, Л-10
Указатель продуктов
Адипиновая кислота 3-1
Адипиновой кислоты диэтиловый эфир 3-10
Азациклотридеканон-2 3-27
Азулен Л-27
6-Амиио-1-бензил-5-бромурацил М-26в
6-Амино-1-бензил-5-метиламиноурацил М-26г
6-Амино-1-бензнлурацил М-266
2-Аминогексан Е-106
(28)-2-Амино-3-метилбутанол-1 (L-валинол) П-11а
2-Амино-4-метилпирнмидин М-25
(—)-(S)-l-Амино-2-(метоксиметил)пирролидин [(8)-АМП] П-5г
1-Амииоиафтол-2 И-16а
6-(о-а-Аминофеиилацетамидо)пенициллаиовой кислоты тригидрат (ампициллина
тригидрат) Р-236
(—уо-а-Амииофеинлацетилхлорида гидрохлорид Р-23а
6-Амино-5-циано-1,2,3,4-дибензоциклогептатриен-1,3,5 Л-19а
Ампициллина тригидрат [6-(о-а-аминофенилацетамидо)пенициллаиовой кислоты
тригидрат] Р-236
Р-Анилинопропионамидоксим М-106
Р-Анилинопропионитрил М-Юа
3-(р-Анилиноэтил)-5-(л-толил)-1,2,4-оксадиазол М-Юв
2-Ацетамидо-3-0-(Р-1>-галактопиранозил>2-дезокси-о-гдюкопираноза Р-19е
2-Ацетамидогексан [Ы-(2-гексил)ацетамид] Е-10а
4-Ацетилкумол (1-ацетил-4-изопропилбензол) И-3
2-Ацетил-4-метилфеиол И-7
1Ч-Ацетил-2-нитро-л-толуидин И-96
N-Ацетил-л-толуидин И-9а
2-Ацетил-1 -(4-хлорбензоилокси)-4-метилбензол 3-14
Ацетобромгалактоза (2,3,4,6-тетра-0-ацетил-а-э-галактопираиозилбромнд) Р- 19г
1-Адетоксн-3,4-диметил нафталин Л-24в
(Е)-4-Ацетокси-2-метилбутен-2-аль Ж-15в
(± > 1 а-Ацетокси-4-феинл-1,4аа,5,6,7.7аа-гексагидроциклопента[с]пираи М-196
(Е)-1-Ацетокси-4-хлор-3-метилбутен-2 Ж-156
Ацетоидикарбоиовая кислота Р-11а
Бензальацетофенон К-12
Бензальфталид Л-22а
Бензанилид Н-За
Бензил К-256
Бензила дигидразон А-7а
662
Указатель продуктов
Бензиламин Е-7в
Бензиламннометилсульфит Е-76
Бензял-2-ацетамидо-4,6-0-бензилидеи-2-дезокси-а-1>.глюкопиранозид Р-196
Бензил-2-ацетамидо-2-дезокси-а-о-глюкопиранозид Р-19а
Бензил-2-ацетамидо-3-О-(2,3,4,6-тетра-О-ацетнл-0-о-галактопиранозил)-4,6-О-беи-
зилнден-2-дезокси-а-о-глюкопиранозид Р-19д
4-Беязил-3,5-бис(этожсикарбонил>1,4-дип!Дро-2,6-лутидин М-13а
N-Беязилгексаметилентетраминия хлорид Е-7а
Бензилдиметилфенациламмоиия бромид Е-46
Бензилиоднд Б-11
З-Бензил-7-метилксантин М-26д
N-Бензилмочевина М-26а
4-Бензялокси-З-метоксибензальдегжд (о-беязилванилин) О-2а
4-Бензилокси-З-метоксикоритаая кислота 0-26
2-Бензилциклопентанон-1 К-Зб
2-Бензил-2-этожсикарбонилцижлопентанон-1 К-За
К-Бензоил-^-(3,4-диметоксйфенил)этияамив М-23а
4-Бензоилмасляная кислота И-17а
(2Н,6Б)-2-Бенэоилоксиметил-4-беизоилокси-6-метокси*2Н-тйфан-(6Н)-он-3 Р-186
Бензоилуксусной кислоты этиловый эфир К-21
З-Бензоил-2-фенилазирин М-Пв
N-Бснзоил-а-фенилгляцмн М-За
1-Бензоил-2~фенилциклопропан Л-2
З-Бснэоилциклогексавон-1 К-27г
Бензоин К-25а
Бензосуберои И-17г
(+>Бянафтил фосфорная кислота П-бг
(±>1,Г-Бяаафтнл-2,2'-фосфорная кислота П-бв
(±)-1 J’-Бннафтил-2,2'-фосфорной кислоты хлорангидрид П-66
2^-Бис(бромметил^ифенил Б-3
2,6-Бис(бромметил)пиридии М-28г
2,2'-Бис(гидрокскметил)бифеннл В-4
2,6-Бис(гидрожсяметмл)пкридин М-28в
1,5-Бис(2-гидроксифеиокст)-3-<жсапентан М-286
1,8-Бнсгомокубан-4,6-дикарбоновой кислоты диметиловый эфир (пентацикло-
[4.4.0.02’.0зв.0*7]декандикарбоиовой-4,6 кислоты диметиловый эфир)
Л-15г
1,ЗшБис(диметяламино)-2-азалентален М-9в
(±НБ,8)-1,4-Бнс(диметнламмно)-2,3-диметоксибутан (ДДБ) Б-3
Бис(днметнламино)метан Ж-17
1,8-Бис(диметиламияо)нафталии Е-8
Бис(3-метилбензтиаэолил-2)трнметинциашпа тетрафторборат Н-66
7,8-Бис(метоксикарбонил)-1,2,3,4-тетрафенил-5,6-диазаспиро[4.4]нонатетраен-
1,3,5,7 Л-ЗЗв
1,4-Бис(4-метоксифеиил)-2,3-дифенилнафталин Л-32в
1,4-Бис(4-метоксифенил)-2,3-дифеннлцижлопевтадиенои Л-32а
1,3-Бис(4-метоксифенил)пропаион-2 К-22
1^-Бис(триметилсилокси)циклогексеи-1 Л-12а
1,6-Бис(2,6,6-триметнлциклогексен- 1-ил)-3,4-диметилгексатриен-1,3,4 К-40
3,5-Бис(этоксикарбонил)-2,6-диметил1шридии М-136
3,5-Бис(этокоткарбонил)-2,4-диметилпиррол М-16
Указатель продуктов
663
2,2'-Бициклогексилдиои К-38в
Бицикло[2.2.1]гептен-5-ои-2 (иорборненон) Л-146
1Р,5Р-Бицикло[3.3.0]октеи-6-дикарбальдегид-2а,4а Р-4бх, Р-4б2
Бок-ь-фенилаланик (К-гире/я-бутилоксижарбонил-ь-фенилаланин) Р-17г
л-Бромаиилин Е-1
2-Бромгексаналь Б-9
1-Бромгептан Б-22, Б*2а
2-Бром-4,4-диметил-а-тетралои Л-24а
4-(Бромметил)бензойная кислота Б-10
1-Бром-3-метилбутен-2 (пренилбромнд) Б-4
1-Бром-4-метилпеитен-3 Л-6г
2-Бром-4-нитро-4'-(Н,К-днэтиламиж>)азобенэол Н-2а
транс-4-Бромстильбен Л-31а
З-Бромфенаятрен Л-316
2-(4-Бромфекил)-1-хлор-1-фснилэтан К-41
1-Бромциклооктен А-6а
2-(2-Бромэтил)-1,3-диоксолан Р-10а
4-трет*Бутнл-|Д-диметилбензол И-16
К-трет-Бутнл-2Н-изоиндол М-8в
N-тлрет-Бутилиэоиндолин М-8а
№п>рет-Бутклизоиндолнн-Н-оксид М-86
1 ЛфПП БуТШ1ПГГИТПрбГ1ППП 3 ОКСО ?,5 ДЛфоПИЛ 7,3 Д111Н1ЦЮ1Ш>ф<|ЩШ>1ЯаЛ 1,1
Р-17в
пфет-Бутялоксетарбонил-2-фенилалаяил-Е-валииа метиловый эфир Р-17е
4-(7лрет-Бутилогсккарбонил-ь-феяилаланялокси)-3-ожоо-2,5-дифенйЛ-2,3-дигшфО-
тиофендиоксид-1,1 Р-17д
К-трет-Бутилоксякарбоянл-ь-феннлвланнн (Бок-Ь-фенилаланин, Бок-РЬе-ОН)
Р-17г
4^трет-Бутилфталевак кислота И-1в
/тумт-Бутилхлорид И-1а
З-н-Бутилциклогексанон П-12
I-Бутил-З-этоксикарбонилциклопропен Л-36
Бутинил-З-трифторметаисульфоват Л-52а
Бутин-З-ол-1 К-32а
Бутин-З-тетрагидропираниловый-2 эфир К-326
(4Б)-3-Бутиркл-4-изопропилоксазолидинон-2 П-11в
и-Бутироилхлорид (масляной кислоты хлорангидрнд) П-8а
Бутирофенон П-86
пдон-Бутоксидифенилсилилхлорид 0-5
L-Валииол £(28)-2-амиио-3-метилбутанол-1] П-11а
Р-Винилиоиол [(5-(2,6,6-триметилциклогексеи-1 -ил-1 >3-метклпентадиея-1,4-ол-З)]
Р-9а
( + Н^Р)-ВиНН0Й кислоты диэтиловый эфир 3-12
(+HR,R)-BhhhoS кислоты N,N,N'^'-TerpaMCTWWHaMHfl 3-25
(полностыо-тракс>-Витамина А ацетат [(полвостыо-трамс)-ретннолацетат] Р-9д
Галь вин оксид К-436
Гваякол О-1в
Гваякола бензоат O-I6
Гваяколаллиловый эфир К-46а
664
Указатель продуктов
Гексаналь-1 Ж-10
Гексанальимин-1 Ж-10
(Е)-Гексеналь-4 К-47а
(Е>Гекссналя-4 диметилацеталь К-476
(2)-Гексен*3-диол-1,6-диацетат А-46
и-Гексиламин Е-2а
N-Гексилбензалъдимин Е-26
Гексилметиламин Е-5
Гекснн-1 А-9
Гексин-З-диол-1,6 О-За
Гексяи-3*диол-1,6-диацетат 0-36
Гепталендмкарбоновой-1Д кислоты диметиловый эфир Л-28
Гептен-2 А-2
Гераниаль (3,7-диметилоктадиеи-2,6-аль) Ж-6
(+)-($)-3-Гидроксимасляной кислоты этиловый эфир П-10
(-Х8)-2-Гидроксиметил-1-нитрозопирролндин П-56
4-Гидрокси-4-метилпентанои-2 К-10а
(+)-(8)-2-Гидрокснметнлпирролидии (пролинол) П-5а
1-Гидрожсиметил-1-феиилтиоциклопропан Л-51б
4-Гидрокси-З-метоксиднгидрокоричная (дигидроферуловая) кислота О-2в
4-Гидрокси-3-оксо-2,5-дифенил-2-дигидротиофендиоксид-1,1 Р-17а
2-Гидрожся-4-оксо-6-и-пентилциклогекссм-2-карбоиовой-1 кислоты метиловый
эфир Л-25а
(± )-1 а,р>Гидрокси-4-фенил-1,4ааД 6,7,7аа-гексагидроциклоиента[сЗпиран М- 19а
Глицянэтилового эфира гидрохлорид 3-15
Дегидролиналоол (3,7-даметнлоктин-1-ен-6-ол-3) Р-8в
Дегидролиналоола ацетоацетат Р-8г
2-Диазоиидандиои-1,3 Л-1 Зв
Диазомалоиовой кислоты диэтиловый эфир Л-23а
Диазометан H-8tB
Диазотетрафеиилциклопеитаднеи Л-336
Диазоуксусной кислоты этиловый эфир (диаэоуксусяый эфир) Л-За
6а,8а-Диацетил-1р,5Э-6ицикло[3.3.0]октен-2 Р-4в
6а,8а-Диацетил-2р,ЗД-дигидрокси-1р,5Э-бицякло[3.3.0]октан Р-4г
23Др-Диацетокси-6а,8а-диацетил-1р,5{3-бнцикло[3.3.0]октан Р-4д
Дибензил К-36
Дибензилкарбоиовая-2 кислота Л-226
Дибензилсульфид Д-2
Дибеизилсульфои Д-З
Дибензоилметан К-19
Дибенэопиридино-18-крауи-б М-28д
1 Д,3,4-Дибензоциклогелтадиея-1,3-ои-6 Л-196
1,2,4,5-Дибензоциклогептадиеи-1,4*ои-3 Л-22в
1,2,4,5-Дибенэоциклогептатриеи- 1,4,6-он-З Л-22г
1,2,4,5-Дибензоциклооктадиен-1,4-диои-3,7 Л-22з
2,5-Дябром-л-бензохкнон Л-15а
4,5-Дибромвератрол И-8
1,2-Дибром-3,3-диметилбутаи Б-1
2,6-Дибром-4-нитроанилин И-14а
2,6-Дибром-4-иитро-4'-метоксидифениловый эфир И-15
Указатель продуктов
665
1,6-Дибромпеитацикло[6.4.036.0*-13.05 9]додекадиои-2,7 Л-15а
2,5-Дибромтрицикло[6.2.2.027]додекадиен-4,9-дион-3,6 Л-156
1,3-Дибром-1-фенилбутанон Л-4а
6,7(5Н)-Дигидробензо[Ь]фуранои-4 Л-ЗОа
(±)-2,2'- Дигидрокси-1, Г-бинафтил (^-бинафтол) П-ба
(—Н$>2^'-Дигидрокси-1,Г-бинафтил ((8)-р-6шафтол] П-бд
(+)-(7а8>7,7а-Дигвдро-7а-метал-(6Н)-индаидиои-1,5 П-9
1,8-Дигидро-5,7,12,14-тетраметилди бензо [ЬД][1,4,8,11]тетраазациклотетрадекатет-
раен-4,6,11,13 (дигидродибензотетрааза[14]аинулен) М-ЗОг
2-(Дикарбэтоксиметилеи)пирролидин К-9а
2-(Дикарбэтоксиметилмеркапто)-1-11иррслиния бромид К-96
3,3-Диметилакриловой кислоты хлорангидрид 3-17
л-Диметиламииобензофенои Н-Зб
2-Диметиламино-1,3-дифенилпропано и-1 Е-4в
2-(1Ч,1Ч-Диметиламииометил)циклогексанона гидрохлорид К-16
2-(4-Диметиламииофенилазо)-3-метилбензтиазолия тетрафторборат Н-4
2-(2-Дяметиламииоэтенил)-3-нитробензойной кислоты метиловый эфир К-23
1Ч,М-Диметилбензиламин Е-4в
2,4-Диметил-6,7-6еязо-1,5-диаэешшия гмдросульфат М-29
2,3-Диметилбензтиазолия метилсульфат Н-ба
2,3-Диметилбутандиол-2,3 К-37
3,3-Диметилбутин-1 А-5
4,4-Диметилгетггин-б-ои-2 А-8
1,1-Диметил-1,2-дигидронафт алии Л-166
2,2-Диметил-4,6-диоксо-1,3*диоксан (кислота Мельдрума) 3-16
3,5-Диметилизоксазолкарбоиовой-4 кислоты этиловый эфир М-12
Ы,Ы-Диметилкарбамоиитрил М-9а
4,4-Диметил-2-оксазолин М-35а
4,4-Диметил-1-оксо-1,4-дигидроиафталин Л-246
3,7-Диметилоктеи-6-ол-1 [(±>цитронеллол] Р-5а
4,6-Диметилоктеи-7-ои-3 Р-Зд
3,7-Дкметилоктии-1-еи-б-ол-3 (дегидролиналоод) Р-8в
3,3»Диметилпентеи-4-овой кислоты этиловый эфир К-48
1,4-Диметилпяридиния иоднд Н-7а
4,4-Диметил-а-тетралои Л-16а
6,10-Диметилундекатриен-3,5,9-ои-2 (псевдоионои) Р*8д
2,6-Диметилхинолинкарбоиовая-4 кислота М-21в
2,4-Диметоксибензалъдегид И-5
1,1-Диметоксибутан Ж-16
(+)-(И,К)-2,3-Диметоксивинной кислоты ^К,ЬГ,ЬГ-тетраметжлдиамид Г-2
6,7-Диметокси-|ДЗ,4,4а,9-гексагидроспиро(4а,9-эпоксифеиаэтреи-1^/-[1,3]дм<м[со-
лан) Л-ЗОа
6,7-Диметокси-3,4(2Н)-дигидрофенантренон-1 Л-ЗОг
(+Н6И)-8,8-Днметокси-2,6-даметилоггеи-2 [(6Я)-Цитроиеллаля диметилацеталь]
О-4а
1,4-Диметокси-1,4-дифснилбутан К-39
(+)-(4К)-6,6-Днметокси-4-метилгексаваль 0-46
2,4-Дяметоксн-ш-шгтростирол К-15
6,7-Диметокси-1 -фенил-3,4-дигидронэохмнолин М-236
Дифенилацетилеи А-76
(Е,Е)-1,4-Дифенилбутадиен-1,3 К-18,, К-182
666
Указатель продуктов
3,6-Дифенил-тир«ис-1,2-дигидрофталевая кислота Л-26в
3,6-Дифенил-3,6-дигидрофталевой кислоты диэтиловый эфир Л-26а
3,6-Дифенил-хир«ис-1,2-дигидрофталевой кислоты диэтиловый эфир Л-266
Дифенилдикарбоновая-2,2' (дифеновая) кислота К-42
Дифенилдикарбоновой-2,2' кислоты диметиловый эфир 3-8
Дифенил(4-диметиламинофенил)метанол Н-Зв
Дифенил(4-диметиламинофенил)метилия тетрафторборат Н-Зг
3,5-Дифеиилизоксазол М-11а
Дифенилиодоний-2-карбоксилата моногидрат Л-326
2,5-Дифенилоксазол М-116, М-11г
Дифенилпикрилгидразил (радикал Гольдшмидта) К-446
Дифенилпикрилгидразин К-44а
3,6-Дифенилпиридазин М-246
2,5-Дифенилпирролдикарбоновой-3,4 кислоты диметиловый эфир М-Зб
3,6-Дифенил-1,2,4,5-тетразин М-24а
4,6-Дифенилтиено[3,4-с1][1,3]диоксолон-2-диоксид-5,5 Р-176
11,11 - Дифтор-1,6-метано[ 10]аннулен Л-29в
11,11 - Дифтор-1,6-метано[ 10]аннуленальдегид-2 Л-29г
11,11-Дифтор-1,6-метано[10]аннуленкарбоновая-2 кислота Л-29д
11,11 -Дифтортрицикло[4.4.1.01,6]ундекадиен-3,8 Л-296
7,7-Дихлорбицикло[4.1.0]гептан (7,7-дихлорноркаран) Л-1а
2-(р,р-Дихлорвинил)-3,3-диметилциклопропанкарбоновой кислоты этиловый эфир
Р-21
8,8-Дихлор-2,3,5,6-дибензобицикло[5.1.0]октадиен-2,5-он-4 Л-22д
7,8-Дихлор-1,2,4,5-дибензоциклооктатриен-1,4,6-он-З Л-22е
1,5-Дихлор-З-оксапентан М-28а
2,4-Дихлор-5-сульфамилбензойная кислота И-11
4,4-Дихлор-3-фенилпиразолон-5 М-316
2,2-Дихлор-З-фенилциклобутанон Л^б
М,М-Диэтилнериламин К-ЗЗа
2,2-Диэтоксииндандион-1,3 Л-1 Зг
З-Изобутоксициклогексен-2-он-1 Ж-20а
Изонитрозоацето-л-толуидид М-21а
3-Изопропенил-2-метилиден-1-метилциклопентанол-1 К-49
Изопропилбензол (кумол) И-2
(48)-4-Изопропилоксазолидннон-2 П-116
Изофороноксид Г-3
Изоциануксусной кислоты этиловый эфир Р-15а
Индандион-1,3 Л-13а
Индиго Н-5
Индолил-4-карбоновой кислоты метиловый эфир М-6
Индолил-З-пропионовая кислота М-56
о-Иодбензойная кислота И-13
р-Ионилиденэтанол [5-(2,6,6-триметилциклогексен-1-ил-1)пентадиен-2,5-ол-1] Р-9в
Р-Ионилиденэтилтрифенилфосфония бромид (С15-соль) Р-9г
P-Ионон [4-(2,6,6-триметилциклогексен-1-ил-1)бутен-3-он-2] Р-8е
Капронитрил 3-28
Капроновой кислоты имидазолид Ж-126
Капроновой кислоты хлорангидрнд Ж-12а
Указатель продуктов
667
Карбазол М-46
(4-Карбоксибензил)трифенилфосфония бромид К-17а
л-Карбоксистирол К-176
Краситель активный Н-96
л-Крезилацетат 3-13
Кумол (изопропилбензол) И-2
Лауданозин Р-126
Лауданозолина гидробромид Р-12в
Масляной кислоты хлорангидрнд (и-бутироилхлорид) П-8а
Меди фталоцианин Н-10
Мезитилоксид (4-метилпентен-3-он-2) К-106
Мельдрума кислоты дибромид (5,5-дибром-2,2-диметил-4,6-диоксо-1,3-даоксан)
Б-8
(—)-Ментон Ж-Зб
М-Метил-9-азабицикло[3,2,1]нонанон-3 (тропинон) Р-116
4-Метилацетофенон Р-106
3-(4-Метилбензоиламино)-1 -фенил-4,5-дигидропиразол М-1 Ог
М-(4-Метилбензоил)-о,ь-валин М-32а
Метил-2,3,6-три-О-бензоил-а-о-галактопиранозид Р-18а
Р-(4-Метилбензоил)пропионитрил М-326
Р-(4-Метилбензоил)пропионовая кислота И-4
(3-Метилбутен-2-ил)-л-толилсульфон Р-бв
(2-Метилбутен-3-ил)-л-толуолсульфонат Р-Зв
З-Метилбутен-2-овая (3,3-диметилакриловая) кислота 3-5
2-Метилбутен-З-овая кислота Р-За
З-Метилбутен-2-овой кислоты метиловый эфир Р-ба
2-Метилбутен-3-ол-1 Р-Зб
Метил-2,3,6-три-О-бензоил-а-п-галактопиранозид Р-18а
(+)-4-Метилгептанол-3 Р-1
(+)-(8)-4-Метилгептанон-3 П-7
(±)-4-Метилгептанон-3 Р-2
6-Метилгептен-5-он-2 Р-8а,б
7-Метилдигидрофуро[2,3-Ь]хинолин М-22г
2-Метил-1,3-дитиан Ж-18
[2-Метил-2-(1,3-дитианил)]циклогексанон-3 К-28
[2-Метил-2-(1,3-дитианил)]циклогексен-2-ол-1 К-29а
3-Метилен-1,2,4,5-дибензоциклооктадиен-1,4-он-7 Л-22и
5-Метилизатин М-216
Метил- р-ионилиденацетат [5-(2,6,6-триметилциклогексен-1 -ил-1 )-3-метилпента-
диен-2,4-дикарбоновой кислоты метиловый эфир] Р-96
2-Метил-2-(4-метилпентен-3-ил)-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-2Н-хромен М-18
(±)-(Е)-2-Метил-6-(4-метилфенил)гептен-2-аль [(+ )-нуцифераль] Р-1 Ож
5(К)-Метил-2-( 1 -метил-1 -фенилэтил)циклогексанон К-8
2-Метил-З-нитробензойной кислоты метиловый эфир 3-9
6-Метил-8-нитрохинолин М-206
2-Метил-2-(3-оксобутил)цнклопентандион-1,3 К-7
1-Метил-4-[(4'-оксоциклогексадиенилиден-2',5')этилиден]-1,4-дигидропиридин
Н-76
4-Метилпентен-3-он-2 (мезитилоксид) К-106
668
Указатель продуктов
2-(2-Метил-1-пропенил)-4-метилтетрагидропиран (розовый оксид) Р-56
2-(2-Метил)пропилиденциклопентанон К- 14а
2-(2-Метил)пропилциклопентен-2-он К-146
6-Метил-1 -триметилсилоксициклогексен-1 П-1 а
2-[3-(4-Метилфенил]-1,3-диоксолан Р-1 Ог
4-Метил-4-фенилвалериановая кислота 3-36
4-Метил-4-фенилвалериановой кислоты тиоморфолид З-За
2-[3-(4-Метилфенил)-3-гидроксибутил]-1,3-диоксолан Р-1 Ов
4-(4-Метилфенил)пентаналь Р-10д
4-Метил-4-фенилпентанои-2 И-6
Метилфенилциклопропенои Л-46
N-Метилформаиилид 3-22
1-Метил-2-хлорпиридиния иодид М-34
6-Метил-4'-хлорфлавои М-156
1-Метилциклогексанол К-31
2-Метилциклогексанон К-26
4-Метилциклогексен-3-карбоновой-1 кислоты метиловый эфир Р-7а
2-Метилциклопентандион-1,3 Л-10
2-Метилциклопентанон-2-карбоиовой кислоты этиловый эфир Л-76
5-Метилциклопентанон-2-карбоновой кислоты этиловый эфир Л-7в
4-Метоксибензальдегид (анисовый альдегид) М-356
4-Метоксибензоилхлорид К-50а
2-( 1 -Метоксибутил)-6-метилциклогексанон П-1 б
(±)-1-Метокси-1,4аа,5,6,7,7аа-гексагидроциклопента[с]пиран М-176
2-Метоксиинданилин Н-8
(4аК,6К,8аК)-4-Метоксикарбонил-1,1,6-триметил-4а,5,6,7,8,8а-гексагидро-2,3-бензо-
пиран П-Зг
(4К,4аК.,6К,8аК)-4-Метоксикарбонил-1,1,6-триметил-1,4,4а,5,6,7,8,8а-октагидро-
2,3-бензопирон П-Зв
(—)-(8)-2-Метоксиметил-1 -нитрозопирролидии П-5в
7-Метокси-4а-метил-4,4а,9,10-тетрагидрофенантрен-ЗН-ои-2 Л-18
6-Метокси-1-метилтетралон-2 К-16
2-Метокси-1,4-нафтохинон И-16г
Р-Метоксистирол Ж-19
6-Метокси-Р-тетралон Л-17
(4-Метоксифенил)диазометилкетон К-506
(4-Метоксифенил)уксусная (гомоанисовая) кислота К-50в
(4-Метоксифенил)уксусной кислоты метиловый эфир 3-11
(4-Метоксифенил)уксусной кислоты хлорангидрид Л-17
(З-Метоксициклогексен-1 -ил)метилкетон К-296
(—)-г/ис-Миртанол В-6
4-Морфолино-1,2-нафтохинон И-16в
а-Мультистриатин {(± )-5-этил-2,4-диметил-6,8-диоксабицикло[3,2,1]октаи} Р-Зж
Натрия хлордифторацетат Л-296
1,2-Нафтохинон И-166
Нерилацетат К-ЗЗв
Нерилхлорид К-336
Нерол (г/ис-3,7-диметилоктадиен-2,6-ол-1) К-ЗЗг
Указатель продуктов
669
Нингидрин Л-13д
4-Нитробензальдегид Ж-8
4-Нитробеизоилхлорид 3-20
и-Нитробромбензол И-12
2-Нитро-и-толуидин М-20а
2-(2-Нитрофенил)акролеин Р-14а
(4-Нитрофенил)ацетонитрил И-10
(4-Нитрофенил)уксусиая кислота 3-2
(4-Нитрофенил)уксусной кислоты Р-фенилэтиловый эфир М-34
Нонанол-5 В-1
Нонен-З-он-2 К-11
Норкарен-Д3-дикарбоновой-7,7 кислоты диэтиловый эфир Л-23а
эидо-Норкарен-Д3-карбоновая-7 кислота Л-236
(+)-Нуцифераль [(±)-(Е)-2-метил-6-(4-метилфенил)гептен-2-аль)] Р-10ж
4-Оксогептандикарбоновой кислоты дипропиловый эфир М-33
14-Оксотетрадецен-2-дикарбоновой-1,2 кислоты диметиловый эфир Л-21 в
З-Оксо-5-фенилпентановой кислоты метиловый эфир К-6
З-Оксоциклогексилфенилтриметилсилилоксиацетонитрил К-27в
Октаналь Ж-1]-Ж-14, Ж-11
Октанон-3 Ж-12а-в
Оливетол (1,3-дагидрокси-5-пентилбензол) Л-256
Папаверина метоиодид Р-12а
1,2,3,4,6-Пента-О-ацетил-а,р-о-галактопираноза Р-19в
(ЗК,4аК,10аК)-3,7,7,10,10-Пентаметил-5-оксо-6,8,9-триокса-1,2,3,4,4а,5,6,7,8,9,10,
10а-до декагидрофенантрен П-Зб
и-(3-Пентилиден)циклогексиламин Р-Зг
и-Пентилхлорид Б-5
Пиридиния бихромат Ж-5а
Пиридиния хлорохромат Ж-12
— на оксиде алюминия Ж-За
Пирокатехина монобензоат О-1а
2-Пирролидино-3,4-дагидро-6-метоксинафталин К- 1а
1 -(N-Пирролидино)цик ло до децен-1 Л-21 а
14-(К-Пирролидино)циклотетрадекадиен-2,14-дикарбоиовой-1,2 кислоты димети-
ловый эфир Л-216
Полыни кетон К-346
Пролинол [(+)-(Б)-2-гидроксиметилпирролидин] П-5а
Пропилиден-треги-бутиламин Р-10е
Простагландины ПГ Р-4а-е
Псевдоионон (6,10-диметилундекатриен-3,5,9-он-2) Р-8д
(+)-(Б.)-Пулегон К-8
Резорцина диметиловый эфир Г-1
(полностью-трвис)-Ретинолацетат [(полностью-траис)-витамина А ацетат] Р-9д
(±)-Розовый оксид [2-(2-метил-1-пропенил)-4-метилтетрагидропиран] Р-56
1-(4'-Сульфофенил)-3-карбоксипиразолон-5 Н-9а
670
Указатель продуктов
(±)-а-Терпинеол Р-76
n-Терфенил Л-26г
2,3,4,6-Тетра-О-ацетил-а-о-галактопиранозилбромид (ацетобромгалактоза) Р-19г
2,3,5,6-Тетраацетоксиапорфин Р-12д
(±)-2Р,ЗР,6а,8а-Тетраацетокси-1р,5Р-6ицикло[3.3.0]октан Р-4е
3,3',5,5'-Тетра-трел«-бутил-4,4'-дигидроксидифенилметан К-43а
(+ )-(7а8)-7,7а-Дигидро-7а-метил-(6Н)-индандион-1,5 П-9
1,2,3,4-Тетрагидрокарбазол М-4а
2,3,5,6-Тетраацетоксиапорфин Р-12д
2,3,5,6-Тетрагидроксиапорфина гидрохлорид Р-12г
Тетрагидроксидибензотетрагидропирроколина метохлорид Р-13
1,4,5,8-Тетрагидронафталин (изотетралин) Л-29а
6-(Тетрагидропиранил-2-окси)гексин-3-ол-1 К-32в
(2)-6-(Тетрагидропиранил-2-окси)гексен-3-ол-1 А-3
4,5,6,7-Тетрагидроспиро(бензо[Ь]фуран-4,2'-[1,3]диоксолан) Л-306
(+)-(R,R)-Винной кислоты М,М,М',М'-тетраметилдиамид 3-25
К,К,К',К'-Тетраметил-1,3-дихлор-2-азатриметинцианинхлорид М-96
1,1,3,3-Тетраметокси-2-фенилпропан К-24а
2,3,4,5-Тетрафенил-1,1-бис(метоксикарбонил)-1 Н-циклопропанбензол Л-ЗЗг
1,2,4,5-Тетрафенилпентандион-1,5 К-13
2,3,4,5-Тетрафенилциклопентадиен Л-33а
4,6,6,6-Тетрахлор-3,3-диметилгексановой кислоты этиловый эфир К-35
2-Тиопирролидон К-9а
1-(«-Толил )бутандиол-1,4 В-3
4-(«-Толил)масляная кислота Ж-14
4-(«-Толил)-4-гидроксимасляная кислота В-2
1 -(«-Толил)-4-гидроксибутанон-1 Ж-7
«-Толуиловой кислоты этиловый эфир 3-7
[a-DJ-Толуол О-бв
«-Толуолсульфинат натрия Р-66
n-Толуолсульфинилхлорид Д-7
n-Толуолсульфиновая кислота Д-6
(—)-(8)-«-Толуолсульфиновой кислоты (1К,28,4И)-ментиловый эфир Д-8
«-Толуолсульфонилазид Л-136
Ы-(«-Толуолсульфонил)глицина этиловый эфир М-2а
Триастеранон Л-23в
3,4,5-Триброманилин И-14в
1,2,3-Трибромбензол И-14г
1,2,3-Трибром-5-нитробензол И-146
Три-и-бутилоловогидрид О-ба
Три-и-бутилоловодейтерид 0-66
ЗН.,4аВ,10аВ)-3,10,10-Триметил-5,7-диоксо-6,8-диаза-9-окса-1,2,3,4,4а,5,6,7,8,9,10,
10а-до декагидрофенантрен П-4
Триметилоксосульфония иодид Д-5
2,4,6-Триметилпиридин (2,4,6-коллидин) М-146
2,4,6-Триметилпирилия тетрафторборат М-14а
1-Триметилсилил-3-метилбутен-2 К-34а
Триметилсилилцианид К-27а
Триметилсульфония иодид Д-4
4-(2,6,6-Триметилциклогексен-1-ил-1)бутен-3-он-2 (Р-ионон) Р-8е
Указатель продуктов
671
5-(2,6,6-Триметилциклогексен-1-ил-1)-3-метилпентадиен-2,4-карбоновой кислоты
метиловый эфир (метил-р-иоиилиденацетат) Р-96
5-(2,6,6-Триметилциклогексеи-1 -ил-1 )-3-метилпентадиен-1,4-ол-З (Р-винилионол)
Р-9а
5-(2,6,6,-Триметилциклогексен-1-ил-1)пентадиен-2,5-ол-1 (Р-ионилидеиэтанол)
Р-9в
2,2,4-Триметилциклопентанои Л-И
(±)-Триптофан Р-14д
1,3,5-Трифеиилвердазил К-456
Трифенилформазан К-45а
Трихлорацетилхлорид Л-82а
1а,4а,5р,9Р-Трицикло[5.2.1.05'9]децен-6-диол-2р,Зр Р-4а
(Е)-З-Триэтилсилилгексен-З-диол-1,6-диацетат А-4а
Тропинон (Т4-метил-9-азабицикло[3.2.1]нонанои-3) Р-116
Фенацилбромид Б-7
1Ч-Фенацил-2-метилпиридиния бромид М-7а
Фенилазоацетоуксусный эфир М-1а
а-Фенилацетамид 3-26
(—)-(8)-1-Фенилбутанол (а-пропилбензиловый спирт) П-8в
5-Фенилвалериановая кислота И-176
5-Фенилвалериановой кислоты хлорангидрид И-17в
2-Фенилиндолизии М-76
Фенилмалоновой кислоты диэтиловый эфир К-20
Фенилмалоновый диальдегид К-246
1-Фенилпентандион-1,4 К-26
1-Фенилпентанон-3 Ж-13
З-Фенилпиразолон-5 М-31а
Фенилпропиоловая кислота М-31 в
1-Фенил-l-p-стирилоксиран Г-5
Фенилтриметилсилилоксиацетонитрил К-276
Фенилуксусной кислоты метиловый эфир 3-4
3-Фенилциклопентанон Л-8хв, Л-82б
1-Фенилциклопентен К-30
3-Фенилциклопентенен-2-он-1 Л-82а
р-Фенилэтанол В-7
а-Формиламино-Р,Р-диметилакриловой кислоты этиловый эфир Р-16
N-Формиламиномалоновой кислоты диэтиловый эфир Р-146
N-Формил-Р-гидроксилейцина этиловый эфир Р-15в
цис-1 -Формил-5-гидрокси-4-(2-нитрофенил)пирролидиндикарбоновой-2,2 кислоты
диэтиловый эфир Р-14в
N-Формилглицина этиловый эфир 3-24
4-Хлорбензоилхлорид 3-19
7-Хлорбицикло [4.1.0] гептан Л-16
М-(у-Хлорбутирил)-л-толуидин М-226
7-Хлор-1,2,4,5-Дибензоциклооктатриен-1,4,6-он-3 Л-22ж
у-Хлормасляной кислоты хлорангидрид М-22а
1-Хлор-2-метилбутен-3-ол-2 (изопренхлоргидрин) Ж-15а
1-Хлорнонан Б-6
5-Хлорпентанон-2 Л-ба
672
Указатель продуктов
(З-Хлорпропил)фенилсульфид Д-1
Хлоруксусной кислоты этиловый эфир Р-20а
1 -(4-Хлорфеиил)-3-[2-( 1 -гидрокси-4-метилфенил)] пропандион-1,3 М-15а
4-Хлор-2-фурфуриламино-5-сульфамилбензойиая кислота (фуросемид) Р-22
2-Хлор-3-(Р-хлорэтил)-7-метилхинолин М-22в
2-Хлор-2-цианобицикло [2.2.1] гептен-5 Л-14а
Холестен-5-он-З Ж-4
трдис-Хризантемовая кислота Р-бд
трдис-Хризантемовой кислоты метиловый эфир Р-бг
3-Циано-2,6-дигидрокси-4-метил-5-(4-нитрофенилазо)пиридии Н-16
3-Циано-2,6-дигидрокси-4-метилпиридии Н-1 а
2-Цианодифенилкарбоновая-2' кислота 3-6
2-Циано-4-нитро-4'-(К,Ы-диэтиламино)азобензол Н-26
1-Циано-1-этоксикарбонил-2,3-диазаспиро[4.11]гексадецен-2 К-516
(Цианоэтоксикарбонилметилен)циклододекан К- 51 а
(Цианоэтоксикарбонилметилен)циклотридекан К- 51 в
Циклобутандикарбоновой-1,1 кислоты диэтиловый эфир Л-5
Циклобутанон Л-5хв, Л-52б
транс-Циклогександиол-1,2 В-8
Циклогександион-1,2 Л-126
Циклогексанкарбальдегид Ж-9
Циклогексанкарбоновой кислоты N,N-диметил амид 3-23
Циклогексанкарбоновой кислоты хлорангидрнд 3-18
Циклогексанон Ж-2
Циклогексанона диэтилкеталь К-38а
Циклогексен А-1
Циклогексен-2-ол В-5
Циклогексен-2-он-1 Ж-206
N-Циклогексилбензиламин (циклогексиламии) Е-6
N-Циклогексилиденциклогексиламин К-2а
Циклооктин А-бб
Циклопентанон-2-карбоновой кислоты этиловый эфир Л-7а
Циклопентен-1-карбальдегид-1 Л-9
Циклопропилдиметилкарбинол Л-бв
Циклопропилметилкетон Л-66
Циклопропилфенилсульфид Л-5! а
Циклотридеканон К-51г
Циклоундеканон Л-206
Циклоундецен-1-карбоновой кислоты метиловый эфир Л-20а
Цитронеллаль (3,7-диметилоктеи-6-аль) Ж-56
(+ )-Цитронеллол (3,7-диметилоктен-6-ол-1) Р-5а
о-Эвгенол К-466
(28,ЗИ.)-2,3-Эпоксигеранилацетат П-2
7,8-Эпокси-4,6-диметилоктанон-3 Р-Зе
2,3-Эпокси-3-метил-3-фенилпропионовой кислоты этиловый эфир Р-206
г/ис-2,3-Эпоксициклогексаиол Г-4
Этилгексиламин Е-2в
(±)-5-Этил-2,4-диметил-6,8-диоксабицикло[3.2.1]октан (а-мультистриатин) Р-Зж
Указатель продуктов
673
Этилендиаммония диацетат П-За
2-Этилмалоновой кислоты диметиловый эфир К-5
5-Этил-1-метил-5-фенилбарбитуровая кислота М-27
N-Этил-л-метилформанилид Е-9а
(2'К,48)-3-(2'-Этилпентин-4'-оил)-4-изопропилоксазолидинон-2 П-11г
N-Этил-.м-толуидин Е-96
Этилфенилмалоновой кислоты диэтиловый эфир К-4
(± )-За,р-Этокси-3,4,4аа,5,6,7-гексагидроциклопента [с] пиран М-17а
2-Этоксикарбонил-3-гидрокси-3-метил-1-(и-толуолсульфонил)пирролидин М-26
5-Этоксикарбонил-2,4-диметилпиррол М-1г
5-Этоксикарбонил-2,4-ДИметилпирролкарбоновая-3 кислота М-1в
трвис-4-Этоксикарбонил-5-изопропил-2-оксазолин Р-156
2-Этоксикарбонилиндолил-З-пропионовой кислоты этиловый эфир М-5а
2-Этоксикарбонил-З-метилпиррол М-2г
2-Этоксикарбонил-3-метил-1-(и-толуолсульфонил)-Д3-пирролии М-2в
2-Этоксикарбонил-2-формамидо-3-(3-индолил)пропионовой кислоты этиловый
эфир Р-14г
4-Этокси-4'-метокси-6-метилфлавилия перхлорат М-16
1-Этоксициклогексен-1 К-386
Янтарный ангидрид 3-21
Янтарный диальдегид П-116
13
Указатель реакций и синтезов
(ВЧ-вводная часть раздела)
Азапенталена синтез М-9
Азокрасители И-16а, Н-1, Н-2, Н-4, Н-9
Азосочетание
- окислительное (по Хюнигу) Н-4
- с активированными ароматически-
ми соединениями И-16а, Н-2а
- - гетероциклами Н-1 б
— СН-кислотными соединениями
М-la, М-5а, Н-9а
— фенилгидразонами К-45а
Азулеи Л-27
Активирование карбонильных групп
аминокислот Р-17д
Алкалоидов синтезы Р-11, Р-13
Алкеиы ВЧ 2.1.1
- из алкилгалогенидов А-2, Л-246,
Р-21
— алкинов А-4
— карбонильных соединений К-176,
К-18, К-40, Р-9д
— спиртов А-1, К-106, К-ЗО, Л-22и,
Л-ЗЗа
— тозилгидразонов Л-166
Алкилгалогениды Б-1, Б-11, И-la, К-35,
М-28а, М-28г
Алкилирование ВЧ 3.1.1
- алкинов А-9
- аминов Е-4а, Е-8, М-8а, М-20а
- ацетоуксусного эфира К-6, Р-8а
- бензтиазолов Н-ба
- 1,3-дикарбонильиых соединений
К-За, Р-8а
- а,у-диметаллированиых р-кетоэфи-
ров К-6
- енаминов К-16
- а,Р-еноиов К-8, П-12
- изохииолинов Р-12а
- малонового эфира К-4, К-5, Л-5
- металлированных енаминов К-26,
Р-Зд
- оснований Шиффа Е-2в
- пиридинов М-7а, Н-7а
- производных хиральных карбоновых
кислот П-11
- сульфидов Д-4
- сульфинатов Р-бв
- сульфоксидов Д-5
- тиоамидов К-96
- тиофенолятов Д-1
- трифенилфосфина К-17а, К-18
- уротропина Е-7а
- фенолов Г-1, К-46а, М-286, 0-16,
О-2а
- хиральных гидразонов П-7
- энаитиоселективное кетоиов П-7
N-Алкилформанилид Е-9а
Алкины ВЧ 2.1.2
- из бисгидразоиов А-7
— винилгалогенидов А-66
— галогеналкаиов и ацетиленидов А-9
— 1,2-дибромалканов А-5
— оксиранов и ацетиленидов К-3 2а
— тозилгидразонов эпоксикетонов А-8
Алкоголиз
- ангидридов карбоновых кислот Р-16в
- дикетена Р-8г
- хлорангидридов карбоновых кислот
М-28в, Р-Зб, 0-18а
— сульфиновых кислот Д-8
Аллилборонаты ВЧ 3.1.2
- из а, р-не насыщенных кетонов (эфи-
ров) В-5 (Р-9в)
Аллилгалогениды
- из аллиламинов К-ЗЗб
— аллиловых спиртов Б-4, Ж-156
Аллиловые спирты
— из аллилацетатов К-ЗЗг
---кетонов и винильиых соединений
Гриньяра Ж-15а, Р-9а
Аллиловый эфир, синтез алкенов ВЧ
2.1.1
Аллильная инверсия (перегруппиров-
ка) Б-4, Ж-156, К-296, К-346, Р-56,
Р-9г
Указатель реакций и синтезов 675
Аллилсиланы К-34а
Альдегидов синтез по Мейеру М-35
Альдегиды ВЧ 2.7
- ароматические, из активированных
ароматических соединений И-5
- из аллильных спиртов Ж-6
— ацеталей К-246, Р-10д
— Г4-К,-диметиламидов карбоновых
кислот Ж-9
— 1,2-диолов Р-46
— муравьиной кислоты и реактивов
Гриньяра Ж-11
— а,р-ненасыщенных аллилгалогени-
дов Ж-15в
— нитрилов Ж-10
— 2-оксазолииов М-356
— олефинов окислительным расщеп-
лением Р-46
— спиртов Ж-1, Ж-56, Ж-6
— хлорангидридов карбоновых кис-
лот Н-8
- у,8-ненасыщенные сигматропиой
[3,3]-перегруппировкой К-47а
Альдольная конденсация
— бензальдегида К-12
— внутримолекулярная Л-82а, Л-18,
Л-32а, М-16, М-76
— гетероаиалоги Л-27
— енаминов К-14а
— изатина М-21в
— n-салицилового альдегида Н-76
— формальдегида К-13
— целенаправленная с металлирован-
ными иминами Р-10ж
— циклоалканонов К-51а
— цитраля М-18
— цитронеллаля П-Зб
Альдольное присоединение К-10а, К-11,
П-16
— внутримолекулярное М-26
-- энантиоселективное П-9
Амидоксимы из нитрилов М-46
Амиды карбоновых кислот ВЧ 2.8.2
----из ангидридов карбоновых кислот
И-9а, Р-19а
----карбоновых кислот 3-22
----кетоксимов 3-27
----нитрилов 3-26
----сложных эфиров Е-9а, 3-25
----хлорангидридов карбоновых
кислот 3-23, М-226, М-23а, Н-За,
Р-236
Амииали
- из альдегидов Ж-17
— винилхлоридов Л-23з
— енаминов М-6
Аминоакриловой кислоты эфир из
изонитрила и кетона Р-16
Аминов оксиды М-86
Аминокислот галогенангидриды Р-23а
Аминокислот синтезы Р-14-Р-17
Аминокислот эфиры из аминокислот
3-15
Аминолиз
- ангидридов карбоновых кислот
И-9а, Р-19а
- галогенангидридов карбоновых кис-
лот 3-23
- сложных эфиров 3-25
- хлорангидридов сульфоновых кис-
лот И-11
- эфиров угольной кислоты Р-17в
Аминоспирты П-11а
6-Аминоурацила синтез М-266
Аминоэтилирование см. Манниха реак-
ция
Амины
- вторичные
— восстановительным аминировани-
ем Е-5
— восстановлением амидов карбоно-
вых кислот Е-3
---солей иминия Р-126
- из азосоединений И-16а
— амидов карбоновых кислот Е-96,
Е-106, М-20а
— карбонильных соединений
— первичных аминов Е-2
- первичные
— восстановлением нитрозосоединений
Р-146
---нитросоединений Е-1, И-14в, М-6,
Р-14г
- -из нитрилов Е-2а
— модифицированной реакцией Деле-
пина Е-7
— сольвомеркурированием Е-10
- третичные
— восстановительным метилировани-
ем Е-4а
4.1»
676
Указатель реакций и синтезов
Аммония соли четвертичные Е-46,
Е-7а, Р-13
Ангидриды карбоновых кислот из кар-
боновых кислот 3-21
Аннулены Л-29, М-30, Н-10
Антибиотики Р-23
Антиподов разделение П-бг
Аппаратура ВЧ 1.4
Арбузова реакция К-182
Арилгидразииы К-44а
Арилиодония соединения Л-326
Арилпропионовые кислоты М-31 в
Арилтиоэфиров синтез Д-1
Арины
- термолизом арилиодоний-2-карбок-
силата Л-32в
- 1,2-элиминироваиием галогенида ме-
талла Л-ЗОв
Арндта- Эйстерта реакция К-50
Ароматизация циклогексадиенонов
К-24в
Ароматические соединения, реакции
ВЧ 2.9
— синтезы ВЧ 3.2.4
Ацетали ВЧ 2.7.2
- из альдегидов Ж-16, К-476, 0-4а,
Р-10а
— углеводов (полуацеталей) Р-18а,
Р-19а, Р-196
— эфиров енолов К-24а, К-326
Ацетилен см. Алкины
Ацетоуксусный эфир из спирта и ди-
кетена Р-8г
Ацилали циклические из карбоновых
кислот 3-16
Ацилирование
- аллиловых спиртов Ж-156
- аллилсиланов К-346
- аминов И-9а, М-226, М-23а, Р-236
- аминокислот M-За, М-32а, Р-17г
- дикетеном Р-8г
- имидазола (N-ацилироваиие) Ж-126
- карбоновых кислот хлорангидрида-
ми карбоновых кислот Л-10
- нуклеофильное К-25а, К-26, К-27,
К-28, К-29
- оксазолидинонов П-11 в
- N-оксидов М-8в
- полуацеталей М-196
- третичных спиртов дикетеиом Р-8г
- углеводов Р-18а, Р-19в
- фенолов 3-13, 3-14, О-la, П-66, Р-12в
Ацилоиновая конденсация Л-12а
Ацилфенолы из фениловых эфиров И-7
Байера-Виллигера перегруппировка
Р-9е
Бамфорда- Стивенса реакция Л-166
Барбитуровой кислоты производные
М-27, П-4
Безопасность в лаборатории разд. 1.1
Бейкера- Венкатарамана перегруппи-
ровка М-15а
Бекмана перегруппировка 3-27
Бекмана фрагментация 3-6
Бензилгликозиды Р-19а
Бензо-1,5-диазепиния соль М-29
Бензоилирование
- аминокислот M-За, М-32а
- углеводов Р-18а
Бензоиновая конденсация К-25а
Бензопирилия соль М-16
Бензоциклопропена синтез Л-33
Берча восстановление Л-29а
Бшилера- Напиралъского реакция
М-236
Бок-защитная группа для аминокислот
Р-17г
Боковых цепей реакционная способ-
ность в гетероциклах М-7, Н-7
Бора еиоляты ВЧ 3.1.2
Бромирование
- алкенов А-ба, Б-1, Л-29в
- альдегидов Б-9
- активированных гетероциклов М-26в
- ароматических соединений И-8,
И-14а, Л-15а
- 1,3-дикарбонильных соединений Б-8,
Л-256
- кетонов Б-7, Л-4а, Л-20а, Л-24а
- с NEC Б-10, Б-22г
- фенолов Л-15а
Вагнера-Меервейна перегруппировка
Л-11
Вердазил К-456
Вильгеродта-Киндлера реакция З-За
Вильсмейера формнлирование И-5
Вильямсона синтез простых эфиров
П-5в
Винилгалогениды из дигалогеналканов
А-ба, Р-9а, Р-Зд
Указатель реакций и синтезов
677
Виниловые эфиры из ацеталей (кета-
лей) Ж-19, К-386
Винилсиланы из ацетиленов А-4а
Винильные катионы Л-52б
Винильные реактивы Гриньяра Ж-15а
Витамины Р-9
Виттига реакция ВЧ 3.1.3, К-176,
К-18х
Вольфа- Кижнера восстановление
И-176
Вольфа перегруппировка К-50в
Восстановительная димеризация
— диазония солей К-42
— кетонов К-37, Л-ЗЗа
Восстановительное аминирование кар-
бонильных соединений Е-5, Е-6
Восстановительное дегалогенирование
Л-16, Л-SjB, Л-22ж
Восстановительное дезаминирование
ароматических аминов И-14г
Восстановление
- алкенов Л-226
- альдегидов Р-5а
- амидов карбоновых кислот Е-3, Ж-9
- ароматических иитросоединений Е-1,
И-14в, М-6, Р-14г
- гидразонов М-116
- иминия солей Р-126
- карбоновых кислот В-3, П-5а, П-11а,
Р-Зб
---эфиров (сложных эфиров) В-4,
М-28в
---хлорангидридов Ж-8
- кетонов В-2, В-3, В-5, Ж-14, И-176,
Л-22ж, П-8в
- - эиантиоселективное П-8в
— фотохимическое К-37
- лактонов П-31г
- а, р-не насыщенных карбоновых кис-
лот эфиров Р-9в
- нитрилов Е-2а, Ж-10
- иитрозаминов П-5г
- нитрозосоединений Р-146
- оловоорганического оксида О-5а
- сульфокислот хлорангидридов Д-6,
Р-66
- фосфорных кислот эфиров П-бд
- эиантиоселективное 1,3-дикарбо-
нильных соединений П-10
- эфиров еиолов 1,3-дикарбонильных
соединений Ж-206
Галогеназы Р-19г
Галогена на аминогруппу обмен М-26г
Галогена на дейтерий обмен О-бв
Галогена на металл обмен Л-ЗОв
Г алогенирование
- алкенов А-ба, Б-1, Л-29в
- альдегидов Б-9
- ароматических соединений по реак-
ции Зандмейера И-12, И-13, И-146
--прямое И-8, И-14а, Л-15а
- гетероциклов М-26в, М-316
- 1,3-дикарбонильиых соединений Б-8,
Л-256
- кетонов Б-7, Л-4а, Л-20а, Л-24а
- пиразолонов М-316
- фенолов Л-15а
Галогенуглеводороды ВЧ 2.2
- из алкенов B-2t
— спиртов Б-22, Б-З-Б-6, И-la, Л-ба,
М-28а, М-28г
Галоформная реакция 3-5
Гетероаниулен М-30
Гетероциклы ВЧ 3.3
Гидразины из иитрозаминов П-5г
Гидразонов синтез А-7а, К-45а, М-1а,
П-7
Гидрирование (каталитическое)
- алкенов Л-8!, О-2в, Л-ЗОг
- алкинов А-3
- ароматических нитросоединений
Р-14г
- бензиламинов Е-6
- бензиловых спиртов Р-10г
- бензиловых эфиров О-2в, Р-19е
- иминов Е-6
- коричной кислоты О-2в
- эндоксидов Л-ЗОг
Гидроборирование В-6
Гидрогенолиз
- бензиламинов Е-6
- бензиловых эфиров О-2в, Р-19е
Гидроксиалкинов синтез К-32а, К-32в,
Р-8
Гидроксилирование олефинов В-8,
Р-46, Р-4г
Ги дроксиметилирование
- ароматических соединений К-43а
- циклопропилтиоэфиров Л-5! 6
Гидролиз
- амидов Е-96, Е-106, М-20а, Р-14д
- ацеталей К-246, О-За, Р-10д
678
Указатель реакций и синтезов
- биссилилоксиалкенов Л-126
- винилгалогенидов Л-22ж
- 2-галогенхинолинов М-22г
- гидразонов П-7
- 1,3-дитианов К-296
- енаминов К-16, К-14а, Л-196, Л-21в
- иминия солей Е-2в
- кеталей Л-13д, Л-ЗОг
- лактонов В-2, Л-ба
- нитрилов 3-2, 3-26
- оксазолинов Р-15в
- силиловых эфиров енолов Л-126
- тиоамидов 3-36
- фосфорных кислот хлорангидридов
П-бв
--эфиров П-бд
- формамидов Е-96, Р-14д
- форманилидов Е-96
- фуранов М<33
- а-илоршприло» Л-146
- циащЗцфинового эфира К-27г
- эфиров карбоновых кислот (сложных
эфиров) К-ЗЗг, Л-13а, Л-236,
Л-26в, М-1в, М-56, Н-9а, 0-1 в,
Р-бд, Р-8а, Р-14Д, Р-19е
— p-кетокарбоиовых кислот (сложных
эфиров) К-36, К-22, Р-8а
Гликозилирование Р-18а, Р-19а, Р-19д
Гликолей расщепление Л-9, Р-46
Голдшмидта радикал К-446
Гомберга-Бахмана реакция К-42
Гомологизация ВЧ 3.1.8
- карбоновых кислот через оксазо-
лои-5 М-32
--по Арндту- Эйстерту К-50
- циклоалканонов К-51, Л-St в
Гомопропаргиловая перегруппировка
Л-52б
Гриньяра реакции Ж-11, Ж-12в, Ж-13,
Ж-15а, К-26, К-8, К-22, К-30, К-31,
К-34а, Л-бв, М-356, Н-Зв, 0-66,
Р-1, P-За, Р-Зд, Р-4в, Р-76, Р-9а,
Р-10в
Дарзана синтез глицидных эфиров
Р-206
Дегалогенирование восстановительное
Л-16, Л-81 в, Л-22ж
Дегидратация
- Р-гидроксикетонов К-106, К-11, П-9
- карбоновых кислот 3-21
- лактолов П-Зг
- спиртов А-1, К-30, Л-22и, Л-ЗОг,
Л-ЗЗа, М-2в
- формамидов Р-15а
Дегидрирование
- гидроароматических соединений
М-46
- фотохимическое Л-316
Дегидрогалогенирование
- алкилгалогеиидов А-2, Л-22г, Л-29в,
Р-21
- винилгалогенидов А-66
- а-галогенкетонов Л-246, Л-256
- галогенуглеводородов А-2, Л-22г,
Л-29в, Р-21
- дибромкетонов Л-46
- 1,2-ди галогеналканов А-5, А-ба,
Л-29в
Дезаминирование (восстановительное)
И-14г
Дейтерирование О-5в
Декарбоксилирование К-Зб, К-22,
Л-13а, Л-22а, Л-236, Л-256, М-1г,
М-56, 0-26, Р-8а, Р-8д, Р-116,
Р-14д
Декарбонилирование К-20, К-36,
Л-32в, Р-11а
Декетализация (дезацеталирование)
К-246, Л-13д, Л-ЗОг, О-За, Р-10д
Делепина реакция Е-7
Де Майо реакция М-19а
Диазогруппы перенос Л-13в, Л-ЗЗб
Диазокетоны К-50в, Л-23в
Диазоперегруппировка по Коупу М-4а,
М-5а
Диазосоединения, фотолиз Л-Зб
Диазотирование И-12, И-13, И-146,
И-14г, И-16а, К-42, К-45а, Л-За,
М-la, Н-16, Н-2а, Н-9
Диарилового эфира синтез И-15
Диастереоселективные реакции ВЧ 6
Дигидропираны М-17, П-Зб, П-Зг
Дигидропиридины М-13а
Диенон-фенольная перегруппировка
Л-24в
1,3- Диены из циклобутеиов Л-216
а.ш-Дикарбоновые кислоты из цикло-
алканоиов 3-1
1,2- Дикетоны из ацилоинов К-256,
Л-126
Указатель реакций и синтезов
679
1,3- Дикетоны конденсацией сложных
эфиров К-19
1,4- Дикетоны
- из а,Р-ненасыщенных кетонов К-27г
— эфиров енолов К-38в
- по реакции Штеттера К-26
1,5-Дикетоны присоединением по Ми-
хаэлю К-7, К-13
Дикмана конденсация Л-7а, Л-7в
Дильса- Альдера реакция ([4 + 21-цик-
лоприсоединение) Р-7
---алкенов Р-7а
---алкинов Л-26а
---аринов Л-ЗОв, Л-32в
---а, р-ненасыщенных сложных эфи-
ров Р-7а
---с обращенными электронными
требованиями М-17а, М-246, П-Зб,
П-4
---хиионов Л-156
---а-хлоракрилонитрила (эквивалент
кетена) Л-14а
Димеризация
- анодная эфиров енолов К-38в
— стиролов К-39
- восстановлением солей арилдиазо-
ния К-42
— карбонильных соединений К-40,
Л-ЗЗа
- окислительная фенолов П-ба
Диоксоланы Л-22и, Л-306, Р-10а
1,2-Диолов расщепление Л-9, Р-46
1,2-Диолы
- из алкенов В-8, Р-46, Р-4г
— кетонов фотохимически К-37
Дисахариды по реакции Кёниг са-
Кнорра Р-19д
Дифенилметана образование из альде-
гидов и активированных аромати-
ческих соединений К-43а
Дифторкарбен Л-296
Дихлоркарбеи Л-1а, Л-22д
Дихлоркетен
- образование Л^б
- [2 + 2]-циклоприсоединение по
С—С-связям Л^б
Душистые вещества Р-5, Р-7, Р-8
Енамины
- из альдегидов и кетонов К-1а, К-14а,
Л-21а
— диметилацеталя формамида К-23,
Р-14а
Еновые реакции ВЧ 3.1.7
— внутримолекулярные К-49
— с синглетным кислородом Р-56
Замещение
- галогена на аминогруппу в гетеро-
циклах М-26г
- нуклеофильное ароматическое И-15,
К-44а, Л-27, Н-26, Р-22
у зр3-гибридизованного атома С;
см. Примеры при непосредствен-
ном ключевом слове или в списке
тем семинаров
- электрофильное ароматическое; см.
Примеры при непосредственном
ключевом слове или в списке тем
семинаров
---в активированных гетероаромати-
ческих соединениях М-26в, Н-96
---небензоидных ароматических
системах Л-29г
Зандмейера реакция И-12, И-13, И-146
Защитные группы ВЧ 5, О-1-0-5
Земплена расщепление Р-19е
Изатина синтез по Зандмейеру М-216
Изоиндола синтез М-8
Изоксазолов синтез М-11а, М-12
Изомеризация
- изоксазолов в оксазолы М-116
- (Е/2)-изомеризация Р-9д
- оксадиазолов в дигидропиразолы
М-10г
- транс- в i/uc-стильбены (фотоинду-
цированная) Л-316
- циклических 1,4-диенов Л-266
- экзо-метиленциклопентаионов К-146
Изотопное мечение 0-6
Изохинолина синтез по Бишлеру- На-
пиральскому М-296
Изоцианиды из формамидов Р-15а
Иминия соли Е-2в, К-16, М-96
Индалиновый краситель Н-8
Индиго синтез Н-5
Индола синтез
- из о-аминофеиилацетальдегида Р-14г
— 2-нитро-1-метилареиов М-6
680
Указатель реакций и синтезов
- по Фишеру М-4а, М-5а
Индолизина синтез М-7
Карбенов присоединение к ненасыщен-
ным соединениям Л-la, Л-Зб,
Л-22д, Л-296
Карбены
- из диазосоединений Л-Зб, Л-23а,
Л-23в
- а-элиминированием Л-1а, Л-22д,
Л-296
Карбонаты
- циклические из 1,2-диолов с фосге-
ном Р-176
Карбонильное олефинирование К-17,
К-18, Р-96, Р-9д
Карбоновые кислоты ВЧ 2.8.1
— из альдегидов Л-29д
---ароматических и алкиларома-
тических соединений И-1в
---диоксида углерода и реактивов
Гриньяра Р-За
---метилкетонов 3-3-3-5
---нитрилов 3-2
---тиоамидов 3-36
---цикланонов 3-1
---сложных эфиров Л-206, Л-256,
Л-26в, М-56, Н-9а, Р-бд, Р-8а
— Арндта- Эйстерта реакцией
К-50в
Карбоциклы ВЧ 3.2
- многочленные ВЧ 3.2.3
Кватернизация
- аминов Е-46, Е-7а
- бензтиазола Н-ба
- изохинолина Р-12а
- 2-оксазолина М-356
- пиридина М-7а, Н-7а
Кетализация К-38а, Л-22и, Л-ЗОб, Р-Зж
Кетали из диазосоединений Л-13г
Кёнигса- Кнорра гликозилирование
Р-19д
Кетены из галогенангидридов а-гало-
генкарбоновых кислот Л-8]б
Кетонное расщепление производных
ацетоуксусной кислоты К-Зб, К-22,
Л-ба, Л-13а, Р-8а
Кетоны ВЧ 2.7.1
- ароматические из бензиловых спир-
тов Ж-7
- ацилированием по Фриделю-
Крафтсу И-3, И-4, Р-106
- декарбоксилированием Р-116
- декарбонилированием Р-11а
- из N-ацилимидазолов Ж-12в
— винилхлоридов Л-23з
— енаминов Л-21в, Р-Зд
— металлоорганических соединений
и хлорангидридов карбоновых
кислот Ж-13
— спиртов Ж-2-Ж-4, К-256, Л-22ж,
Р-4в, Р-186
-- хлорангидридов карбоновых кис-
лот Ж-13
— эфиров енолов Ж-206
- р,у-ненасыщенные из аллилсиланов
и хлорангидридов карбоновых
кислот К-346
- а,Р-ненасыщенные из альдолей
К-106, К-11, П-9
- у,3-ненасыщенные по реакции Кэрро-
ла Р-8д
- ретроальдольной реакцией К-51г,
Р-86
- циклические из а,ш-динитрилов Л-19
Кислотное расщепление 1,3-дикарбо-
нильных соединений Л-7в, Л-11,
М-5а, Н-9а
Клемменсена восстановление Ж-14
Кляйзена конденсация К-19, К-22,
Л-13а
Кляйзена перегруппировка К-466,
К-47а, К-48, Р-8д
Кнёвенагеля конденсация К-51а, Л-22а,
0-26, П-Зб, П-4
Кольца расширение
- метиленцикланов с диазометаном
К-51
- цикланонов с диазометаном Л-8]в
- электроциклической реакцией Л-21
Кольца сужение Л-20
Корнблюма окисление
- - первичных галогенуглеводородов
Ж-15в
— тозилатов Ж-13
Красители ВЧ 4
Краун-эфиров синтез ВЧ 2.4 М-28
Краун-эфиры в реакциях нуклеофиль-
ного замещения К-ЗЗв
Ксантина синтез М-26
Купраты К-8, П-12
Кэррола реакция Р-8д
Указатель реакций и синтезов
681
Лактонов расщепление В-2, Л-ба,
Л-226, М-22а
Лактоны В-2, Л-22а, П-Зв
Лейкарта- Валлаха реакция Е-4а
Лития еноляты из кетонов П-1а
Мак Мурри реакция ВЧ 2.1.1
Малоновый эфир из производных кис-
лоты Мельдрума П-Зв
Манниха реакция К-16, Р-116, Р-14а
Марквальда расщепление фуранов М-33
Меервейна арилироваиие К-41
Межфазный катализ
— при алкилировании Г-2, К-За, К-5
---нуклеофильном замещении К-27а
---окислительном расщеплении ал-
кенов Р-4б2
---реакциях карбенов Л-1а
Меркурирование-демеркурирование
Е-10а
Мероцианиновый краситель Н-7
N-Металлирование оснований Шиффа
К-26, Р-Зд
а-Металлирование тиоэфиров JI-5j а, б
Металлоорганические реакции ВЧ 3.1.5
Метано[10]аннулен Л-29
Метилгликозиды Р-18а
Михаэля присоединение И-6, К-7, К-13,
Л-17, Л-18, Л-25а, М-26, М-10а,
Р-бг, Р-14в
Моноалкилирование двухатомных фе-
нолов М-286, 0-1
Моноклональные антитела ВЧ 7
Мочевины синтез М-26а
Нитрилы из галогенуглеводородов
3-28, Л-19а
Нитроальдольная реакция К-15, Н-5
Нитрование ароматических соединений
И-9, И-10
Нитрозирование
- вторичных аминов П-56, Р-146
- малонового эфира Р-146
Норриша (типа I) расщепление кетонов
К-36
Обращение полярности карбонильных
соединений
— через образование 1,3-дитиана К-28
-----оксазолона-5 М-32
-----циангидрина К-26, К-27
Озонолиз алкенов 0-46
Окисление ВЧ 2.7.1
- алкенов В-8, Р-4а, Р-4б2
- алкилароматических соединений
И-1в
- аллилгалогенидов Ж-15в
- аллиловых спиртов Ж-6
- альдегидов Л-29д
- аминов М-86
- аминофенолов И-196
- ацилоинов К-256, Л-126
- бензиловых спиртов Ж-7
- бисгидразонов А-7а
- гидрохинонов Л-15а
- дигидропиридинов М-136
- 1,2-диолов Р-4а, Р-46
- кетонов Р-4е
- спиртов первичных Ж-1, Ж-5, Ж-6
— вторичных Ж-2-Ж-4, Ж-7, К-256,
Л-22ж, Р-2, Р-4в, Р-186
- сульфидов в сульфоны Д-З
- тозилатов Ж-13
- углеводов Р-186
- фенилгидразинов К-446
- фенолов К-436, П-ба, Р-12г, Р-13
- циклоалканов 3-1
Окислительная димеризация фенолов
П-ба
Окислительное дезалкилирование ди-
гидропиридинов М-136
1,2,4-Оксадиазола синтез М-10в
Оксазолина синтез
— из 0-аминоспиртов М-35а
--а-изоцианкарбоновых кислот эфи-
ров Р-156
Оксазолы из изоксазолов (фотохими-
чески) М-116
Оксимы из кетонов 3-6, 3-27
Оксираны ВЧ 2.4
- восстановительное расщепление В-7
- из алкенов Г-3, П-2, Р-Зе
— аллиловых спиртов Г-4
- - а,р-ненасыщенных карбонильных
соединений Г-3
- нуклеофильное раскрытие К-32а,
К-32в
Олефиннрование карбонильных соеди-
нений К-17, К-18, Р-96, Р-9д
682
Указатель реакций и синтезов
Олефины см. Алкены
Органокупраты К-8, П-12
Палладием катализируемое С—С-при-
соединение ВЧ 3.1
Пенталеиа синтез по Хафнеру М-9
Пептидов синтез Р-17е
Первая помощь разд. 1.2
Перегруппировка
- алкиларилкетонов (окислительная)
3-3, 3-4
- алкил-М-арилформимидатов Е-9а
- диазокетонов К-50в
- кетонов в сложные эфиры Р-4е
- [3,3]сигматропная аллиловых эфи-
ров ацетоуксусной кислоты Р-8а
— аллилвиниловых эфиров К-466
— аллилкетенацеталей К-48
- спиропиразолииов К-51 в
- сульфииовых кислот эфиров Р-бв
- 1,2-электрофильиая илидов аммония
Е-4в
- эпоксикетоиов Л-11
Переходные металлы в синтезе ВЧ 3.1
Переэтерификация
- ацилалей П-Зв
- катализируемая спиртами Р-96
- уксусной кислоты по Земплену эфи-
ров Р-19е
- циклических карбонатов Р-17в
Петерсона олефцнирование ВЧ 2.1
Пиразолииа синтез К-516, Л-ЗЗв
Пиразолина термолиз К-51 в
Пиразолоиа синтез М-31а, Н-9а
Пираны М-17, М-19
Пиридазина синтез М-246
Пиридина синтез
— из 2-пиридонов Н-1 а
пирилия солей М-146
— по Ганчу М-13
Пиридиния соли М-7а, М-34, Н-7а
Пирилия соли М-14а, М-16
Пиримидина синтез М-25
Пиррола синтез
—---по Кнорру М-16
Хьюсгену М-Зб
Пирролидина синтез М-26, Р-14в
Полуацетали циклические из лактонов
П-Зг
Природных соединений синтез ВЧ 7
Присоединение
- аминов к алкенам К-ЗЗа, М-10а
-----хинонам (1,4-присоединение)
И-16в, Р-13
- ароматических соединений к алкенам
К-41
- ацеталей к силиловым эфирам ено-
лов П-16
- ацетиленидов к кетонам Р-8в
- брома к алкенам А-ба, Б-1, Л-29в
- винильных реактивов Гриньяра к ке-
тонам Ж-15а, Р-9а
- галогеноводорода к алкенам Б-21э
Р-10а
- Гриньяра реактивов к альдегидам
Р-1, Р-4в
-----диоксиду углерода Р-За
-----кетонам К-30, Л-бв, Н-Зв, Р-10в
-----оксазолиния солям М-356
-----сложным эфирам Р-76
- а-изоцианкарбоиовых кислот эфиров
к альдегидам Р-156
-----кетонам Р-16
- карбенов к алкенам Л-1а, Л-22д,
Л-23, Л-296
— к алкинам Л-Зб
- карбонатов к аминокислотам Р-17д
- кетенов к алкенам Л-St б
- СН-кислотньи соединений к ангид-
ридам карбоновых кислот Л-22а
- литийорганических соединений к
а,Р-ненасыщенным кетонам К-27в,
К-28, К-29
- металлированных 1,3-дитианов к
а,0-иенасыщенным кетонам
(1,2-присоединение) К-29
— (1,4-присоединение) К-28
- метиллития к кетонам Л-22и
- нуклеофильное к солям иминия Л-27
- органокупратов к а, [3-ненасыщен-
ным кетонам (1,4-присоединение)
К-8
- силилцианидов к альдегидам К-276
- спиртов к эфирам енолов К-326
- сульфонов к эфирам а,0-ненасыщеи-
иых карбоновых кислот (1,4-при-
соединение) Р-бг
- тетрагалогенметанов к алкенам (ра-
дикальное) К-35
- формиламиномалоиовых эфиров к
а,р-иеиасыщенным альдегидам
Указатель реакций и синтезов
683
(1,4-присоединение) Р-14в
- циангидринов к а,р-ненасыщеиным
кетонам К-26, К-27в
Простагландины Р-4
Пурина синтез по Траубе М-26
Радикалов реакции ВЧ 3.1.6
Разбавления принцип М-28д
Растворители (очистка, данные по без-
опасности) гл. 10
Расщепление
- азосоединений И-16а
- алкиларилэфиров Р-12в
- алкилированных уротропинов Е-76
- восстановительное оксиранов В-7
- лактонов Л-226, М-22а
- тетрагидропирановых эфиров О-За
- тиокеталей К-296
- тиоэфиров Л-5] в
Рацематов расщепление П-бг
Реагенты (очистка, данные по безопас-
ности) гл. 10
Ретроальдольная реакция К-51г, М-19а,
Р-86
Ретрореакция Дильса- Альдера М-246
Ретросинтез ВЧ 7
Робинсона аннелирование Л-18, П-9
КЗ-обозначения разд. 1.1
Сверна окисление Ж-14
Семинаров темы гл. 9
Серы илиды Г-5, Л-2
Серы соединения ВЧ 2.5
Сигматропные перегруппировки ВЧ
3.1.7
Силилирование
- аминогрупп Р-236
- карбоксильных групп Р-236
- кетонов П-1а
Силилциаииды К-27а
Синглетный кислород Р-56
Синтеза планирование ВЧ 7
Синтезов схемы гл. 8
Сложноэфирная конденсация К-19-
К-22, Л-13а, Л-25а
— внутримолекулярная Л-7а, Л-7в
- - щавелевокислых эфиров с сульфо-
нами Р-17а
Сольвомеркурирование-демеркуриро-
вание Е-10а
Сочетание окислительное активиро-
ванных ароматических соединений
с фенолами И-8
Спирты ВЧ 2.3
- из алкенов В-6
— альдегидов Р-1, Р-4в, Р-5а
-- ацеталей О-За
— карбоновых кислот В-3, П-5а, Р-Зб
-----эфиров В-4, К-ЗЗг, М-28в, Р-76,
Р-19е
— кетонов В-1, К-ЗО, Л-бв, Л-22ж,
Л-22и, Н-Зв
— а,р-иенасыщенных кетонов В-5
— оксиранов В-7, К-32а, К-32в
- оптически активные восстановле-
нием кетонов П-8в
Стереоселективные реакции ВЧ 6
Стивенса перегруппировка Е-4в
Стиролы по реакции Виттига К-176
Сукциноилирование И-4
Сульфида вытеснение по Эшенмозеру
К-9в
Сульфиды Д-1, Д-2, Л-51а
Сульфинаты из хлорангидридов суль-
фоновых кислот Д-6, Р-66
Сульфииовой кислоты хлорангидрид
Д-7
— эфир Д-8, Р-бв
Сульфиновые кислоты Д-6
Сульфонамиды из хлорангидридов
сульфоновых кислот И-11
Сульфоиия соли Д-4, Д-5
Сульфоновых кислот азиды Л-136
-- фиры Ж-13, Р-Зв
Сульфоновой кислоты хлорангидрид
И-11
Сульфоны
- из сульфидов Д-З
— сульфиновых кислот эфиров Р-бв
Теломеризация диенов К-ЗЗа
Темплатная реакция М-ЗОа
Терпены К-33, К-34, Р-5-Р-7, Р-9, Р-10
Тетрааза[14]аннулен М-ЗОг
Тетрагидроизохинолии Р-12
Тетрагидропираииловый эфир в ка-
честве защитной группы К-32
Тетразина синтез М-24а
Тиоамид из амида К-9а
Тиоацеталь из альдегида Ж-18
Тиокетали К-28, К-29
684
Указатель реакций и синтезов
Тиоацеталь из альдегида Ж-18
Тиокетали К-28, К-29
Тиоэфира синтез Д-2
Титанорганические соединения ВЧ
3.1.5
Тиффено- Демьянова перегруппировка
Л-5! в
Тозилгидразоны А-8, Л-166
Тозилирование аминокислот М-2а
л-Толуолсульфоиовой кислоты амид
И-11, М-2а
— эфир Ж-13, Р-Зв
Торпа-Циглера циклизация Л-19а
Трансаннулярные обменные взаимо-
действия Л-22з
Триметилсилиловый эфир енола П-1а
Триметилсилиловый эфир (сложный)
Р-236
Трифенилметановый краситель Н-3
Трифторметансульфокислоты эфир
Л-52а
Урацила синтез М-266
Уретаны из эфиров угольной кислоты
Р-17г
Фаворского перегруппировка Л-15г,
Л-20а
Фармацевтические препараты М-27,
Р-22, Р-23
Фенантрена синтез фотохимический
Л-316
Феноксил-радикалы К-436
Фенолов окисление П-ба, Р-12г, Р-13
Ферменты в синтезе ВЧ 7, П-10
Феромоны П-7, Р-1, Р-2
Финкельштейна реакция Б-11
Флавона синтез М-156
Формазаны К-45а
Формнлирование
- аминов алифатических 3-24
— ароматических Е-9а
- небензоидных ароматических соеди-
нений Л-24г
- по Вильсмейеру И-5, М-22в
Фосфонаты К-182, Р-96
Фосфония соли К-17а, К-18;, Р-9г
Фосфорилиды К-176, К-18, Р-9д
Фосфорной кислоты хлорангидрид
П-66
— эфир П-бв
Фотовосстановление карбонильных со-
единений К-37
Фрагментация арилпиразолонов до
арилпропиоловых кислот М-31 в
Фриделя-Крафтса алкилирование
И-16, И-2
Фриделя-Крафтса ацилирование ВЧ
2.9
---алифатических соединений Л-17
---ангидридами И-4, И-17а
---внутримолекулярное И-17г, Л-16а,
Л-22в
---замещенными амидами Н-36
---карбоновыми кислотами Л-16а
---карбоновых кислот хлорангидри-
дами И-3, П-86, Р-Юб
Фриса перегруппировка И-7
Фталоцианиновый краситель Н-10
Фурана синтез по Файсту- Бенари
Л-ЗОа
Хемоселективные реакции ВЧ 6
Хинолина синтез
--по Mem-Кону М-22
---Пфитцингеру М-21
---Скраупу М-20
Хинолон из галогенхииолина М-22г
Хинона синтез И-166, Л-15а
Хиноны (превращение о -* п) И-16г
Хлорангидрида карбоновых кислот
ВЧ 2.8.2
---из карбоновых кислот Ж-12а, 3-15,
3-17-3-20, И-17в, К-50а, Л-81 а,
Л-17, Л-23в, М-28в, П-8а, Р-23а
---лактонов М-22а
Хлорсульфонирование И-11
Хорнера реакция К-182, Р-96
Хромена синтез М-18
Хроморганические Соединения ВЧ 3.1.1
Церийорганические соединения ВЧ 3.1.1
Циангидрин К-25а, К-276
Цианиновый краситель Н-6
Цианэтилирование М-10а
Циклизация
- у-аминоальдегидов Р-14в
- Р-арилэтиламидов М-236
- 1,5-диенов Р-8е
- окислительная 3,4-дигидроксифенил-
алкиламинов Р-42г, Р-13
— Р-гидроксиизоцианидов Р-156
Указатель реакций и синтезов
685
- фотохимическая с дегидрированием
Л-316
- ю-эпоксикетонов Р-Зж
Циклоалкины А-бб
Циклобутаны ВЧ 3.2.1, Л-5
Циклогексаны ВЧ 3.2.2
Циклоконденсация
- амидоксимов со сложными эфирами
М-10в
- 1,3-ди кетонов с цианацетамидом
Н-1а
---1,2-диаминами М-29
---гидроксиламином М-11а
- fJ-кетоэфиров с гидразином М-31а
- мочевины с циануксусным эфиром
М-266
- - производных с малоновым эфиром
М-27
-----1,3-дикарбонильными соедине-
ниями М-25
Циклопентаны ВЧ 3.2.2
Циклоприсоединение
- 1,3-ди полярное с азометинилидами
М-Зб
---диазосоединениями К-516, Л-ЗЗв
---нитрилоксидами М-12
[2 + 2]-Циклоприсоединение
- с ацетилендикарбоновой кислоты
эфиром Л-216, Л-28
— дихлоркетеном л-81 б
— 1,3-дикарбонильными соединения-
ми енолизованными М-19а
- фотохимическое Л-15в
[4 + 2]-Циклоприсоединение см. Диль-
са-Альдера реакция
Циклопропана образование ВЧ 3.2.1
— с диазосоединениями Л-23
---дигалогенкарбенами Л-1а, Л-22д,
Л-296
---сульфоксония илидами Л-2
— 1,3-элиминированием Л-46, Л-Sja,
Л-66, Р-бг, Р-21
Циклопропеноны Л-46
Циклопропены Л-Зб
Циклопропил-аллильная перегруппи-
ровка Л-22е
Циклопропил-карбинил-гомоаллиль-
ная перегруппировка Л-бг
Чепмена перегруппировка Е-9а
Шарплесса- Кацуки эпоксидирование
П-2
Шиффа основания Е-26, Е-6, Ж-10,
К-2а, Р-Зг, Р-10е
Шмидта расщепление Л-206
Шоттен- Баумана реакция 3-13, 3-14,
M-За, М-23а, М-32а
Штеттера реакция К-26
Эванса добавка П-11
Электроциклизация М-11г
1,2-Элиминирование; см. также Де-
гидратация и дегидрогалогениро-
вание
- аминов М-22в, Р-14а
- спиртов из ацеталей и кеталей Ж-19,
К-386, М-176
- сульфиновых кислот Р-бг
- уксусной кислоты М-8в
1,3-Элиминирование Л-46, Л-5; а, Л-66,
Р-бг, Р-21
Энантиомеров разделение П-бг
Энантиоселективные реакции ВЧ 6
Эпоксидирование ВЧ 2.4, ВЧ 6, В-8,
Г-3-Г-5, П-2, Р-Зе
Эпоксиды см. Оксираны
Эпоксикетонов разложение до алкино-
нов А-8
Этерификация
- алкоголизом хлорангидридов кислот
3-15, М-196, М-28в, 0-36, Р-4д
- ангидридом трифторметансульфо-
кислоты Л-52а
- ацилированием дикетеном Р-8г
- диазометаном Л-15г
- карбоновых кислот 3-7, 3-12, 3-15,
М-33, М-34, Р-ба, Р-20а
- по Мукаяме М-34
- сульфиновых кислот хлорангидрида-
ми Д-8
- сульфоновых кислот хлорангидрида-
ми Ж-13, Р-Зв
- углеводов Р-18а, Р-19в
Этинилирование кетонов Р-8в
Эфиров глицидиловых синтез Р-206
Эфиров енолов синтез Ж-19, К-386,
М-176, Р-Зг
Эфиры простые расщепление Р-12в
— синтез ВЧ 2.4
--из спиртов Г-2, П-5в
686 Указатель реакций и синтезов
----фенолов Г-1, К-46а, К-286, Р-16,
О-2а
Эфиры карбоновых кислот (сложные
эфиры) ВЧ 2.8.2
----ацилированием дикетеном Р-8г
----из алкиларилкетонов 3-4
----ангидридов карбоновых кислот
Р-12д, Р-19в
----карбоновых кислот 3-7-3-12,
Л-15г, М-34, Р-ба, Р-20а
----кетонов Р-4е
----а,0-иенасыщенные по реакции
Хорнера Р-96
----у,Р-ненасыщениые перегруппи-
ровкой Кляйзена К-48
----из углеводов Р-18а
----хлорангидридов карбоновых
кислот 3-14, 3-15, М-196, М-28в,
О-1а, 0-36, Р-4д
----окислением по Байеру- Виллигеру
Р-4е
Яппа- Клингемана реакция М-5а, Н-9а
Оглавление
Коротко об авторах................................................... 5
Предисловие редактора перевода ...................................... 6
Предисловие ко второму изданию....................................... 8
Предисловие к первому изданию........................................ 9
Список сокращений.................................................... 14
1. ОРГАНИЗАЦИЯ РАБОТЫ В ХИМИЧЕСКОЙ ЛАБОРАТОРИИ 16
1.1 Техника безопасности в лаборатории.............................. 16
1.2. Меры первой помощи при несчастных случаях....................... 23
Повреждение глаз.................................................. 23
Ожоги................................................................ 23
Кровотечения......................................................... 23
Ожоги кислотами и щелочами........................................... 24
Отравления.......................................................... 24
1.3. Планирование, подготовка и проведение химических реакций .... 24
1. Качество реагентов и растворителей............................... 25
2. Подготовка оборудования для опыта............................... 25
3. Проведение реакции.............................................. 26
4. Ведение лабораторного журнала................................... 26
1.4. Стандартное оборудование....................................... 27
1.5. Выделение и очистка продуктом реакций.......................... 43
1.5.1. Разделение реакционных смесей................................ 43
1.5.2. Методы выделения и очистки продуктов реакций.................. 44
1.5.3. Критерии и контроль чистоты.................................. 48
Литература.......................................................... 49
2. ПОЛУЧЕНИЕ И ПРЕВРАЩЕНИЕ ФУНКЦИОНАЛЬНЫХ ГРУПП 51
2.1. Алкены и алкины................................................. 51
2.1.1. Алкены........................................................ 51
А-1. Циклогексен................................................ 53
А-2. Гептен-2................................................... 53
А-3. (2>6-(Тетрагндропнранпл-2-окси)гексеи-3-ол-1............... 54
А-4а-б. (2)-Гексен-3-диол-1,б-диацетат.......................... 54
А-4а. (Е)-3-Триэтилсилилгексеи-3-диол-1,6-диацетат.............. 54
А-46. (2)-Гексен-3-диол-1,6-диацетат............................ 55
688
Оглавление
2.1.2. Алкины.......................................................... 56
А-5. 3,3-Диметилбутии-1.......................................... 57
А-ба-б. Циклооктии............................................... 57
А-ба. 1-Бромциклооктен........................................... 57
А-бб. Циклооктин................................................. 58
А-7а-б. Дифенилацетилеи.......................................... 59
А-7а. Бензила дигидразон......................................... 59
А-76. Дифенилацетилеи............................................ 59
А-8. 4,4-Диметилгептии-6-ои-2.................................... 60
А-9. Гексин-1.................................................... 61
Литература............................................................. 62
2.2. Галогеналканы..................................................... 63
Б-1. 1,2-Дибром-3,3-диметилбутаи................................. 65
Б-2Х. 1-Бромгентан............................................... 65
Б-22. 1-Бромгептаи............................................... 66
Б-3. 2,2'-Бис(бромметил)бифеиил.................................. 67
Б-4. 1-Бром-3-метилбутеи-2 (пренилбромид)........................ 67
Б-5. я-Пентил хлорид............................................. 68
Б-6. 1-Хлорионан................................................. 69
Б-7. Феиацилбромид............................................... 69
Б-8. Мельдрума кислоты дибромид (5,5-дибром-2,2-диметил-4,6-диок-
со-1,3-диоксаи)............................................... 70
Б-9. 2-Бромгексаиаль............................................. 71
Б-10. 4-(Бромметил)беизониая кислота............................. 71
Б-11. Бензилиодид................................................ 72
Литература............................................................. 73
2.3. Спирты............................................................ 73
В-1. Ноиаиол-5................................................... 75
В-2. 4-(и-Толил)-4-гидроксимасляиаи кислота...................... 76
В-3. 1-(и-Толил)бутаидиол-1,4.................................... 77
В-4. 2,2'-Бис(гидроксиметил)бифеиил.............................. 77
В-5. Циклогексеи-2-ол............................................ 78
В-6. (—)-г/нс-Миртаиол........................................... 79
В-7. р-Феиилэтаиол............................................... 80
В-8. траис-Циклогексаидиол-1,2................................... 81
Литература............................................................. 82
2.4. Простые эфиры и оксираны.......................................... 83
Г-1. Резорцина диметиловый эфир.................................. 84
Г-2. (+)-(В,Е)-2,3-Диметоксивиниой кислоты Х,Х,Х',\-тетраметил-
диамид........................................................ 85
Г-3. Изофороиоксид............................................... 85
Г-4. ;/иг-2,3-Эноксициклогексаиол................................ 86
Г-5. 1-Феиил-1-р-стирилоксираи................................... 87
Литература............................................................. 88
2.5. Органические соединении серы...................................... 88
Д-1. (3-Хлорпропил)феиилсульфид.................................. 89
Д-2. Дибензилсульфид............................................. 90
Д-З. Дибеизилсульфои............................................. 90
Оглавление
689
Д-4. Триметилсульфонии иодид.................................... 91
Д-5. Триметнлоксосульфоиия иодид................................ 91
Д-6. и-Толуолсульфниоваи кислота................................ 92
Д-7. и-Толуолсульфннилхлорид.................................... 92
Д-8. (—)-(8)-п-Толуолсульфииовой кислоты (1Б,28,4к)-меитиловый
эфир........................................................ 93
Литература........................................................... 94
2.6. Амины........................................................... 95
Е-1. и-Броманилни............................................... 98
Е-2а-в. Этнлгексиламии.......................................... 99
Е-2а. н-Гексиламин.............................................. 99
Е-26. N-Гексилбензальдимин......................................100
Е-2в. Этилгексиламин............................................100
Е-3. (±)-(8,8)-1,4-Бис(днметиламнио)-2,3-диметоксибутан.........101
Е-4а-в. 2-Днметиламиио-1,3-дифеинлпроианои-1....................102
Е-4а. N.N-Диметилбензиламин.................................... 102
Е-46. Бензилдиметилфенациламмония бромид....................... 103
Е-4в. 2-Диметиламино-1,3-дифенилпропанон-1..................... 103
Е-5. Гексил метиламин.......................................... 104
Е-6. N-Циклогексилбеизиламин (циклогексил а мин)............... 105
Е-7а-в. Бензиламин............................................. 105
Е-7а. N-Бензилгексаметилентетраминия хлорид.................... 105
Е-76. Бензиламинометилсульфит.................................. 106
Е-7в. Бензиламин............................................... 106
Е-8. 1,8-Бис(диметиламино)нафтални............................. 107
Е-9а-б. N-Этил-.и-толуидни......................................108
Е-9а. N-Этил-м-метилформанилид..................................108
Е-96. N-Этил-.и-толуидин....................................... 109
Е-10а-б. 2-Амииогексаи..........................................110
Е-10а. 2-Ацетамидогексан [ГЧ-(2-гексил)ацетамид]................110
Е-106. 2-Аминогексан............................................110
Литература...........................................................111
2.7. Альдегиды, кетоны и их производные..............................112
2.7.1. Альдегиды и кетоны........................................... 112
Октаналь. Метод I...............................................116
Ж-^. Окисление октанола-1 смесью бихромат натрии-серная кис-
лота ......................................................... 116
Ж-12. Окисление октанола-1 пиридиния хлорохроматом..............117
Ж-13. Окисление 1-октил-и-толуолсульфоиата диметилсульфоксидом 117
Ж-14. Окисление октанола-1 по Сверну........................... 118
Ж-2. Циклогексанон............................................. 119
Ж-За-б. (—)-Ментои............................................. 120
Ж-За. Пиридиния хлорохромат на оксиде алюминия..................120
Ж-Зб. (—)-Меитон............................................... 120
Ж-4. Холестеи-5-ои-З........................................... 121
Ж-5а-б. Цитроиеллаль (3,7-днметилоктеи-б-аль).................. 121
Ж-5а. Пиридиния бихромат........................................121
Ж-56. Цитроиеллаль (3,7-диметилоктен-6-аль).................... 122
Ж-6. Гераниаль (3,7-диметилоктадиен-2,6-аль)................... 123
Ж-7. 1-(и-Толил)-4-гидроксибутаиои-1........................... 123
44 64
690
Оглавление
Ж-8. 4-Нитробеизальдегид.........................................124
Ж-9. Циклогексаякарбальдегид.................................... 125
Ж-10а/б. Гексаналь-1/Гексаиальимин-1.............................126
Ж-11. Октаналь. Метод II.........................................127
Ж-12а-в. Октанов-3............................................128
Ж-12а. Капроновой кислоты хлорангидрид............................128
Ж-126. Капроновой кислоты имидазолид..............................128
Ж-12в. Октанон-3................................................. 129
Ж-13[. 1-Фенилпентанон-З. Метод I.................................130
Ж-132. 1-Фенилпентанон-З. Метод II................................131
Ж-14. 4-(л-Толил) масляная кислота................................131
Ж-15а-в. (Е-)-4-Ацетокси-2-метилбутен-2-аль.......................132
Ж-15а. 1-Хлор-2-метилбутен-3-ол-2 (изопренхлоргидрин) .... 132
Ж-156. (Е)-1-Ацетокси-4-хлор-3-метилбутен-2 ......................133
Ж-15в. (Е)-4-Ацетокси-2-метилбутен-2-аль .........................134
2.7.2. Производные альдегидов и кетонов.................................134
Ж-16. 1,1-Диметоксибутан..........................................135
Ж-17. Бис(димегиламиио)метан......................................135
Ж-18. 2-Метил-1,3-дитиан......................................... 136
Ж-19. fl-Метоксистнрол............................................136
Ж-20а-б. Циклогексен-2-он-1.......................................137
Ж-20а. 3-Изобутоксициклогексен-2-он-1.............................137
Ж-206. Циклогексеи-2-он-1.........................................138
Литература..............................................................139
2.8. Карбоновые кислоты и их производные................................140
2.8.1. Карбоновые кислоты.......................................141
3-1. Адипиновая кислота....................................142
3-2. (4-Нитрофенил)уксусиая кислота..............................143
З-За-б. 4-Метял-4-фенилвалериановая кислота......................144
З-За. 4-Метил-4-фенилвалериановой кислоты тиоморфолид. ... 144
3-36. 4-Метил-4-фенилвалериановая кислота......................144
3-4. Феяилуксусной кислоты метиловый эфир........................1$5
3-5. З-Метилбутен-2-овая (ЗД-диметялакрнловая) кислота .... 14$
3-6. 2-Цианодафеннлкарбоповая-2' кислота.........................147
2.8.2. Производные карбоновых кислот..................................149
3-7. и-Толуяловой кислоты этиловый эфир .... ..................151
3-8. Днфенилдикярбоновой-2,2' кислоты диметиловый эфир .... 152
3-9. 2-Метнл-З-иитробеязойной кислоты метиловый эфир . . . . . 152.
3-10. Адипиновой кислоты диэтиловый эфир .... ...................153
3-11. (4-Метоксифенил)уксусной кислоты метиловый эфир .... 153
3-12. (+)-(R,R)-Bhhho6 кислоты диэтиловый эфир...................154
3-13. n-Креэилацетат.............................................155
3-14. 2-Ацетнл-1-(4-хлорбензоилокси)-4-метилбеизол...............155
3-15. Глицинэтилового эфира гидрохлорид..........................156
3-16. 2,2-Диметил-4,6-диоксо-1Д-диоксан (кислота Мельдрума). . . 157
3-17. 3,3-Диметил акриловой кислоты хлорангидрид.................157
3-18. Циклогексаякарбоповой кислоты хлорангидрид.................158
3-19. 4-Хлорбензоилхлорид........................................158
3-20. 4-Нитробеизонлхлорнд.......................................159
3-21. Янтарный ангидрид..........................................150
3-22. N-Метилформанилид..........................................160
Оглавление 691
3-23. Циклогексанкарбоиовой кислоты 1\,1\-диметиламид...........161
3-24. N-Формилглицина этиловый эфир.............................161
3-25. (+)-(R,Пу-Ванной кислоты М,ГЧ,ГЧ',М'-тетраметилдиамид ... 162
3-26. а-Фенилацетамид.......................................... 163
3-27. Азациклотридеканои-2..................................... 164
3-28. Капроннтрнл.............................................. 165
Литература........................................................... 165
2.9. Реакции ароматических соединений................................ 167
И-1а-в. 4-т/>ет-Бутилфталевая кислота.......................... 168
И-1а. «грели-Бу тилхлорид.......................................168
И-16. 4-трет-Бутил-1,2-диметилбензол............................168
И-1в. 4-трет-Бутилфталевая кислота............................. 169
И-2. Изопропилбензол (кумол)....................................170
И-3. 4-Ацетилкумол (1-ацетил-4-изопропилбензол)................ 170
И-4. Щ4-Метилбензоил)пропионовая кислота....................... 171
И-5. 2,4-Диметоксябензальдегид..................................172
И-6. 4-Метил-4-фенилпентанои-2..................................173
И-7. 2-Ацетмл-4-метилфенол......................................173
И-8. 4,5-Дибромвератрол........................................ 174
И-9а-б. Н-Ацетил-2-ийтро-и-толуиднн............................ 175
И-9а. N-Ацетил-и-толуидии.......................................175
И-96. Ы-Ацетил-2-нитро-и-толуидии...............................175
И-10. (4-Нитрофенил)ацетонитрил................................ 176
И-11. 2,4-Дихлор-5-сульфа.мнлбензойная кислота................. 176
И-12. и-Нитробромбензол........................................ 177
И-13. о-Иодбензойная кислота....................................178
И-14а-г. 1,2,3-Трибромбензол................................... 179
И-14а. 2,6-Дибром-4-нитроанилин................................ 179
И-146. 1,2,3-Трибром-5-нитробензол..............................180
И-14в. 3,4,5-Триброманилин......................................180
И-14г. 1,2,3-Трнбромбензол..................................... 181
И-15. 2,6-Дибром-4-шгтро-4'-метоксндифениловый эфир.............182
И-16а-г. 2-Метоксн-1,4-нафтохинон.............................. 183
И-16а. 1-Аминонафтол-2..........................................183
И-166. 1,2-Нафтохинон...........................................184
И-16в. 4-Морфолино-1,2-иафтохинон.............................. 184
И-16г. 2-Метокси-1,4-иафтохинон . ............................. 185
И-17а-г. Бензосуберон.......................................... 185
И-17а. 4-Бензоилмасляная кислота................................185
И-176. 5-Феиилвалериановая кислота............................. 186
И-17в. 5-Фенилвалериановой кислоты хлорангидрид................ 187
И-17г. Бензосуберон............................................ 188
Литература........................................................... 189
3. СИНТЕЗ ОРГАНИЧЕСКИХ МОЛЕКУЛ...................................... 191
3.1. Образование углерод-углеродной связи............................ 191
3.1.1. Алкилирование. Алкилирование енаминов, иминов, эфиров мало-
новой и р-кетокислот; присоединение по Михаэлю...................... 193
K-la-б. 6-Метокси-1-метилтетралон-2............#................194
692
Оглавление
К-la. 2-Пирролидино-3,4-дигидро-6-метоксинафталин..............194
К-16. 6-Метокси-1-метилтетралон-2................................194’
К-2а-б. 2-Метилциклогексанои...................................195'
К-2а. N-Циклогексилиденциклогексиламин.........................195.'.
К-26. 2-Метилциклогексанон.....................................196
К-За-б. 2-Беизилциклопентаиои-1................................197
К-За. 2-Бензил-2-этоксикарбонилциклопентанон-1.................IStJ,,
К-Зб. 2-Бензилциклопентанон-1 .... ..........................Ж
К-4. Этилфеиилмалоиовой кислоты диэтиловый эфир................198 '
К-5. 2-Этилмалоиовой кислоты диметиловый эфир..................199
К-6. З-Оксо-5-фенилпентановой кислоты метиловый эфир...........200
К-7. 2-Метил-2-(3-оксобутил)циклоиеитандиои-1,3................201
К-8. 5(Я)-Метил-2-(1-метил-1-феиилэтил)циклогексанои...........201
К-9а-в. 2-(Дикарбэтоксиметилеи)пирролидин......................202
К-9а. 2-Тиопирролидон..........................................202
К-96. 2-(Дикарбэтоксиметилмеркапто)-1-пирролиния бромид . . . 203
К-9в. 2-(Дикарбэтоксиметилен)пирролидин........................203
3.1.2. Альдольные реакции и реакция Манниха.........................204
К-10а-б. 4-Метилпентеи-3-ои-2 (мезитилоксид)...................206
К-10а. 4-Гидрокси-4-метилпентанон-2............................206
К-106. 4-Метилпентен-3-он-2 (мезитилоксид).....................206
К-11. Ноиеи-З-ои-2 ............................................ 207,
К-12. Беизальацетофеиои........................................208
К-13. 1,2,4,5-Тетрафеиил11ентандиои-1,5........................208.
К-14а-б. 2-(2-Метил)пропилциклопентеи-2-ои.....................209
К-14а. 2-(2-Метил)пропилиденциклопентанон......................209
К-146. 2-(2-Метил)пропилциклопентен-2-он.......................210
К-15. 2,4-Диметокси-ш-интростирол..............................211
К-16. 2-(ТЧ,М-Диметиламинометил)циклогексаноиа гидрохлорид (реак-
ция Манниха с N.N-диметилметиленаммония хлоридом) . . 211
3.1.3. Карбонильное олефинирование..................................212
К-17а-б. и-Карбоксистирол......................................213
К-17а. (4-Карбоксибензил)трифенилфосфония бромид..............213
К-176. и-Карбоксистирол.......................................214
К-18!. (Е,Е)-1,4-Дифенилбутадиеи-1,3. Метод I................215
К-182. (Е,Е)-1,4-Дифенилбутадиеи-1,3. Метод П................215
3.1.4. Электрофильное и нуклеофильное ацилирование..................216
К-19. Дибеизоилметан...........................................217
К-20. Фенилмалоиовой кислоты диэтиловый эфир................218
К-21. Бензоилуксусиой кислоты этиловый эфир..................219
К-22. 1,3-Бис(4-метоксифенил)11ропанои-2.......................220
К-23. 2-(2-Диметиламниоэтеинл)-3-нитробеизойиой кислоты метило-
вый эфир....................................................221
К-24а-б. Фенилмалоиовый диальдегид.............................222
К-24а. 1,1,3,3-Тетраметокси-2-фенилпропан......................222
К-246. Фенилмалоновый диальдегид............................223
К-25а-б. Бензил................................................223
К-25а. Бензоин.................................................223
К-256. Бензил..................................................224
К-26. 1-Фенилпеитандиои-1,4....................................224
К-27а-в. З-Оксоциклогексилфеиилтриметилсилилоксиацетоиитрнл . . 225
Оглавление
693
К-27а,б,г. З-Беизоилциклогексанои-1...............................225
К-27а. Триметилсилилцианид........................................225
К-276. Фенилтриметилсилилокснацетонитрил..........................226
К-27в. З-Оксоциклогексилфенилтриметилсилилоксиацетонитрил . . 227
К-27г. 3-Бензоилциклогексанои-1...................................227
К-28. [2-Метил-2-(1уЗ-дитианнл)]циклогексанон-3...................228
К-29я-б. (3-Метоксициклогексен-1-ил)метилкетон....................229
К-29а. [2-Метил-2-(1,3-дитианил)]циклогексен-2-ол-1...............229
К-296. (3-Метоксициклогексен-1-ил)метилкетон......................230
3.1.5. Реакции металлоорганических соединений..........................231
К-30. 1-Фенилциклопентеи..........................................232
К-31. 1-Метнлциклогексанол........................................233
К-32а-в. 6-(Тетрягидро-2-пиранилоксиХексин-3-о.1-1................234
К-32а. Бутин-З-ол-1...............................................234
К-326. Бутин-З-тетрагидропираниловый-2 эфир.......................235
К-32в. 6-(Тетрагидропиранил-2-оксн)гексин-3-ол-1..................236
К-ЗЗа-г. Нерол (</ис-3,7-диметилоктадиен-2,6-ол-1)................236
К-ЗЗа. N.N-Диэтилнериламин........................................236
К-336. Нерилхлорид................................................237
К-ЗЗв. Нерилацетат................................................238
К-ЗЗг. Нерол......................................................238
К-34а-б. Полыни кетой (3,3,6-триметилгептадиеи-1,5-ои-4) .... 239
К-34а. 1-Триметилсилил-3-метилбутен-2.............................239
К-346. Полыни кетон...............................................240
3.1.6. Радикальные реакции и стабильные радикалы.......................241
К-35. 4,6,6,6-Тетрахлор-З,3-диметилгексановой кислоты этиловый
эфир........................................................242
К-36. Дибензил....................................................243
К-37. 2,3-Диметилбутандиол-2,3................................... 243
К-38а-в. 2,2'-Бициклогексилдиои...................................244
К-38а. Циклогексанона диэтилкеталь................................244
К-386. 1-Этоксициклогексен-1......................................245
К-38в. 2,2'-Бициклогексилдион.....................................245
К-39. 1,4-Диметокси-1,4-дифенилбутав..............................246
К-40. 1,6-Бис(2,6,6-триметилциклогексеи-1-ил)-3,4-диметилгексатри-
еи-1,3,4....................................................1А7
К-41. 2-(4-Бромфеиил)-1-хлор-1-фенилэтан.........................248
К-42. Дифеннлдикарбоиоваи-2,2' (днфеповая) кислота................249
К-43а-б. Гальвиноксил.............................................250
К-43а. 3,3',5,5'-Тетра-трет-бутил-4,4'-дигидроксидифенилметан 250
К-436. Гальвиноксил...............................................250
К-44а-б. Дифенилиикрнлгидразил....................................251
К-44а. Дифенилпикрилгидразин......................................251
К-446. Дифенилпикрилгидразил (радикал Гольдшмидта) .... 252
К-45а-б. 1,3,5-Трифенилвердазил...................................252
К-45а. Трифенилформазан...........................................252
К-456. 1,3,5-Трифенилвердазил.....................................253
3.1.7. Сигматропные перегруппировки и еновые реакции...................254
К-46а-б. о-Эвгепол................................................255
К-46а. Гваяколаллиловый эфир......................................255
К-466. о-Эвгенол..................................................256
694
Оглавление
К-47а-б. (Е-)Гексеналя-4 диметилацеталь...................256
К-47а. (Е)-Гексеналь-4....................................256
К-476. (Е)-Гексеналя-4 диметилацеталь.....................257
К-48. 3,3-Диметилпентен-4-овой кислоты этиловый эфир......258
К-49. 3-Изопропенил-2-метнлиден-1-.метилцнклопентанол-1 .... 259
3.1.8. Получение гомологов.................................... 259,
К-50а-в. (4-Метоксифенил)уксусная (гомоанисовая) кислота . ... 261
К-50а. 4-Метоксибензоилхлорид.............................261
К-506. (4-Метоксифенил)диазометилкетон.....................261 .
К-50в. (4-Метоксифенил)уксусная (гомоанисовая) кислота .... 262
К-51а-г. Циклотридеканои.........................................263
К-51а. (Цианоэтоксикарбонилметилен)циклододекан...........263
К-516. 1-Циано-1-этоксикарбонил-2,3-диазаспиро[4.11]гексадецен-2 263
К-51 в. (Цианоэтоксикарбонилметилеи)циклотридекан.........264
К-51г. Циклотридеканон....................................264
Литература............................................................265
3.2. Синтезы и превращения карбоциклических соединений.............
3.2.1. Производные циклопропана и циклобутана......................
Л-1а-б. 7-Хлорбицикло[4.1.0]гентан............................
Л-1а. 7,7-Дихлорбицикло[4.1.0]гептан (7,7-дихлорноркаран) . . .
Л-16. 7-Хлорбицикло[4.1.0]гептан..............................
Л-2. 1 - Бен зоил-2-фенилциклопропан..........................
Л-За-б. 1-Бутил-З-этоксикарбонилцнклонроиеи...................
Л-За. Диазоуксусиой кислоты этиловый эфир (диазоуксусиый эфир)
Л-Зб. 1-Бутил-З-этоксикарбонилциклопропен. ...................
Л-4а-б. Метилфенилциклопропенон...............................
Л-4а. 1,3-Дибром-1-фенилбутанон...............................
Л-46. Метилфенилциклопропенон.................................
Л-5. Циклобутаидикарбоновой-1,1 кислоты диэтиловый эфир . . .
Л-52а-в. Циклобутанон. Метод I................................
Л-51а. Циклопропилфенилсульфид................................
Л-51б. 1-Гидроксиметил-1-фенилтиоциклопропан..................
Л-52в. Циклобутанон...........................................
Л-52а-б. Циклобутанон. Метод II...............................
Л-52а. Бутинил-З-трифторметансульфоиат........................
Л-52б. Циклобутанон . ........................................
Л-ба-г. 1-Бром-4-метилпентен-3................................
. Л-ба. 5-Хлорпентанон-2.......................................
Л-66. Циклопропилметилкетон...................................
Л-бв. Циклопропилдиметилкарбинол..............................
Л-бг. 1-Бром-4-метилпентен-3..................................
3.2.2. Производные циклопентана и циклогексана.....................
Л-7а-в. 5-Метилциклопентанон-2-карбоновой кислоты этиловый эфир
Л-7а. Циклопентанои-2-карбоновой кислоты этиловый эфир . . .
Л-76. 2-Метилциклопентаион-2-карбоновой кислоты этиловый эфир
Л-7в. 5-Метилциклопеитанон-2-карбоновой кислоты этиловый эфир
Л-в^-в. З-Фенилциклонептанон. Метод I.........................
Л-82а. Трихлорацетилхлорид....................................
Л-8хб. 2,2,-Дихлор-З-фенилциклобутанон........................
Л-82в. 3-Фенилциклопентанон...................................
270
271
272
272
273
273
274
275
275
276
276
277
277
278
279
279
279
280
281
281
281
282
283
284
285
285
286
287
287
287
288
289
Оглавление 695
Л-82а-б. 3-Фенилциклооентанои. Метод II.........................290
Л-82а. 3-Фенилциклопентен-2-он-1................................290
Л-82б. 3-Фенилциклопентанон.....................................290
Л-9. Циклопентен-1-карбальдегнд-1...............................291
Л-10. 2-Метилциклооентандион-1Д.................................291
Л-11. 2,4,4-Триметилциклопентанон...............................292
Л-12а-б. Циклогександион-1,2............................... 293
Л-12а. 1,2-Бис(триметилсилокси)циклогексен-1....................293
Л-126. Циклогександион-1,2......................................294
Л-13а-д. Нингидрин..............................................294
Л-13а. Иидандион-1,3............................................294
Л-136. и-Толуолсульфонилазид....................................295
Л-13в. 2-Диазоиндандион-1,3.....................................296
Л-13г. 2,2-Диэтоксииндандион-1,3................................296
Л-13д. Нингидрин................................................297
Л-14а-б. Бицикло[2.2.1]гептеи-5-он-2 (норборнеион)..............297
Л-14а. 2-Хлор-2-цианобицикло[2.2.1]гептен-5.....................297
Л-146. Бицикло[2.2.1]гептен-5-он-2 (норборнеион)................298
Л-15а-г. 1^-Бисгомокубандикарбоновой-4,6 кислоты диметиловый
эфир (пентацнкло[4.4.025.03'8.04-7]деканднкарбоиовой-4,6
кислоты диметиловый эфир)..................................299
Л-15а. 2,5-Дибром-л-бензохинон..................................299
Л-156. 2,5-Дибромтрицикло[6.2.2.027]додекадиен-4,9-дион-3,6 . . 300
Л-15в. 1,6-Дибромпентацикло[6.4.03’6.04Л2.03’’]додекадион-2,7 . . 300
Л-15г. 1,8-Бисгомокубандикарбоновой-4,6 кислоты диметиловый
эфир.......................................................301
Л-16а-б. 1,1-Диметнл-1,2-дигидронафталвн........................302
Л-16а. 4,4,-Диметил-а-тетралон..................................302
Л-166. 1,1 -Диметил-1,2-дигидронафталин.........................303
Л-17. 6-Метокси-р-тетралои......................................304
Л-18. 7-Метокси-4а-метил-4,4а,9,10-тетрагидрофеиаитреи-ЗН-ои-2 305
3.2.3. Многочленные карбоциклические соединения.......................305
Л-19а-б. 1,2,3,4-Дибензоциклогентадиен-1,3-он-6.................307
Л-19а. 6-Амино-5-циано-1,2,3,4-дибензоциклогептатриен-1,3,5 . . . 307
Л-196. 1,2,3,4-Дибензоциклогептадиен-1,3-он-6...................308
Л-20а-б. Циклоундеканои.........................................308
Л-20а. Циклоундецен- 1-карбоновой кислоты метиловый эфир . . . 308
Л-206. Циклоундеканон...........................................309
Л-21а-в. 14-Оксотетрадецен—2-дикарбоиовой-1,2 кислоты диметило- -
вый эфир...................................................311
Л-21а. 1-(Ы-Пирролидино)циклододецен-1..........................311
Л-216. 14-(1Ч-Пирролидино)циклотетрадекадиеи-2,14-дикарбоновой-
1,2 кислоты диметиловый эфир...............................311
Л-21в. 14-Оксотетрадецен-2-дикарбоиовой-1,2 кислоты диметило-
вый эфир...................................................312
Л-22а-и. 3-Метилен-1,2,4,5-днбензоцнклооктаднеи-1,4-он-7 .... 312
Л-22а. Бензальфталид............................................312
Л-226. Дибензилкарбоновая-2 кислота.............................313
Л-22в. 1,2,4,5-Дибеизоциклогептадиеи-1,4-он-3...................314
Л-22г. 1,2,4,5-Дибензоциклогептатриен-1,4,6-ои-3................314
Л-22д. 8,8-Дихлор-2,3,5,6-дибензобицикло[5.1.0]октадиен-2,5-он-4 315
696
Оглавление
Л-22е. 7,8-Дихлор-1,2,4,5-дибензоциклооктатриен-1,4,6-он-3 . . .
Л-22ж. 7-Хлор-1,2,4,5-дибензоциклооктатриен-1,4,6-он-3...........
Л-22з. 1,2,4,5-Дибензоциклооктадиен-1,4- дион-3,7................
Л-22и. 3-Метилеи-1,2,4,5-дибензоциклооктадиеи-1,4-он-7 . . . .
Л-23а-в. Тетрацикло[3.3.1.028.04-6]нонавон-3 (триастеранон). . . .
Л-23а. Норкарен-Д3-дикарбоновой-7,7 кислоты диэтиловый эфир
Л-236. эндо-Норкарен-Д3-карбоновая-7 кислота.....................
Л-23в. Триастеранон.............................................
3.2.4. Бензоидные и небензоидные ароматические соединения.............
Л-24а-в. 1-Ацетоксн-3,4-днметнлиафтални.........................
Л-24а. 2-Бром-4,4-диметил-а-тетралон............................
Л-246. 4,4-Диметил-1-оксо-1,4-дигидронафталин...................
Л-24в. 1-Ацетокси-3,4-диметилнафталии...........................
Л-25а-б. Оливетол (1,3-дигидрокси-5-иентилбендол)...............
Л-25а. 2-Гидрокси-4-оксо-6-н-пентилциклогексен-2-карбоновой-1 кис-
лоты метиловый эфир.............................................
Л-256. Оливетол (1,3-дигидрокси-5-пеитилбеизол).................
Л-26а-г. и-Терфенил.............................................
Л-26а. 3,6-Дифенил-3,6-дигидрофталевой кислоты диэтиловый эфир
Л-266. 3,6-Дифенил-транс-1,2-дигидрофталевой кислоты диэтило-
вый эфир.........................................................
Л-26в. 3,6-Дифенил-траис-1,2-дигидрофталевая кислота.............
Л-26г. и-Терфенил................................................
Л-27. Азулен.....................................................
Л-28. Гепталендикарбоновой-1,2 кислоты диметиловый эфир....
Л-29а-д. 11,11-Дифтор-1,6-метано[10]аннуленкарбоиовая-2 кислота
Л-29а. 1,4,5,8-Тетрагидронафталин (изотетралин)..................
Л-296. 11,11-Дифтортрицикло[4.4.1.01'6]ундекадиен-3,8............
Л-29в. 11,11 -Дифтор-1,6-метано[ 10]аннулен......................
Л-29г. 11,11-Дифтор-1,6-метано[10]аннуленальдегид-2..............
Л-29 д. 11,11 - Дифтор-1,6-метаио [ 10]аннулеикарбоновая-2 кислота
Л-ЗОа-г. 6,7-Днметокси-3,4(2Н)-дигидрофенантрепои-1 .............
Л-ЗОа. 6,7(5Н)-Дигидробензо[Ь]фуранон-4 .........................
Л-ЗОб. 4,5,6,7-Тетрагидроспиро(беизо[Ь]фуран-4,2'-[1,3]диоксолан)
Л-ЗОв. 6,7-Диметокси-1,2,3,4,4a,9-гeкcaгидpocпиpo(4a,9-эпoкcифeн-
aнтpeн-l,2'-[l,3]диoкcoлaн) . .....................
Л-ЗОг. 6,7-Диметокси-3,4(2Н)-дигидрофенантренон-1...............
Л-31а-б. З-Бромфенантрен........................................
Л-31а. транс-4-Бромстильбен.....................................
Л-316. З-Бромфенантрен..........................................
Л-32а-в. 1,4-Бис(4-метоксифенил)-2,3-днфенилнафталин............
Л-32а. 1,4-Бис(4-метоксифенил)-2,3-дифенилциклопентадиенон . . .
Л-326. Дифенилиодоний-2-карбоксилата моногидрат.................
Л-32в. 1,4,-Бис(4-метоксифенил)-2,3-дифенилнафталин.............
Л-ЗЗа-г. 2,3,4,5-Тетрафеиил-1,1-бис(метоксикарбоннл)-1Н-циклонро-
нанбензол.......................................................
Л-ЗЗа. 2,3,4,5-Тетрафенилциклопентадиен.........................
Л-ЗЗб. Диазотетрафенилциклопентадиен............................
Л-ЗЗв. 7,8-Бис(метоксикарбонил)-1,2,3,4-тетрафенил-5,6-диазаспи-
ро[4.4]нонатетраен-1,3,5,7......................................
316
316.
317
318
31$
31»^
за)
321
322
323
323
323
324
324
324.
325
326,
326‘:
326’
327
327
331
331
331
332
333
334
335
335
335
336
337
337
337
338
339
339
339
340
341
341
342
342
Оглавление
697
Л-ЗЗг. 2,3,4,5-Тетрафенил-1, 1-бис(метоксикарбонил)-1 Н-циклопро-
панбеизол.......................................................343
Литература..............................................................344
3.3. Синтез реакция гетероциклических соединений......................347
3.3.1. Пятичленные гетероциклы.....................................349
M-la-г. 5-Этокснкарбонил-2,4-диметилпиррол.........................349
М-la. Фенилазоацетоуксусный эфир...................................349
М-16. 3,5-Бис(этоксикарбоиил)-2,4-диметилпиррол....................349
М-1в. 5-Этоксикарбонил-2,4-диметилпирролкарбоновая-3 кислота 350
М-1г. 5-Этоксикарбонил-2,4-диметилпиррол...........................351
М-2а-г. 2-Этокснкарбонил-З-метилпнррол.............................351
М-2а. Щп-Толуолсульфонил)глицина этиловый эфир.....................351
М-26. 2-Этоксикарбонил-З-гидрокси-З-метил-1 -(и-толуолсульфо-
нил)пирролидин..................................................352
М-2в. 2-Этоксикарбонил-3-метил-1-(и-толуолсульфонил)-Д3-пирро-
лин.......................................................353
М-2г. 2-Этоксикарбонил-З-метилпиррол...............................353
М-За-б. 2,5-Дифенилпирролдикарбоновой-3,4 кислоты диметиловый
эфир............................................................354
М-За. N-Беизоил-а-фенилглицин......................................354
М-Зб. 2,5-Дифенилпирролдикарбоновой-3,4 кислоты диметиловый
эфир......................................................354
М-4а-б. Карбазол...................................................355
М-4а. 1,2,3,4-Тетрагидрокарбазол...................................355
М-46. Карбазол.....................................................356
М-5а-б. Индолил-З-проппоиовая кислота..............................357
М-5а. 2-Этоксикарбонилиндолил-З-пропионовой кислоты этиловый
эфир......................................................357
М-56. Индолил-З-пропионовая кислота................................358
М-6. Индолил-4-карбоновой кислоты метиловый эфир...................359
М-7а-б. 2-Фенилиндолизин...........................................359
М-7а. Ы-Феиацил-2-метилпиридиния бромид............................359
М-76. 2-Фенилиндолизии.............................................360
М-8а-в. 1Ч-трет-Бутил-2Н-изоиндол..................................361
М-8а. N-трсти-Бутилизоиндолин......................................361
М-86. К-лидели-Бутилизоиндолин-К-оксид.............................361
М-8в. 1Ч-т/>ет-Бутил-2Н-изоиндол...................................362
М-9а-в. 1,3-Бис(диметиламнио)-2-азанеиталеи........................363
М-9а. N.N-Диметилкарбамонитрил.....................................363
М-96. М,М,М',К'-Тетраметил-1,3-дихлор-2-азатриметинциаиинхлорид 363
М-9в. 1,3-Бис(диметиламино)-2-азапентален..........................364
М-10а-г. ЗД4-М етилбеи зонламино)-!-фенил-4,5-дигидропиразол . . . 364
М-10а. Р-Анилинопропионитрил.......................................364
М-106. Р-Анилинопропионамидоксим...................................365
М-10в. 3-(Р-Анилиноэтил)-5-(и-толил)-1,2,4-оксадиазол..............366
М-10г. 3-(4-Метилбензоиламино)-1-фенил-4,5-дигидропиразол . . . 367
М-11а-г. 2,5-Дифенилоксазол........................................367
М-11а. 3,5-Дифенилизоксазол........................................367
М-116. 2,5-Дифенилоксазол..........................................368
М-11в. З-Бензоил-2-фенилазирин.....................................368
698
Оглавление
М-Нг. 2,5-Дифенилоксазол из З-бензоил-З-фенилазирина .... 369
М-12. 3,5-Диметилизоксазолкярбоповой-4 кислоты этиловый эфир 370
3.3.2. Шестичленные гетероциклические соединения.................372
М-13я-б. 3,5-Бис(этокснкарбонил)-2,6-диметилпиридин........372
М-13а. 4-Бензил-3,5-бис(этоксикарбонил)-1,4-дигидро-2,6-лутидии 372
М-136. 3,5-Бис(этоксикарбонил)-2,6-диметилпиридин................372
М-14а-б. ЗДб-Трнметилпиридин (2,4,6-коллидии)..............373
М-14а. 2,4,6-Триметилпирилия тетрафторборат......................373
М-146. 2,4,6-Триметилпиридин (2,4,6-коллидин)....................374
М-15а-б. 6-Метил-4'-хлорфлявов...................................375
М-15а. 1 -(4-Хлорфенил)-3-[2-(1 -гидрокси-4-метилфенил)]пропанди-
он-1,3...........................................................375
М-156. 6-Метил-4'-хлорфлавои.....................................375
М-16. 4-Этокся-4'-метокси-6-метилфлявилм перхлорат...............376
М-17а-б. (±>1-Метокси-1,4ааЛ,6,7,7аа-гексагидроциклопента[с]пираи 377
М-17а. (±)-За,Р-Этокси-3,4,4аа,5,6,7-гексагидроциклопента[с]пиран 377
М-176. (±)-1-Метокси-1,4аа,5,6,7,7аа-гексагидроциклопента[с]пиран 377
М-18. 2-Метил-2-(4-метилпентен-3-вл)-5-оксо-5,6,7,8-тетрап1дро-2Н-
хромен.....................................................378
М-19а-б. (± )-1а-Ацетокси-4-феш1л-1,4ааД6,7,7аа-гексагидроцикло-
пеита[с]|враи....................................................379
М- 19а. (±)-1 а,Р-Гидрокси-4-фенил-1,4аа,5,6,7,7аа-гексагидроцикло-
пента[с]пиран....................................................379
М-196. (±)-1 а-Ацетокси-4-фенил-1,4аа, 5,6,7аа-гексагидроциклопен-
та[с]пиран.........................................с.............380
М-20я-б. б-Метил-в-нитрохинолин...................................381
М-20а. 2-Ннтро-п-толуидин.........................................381
М-206. 6-Метил-8-нитрохинолин.....................................382
М-21а-в. 2,6-Дяметмлхинолинкарбоиовая-4 кислота...................383
М-21а. Изонитрозоацето-п-толуидид.................................383
М-216. 5-Метилизатин..............................................383
М-21 в. 2,6-Диметилхинолинкарбоновая-4 кислота....................384
М-22а-г. 7-Метнлдшидрофуро[2,3-Ь]хвнолин..........................385
М-22а. у-Хлормасляной кислоты хлорангидрид........................385
М-226. М-(у-Хлорбутирил)-л«-толуидин..............................385
М-22в. 2-Хлор-3-(Р-хлорэтил)-7-метилхинолин.......................386
М-22г. 7-Метилдигидрофуро[2,3-Ь]хинолин...........................386
М-23а-б. 6,7-Диметокси-1-фенил-3,4-дигидроизохинолин..............387
М-23а. М-бензоил-р-(3,4-диметоксифенил)этиламин...................387
М-236. 6,7-Диметокси-1 -фенил-3,4-дигидроизохинолин...............388
М-24я-б. 3,6-Дифенилпирндазин.....................................389
М-24а. 3,6-Дифенил-1,2,4,5-тетразин...............................389
М-246. 3,6-Дифенилпиридазин.......................................390
М-25. 2-Амино-4-метилпиримидин....................................390
М-26а-д. З-Беизил-7-метилксянтин..................................391
М-26а. N-Бензилмочевина...........................................391
М-266. 6-Амино-1-бензилурацил.....................................391
М-26в. 6-Амино-1-бензил-5-бромурацил..............................392
М-26г. 6-Амино-1-бензил-5-метиламиноурацил........................393
М-26д. З-Бензил-7-метилксантин....................................393
М-27. 5-Этил-1-метнл-5-феннлбарбитуровая кислота..................394
Оглавление 699
3.3.3. Многочленные гетероциклы........................................396
М-28а-д. Дибеизопирндино-18-краун-6..............................396
М-28а. 1,5-Дихлор-З-оксапентан...................................396
М-286. 1,5-Бис(2-гидроксифеиокси)-3-оксапентан...................396
М-28в. 2,6-Бис(гидроксиметил)пиридин.............................397
М-28г. 2,6-Бис(бромметил)пиридин.................................398
М-28д. Дибеизопиридино-18-краун-6................................398
М-29. 2,4-Диметил-6,7-бензо-1,5-диазепиния гидросульфат .... 399
М-ЗОа-г. 1,8-Дигндро-5,7,12,14-тетраметилдибензо[Ь,1][1,4,8,11]тетра-
азациклотетрадекатетраен-4,6,11,13 (дигидродибеизотет-
рааза [14] аннулен)..............................................400
М-ЗОа. Темплатиый синтез.........................................400
М-ЗОб. Превращение центрального атома Ni в анион NiCl*- . . . 401
М-30в. Обмен аниона NiCl*- на PF“................................401
М-30г. Получение свободного основания............................402
3.3.4. Гетероциклы как синтетические интермедиаты......................403
М-31а-в. Фенилпрошюловаи кислота.................................403
М-31а. З-Фенилпиразолон-5........................................403
М-316. 4,4-Дихлор-3-фенилпиразолон-5 ............................403
М-31в. Фенилпропиоловая кислота..................................404
М-32а-б. 0-(4-Ме1илбензоил)пропионитрил..........................405
М-32а. М-(4-Метилбензоил)-о,ь-валин..............................405
М-326. р-(4-Метилбензоил)пропионитрил............................406
М-33. 4-Оксогептаидикарбоиовой кислоты дипропиловый эфир . . . 407
М-34. (4-Ннтрофеяжл)уксусной кислоты р-фенилэтиловый эфир . . . 408
М-35а-б. 4-Метокснбензальдегид (и-ашковый альдегид).........409
М-35а. 4,4-Диметил-2-оксазолин [122]........................409
М-356. 4-Метоксибеизальдегид (п-анисовый альдегид)..........409
Литература............................................................ 411
4. КРАСИТЕЛИ.....................................................416
H-la-б. 3-Циано-2,6-дигидрокси-4-метил-5-(4*иитрофенилазо)придии 416
Н-la. 3-Циано-2,6-дигидрокси-4-метилпиридин.................416
Н-16. 3-Циано-2,6-дигидрокси-4-метил-5-(4-нйтрофенилазо)пиридии 417
Н-2а-б. 2-Циано-4-нитро-4 -(!\',1\-диэтилами1ю)азобеизол....418
Н-2а. 2-Бром-4-нитро-4'-(К,К-диэтиламино)азобензол...............418
Н-26. 2-Циано-4-нитро-4'-(К,К-диэтиламино)азобензол..............419
Н-За-г. Дифеиил(4-диметиламинофеиил)метилия тетрафторборат . . 420
H-За. Бензанилид.................................................420
Н-Зб. и-Диметиламинобензофеион...................................420
Н-Зв. Дифенил(4-диметиламинофенил)метанол........................421
Н-Зг. Дифенил(4-диметиламинофенил)метилия тетрафторборат 422
Н-4. 2-(4-Диметнламинофеиилазо)-3-меггплбеизтиазолия тетрафторбо-
рат .........................................................423
Н-5. Индиго......................................................423
Н-ба-б. Бис(3-метилбеизтиазолил-2)триметиициаиина тетрафторборат 425
Н-ба. 2,3-Диметилбензтиазолия метилсульфат......................425
Н-66. Бис(3-метилбензтиазолил-2)триметинцианина тетрафторборат 425
Н-7а-б. 1-Метил-4-[(4'-оксоцнклогексадвенилиден-2',5')этилидеи]-1,4-
дигидронирндин...................................................426
Н-7а. 1,4-Диметилпиридиния иодид................................426
700
Оглавление
Н-76. 1-Метил-4-[(4'-оксоциклогексадиенилиден-2',5')этилиден]-1,4-
дигидропиридин...............................................426
Н-8. 2-Метоксиинданнлни..........................................427
Н-9а-б. Краситель активный.......................................428
Н-9а. 1-(4'-Сульфофенил)-3-карбоксипиразолон-5...................428
Н-96. Краситель активный.........................................429
Н-10. Меди фталоцианин...........................................431
Литература.............................................................432
5. МЕТОДЫ ВВЕДЕНИЯ ЗАЩИТНЫХ ГРУПП И ИЗОТОПНЫХ МЕ-
ТОК ...................................................................433
5.1. Методы введении защитных групп...............................433
О-1а-в. Гваякол.............................................435
О-1а. Пирокатехина монобензоат..............................435
0-16. Гваякола бензоат......................................436
О-1в. Гваякол...............................................437
О-2а-в. 4-Гидрокси-З-метоксидигидрокоричиая (днгидроферу.товая)
кислота................................................'. . . 437
О-2а. 4-Беизилокси-З-метоксибензальдегид (О-бензилванилии) . . . 437
0-26. 4-Бензилокси-З-метоксикоричная кислота................438
О-2в. 4-Гидроксн-З-метоксидигидрокоричиая (дигидроферуловая)
кислота.....................................................438
О-За-б. Гексин-3-диол-1,6-ди ацетат...............................439
О-За. Гексин-З-диол-1,6...........................................439
0-36. Гексии-3-диол-1,6-диацетат..................................440
О-4а-б. (+)-(4К)-6,6-Диметокси-4-метнлгексаиаль...................441
О-4а. (+)-(6К)-8,8-Диметокси-2,6-диметилоктен-2 [(бК)-цитроиелла-
ля диметилацеталь]..........................................441
0-46. (+)-(4К)-6,6-Диметокси-4-метилгексаналь.....................443
0-5. трет-Бутоксндифенилсилилхлорид...............................443
5.2. Введение изотопной метки...........................................444
О-ба-в. [a-D ^Толуол..............................................445
О-ба. Три-н-бутилоловогидрид .....................................445
0-66. Три-н-бутилоловодейтерид ...................................446
О-бв. [a-D ^Толуол................................................447
Литература..............................................................448
6. ХЕМО-, РЕГИО- И СТЕРЕОСЕЛЕКТИВНЫЕ РЕАКЦИИ...........................450
П-1а-б. 2-(1-Метоксибутнл)-6-метилциклогексапон...................465
П-1а. 6-Метил-1-триметилсилоксициклогексен-1.............. . . 465
П-16. 2-(1 -Метоксибутил)-6-метилциклогексанон....................466
П-2. (2БДВ)-23-Эноксигеранилацетат................................467
П-За-г. (4аВ,6К,8аВ)-4-Метоксикарбоинл-1,1,6-три.метил-4а,5,6,7,8,8а-
гексагцдро-2,3-бензопираи.........................................468
П-За. Этилендиаммония диацетат....................................468
П-Зб. (3R,4aR, 1 OaR)-3,7,7,10,10,-Пентаметил-5-оксо-6,8,9-триокса-1,2,
3,4,4а,5,6,7,8,9,10,10а-додекагидрофенантрен.................469
Оглавление 701
П-Зв. (4Р,4аЯ,6Р,8аР)-4-Метоксикарбонил-1,1,6-триметил-1,4,4а,5,6,
7,8,8а-октагидро-2,3-бензопирон..............................470
П-Зг. (4аР,6Я,8аБ)-4-Метоксикарбонил-1,1,6-триметил-4а,5,6,7,8,8а-
гексагидро-2,3-беизопиран....................................470
П-4. (ЗР,4аР,10аБ)-3,10,10-Триметил-5,7-дноксо-6,8-дназа-9-окса-1,2,
3,4,4а,5,6,7,8,9,10,10а-додекагидрофеиантрен.................471
П-5а-г. (—)-(S)-1 - Амнно-2-(метоксиметил)пирролидин [(8)-АМП] . . 472
П-5а. (+)-(8)-2-Гидроксиметилпирролидин (пролинол)............472
П-56. (—)-(8)-2-Гидроксиметил-1 -нитрозопирролидин............473
П-5в. (—)-(8)-2-Метоксиметил-1 -нитрозопирролидин.............474
П-5г. (—)-(8)-1-Амино-2-(метоксиметил)пирролидин [(8)-АМП] . . 475
П-ба-д. (—)-(8)-2,2'-Дигидрокси-1,Г-бниафтил [(8)-Р-бинафтол] . . . 476
П-ба. (±)-2,2'-Дигидрокси-1,Г-бинафтил (Р-бинафтол)...........476
П-66. (±)-1,Г-Бинафтил-2,2'-фосфорной кислоты хлорангидрид 476
П-бв. (±)-1,Г-Бинафтил-2,2'-фосфорная кислота.................477
П-бг. Расщепление рацемата (±)-бинафтилфосфорной кислоты
(+)-Бинафтилфосфорная кислота................................477
П-бд. (—)-(S)-2,2'-Дигидрокси-1,1 '-бинафтил [(8)-р-бинафтол] . . . 479
П-7. (+)-(8)-4-Метилгетанон-3...........................................479
П-8а-в. (—)-(8)-1-Феиилбутанол (а-пропилбензиловый спирт) . ... 481
П-8а. Масляной кислоты хлорангидрид (н-бутироилхлорид) ... 481
П-86. Бутирофенон.......................................................482
П-8в. (—)-(8)-1-Фенилбутанол (а-пропилбеизиловый спирт) . . . . 483
П-9. (+)-(7а8)-7,7а-Дигидро-7а-метил-(6Н)-индандиои-1,5.................484
П-10. (+)-(8)-3-Гидроксимасляной кислоты этиловый эфир .... 485
П-11а-г. (2'Б,48)-3-[2'-Этил11ентин-4'-оил]-4-изо11ропилоксазолидиноя-2 486
П-11а. (28)-2-Амино-3-метилбутанол-1 (L-валинол).......................486
П-116. (48)-4-Изопропилоксазолидинон-2.................................487
П-11в. (48)-3-Бутирил-4-изопропилоксазолидииои-2.......................487
П-11г. (2'К,48)-3-[2'-Этилпентин-4'-оил]-4-изопропилоксазолидинон-2 488
П-12. 3-н-Бутилциклогексанон............................................489
Литература....................................................................490
7. ПРИРОДНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ И ДРУГИЕ БИОЛОГИЧЕСКИ АК-
ТИВНЫЕ ВЕЩЕСТВА............................................................492
7.1. Планирование синтеза.....................................................492
Р-1. (±)-4-Метилгептанол-3..............................................499
Р-2. (±)-4-Метилгептанон-3..............................................500
Р-За-ж. а-Мультистриатии {(18,2Р,48,5Б)-5-этил-2,4-диметил-6,8-ди-
оксабицикло[3.2.1]октан}...........................................502
P-За. 2-Метилбутен-З-овая кислота.......................................502
Р-Зб. 2-Метилбутеи-3-ол-1...............................................503
Р-Зв. (2-Метилбутен-3-ил)-и-толуолсульфонат.............................504
Р-Зг. Й-(3-Пентилиден)циклогексиламин...................................505
Р-Зд. 4,6-Диметилоктен-7-он-3...........................................505
Р-Зе. 7,8-Эпокси-4,6-диметилоктанон-3...................................507
Р-Зж. (±)-5-Этил-2,4-диметил-6,8-диоксабицикло[3.2.1]октан (смесь
диастереомеров а-мультистриатина)............................507
Р-4а-е. Простагландинов (ПГ) синтез.....................................509
Р-4а. 1а,4а,5р,9р-Трицикло[5.2.1.059]децен-6-дрол-2Р,Зр.................511
702
Оглавление
P-46x. 1р,5р-Бицикло[3.3.0]октен-6-дикарбальдегид-2а,4а .... 512
Р-4б2. 1р,5р-Бицикло[3.3.0]октен-6-дикарбальдегид-2а,4а (вариант:
окисление эндо-дициклопентадиена перманганатом калия
в присутствии катализатора межфазного переноса) .... 512
Р-4в. 6а,8а-Диацетил-1р,5р-бицикло[3.3.0]октен-2.....................513
Р-4г. 6а,8а-Диацетил-2р,Зр-дигидрокси-1р,5р-бицикло[3.3.0]октаи 514
Р-4д. 2р,Зр-Диацетокси-6а,8а-диацетил-1р,5р-бицикло[3.3.0]октан 515
Р-4е. (+)-2р,ЗР,6а,8а-Тетраацетокси-1р,5Р-бицикло[3.3.0]октан . . 516
Р-5а-б. Розовый оксид [2-(2-метил-1-пропеяил)-4-метилтетрагидропи-
раи]...............................................................517
Р-5а. (±)-Цитронеллол (3,7-диметилоктен-6-ол-1)......................517
Р-56. (±)-Розовый оксид..............................................518
Р-ба-д. гцранс-Хризаитемовая кислота.................................519
Р-ба. З-Метилбутен-2-овой кислоты метиловый эфир.....................520
Р-66. n-Толуолсульфинат натрия.......................................521
Р-бв. (3-Метилбутен-2-ил)-и-толилсульфои.............................521
Р-бг. тронс-Хризантемовой кислоты метиловый эфир.....................522
Р-бд. траис-Хрнзантемовая кислота....................................523
Р-7а-б. (±)-а-Терпинеол..............................................524
Р-7а. 4-Метилциклогексен-3-карбоновой-1 кислоты метиловый эфир 526
Р-76. (±)-а-Терпинеол................................................527
Р-8а-е. P-Ионой [4-(2,6,6-тряметнлциклогексеи-1-ил-1)бутен-3-он-2] 527
Р-8а. 6-Метилгептен-5-он-2. Метод I).................................529
Р-86. 6-Метилгептеи-5-он-2. Метод II)................................530
Р-8в. Дегидролиналоол (3,7-диметилоктин-1-еи-6-ол-3).................530
Р-8г. Дегидролиналоола ацетоацетат...................................531
Р-8д. Псевдоионон (6,10-диметилундекатриен-3,5,9-ои-2)...............531
Р-8е. P-Ионон [4-(2,6,6-триметилциклогексен-1-ил-1)бутеи-3-он-2] . . 532
Р-9а-д. (полностью-транс)-Витамииа-А ацетат [(полностью-транс)-
ретшюлацетат]......................................................533
Р-9а. Р-Винилионол [5-(2,6,6-триметилциклогексеи-1-ил-1)-3-метил-
пентадиен-1,4-ол-3]..........................................534
Р-96. Метил-р-иоиилиденацетат [5-(2,6,6-триметилциклогексен-1-ил-
1)-3-метилпентадиен-2,4-дикарбоновой кислоты метиловый
эфир]....................................................... 535
Р-9в. р-Ионилиденэтаиол [5-(2,6,6-триметилциклогексен-1-ил-1)пен-
тадиеи-2,5-ол-1].............................................535
Р-9г. Р-Ионилиденэтилтрифенилфосфония бромид (С15-соль) . . . 536
Р-9д. (полностью-транс)-Витамина-А ацетат [(полностью-тронс)-
ретинолацетат]...............................................537
Р-10а-ж.( ± )-Нуцифераль [(± )-(Е)-2-метил-6-(4-мегилфенил)ген-
тен-2-аль].........................................................538
Р-10а. 2-(2-Бромэтил)-1,3-диоксолан..................................539
Р-106. 4-Метилацетофеион.............................................541
Р-10в. 2-[3-(4-Метилфеиил)-3-гидроксибутил]-1,3-диоксолан ... 541
Р-10г. 2-[3-(4-Метилфенил)бутил]-1,3-диоксолан.......................542
Р-10д. 4-(4-Метилфенил)пеитаналь.....................................543
Р-10е. Пропилидеи-трет-бутиламин.....................................544
Р-10ж. (±)-Нуцифераль [(±)-(Е)-2-метил-6-(4-метилфенил)гептен-
2-аль].............................................................544
Оглавление
703
Р-11а-б. Тропинов (Н-метил-9-азабицикло [3.2.1] нонанон-3) .... 546
Р-11а. Ацетондикарбоновая кислота.................................546
Р-116. Тропинон (М-метил-9-азабицикло[3.2.1]ноианои-3) .... 547
Р-12а-д. 2,3,5,6-Тетраацетоксианорфпи.............................548
Р-12а. Папаверина метоиодид.......................................549
Р-126. Лауданозин.................................................550
Р-12в. Лауданозолина гидробромид..................................551
Р-12г. 2,3,5,6-Тетрагидроксиапорфина гидрохлорид.................551
Р-12д. 2,3,5,6-Тетраацетоксиапорфин...............................552
Р-13. Тетрагидроксидибеизотетрагидрооирроколина метохлорид . . 553
Р-14а-д. (±)-Триптофан............................................554
Р-14а. 2-(2-Нитрофенил)акролеин...................................554
Р-146. N-Формиламиномалоновой кислоты диэтиловый эфир . . . 555
Р-14в. цис-1 -Формил-5-гидрокси-4-(2-нитрофенил)пирролидиндикар-
боиовой-2,2 кислоты диэтиловый эфир.......................556
Р-14г. 2-Этоксикарбонил-2-формамидо-3-(3-индолил)прЬпионовой
кислоты этиловый эфир.....................................556
Р-14д. (±)-Триптофан.....................................557
Р-15а-в. N-Формил-р-гидроксилейщша этиловый эфир.........557
Р-15а. Изоциануксусной кислоты этиловый эфир.............558
Р-156. транс-4-Этоксикарбонил-5-изопропил-2-оксазолин .... 559
Р-15в. N-Формил-Р-гидроксилейцииа этиловый эфир..........559
Р-16. а-Формиламино-р,0-диметилакриловой кислоты этиловый эфир 560
Р-17а-е. трет-Бутилоксикарбоиил-2-фенилалап1л-1-валнна метило-
вый эфир................................................. 561
Р-17а. 4-Гидрокси-3-оксо-2,5-дифенил-2-дигидротиофендиоксид-1,1 562
Р-176. 4,6-Дифенилтиено[3,4-<1][1.3]диоксолон-2-диоксид-5,5 . . . 563
Р-17в. 4-трет-Бутилоксикарбонил-3-оксо-2,5-дифенил-2,3-дигидро-
тиофендиоксид-1,1.........................................563
Р-17г. К-трет-Бутилоксикарбонил-ь-фенилаланин (Бок-ь-фенилала-
нии, Бок-Phe-OH)..........................................564
Р-17д. 4-(трет-Бутилоксикарбонил-к-фенилаланилокси)-3-оксо-2,5-
дифенил-2,3-дигидротиофендиоксид-1,1......................565
Р-17е. трет-Бутилоксикарбонил-2-фенилаланил-ь-валина метило-
вый эфир 566
Р-18а-б. (2К,№)-2-Бензонлоксиметил-4-беизоилокси-6-метокси-2Н-пи-
раи-(бН)-он-3.............................................566
Р-18а. Метил-2,3,6-три-0-беизоил-а-о-галактопиранозид .... 567
Р-186. (2К,68)-2-Бензоилоксиметил-4-бензоилокси-6-метокси-2Н-пи-
ран-(6Н)-он-3.............................................569
Р-19а-е. 2-Ацетамидо-3-0-(Р-п-галактопиранозил)-2-дезокси-п-глюко-
пираиоза..................................................570
Р-19а. Беизил-2-ацетамидо-2-дезокси-а-о-глюкопиранозид .... 570
Р-196. Бензил-2-ацетамидо-4,6-0-бензилидеи-2-дезокси-а-о-глюко-
пиранозид.................................................571
Р-19в. 1,2,3,4,6-Пента-0-ацетил-а,р-о-галактопираноза....572
Р-19г. 2,3,4,6-Тетра-0-ацетил-а-о-галактопиранозилбромид (ацето-
бромгалактоза)............................................573
Р-19д. Бензил-2-ацетамидо-3-0-(2,3,4,6-тетра-0-ацетил-Р-о-галакто-
пиранозил)-4,6-0-бензилиден-2-дезокси-а-о-глюкопиранозид 574
704
Оглавление
Р-19е. 2-Ацетамидо-3-0-(Р-о-галактопиранозил)-2-дезокси-о-глюко-
пираноза...................................................57J
Р-20а-б. 2,3-Эиокси-3-метил-3-фешлпронионовой кислоты этиловый
эфир.................................................... 57(
Р-20а. Хлоруксусной кислоты этиловый эфир........................576
Р-206. 2,3-Эпокси-3-метил-3-фенилпропионовой кислоты этиловый
эфир......................................................577
Р-21. 2-(Р,р-Дихлорвиннл)-3,3-диметилциклопропаикарбоповой кисло-
ты этиловый эфир..........................................577
Р-22. 4-Хлор-2-фурфуриламино-5-сульфамилбеизойная кислота (фуро- i
семид®)...................................................579
Р-23а-б. 6-(о-а-Аминофеинлацетамидо)пенициллановой кислоты три-
гидрат (ампициллина тригидрат, бииотал®).................580
Р-23а. (-)-о-а-Аминофенилацетилхлорида гидрохлорид..........581 •
Р-236. 6-(о-а-Аминофенилацетамидо)пенициллановой кислоты три-
гидрат ................................................58 Г
Литература........................................................ 583'
8. СХЕМЫ СИНТЕЗОВ................................587
9. УКАЗАТЕЛЬ ТЕМ СЕМИНАРОВ, СВЯЗАННЫХ С ПРАКТИКУ-
МОМ .............................................646
10. РЕАГЕНТЫ И РАСТВОРИТЕЛИ......................649
И. УКАЗАТЕЛЬ РЕАГЕНТОВ......................... 654
12. УКАЗАТЕЛЬ ПРОДУКТОВ..........................661
13. УКАЗАТЕЛЬ РЕАКЦИЙ И СИНТЕЗОВ.................674
Учебное издание
Лутц Ф. Титце, Теофил Айхер
ПРЕПАРАТИВНАЯ ОРГАНИЧЕСКАЯ ХИМИЯ
Реакции и синтезы в практикуме органической химии и научно-
исследовательской лаборатории
Зав. редакцией академик |О.А Реутов]
Зам. зав. редакцией канд. хим. наук Т.И. Почкаева. Ведущий редактор Б.М. Комарова
Редактор ЛЛ. Савинова. Художник М.Н. Кузьмин. Художественный редактор
Л.М. Аленичева. Технический редактор Л.П. Бирюкова
Корректор О.А. Рузанова
Лицензия Л.Р. № 010174 от 20.05.97
Сдано в набор 18.04.95 г. Подписано к печати 11.12.98. Формат 60х901/1б-
Бумага офсетная. Печать офсетная. Гарнитура тайме. Объем 22,00 бум. л.
Усл. печ. л. 44,00. Уч. изд. л. 52,12. Изд. № 3/9216. Тираж 5000 экз. Зак. 64 С019
Издательство «МИР» Государственного Комитета Российской Федерации по печати
129820, ГСП, Москва, И-110, 1-й Рижский пер., 2.
Отпечатано в полном соответствии с качеством предоставленных диапозитивов
в ОАО «Можайский полиграфический комбинат» 143200, г. Можайск, ул. Мира, 93.