Автор: Энтони Патриция К.
Теги: лекарственные средства в соответствии с их активным веществом фармакология фармация токсикология медицина
ISBN: 5-89481-208-9
Год: 2004
Текст
ПОСВЯЩЕНИЕ
Моему отцу, вдохновившему меня на этот труд, и моей
семье, всем врачам и медицинским работникам, а также их
пациентам, моим учителям и их ученикам, моим студентам —
прошлым и настоящим.
(и умнице Мэри)
PHARMACOLOGY
SECRETS
Patricia K. Anthony, Ph.D.
Chair, Department of Pharmacology
Medical University of the Americas
Nevis, West Indies
HANLEY & BELFUS, INC./Philadelphia
СЕКРЕТЫ
ФАРМАКОЛОГИИ
Патриция К. Энтони
Зав. кафедрой фармакологии
Американского медицинского университета,
Невис, Вест-Индия
Перевод с английского под редакцией
академика РАМН ДА Харкевича
Рекомендовано Учебно-методическим объединением
по медицинскому и фармацевтическому
образованию вузов России в качестве учебного
пособия для студентов медицинских вузов
МЕДИЦИНСКОЕ ИНФОРМАЦИОННОЕ АГЕНТСТВО
МОСКВА - 2004
УДК 615.2
ББК 52.8
Э67
АВТОРЫ
Патриция К. Энтони (Patricia К. Anthony, PhD, Chair, Department of Pharmacology,
Medical University of the Americas, Nevis, West Indies)
АрвиндКейшап (Arvind Kashap, PhD, Associate Professor, Department of
Pharmacology, Medical University of the Americas, Nevis, West
Indies)
Дональд Каутц (Donald Kautz, PhD, Director of Safety, Tucson Medical Center,
Tucson, AZ)
Юдит Каутц (Judith Kautz, MS, RN, Formerly Nursing Coordinator, University
of New Mexico at Alamogordo, Alamogordo, New Mexico)
К. Эндрю Пауэрс (С. Andrew Powers, PhD, Associate Professor, Department of
Pharmacology, New York Medical College, Valhalla New York)
Ребекка Томс (Rebecca Thorns, RN, NP, Carondelet Medical Center, Tuscon
Arizona)
Даль Ю (Dal Yoo, MD, Private Practice of Oncology, Washington DC).
Энтони Патриция К.
Секреты фармакологии / Пер. с англ. под ред. Д.А. Харкевича. — М.: Медицинское
информационное агентство, 2004. — 384 с.
ISBN 5-89481-208-9
Учебное пособие, изданное под редакцией академика РАМН ДА. Харкевича, представляет собой краткое
руководство по ключевым разделам фармакологии. Книга состоит из 12 разделов и 50 глав, в которых
приводятся сведения о строении, механизмах действия, побочных эффектах и других особенностях
лекарственных средств — как целых групп, так и отдельных препаратов. Особенность издания состоит в том,
что оно построено по принципу вопросов и ответов. Это позволило уменьшить объем книги, не снижая
количества передаваемой информации. Перевод "Секретов фармакологии" продолжает известную серию
"Секретов", включающую книги по многим медицинским дисциплинам.
Являясь хорошим пособием для изучения курса фармакологии студентами медвузов, книга представляет
большую ценность и для врачей. С одной стороны, она помогает систематизировать сведения о принципах
действия и особенностях назначения тех или иных препаратов, с другой — может служить удобным
справочником в повседневной работе клинициста.
Для студентов медицинских вузов и врачей всех специальностей.
УДК 6152
ББК 528
© 2002 bv Hanlev&Belfus. Inc
© ООО «Медицинское информационное
агентство». Перевод на русский язык и
оформление, 2004
Все права защищены. Никакая часть данной книги
не может быть воспроизведена в какой бы то ни было
ISBN 1-56053-470-2 (англ.) форме без письменного разрешения владельцев ав-
ISBN 5-89481-208-9 (русск.) торскиx прав
ПРЕДИСЛОВИЕ
Предлагаемая книга является учебным пособием по фармакологии. В
нем обсуждаются актуальные проблемы фундаментальной и
клинической фармакологии, представленные в виде вопросов с лаконичными, но
достаточно информативными ответами и комментариями. Авторы
постарались выделить наиболее важные аспекты, касающиеся фармакоди-
намики, фармакокинетики и практического применения препаратов из
различных фармакологических групп. Это позволит читателям
сосредоточить внимание на основных характеристиках веществ, важных для
понимания механизма их действия, а также даст общую ориентировку в их
применении, побочных эффектах, взаимодействии с другими
препаратами и т.д.
Приведенные в книге вопросы охватывают практически все основные
разделы фармакологии. Некоторые из упоминаемых препаратов не
зарегистрированы в нашей стране. Однако, их целесообразно было
сохранить, так как часть из них может быть разрешена к применению в
ближайшем будущем. Кроме того, сведения о них являются дополнительной
информацией о препаратах, применяемых в других странах.
В целом, учебное пособие "Фармакологические секреты" является
полезным изданием. Не сомневаюсь, что оно вызовет интерес у студентов,
фармакологов и врачей.
Академик РАМН
профессор ДАХаркевич
СОДЕРЖАНИЕ
Предисловие 5
Введение
9
Сокращения 10
I. ОБЩАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ 13
(Патриция К. Энтони)
1. Фармакокинетика 13
2. Фармакодинамика 23
II. СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА ЦЕНТРАЛЬНУЮ НЕРВНУЮ СИСТЕМУ 33
(Патриция К. Энтони и К. Эндрю Пауэрс)
3. Седативно-снотворные средства 33
4. Противосудорожные средства 45
5. Антидепрессанты 60
6. Антипсихотические средства (нейролептики)
и другие препараты, применяемые при психических расстройствах 78
7. Средства, применяемые для лечения болезней Паркинсона и Алыдгеймера 87
8. Фармакология опиоидов 94
III. ФАРМАКОЛОГИЯ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТОЙ СИСТЕМЫ 105
(Патриция К. Энтони, Юдит Каутц, К. Эндрю Пауэрс
и Ребекка Томс)
9. Фармакология вегетативной нервной системы 105
10. Средства, влияющие на парасимпатическую нервную систему 113
11. Средства, влияющие на симпатическую нервную систему 126
12. Блокаторы кальциевых каналов 146
13. Сосудорасширяющие препараты прямого миотропного
действия (прямые вазодилататоры) 154
14. Лечение артериальной гипертензии 162
15. Лечение стенокардии 173
16. Лечение сердечных аритмий 180
17. Лечение застойной сердечной недостаточности 195
18. Средства, влияющие на свертывание крови 202
19. Гиполипидемические (антигиперлипопротеинемические) средства 216
20. Лечение подагры 222
СОДЕРЖАНИЕ 7
IV. ДИУРЕТИКИ И АНТИДИУРЕТИКИ 227
(Патриция К. Энтони)
21. Диуретики 227
22. Средства лечения несахарного диабета (НД) и синдрома
неадекватной секреции антидиуретического гормона (СНСАДГ) 236
V. СРЕДСТВА ДЛЯ ОБЩЕЙ И МЕСТНОЙ АНЕСТЕЗИИ 241
(Патриция К. Энтони и К. Эндрю Пауэрс)
23. Средства для наркоза 241
24. Местноанестезирующие средства 245
VI. СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА МЫШЕЧНУЮ И КОСТНУЮ ТКАНИ 249
(Патриция К. Энтони)
25. Средства, расслабляющие скелетную мускулатуру (миорелаксанты) 249
26. Средства, сокращающие гладкую мускулатуру. Аналога простогландидов 254
27. Средства, влияющие на минерализацию костной ткани 258
VII. ЛЕЧЕНИЕ БОЛИ И ВОСПАЛЕНИЯ 263
(Патриция К. Энтони, К. Эндрю Пауэрс и Арвинд Кейшап)
28. Нестероидные противовоспалительные средства (НСПВС) 263
29. Средства стероидной структуры и иммунодепрессанты 270
30. Лечение бронхиальной астмы 275
31. Антигистаминные средства 279
VIII. СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА ЖЕЛУДОЧНО-КИШЕЧНЫЙ ТРАКТ 283
(Патриция К. Энтони)
32. Средства, влияющие на секрецию хлористоводородной кислоты 283
33. Средства, влияющие на моторику кишечника 290
34. Противоглистные средства 293
IX. СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА ЭНДОКРИННУЮ СИСТЕМУ 297
(Патриция К. Энтони и К. Эндрю Пауэрс)
35. Лечение сахарного диабета 297
36. Средства, влияющие на щитовидную железу 304
37. Средства, влияющие на репродуктивную систему 309
8 СОДЕРЖАНИЕ
X. АНТИБИОТИКИ И ДРУГИЕ СРЕДСТВА ЛЕЧЕНИЯ ИНФЕКЦИЙ 316
(Патриция К. Энтони и Ребекка Томс)
38. Общие принципы антибиотикотерапии 316
39. Пенициллины и их производные 319
40. Антибиотики группы цефалоспоринов 325
41. Антибиотики-макролиды 329
42. Фторхинолоновые антимикробные средства 333
43. Тетрациклины 335
44. Противовирусные и противогрибковые средства 339
XI. ХИМИОТЕРАПИЯ ОПУХОЛЕЙ 343
(Патриция К. Энтони и Даль Ю)
45. Общие принципы химиотерапии опухолей 343
46. Антиметаболиты 346
47. Алкилирующие препараты и аналогичные средства 349
48. Антибиотики и ингибиторы митоза с противоопухолевой активностью 353
XII. ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ТРАВЫ И БЕЗРЕЦЕПТУРНЫЕ
ПРЕПАРАТЫ. ТОКСИКОЛОГИЯ 362
(Патриция К. Энтони и Дональд Каутц)
49. Лекарственные травы и безрецептурные средства 362
50. Токсикология 367
ПРЕДМЕТНЫЙ УКАЗАТЕЛЬ 370
ВВЕДЕНИЕ 9
ВВЕДЕНИЕ
Фармакология — наука поистине мультидисциплинарная. Поэтому, чтобы
помочь усвоению предмета, мы старались объединить в этой книге данные
теоретических наук — физиологии и биохимии — с клинической практикой и,
уделяя главное внимание фармакотерапии, не могли не коснуться фундаментальных
аспектов медицинской науки.
Чтобы выделить «Секреты фармакологии» из множества существующих пособий,
мы сконцентрировали изложение на вопросах, особенно важных для студентов и
практических медицинских работников, с упором на понимание основных
принципов фармакологического вмешательства. Описание идей и концепций
должно прежде всего заставлять думать и понимать смысл современных проблем в
области физиологических основ действия фармакологических средств. Именно к
этому мы стремились, раскрывая некоторые «секреты» фармакологии.
Данная книга — результат почти двадцатилетнего опыта преподавательской и
исследовательской работы в области фармакологии. Именно этот опыт позволил не
просто перечислить цели и средства лечения конкретных заболеваний, а осветить
клеточные, субклеточные и физиологические механизмы действия лекарственных
веществ и влияние фармакотерапии на весь организм.
Надеюсь, что «Секреты фармакологии» будут способствовать формированию у
читателя самостоятельного мнения — залога новых успехов фармакотерапии.
Я чрезвычайно признательна моим соавторам, затратившим много времени и
усилий для того, чтобы «расширить палитру» изложения и обогатить текст
новейшими сведениями.
Патриция К. Энтони
СОКРАЩЕНИЯ
AV атриовентрикулярный
АДГ антидиуретический гормон (вазопрессин)
АДФ аденозиндифосфат
АКТГ адренокортикотропный гормон
АТФ аденозинтрифосфат
АФП ангиотензинпревращающий фермент
ВИЧ вирус иммунодефицита человека
ГАМК y-аминомасляная кислота
ГМК-КоА З-гидрокси-3-метилглютарил-коэнзим А
ГнРГ гонадотропин-рилизинг гормон
ДГФР дигидрофолат-редуктаза
ДОФА диоксифенилаланин
ДНК дезоксирибонуклеиновая кислота
5-дУМФ 5-деоксиуридинмонофосфат
ИИОНЗС избирательные ингибиторы обратного нейронального захвата
серотонина
ИМАО ингибиторы моноаминоксидазы
ИФР инсулиноподобный фактор роста
КОМТ катехол-О-метилтрансфераза
ЛГ лютеинизирующий гормон
ЛПВП липопротеины высокой плотности
ЛПНП липопротеины низкой плотности
ЛПОНП липопротеины очень низкой плотности
ЛТ лейкотриены
МАК минимальная альвеолярная концентрация
МАО моноаминоксидаза
СОКРАЩЕНИЯ
11
НСПВС нестероидные противовоспалительные средства
ПАБК парааминобензойная кислота
ПАЭ постантибиотический эффект
ПГ простагландин(ы)
БСП белки связывающие пенициллин
ПТГ паратиреоидный гормон (паратгормон)
ПТУ пропилтиоурацил
РНК рибонуклеиновая кислота
СНСАДГ синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона
СПИД синдром приобретенного иммунодефицита
T1/2 период полужизни
Т3 трийодтиронин
Т4 тироксин
ТАП тканевой активатор профибринолизина (плазминогена)
ТИ терапевтический индекс
ФСГ фолликулостимулирующий гормон
цАМФ циклический аденозинмонофосфат
ЦГОП программа комбинированной терапии злокачественных
опухолей, включающей применение циклофосфамида, гидроксидауно-
мицина, онковина и преднизолона
ЦНС центральная нервная система
ЦОГ циклооксигеназа
ЭЧЭ элементы ДНК, чувствительные к эстрогенам
REM быстрые движения глаз
(Rapid Eye Movements)
Примечание
Хотя текст перевода тщательно выверен и отредактирован, издатель не несет
ответственности за возможные ошибки и упущения. Редактор и издатель ни
прямо, ни косвенно не могут отвечать за правильность приводимых
материалов. Прежде чем назначить какое-либо лекарство, врачу всегда следует
ознакомиться с вложенной в упаковку инструкцией производителя, содержащей
сведения о показаниях к применению данного средства, его дозировке,
безопасности и эффективности.
/. ОБЩАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ
Патриция К. Энтони
1. ФАРМАКОКИНЕТИКА
/. Что такое фармакокинетика?
Судьба лекарственного вещества от его попадания в организм до выведения.
Фармакокинетика рассматривает процессы всасывания, распределения, метаболизма и
экскреции вещества.
2. Напишите уравнение Хендерсона—Хассельбалха и расскажите о
его применении в фармакологии.
протонированная часть вещества
рКа (вещества) = рН — log
непротонированная часть вещества
Это уравнение позволяет оценить степень ионизации лекарственного вещества
при данном значении рН и предсказать вероятность его проникновения через
клеточные мембраны. Последнее крайне важно для характеристики активности и
эффективности лекарственных веществ (рис. 1).
ионизированное вещество
Рис. 1.
интактное вещество
3. Какова роль клеточных мембран в процессах всасывания
лекарственных веществ?
Клеточная мембрана имеет липофильную природу и является препятствием для
водорастворимых веществ. Те из них, которые при физиологических значениях рН
Диссоциируют (приобретают заряд), не проникают через липофильные мембраны,
т.е. не всасываются или всасываются в меньшей степени, о чем можно судить на
основании уравнения Хендерсона—Хассельбалха.
14
ФАРМАКОКИНЕТИКА
4. Опишите роль клеточной мембраны для проявления активности
лекарственного вещества.
Активность вещества определяется его количеством, в котором оно оказывает
необходимое действие. Если вещество при физиологических значениях рН находится
в ионизированном состоянии, то его активность невелика, так как ионизированная
фракция не проходит сквозь клеточные мембраны. Поэтому для достижения
нужного эффекта требуется большая доза вещества (создающая более высокую
концентрацию неионизированной фракции), что и означает его низкую активность.
5. Как действуют лекарственные вещества, являющиеся слабыми
основаниями?
Большинство лекарственных веществ — слабые основания, т.е. в щелочной среде
остаются в нейтральном состоянии. Однако в кислой среде нейтральная молекула
приобретает протон [Н+], превращаясь в заряженную (протонированную,
ионизированную) форму, которая не проникает через клеточные мембраны. Таким образом,
интактной (и более липофильной) является нейтральная (неионизированная)
форма. Именно в этой форме вещество способно проникать через клеточные мембраны.
Отсюда следует, что слабые основания могут попадать в клетки только из щелочной
среды (рис. 2).
слабая кислота слабое основание
R-COOH R-COOH-H+ RC-NH2 RC-NH3+
протонированная непротонированная непротонированная протонированная
форма форма форма форма
(неионизированная) (ионизированная) (неионизированная) (ионизированная)
Рис.2.
6. Как действуют лекарственные вещества, являющиеся слабыми
кислотами?
В кислой среде слабые кислоты находятся в протонированном состоянии, но в
щелочной — отдают протон, образуя анион и катион (молекула ионизируется).
Таким образом, слабые кислоты оказываются более липофильными в
протонированном (недиссоциированном, неионизированном) состоянии. Это важно учитывать
при использовании уравнения Хендерсона—Хассельбалха для оценки степени
проникновения вещества через клеточные мембраны.
ФАРМАКОКИНЕТИКА
15
7. Является ли парацетамол (ацетаминофен), рКа которого 9,5,
слабой кислотой или слабым основанием?
Значение рКа не имеет отношения к вопросу. Деление веществ на слабые кислоты
или основания зависит не от их рКа, а от степени протонирования их молекул. На
самом деле парацетамол — слабая кислота, так как в щелочной среде он ионизируется.
8. Определите понятие всасывание вещества.
Всасывание вещества означает его проникновение в кровь. Этот термин
применим лишь к тем лекарственным веществам, которые применяются энтерально или
местно. К веществам, вводимым непосредственно в кровь, понятие всасывание
неприменимо.
9. Какое отношение имеет рН среды к всасыванию лекарственных
веществ?
Значение рН той или иной физиологической среды в зависимости от рКа
вещества и его природы (слабая кислота или слабое основание) определяет количество
вещества, которое поступает в данную среду. Поскольку вещество проникает через
клеточные мембраны только в неионизированной (нейтральной) форме, оптимизация
рН внеклеточной среды для рКа данного вещества обеспечит присутствие большего
количества его неионизированных частиц (как следует из уравнения Хендерсона—
Хассельбалха) и, следовательно, б(льшее его поступление в клетки. Например,
кодеин — слабое основание с рКа 8,2 — из щелочной среды двенадцатиперстной кишки
(рН = 8) всасывается на 61,4%, тогда как из кислой среды желудка (рН = 2,5) — менее
чем на 0,0002%.
/0. Расскажите о последствиях одновременного приема антацидов и
кислоты ацетилсалициловой.
Прием антацидов (блокаторов гистаминовых Н2-рецепторов или ингибиторов
протонового насоса) увеличивает рН желудочной среды. Поскольку рКа кислоты
ацетилсалициловой (слабой кислоты) составляет 3,5 и в желудочной среде она
находится преимущественно в неионизированной форме, повышение рН среды должно
сдвигать уравнение вправо, приводя к увеличению доли ионизированной формы
вещества и снижению его всасывания.
11. Что такое коэффициент распределения вещества?
Коэффициент распределения — это мера липофильности данного вещества. Чем
оно более липофильно, тем выше коэффициент его распределения.
12. Каково значение коэффициента распределения?
Вещества с низким коэффициентом распределения обычно остаются в плазме и
чаще вызывают периферические эффекты. Выводятся они в основном путем почеч-
16
ФАРМАКОКИНЕТИКА
ной фильтрации. Те же, которые обладают высоким коэффициентом распределения,
поступают в жировую ткань и легче проникают через гематоэнцефалический
барьер, распределяясь в тканях центральной нервной системы и оказывая центральное
действие. Такие вещества метаболизируются преимущественно в печени и
выводятся с желчью.
13. Опишите значение коэффициента распределения вещества для
скорости проявления его центральных эффектов.
Жирорастворимые вещества, как правило, обладают большим коэффициентом
распределения. Головной и спинной мозг содержат большое количество жировой
ткани (миелина) и защищены гематоэнцефалическим барьером. Поэтому чем более
липофильным окажется вещество, тем легче оно будет поступать в центральную
нервную систему и тем быстрее начнет действовать. При этом следует ожидать
быстрое прекращение его центральных эффектов, так как оно столь же легко покидает
липофильную среду мозга.
14. Что означает термин распределение лекарственного вещества?
После всасывания в кровь вещество распределяется в плазме и тканях.
Пространство, в котором оно будет распределяться, зависит от степени его ионизации при
физиологическом рН и от коэффициента распределения. Более водорастворимые
вещества распределяются в плазме и могут связываться с содержащимися в ней
белками. Разные вещества связываются с разными белками плазмы — с альбумином или
(более специфично) с другими белками (например, с белком, связывающим
тироксин, ИФР-связывающим и т.п.). Более липофильные вещества распределяются в
центральной нервной системе и жировой ткани. Менее гидрофильные вещества
способны связываться и с белками тканей.
15- Какого типа вещества в большой степени связываются с
альбумином плазмы?
С альбумином плазмы связывается большая доля таких веществ, как дифенин (фе-
нитоин), преднизолон и кислота ацетилсалициловая (аспирин).
16. Какие белки плазмы, кроме альбумина, могут связывать
лекарственные вещества?
Глобулины и кислые а1-гликопротеины.
/ 7. Каково значение связывания фармакологических веществ с
разными белками плазмы крови?
Вид связывающего белка может определять стабильность уровня
лекарственного вещества в плазме. Например, концентрация альбумина в плазме
сравнительно высока (за исключением некоторых генетических аномалий), что обес-
ФАРМАКОКИНЕТИКА 17
ечивает обилие и относительное постоянство мест связывания лекарственных
веществ в разных условиях. Уровень же тех веществ, которые связываются с
глобулинами плазмы и кислыми а1-гликопротеинами, может колебаться, так как
при воспалении, например, количество этих белков возрастает, а в других
условиях — снижается. В отношении таких веществ предсказать концентрацию их
свободной формы в плазме (и соответственно фармакологический эффект)
гораздо труднее.
18. Что такое [кажущийся] объем распределения?
Кажущийся объем распределения — это объем того пространства в организме, в
котором может находиться данное вещество. Теоретически, распределение
вещества в этом пространстве должно быть равномерным. Объем распределения
определяется отношением общего количества вещества в организме к его концентрации в
плазме крови.
19. Как влияет большой объем распределения на дозировку
лекарственного вещества?
Как правило, большой объем распределения предполагает переносимость
большей дозы лекарственного вещества, что позволяет соответственно увеличивать и его
терапевтическую дозу
20. Опишите последствия одновременного введения веществ, в
высокой степени связывающихся с белками (например, варфарина и
карбамазепина).
При одновременном введении двух веществ с высоким сродством к белкам
плазмы крови между этими веществами возникает конкуренция за места
связывания на белке. Поскольку число таких мест ограничено, вещество,
обладающее к ним наибольшим сродством, займет большее количество мест. Это
приведет к увеличению содержания свободной формы второго вещества в плазме.
Так как фармакологическое действие оказывают только вещества,
присутствующие в плазме в свободном, а не в связанном виде, увеличение количества
свободного вещества может обусловить усиление его эффектов, в том числе и
токсических.
21. Обязательно ли возникают токсические эффекты при
одновременном введении веществ, активно связывающихся с белками плазмы крови?
Нет. Если одновременно с повышением уровня свободного вещества в
плазме пропорционально ускоряется его клиренс, то токсическое действие этого
вещества теоретически не возникнет. Однако если оба вещества с высоким
сродством к белкам плазмы одновременно вводятся длительное время, то даже
ускоренный клиренс не компенсирует возрастание уровня свободного вещест-
18
ФАРМАКОКИНЕТИКА
ва в плазме, и в таких условиях может проявляться его потенциальная
токсичность. Это требует изменения дозировок вводимых веществ, особенно у
пожилых лиц.
22. Как элиминируют лекарственные вещества?
Вещества могут элиминировать путем биотрансформации в печени,
почечной фильтрации или перераспределения. Метаболические превращения
веществ могут происходить не только в печени, но и в других органах — легких,
кишечнике, кардиомиоцитах, крови и сосудах. Например, такие вещества, как
ацетилхолин, разрушаются эстеразами плазмы; другие (например, аналоги про-
стагландинов) метаболизируются в легких и выводятся с выдыхаемым
воздухом, а третьи [например, сульфасалазин (салазосульфапиридин)] всасываются
так плохо, что метаболизируются в основном кишечной флорой и выводятся с
калом.
23. Объясните феномен перераспределения.
Перераспределение — процесс, посредством которого вещества,
накапливающиеся и действующие в определенной ткани или органе, покидают свои «мишени» и
переходят в другие места депонирования в организме. Средства для наркоза, например,
быстро концентрируются и быстро начинают действовать в центральной нервной
системе, но столь же быстро происходит их перераспределение: они переходят в
периферические ткани, и их центральные эффекты угасают.
24. Что такое клиренс лекарственных веществ?
Клиренс отражает скорость очищения плазмы от лекарственного вещества.
Скорость элиминации вещества
Клиренс =
Концентрация вещества в плазме
25. Какие вещества выводятся путем фильтрации в почках?
Вещества с небольшими размерами молекул и хорошо растворяющиеся в воде
подвергаются фильтрации в почках и выводятся из организма с мочой в
неизмененном виде. Скорость их выведения зависит от рН мочи. Менее растворимые в
воде (менее полярные) вещества вначале подвергаются метаболической
трансформации под влиянием ферментов печени (например, цитохрома Р450) или
конъюгации (присоединяют полярную группу в виде остатка органической
кислоты, например, глюкуроновой или уксусной), что создает возможность их
выведения почками (рис. 3).
ФАРМАКОКИНЕТИКА
19
ВЕЩЕСТВО
фаза I активный метаболит
фаза II конъюгация
неактивный метаболит
конъюгация
ЭЛИМИНАЦИЯ
Рис.3.
26. Обсудите алиминацию веществ при его биотрансформации в печени.
Жирорастворимые вещества, (например, те, которые проникают в центральную
нервную систему), обычно выводятся из организма с желчью — либо в неизмененном
виде, либо в виде метаболитов и конъюгатов. В процессе биотрансформации некоторых
веществ могуг образовываться активные или токсические соединения.
21. Что такое ферментативная биотрансформация нулевого порядка?
Биотрансформации (или кинетика) нулевого порядка означает, что в каждую
единицу времени метаболизируется постоянное количество вещества, т.е. метаболизм
протекает с постоянной скоростью. Это характерно для тех случаев, в которых
ферменты метаболизма оказываются насыщенными.
28. Что такое ферментативная биотрансформация первого порядка?
О кинетике первого порядка говорят тогда, когда в каждую единицу времени
элиминирует постоянная доля вещества, присутствующего в плазме. В этом случае при
введении терапевтической дозы вещества ферменты, участвующие в его
биотрансформации остаются ненасыщенными. Метаболизм большинства фармакологических
средств подчиняется кинетике первого порядка.
29. Что такое фаза I и фаза II биотрансформации веществ?
Обе фазы биотрансформации веществ, представляют собой ферментативные
реакции, обычно протекающие в печени. Характер биотрансформации в ходе
обеих фаз, а также порядок и количество соответствующих реакций зависят от
строения вещества и печеночных ферментов, участвующих в его метаболизме.
Метаболизм может ограничиваться только фазой I, но возможны и случаи, когда
фаза II наступает раньше фазы I или фаза I вообще отсутствует (например, при
метаболизме противотуберкулезного средства изониазида).
30. Что происходит при биотрансформации веществ в фазу I и II?
В ходе фазы I под действием ферментов исходное вещество превращается в
полярный метаболит за счет присоединения (конъюгации) к своим молекулам
20
ФАРМАКОКИНЕТИКА
функциональной группы (или — в зависимости от строения вещества — за счет ее
потери). Если выведение образующегося метаболита все же затруднено, вступают
в действие реакции фазы II.
Фаза II сводится к конъюгации молекул исходного вещества или метаболита фазы I
с полярной молекулой. Соответствующие реакции включают взаимодействие с глюку-
роновой кислотой, ацетилирование, сульфатирование, амидирование.
3/. Приведите примеры веществ, подвергающихся реакциям фазы II
биотрансформации.
Конъюгации с остатками глюкуроновой кислоты подвергаются такие
вещества, как кислота ацетилсалициловая (аспирин), барбитураты, опиоиды, диазепам
(сибазон), мепробамат (мепротан), мескалин, парацетамол (ацетаминофен) и
гликозиды наперстянки.
32. Какова роль генетических факторов в метаболизме
лекарственных веществ?
Характер и скорость метаболизма лекарственных средств зависят от
экспрессии генов, кодирующих ферменты и их кофакторы. Активность тех или иных
генов влияет на дозировку и частоту приема определенного вещества. Примером
может служить ацетилирование: в зависимости от уровня экспрессии и
активности ацетилаз у человека различают «быстрых» и «медленных ацетиляторов».
Скорость метаболизма необходимо учитывать при назначении, например, таких
веществ, как изониазид. То же справедливо и для случаев недостаточности псевдо-
холинэстераз, определяющих клиренс ацетилхолина.
33. Опишите эффект первого прохождения веществ через
печеночный барьер и его значение.
Лекарственные вещества, принимаемые внутрь, после всасывания поступают
через портальную систему в печень. Многие из них быстро метаболизируются
уже во время первого прохождения через этот орган (эффект «первого пассажа»).
Одни вещества за время первого прохождения через печеночный барьер
полностью инактивируются, другие меняют свою активность. Примерами веществ, на
действие которых особенно сильно влияет эффект первого прохождения через
печень, служат катехоламины, морфин, верапамил, изониазид и кислота
ацетилсалициловая (аспирин). Другие вещества, например, клоназепам,
метаболизируются еще и кишечной флорой, что относится к эффекту первого прохождения
34. Что такое кишечно-печеночная циркуляция (печеночная
рециркуляция)?
Кишечно-печеночная циркуляция предполагает повторное всасывание вещества
или его активного метаболита после их выделения в кишечник Так как желчь, выде-
ФАРМАКОКИНЕТИКА
21
ляемая при пищеварении, реабсорбируется, содержащиеся в ней вещества или
активные метаболиты также подвергаются повторному всасыванию. Это увеличивает
продолжительность действия веществ.
35. Опишите индукцию лекарственными средствами ферментов
собственного метаболизма.
Некоторые вещества влияют на ферменты собственного метаболизма,
увеличивая их активность или количество. Это и называется индукцией ферментов
метаболизма. Примерами таких веществ могут служить этанол и карбамазепин.
36. Что такое Т1/2 лекарственного вещества?
T1/2 (период «полужизни») — время, необходимое для снижения концентрации
вещества в плазме на 50%.
3 7. Если T1/2 вещества составляет 8 часов, сколько времени
потребуется для элиминации из организма 15% этого вещества?
По определению, за 8 часов элиминирует 50% вещества; за следующие 8 часов
выведется 50% оставшегося его количества, и концентрация в плазме составит 25% исходной.
Таким образом, 75% вещества элиминирует за два периода полужизни, т.е. за 16 часов.
38. Вещество (например, карбамазепин или этанол) индуцирует
ферменты собственного метаболизма. Как это повлияет на его период
«полужизни»?
При продолжительном применении таких веществ количество и/или активность
ферментов их метаболизма возрастает, что приводит к ускорению
биотрансформации и уменьшению периода их «полужизни». В результате действие веществ
ослабевает и со временем может потребоваться изменение их дозировок.
39. Влияет ли возраст больного на период «полужизни»
лекарственного вещества?
У детей, особенно у новорожденных, почки и печень функционируют еще не в
полной мере: почечный и печеночный клиренс веществ осуществляется медленнее,
чем у взрослых. В пожилом возрасте функция почек и скорость клубочковой
фильтрации, равно как и печеночный метаболизм, также снижаются. Следовательно, как в
молодом, так и в пожилом возрасте период «полужизни» лекарственных веществ
может увеличиваться.
40. Как влияет рН мочи на почечную экскрецию и период «полужизни»
лекарственных веществ?
Вещества, ионизирующиеся в канальцевой жидкости, выводятся с мочой, так
как лишаются способности к обратному всасыванию через мембраны клеток ка-
22
ФАРМАКОКИНЕТИКА
нальцев Молекулы же неионизированных веществ могут реабсорбироваться, что
увеличивает период их «полужизни» Таким образом, щелочные вещества быстрее
выводятся с мочой, тогда как кислые сохраняют в ней неионизированную форму
и реабсорбируются. Степень реабсорбции можно предвидеть на основании
уравнения Хендерсона — Хассельбалха.
41. Как повлияет прием диакарба (ацетазоламида) на период «полу-
жизни» кислого вещества, например ампициллина (рКа = 2,5)?
Диакарб (ацетазоламид) повышает концентрацию бикарбоната в канальцевой
жидкости почек, приводя тем самым к защелачиванию мочи. При щелочном рН
кислые вещества (например, ампициллин) приобретают ионизированную форму, что
ускоряет их выведение и снижает период «полужизни».
42. Как зависят интервалы между приемами лекарственного
вещества от периода его «полужизни».
Задача лечения — создание и поддержание терапевтического уровня
лекарственного вещества в плазме На протяжении всего лечения этот уровень следует
сохранять постоянным, избегая его колебаний, с которыми может быть связана
токсичность (на пиках концентрации) или недостаточный терапевтический эффект (при
снижении концентрации) Изменяя интервалы между введением вещества в
соответствии с периодом его «полужизни», удается поддерживать его концентрацию на
относительно постоянном уровне (в идеальном случае содержание вещества в плазме
должно пополняться в точном соответствии со скоростью его элиминации).
2. ФАРМАКОДИНАМИКА
1. Что такое фармакодинамика?
Под фармакодинамикой понимают локализацию и механизмы действия веществ,
их эффекты и значение различных факторов для их проявления.
2. Проведите различие между активностью вещества и его
эффективностью.
Активность вещества определяется дозой (концентрацией), которая необходима
для получения конкретного эффекта. Чем выше доза, вызывающая нужный эффект,
тем вещество менее активно. Эффективность же означает максимальный эффект,
который может быть достигнут с помощью данного вещества.
3. Сравните активность трех лекарственных веществ —А ВиВ (рис. 4).
Вещество А вызывает тот же эффект, что и вещества Б и В, но в меньшей дозе.
Поэтому оно наиболее активно. Наименее активно вещество В, так как для
воспроизведения данного эффекта требуется его доза, превышающая дозы двух других веществ.
Реакция
Логарифм дозы
Рис.4.
4. Сравните эффективность трех веществ на том же примере.
Вещества Б и В обладают равной эффективностью, так как вызывают одинаковый
максимальный эффект, хотя и в разных дозах (вспомните, что эффективность не
зависит от дозы). Что же касается вещества А, то его максимальный эффект остается
ниже эффектов веществ Б и В, в какой бы дозе оно ни вводилось. Максимальный
терапевтический эффект вещества А достигается при относительно низкой его дозе.
Дальнейшее повышение дозы может увеличивать лишь токсичность, оказываясь
бесполезным с терапевтической точки зрения. Поэтому оно наименее эффективно.
5. Что такое ED50?
ED50, это доза вещества, которая вызывает нужный терапевтический эффект у 50%
больных.
24
ФАРМЛКОДИНЛМИКА
6. Что такое ЕС50?
ЕС50 — это концентрация вещества в плазме, при которой его эффект составляет
50% максимального для данного вещества. ЕС50 можно рассчитать по кривой
зависимости эффекта от концентрации (рис 5).
Реакция
50% максимальной
ЕС50
Логарифм концентрации
Рис.5.
7. Что такое LD50?
Эта величина означает дозу вещества, летальную для 50% экспериментальных
животных. Чем больше отношение между средними терапевтическими дозами и
минимальными токсическими, тем более безопасно лекарственное средство.
8. Чего следует опасаться, при назначении лекарственного средства
с низкой терапевтической широтой?
Уже малые дозы таких веществ могут оказывать токсическое и даже смертельное
действие. Эти вещества очень легко передозировать.
9. Что такое ТИ?
ТИ (терапевтический индекс) — мера относительной безопасности вещества.
Математически он отражает соотношение между LD50 и ED50:
ТИ =
LD50
ED50
10. Каково значение терапевтического индекса?
Высокая величина ТИ свидетельствует о широких границах безопасности
вещества (даже при использовании неадекватных его доз). Поскольку ТИ представляет
собой отношение LD50 и ED50, то чем он выше, тем вещество безопаснее, тем труднее
его передозировать.
ФАРМАКОДИНАМИКА
25
11. Что такое терапевтический уровень концентрации вещества?
Для обеспечения терапевтического эффекта вещества следует поддерживать
определенную минимальную его концентрацию в плазме. Эта концентрация,
измеряемая в мг% (мг/100 мл), и называется терапевтическим уровнем.
Конкретная концентрация вещества в плазме, необходимая для проявления
терапевтического действия, зависит как от свойств самого вещества, так и от состояния
больного.
12. Что такое терапевтическая широта?
Терапевтическая широта данного вещества — интервал между минимально
действующей и максимально допустимой его дозами. Этот интервал можно рассматривать
и как диапазон приемлемых уровней вещества в плазме, в котором наблюдается
терапевтический эффект. Минимальный уровень вещества в плазме, обеспечивающий
необходимый эффект, является нижней границей терапевтического диапазона, а
максимальная его граница — тот уровень, при котором возникают токсические эффекты.
13. Каково клиническое значение терапевтической широты?
Этот показатель определяет необходимую строгость соблюдения режима
лечения. Если пропустить прием лекарственного вещества, то его уровень в организме
может опуститься ниже границы терапевтической широты, тогда как при слишком
частом его приеме уровень вещества в плазме может превысить допустимую
границу и вызвать токсические явления.
14. Какие физиологические условия могут изменять активность
лекарственного вещества?
Величина рН среды. При определенных значениях рН вещество может
приобретать ионизированную форму и тем самым терять способность к
проникновению через клеточные мембраны, что потребует увеличения дозы. (Вспомните,
что соотношение ионизированной и неионизированной формы вещества
определяется уравнением Хендерсона—Хассельбалха: повышение дозы увеличивает
количество неионизированного вещества в ионизирующей среде.) Примером
может служить уменьшение активности слабых оснований (таких, как лидокаин
или прилокаин) при наличии инфекции или воспаления.
Величина рН желудочного содержимого. При повышении рН в желудке
всасывание кислых веществ ослабляется. Это возможно при использовании антацидов,
антагонистов гистаминовых Н2-рецепторов или ингибиторов протонового насоса, а
также при рвоте, приводящей к системному алкалозу, что еще больше снижает
активность данного вещества
Метаболизм лекарственного вещества. Образование активных метаболитов или
насыщение ферментов метаболизма может увеличивать активность вещества, что
потребует снижения его терапевтической дозировки.
26
ФАРМАКОДИНАМИКА
15. Что такое ударная доза?
Ударной дозой называют то количество вещества, которое вводят вначале
лечения для быстрого создания в плазме его концентрации, близкой к
терапевтическому уровню. Далее этот уровень обеспечивается режимом лечения. Если
назначается обычный режим дозирования, то терапевтический уровень достигается
постепенно. Время, необходимое при этом для достижения терапевтического
уровня вещества, зависит от свойств лекарственного вещества и скорости его
клиренса; в этот период терапевтический эффект снижен.
16. Что такое поддерживающая доза?
После достижения терапевтического уровня концентрации, оптимальная доза
вещества, которую следует вводить с учетом его клиренса в единицу времени,
соответствует его клиренсу за это время. Поддерживающие дозы рассчитывают, исходя из
периода «полужизни» вещества и скорости его клиренса с условием сохранения
постоянного терапевтического уровня.
11. Опишите разниц между привыканием (толерантностью) и
тахифилаксией.
При постоянном введении вещества его действие может ослабевать. Это бывает
следствием, например, уменьшения (десенситизации) чувствительности рецепторов
или истощения запасов нейромедиаторов. Такой эффект называется привыканием
(толерантностью). Если же реакция на определенные дозы вещества снижается
быстро, после нескольких последовательных введений, то речь идет о тахифилаксии.
ФАРМАКОЛОГИЯ РЕЦЕПТОРОВ
18. Какого типа молекулы исполняют роль рецепторов?
Большинство рецепторов лекарственных веществ представляет собой регулятор-
ные белки. Рецепторами могут служить также ферменты, транспортные или
структурные белки (например, гистоны, тубулин) (рис. 6).
19. Назовите два основных типа рецепторов и различия между ними.
Первый тип — мембранные рецепторы, действующие при участии вторичных
передатчиков (мессенджеров); второй — внутриклеточные рецепторы, которые
изменяют экспрессию генов, влияя на конфигурацию структурных белков,
регулирующих транскрипцию ДНК
20. Какова роль рецепторов в избирательности действия
лекарственных веществ?
Степень связывания вещества с рецептором определяется размерами,
формой и зарядом молекул вещества и рецептора. Это называют эффектом «ключ-
ФАРМАКОДИНАМИКА
27
лиганд
внутриклеточные вторичные передатчики
Рис. 6. Модель «ключ-замок»
замок». Даже небольшие изменения в строении вещества могут менять тип
рецептора, с которым оно взаимодействует, что сказывается на активности
данного вещества, характере его физиологического эффекта и степени токсичности
(рис 7 и 8).
внутриклеточный вторичный передатчик
Рис. 7. Модель мембранного рецептора
28
ФАРМАКОДИНАМИКА
конкуренция лигандов за рецептор
Рис.8.
21. Опишите зависимость дозы и терапевтического уровня концентра-
ции лкарственных веществ от их взаимодействия с рецепторами.
Активность вещества зависит от его взаимодействия с рецепторами. Комплекс
«вещество — рецептор» представляет собой динамическое образование: вещество и
рецептор постоянно диссоциируют и ассоциируют вновь в соответствии с
аффинитетом (сродством) связывания и стабильностью образующихся комплексов. Таким
образом, связанное с рецептором вещество находится в равновесии со свободным. При
увеличении вводимой дозы появляется больше свободного вещества (более высок его
уровень в плазме), что сдвигает равновесие впраю, приводя к образованию большего
числа комплексов и усилению терапевтического эффекта вплоть до максимального.
22. Какие факторы могут ограничивать максимальный эффект
вещества?
* Количество и сродство рецепторов в данной ткани или органе.
* Количество и сродство рецепторов, опосредующих побочные эффекты вещества.
* Способность вещества достигать места своего действия («мишени»).
* Эндогенные факторы или другие вещества, конкурирующие за места связывания.
* Максимальная способность ткани-мишени реагировать на данное вещество.
23. Каким образом связывание с рецептором приводит к
возникновению физиологического эффекта?
Большинство лекарственных веществ взаимодействует с рецепторами,
расположенными на клеточной мембране. Эти рецепторы представляют собой белки, со-
ФАРМАКОДИНЛМИКА
29
пряженные с ферментами (аденилатциклазой, гуанилатциклазой, протеинкиназой
С или тирозинкиназой), которые определяют внутриклеточный уровень вторичных
передатчиков. Стимуляция рецептора приводит к активации и высвобождению
вторичных передатчиков, которые запускают каскад реакций в клетке, завершающийся
специфической клеточной реакцией (например, сокращением гладкой мышцы,
увеличением частоты сердцебиений, изменением запасов энергии и тд).
24. Что такое «агонист рецептора»?
Агонисты рецептора — это вещества, связывающиеся с эндогенным рецептором
и стимулирующие его.
25. Как действуют прямые агонисты рецепторов?
Рецептор активируется и опосредует определенную реакцию, только находясь в
комплексе с агонистом (лигандом). Взаимодействие лиганд-рецептор — процесс
динамичный: чтобы поддерживать стимулирующий эффект, вещество должно
диссоциировать из комплекса лиганд-рецептор и вновь связываться с рецептором.
26. Какие проблемы возникают при использовании сионистов
рецепторов в течение длительного времени или в высоких дозах?
Чем больше молекул вещества (до определенного уровня) окружает
рецептор, тем дольше он остается в активном состоянии. Однако постоянная
стимуляция рецепторов может приводить к их десенсибилизации — уменьшению
числа доступных мест связывания агониста. Подобное развитие привыкания
может потребовать изменения интервалов между введениями лекарственных
веществ.
27. Как действуют непрямые агонисты рецепторов?
Упрощенно говоря, непрямой агонист — это вещество, увеличивающее уровень
эндогенного агониста. Непрямые агонисты (например, ингибиторы ацетилхоли-
нэстеразы, ингибиторы моноаминоксидазы) обычно тормозят распад
эндогенных агонистов или (как, например, амфетамин) ускоряют их высвобождение. В
результате увеличивается концентрация эндогенного (прямого) агониста, что
усиливает фармакологический эффект. Такого рода вещества сами по себе не
взаимодействуют с рецепторами, т.е. не являются прямыми агонистами.
28. Опишите зависимость активности вещества от его сродства к
рецептору.
Для максимальной стимуляции рецептора вещество должно повторно
связываться с ним. Если сродство вещества к рецептору слишком велико, оно остается
постоянно связанным и обычно действует как антагонист (блокатор).
30
ФАРМАКОДИНАМИКА
29. Что такое антагонисты рецепторов?
Антагонисты рецепторов связываются с соответствующими эндогенными
рецепторами, но не вызывают реакции. Поскольку для рецепторов по определению
существуют эндогенные лиганды, связывание антагониста препятствует
взаимодействию эндогенного агониста с рецептором, степень активации рецептора
снижается.
30. Что такое конкурентный антагонист?
Конкурентные антагонисты связываются с рецепторами и диссоциируют из
комплекса в соответствии со своим сродством к рецептору
31. Как зависит стимуляция рецептора от концентрации вещества?
Молекула вещества связывается с рецептором, он активируется, а
последующая диссоциация комплекса лиганд-рецептор создает условия для связывания с
рецептором второй молекулы вещества. Если вещество — агонист, то рецептор
активируется постоянно. Однако если вещество — антагонист или обладает
меньшей внутренней активностью, чем эндогенный агонист, стимуляция
рецептора ослабевает и фармакологический эффект уменьшается.
32. Что такое неконкурентный антагонист?
Неконкурентные антагонисты обладают высоким сродством к местам
связывания рецепторов и могут ковалентно взаимодействовать с ними, формируя
относительно стабильный комплекс. Поскольку вещество при этом не диссоциирует
из комплекса лиганд-рецептор, блокада рецептора становится постоянной. (Так
как рецептор представляет собой короткоживущую молекулу и подвергается эн-
доцитозу с повторным возвращением в клеточную мембрану
(«рециклированию»), постоянство блокады оказывается относительным).
33. Менее ли опасны конкурентные антагонисты, чем неконкурентные?
Да. Конкурентный антагонист диссоцирует и вновь связывается с рецепторм
и тем самым конкурирует с эндогенным лигандом. При случайной
передозировке конкурентного антагониста его действие можно купировать введением
соответствующего количества агониста данного рецептора. Если же вводится
избыточная доза неконкурентного антагониста, такая возможность отсутствует и
приходится принимать специальные поддерживающие меры, пока не
произойдет «рециклирование» рецептора. Поэтому диапазон безопасных доз
конкурентных антагонистов более широк.
34. Что такое частичный агонист?
Частичные агонисты (например, пиндолол, пентазоцин) обладают меньшей
внутренней активностью и стимулируют рецептор слабее, чем эндогенный лиганд.
ФАРМАКОДИНАМИКА
31
35. Как действует частичный агонист?
В организме всегда присутствует эндогенный лиганд, конкурирующий с
введенным агонистом за связывающие места рецепторов. При низкой концентрации
эндогенного лиганда частичный агонист действует как агонист, связывая и стимулируя,
хотя и слабее, свободные рецепторы. Однако при высокой концентрации
эндогенного лиганда частичный агонист конкурирует с ним за связывающие места
рецептора и, обладая меньшей активностью, лишь ослабляет эффект эндогенного лиганда,
т.е. выступает в качестве антагониста.
36. Опишите механизм лекарственного антагонизма, не связанного с
рецепторными взаимодействиями.
Возможен и такой антагонизм между лекарственными веществами, когда одно из
них непосредственно инактивирует другое. Оно не блокирует рецептор, а действует
прямо на второе вещество или устраняет его эффект. Примером может служить
связывание тетрациклинов двухвалентными ионами (препятствующее их всасыванию),
физико-химическая инактивация гепарина протамин-сульфатом или ингибирова-
ние эффекта метотрексата фолиевой кислотой.
37. Какие два из приведенных на рис. 9 трех веществ (А, Б и В)
являются антагонистами?
Реакция на вещество А больше, чем реакция на совместное действие А и В.
Поэтому вещество В является антагонистом вещества А (рис. 9).
снижение систолического
артериального давления
А Б В А+Б А+В Б+В
Рис.9.
38. Какие из веществ, изображенных на вышеприведенном рисунке,
действуют аддитивно?
А + Б. Аддитивно действуют вещества, которые при совместном введении
вызывают эффект, соответствующий сумме их эффектов при использовании в
отдельности.
32
ФАРМЛКОДИНАМИКА
39. О чем говорит аддитивный эффект веществ А и В с точки зрения
механизма их действия?
Поскольку эффекты аддитивны, эти вещества скорее всего действуют через один
и тот же механизм.
40. При взаимодействии каких веществ отмечается потенцирование?
Если совместный эффект синергистов превышает сумму эффектов каждого из
веществ в отдельности (т. е. больше, чем аддитивный), то такое взаимодействие
называется потенцированием. Это наблюдается при совместном введении веществ Б и В.
По всей вероятности, они действуют через разные механизмы.
//. СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА ЦЕНТРАЛЬНУЮ
НЕРВНУЮ СИСТЕМУ
Патриция К. Энтони и К. Эндрю Пауэрс
3. СЕДАТИВНО-СНОТВОРНЫЕ СРЕДСТВА
1. Опишите разницу между седативным и снотворным эффектом.
Седативный (успокаивающий) эффект проявляется устранением чувства тревоги.
Седативные средства снижают активность ЦНС, но не влияют на высшие центры
головного мозга и двигательные функции. При более глубоком угнетении ЦНС
затрагиваются и те ее области, которые регулируют нормальный цикл сон-бодрствование, и
наступает сон. В состоянии сна сознание и координация движений нарушаются.
2. Назовите области применения седативно-снотворных средств.
Указанная группа веществ, угнетающая ЦНС, используется при состояниях,
сопровождающихся возбуждением и тревогой, при бессоннице, а также в качестве
дополнительных средств при наркозе. Их применяют и при передозировке
стимуляторов ЦНС (например, фенамина, амфетаминов).
3. Каковы признаки нарастающего угнетения ЦНС (при увеличении
дозы седативно-снотворного средства)?
В малых дозах седативно-снотворные средства обычно оказывают лишь седативное
действие. С увеличением дозы (рис. 10) развивается глубокий сон вплоть до полной
потери чувствительности (наркоз). Дальнейшее увеличение дозы приюдит к угнетению
дыхательного и сосудодвигательного центров продолговатого мозга. Развивается
коматозное состояние, заканчивающееся смертью. Все эти эффекты зависимы от дозы, но
конкретные дозировки и конечные результаты для разных веществ неодинаковы.
седативный
эффект
сон
наркоз
кома
смерть
Рис. 10.
4. Проникают ли седативно-снотворные вещества через
плацентарный барьер?
Да. Эти вещества обычно хорошо растворяются в жирах (липофильны) и
поэтому легко проникают в кровь плода. Они попадают и в материнское молоко.
34
СЕДАТИВНО-СНОТВОРНЫЕ СРЕДСТВА
5. Обсудите общий механизм действия бензодиазепинов.
Действие этих веществ опосредуется тормозным нейромедиатором — ГАМК,
которая регулирует активность хлорных каналов в мембране возбудимых клеток
Центральные бензодиазепиновые рецепторы аллостерически взаимодействуют с
рецепторами ГАМК, потенцируя ее действие, что усиливает поток ионов хлора через
клеточную мембрану нейронов. Это приводит к частичной реполяризации
(стабилизации) мембраны и снижению ее проницаемости (рис. 11).
ГАМК
белковый'
бензодиазепиновый
рецептор
Диазепам
(сибазон)
Фенобарбитал
Рис. 11.
6. Почему разные ГАМК-миметические средства действуют
неодинаково?
Имеются доказательства гетерогенности рецепторов ГАМК (т.е. существуют
многие их подтипы). Это и может определять неодинаковые эффекты разных агонистов
таких рецепторов.
7. Назовите основные области применения бензодиазепинов.
Различные вещества этого ряда применяются в качестве анксиолитических, седа-
тивных, снотворных средств, а также как миорелаксанты.
8. Какие парадоксальные эффекты могут возникать при применении
бензодиазепинов?
При применении бензодиазепинов могут наблюдаться раздражительность, воз-
буждение и галлюцинации.
белковый
рецептор
барбитуратов
Хлорный
канал
ГАМК-
модулин
белковый
рецептор
ГАМК
СЕДАТИВНО-СНОТВОРНЫЕ СРЕДСТВА
35
9. Могут ли вещества беизодиазепинового ряда обладать лишь одной
определенной активностью?
Вещества этой группы [например, диазепам (сибазон)] обладают одновременно
анксиолитическим, седативным, снотворным и миорелаксирующим действием.
Однако получены и соединения, обладающие преимущественно одной определенной
активностью (например, триазолам — снотворным, альпразолам — анксиолитическим).
10. Назовите противопоказания к применению бензодиазепинов.
Бензодиазепины противопоказаны беременным и кормящим женщиным,
поскольку эти вещества проникают через плацентарный барьер, а также попадают в
грудное молоко. Они противопоказаны и больным тяжелой миастенией (так как
обладают миорелаксирующей активностью), острой депрессией или психозами (так
как вызывают общее угнетение ЦНС). В силу своих холиноблокирующих свойств,
вещества этой группы противопоказаны также при закрытоугольной форме глаукоме.
11. Опишите влияние бензодиазепинов на сердечнососудистую
систему
Эти вещества, главным образом, стабилизируют мембраны нейронов ЦНС, но
оказывают аналогичное действие и на клетки сердечной мышцы, и на гладкомышеч-
ные клетки сосудов. У особо чувствительных больных (пожилых, страдающих
нарушениями сердечного ритма или заболеваниями печени) эти вещества могут
снижать артериальное давление и нарушать функцию сердца.
12. Какие вещества беизодиазепинового ряда обладают выраженной
миорелаксирующей активностью?
Особенно выраженным расслабляющим действием на скелетные мышцы
обладает диазепам (сибазон). Хотя, стабилизируя клеточные мембраны юзбудимых тканей,
все вещества этого ряда проявляют аналогичную активность, ряд из них (в частности,
диазепам) обладает прямым миорелаксирующим действием.
13. Опишите метаболизм бензодиазепинов.
Большинство бензодиазепинов окисляется в печени под действием
микросомальных цитохром-Р45о-оксидаз со смешанными функциями (фаза I). В фазе II
образующиеся метаболиты соединяются с глюкуроновой кислотой и выводятся с мочой.
Фармакологическая активность метаболитов фазы I (окислительной) зависит от
исходного вещества. Вторичные метаболиты также могут обладать активностью.
14. Какие бензодиазепины в исходной форме неактивны и
активируются лишь в фазе I своего метаболизма?
Примером «пролекарства» является хлоразепат. В исходном состоянии он не
активен, но в процессе метаболизма превращасгся в активный дезметилдиазепам, ко-
36
СЕДАТИВНО-СНОТВОРНЫЕ СРЕДСТВА
торый в свою очередь метаболизируется в нозепам (оксазепам), также обладающий
фармакологической активностью.
75. Какие бензодиазепины превращаются в активные метаболиты?
В активные метаболиты превращается хлордиазепоксид (хлозепид), дезметилди-
азепам, диазепам (сибазон) и флуразепам. Они подвергаются внутрипеченочной
рециркуляции, что и определяет относительно длительный период их полужизни.
Активные вещества образуются и при метаболизме альпразолама и триазолама, но они
быстро инактивируются, соединяясь с глюкуроновой кислотой, и поэтому обладают
относительно коротким периодом полужизни.
16. Почему при бессоннице типа «раннего пробуждения» применяют
именно флуразепам?
Флуразепам быстро превращается в гидроксиэтилфлуразепам (основной
метаболит) и N-дезалкилфлуразепам. Эти метаболиты сохраняют фармакологическую
активность, что и обусловливает относительно продолжительное действие флуразепама.
17. Назовите область применения лоразепама.
Лоразепам используют в качестве снотворного средства. Он обладает
длительным периодом «полужизни» и применяется при бессоннице типа «раннего
пробуждения». Лоразепам используют также в качестве анксиолитика и миорелаксанта.
18. Обсудите фармакокинетику лоразепама.
Как и большинство бензодиазепинов, лоразепам активно связывается с белками
плазмы (более 85%). Период его «полужизни» в сыворотке составляет примерно
12-15 часов. Лоразепам метаболизируется в печени и быстро превращается в
неактивный глюкуронид. Выводится в основном почками, но небольшое его количество
попадает в желчь.
19. Назовите основной побочный эффект бензодиазепинов?
Дозозависимая антероградная амнезия.
20. Почему в качестве средства для засыпания применяют именно
триазолам?
Для триазолама характерно быстрое начало (через 30-60 минут) и малая
продолжительность действия B-4 часа). Поэтому он и применяется для индукции сна, но
не при бессоннице типа «раннего пробуждения».
21. Опишите побочные эффекты триазолама.
При хроническом применении триазолама к нему может развиться привыкание.
В часы бодрствования наблюдается также феномен «отдачи»: повышенная тревож-
СЕДАТИВНО-СНОТВОРНЫЕ СРЕДСТВА
37
ность. Иногда, особенно у пожилых пациентов, возникает спутанность сознания и
нарушаются двигательные функции.
22. Назовите основные области применения алпрозалама.
Алпрозолам применяют при хронических тревожных или панических
состояниях при отсутствии поведенческих сдвигов.
23- Какова терапевтическая широта диазепама?
Кривая доза — реакция для диазепама — более пологая, чем для других бензодиазе-
пинов. Тем не менее безопасный диапазон доз этого вещества остается очень большим.
24. Какие дозозависимые эффекты могут иметь место при приеме
диазепама (сибазона)?
Вначале диазепам может вызывать возбуждение, вслед за чем развивается седа-
тивный эффект и зависимые от дозы противосудорожное действие, расслабление
мышц, атаксию и сон.
25. Снимает ли диазепам возбуждение, вызванное фенамином
(амфетамином)?
Нет. Диазепам практически не действует на вегетативную нервную систему.
26. Каковы показания к применению диазепама?
Диазепам применяют для кратковременной терапии тревожных состояний и
устранения спазмов скелетных мышц при патологии центральных двигательных
нейронов (например, при церебральном параличе, атетозе). Диазепам можно
использовать и при абстинентном синдроме для снятия острого возбуждения, тремора и
предупреждения надвигающейся белой горячки.
27. Эффективен ли диазепам при психозах или депрессии?
Нет. Диазепам может вызывать парадоксальные реакции и попытки
самоубийства. Поэтому при психозах и депрессии он не показан.
28. Опишите симптомы передозировки диазепама.
Спутанность сознания, атаксия и ослабление рефлексов. При приеме очень
большой дозы возможно угнетение дыхания, замедление пульса и падение
артериального давления, вплоть до развития коматозного состояния.
29. Почему при неприятных для пациента процедурах (например, при
эндоскопии) применяют бензодиазепины?
Эти вещества обычно успокаивают пациента и, кроме того, могут вызывать
антероградную амнезию, устраняя воспоминания о неприятной процедуре.
38
СЕДАТИВНО-СНОТВОРНЫЕ СРЕДСТВА
30. Ослабляют ли беизодиазепииы способность к обучению?
Да. Они ослабляют кратковременную память (антероградная амнезия), но не
влияют на долговременную.
31. Почему кривая доза — реакция для бензодиазепинов отражает их
большую безопасность по сравнению с другими седативно
снотворными средствами (например, барбитуратами)?
Причина заключается в том, что при стимуляции определенных бензодиазепино-
вых рецепторов возникают эффекты, противоположные обычным эффектам этих
веществ, вследствие чего вещество действует как обратный агонист. Поскольку эти
рецепторы относительно малочувствительны, они стимулируются лишь высокими
дозами вещества. Таким образом, по мере увеличения концентрации вещества в
плазме и развития наркоза эти менее чувствительные рецепторы активируются и
дальнейшее увеличение дозы приводит к эффекту, противодействующему
угнетению дыхания и развитию комы (рис. 12).
смерть
седативный
эффект
доза
Рис. 12.
32. Помогает ли флумазенил при угнетении дыхания, вызванном
передозировкой бензодиазепинов?
Нет. Флумазенил блокирует центральные бензодиазепиновые рецепторы и
применяется главным образом для восстановления сознания при передозировке
бензодиазепинов. Его используют также для ускорения пробуждения пациента после
окончания процедур, проводимых с использованием бензодиазепинов.
33. Противодействует ли флумазенил центральным эффектам
седативно-снотворных средств, не относящихся к агонистам
бензодиазепиновых рецепторов?
Нет. Его эффекты специфичны по отношению к действию бензодиазепинов.
СЕДАТИВНО-СНОТВОРНЫЕ СРЕДСТВА
39
34. Опишите фармакокинетику и способы введения флумазенила.
Флумазенил, введенный внутривенно, быстро начинает действовать и быстро мета-
болизируется в печени (Т1/2 = 50-70 минут). Поскольку эффекты большинства бензо-
диазепинов сохраняются гораздо дольше, флумазенил приходится вводить часто.
35. К какой группе соединений принадлежит золпидем и с какой целью
применяется?
Золпидем принадлежит к классу имидазолпиридинов и применяется как
снотворное средство. Его не относят к бензодиазепинам.
36. Каков механизм действия золпидема?
Золпидем действует на хлорные каналы через подтип омега-1 бензодиазепи-
новых рецепторов. Подобно бензодиазепинам, он потенцирует эффекты ГАМК.
31. Обладает ли золпидем противосудорожным или миорелаксирую-
щим действием?
Нет.
38. С какой целью в основном применяется золпидем?
Благодаря быстрому началу и малой продолжительности действия (примерно
4 часа) золпидем применяется лишь при бессоннице, для которой характерно
нарушение засыпания. При бессоннице типа «раннего пробуждения» он не
эффективен.
39. Какого результата следует ожидать при совместном
применении золпидема с другими соединениями, угнетающими ЦНС (например, с
этанолом)?
Совместное применение таких веществ, особенно в больших дозах, может
сопровождаться синергизмом, проявляющимся угнетением дыхания.
40. Нарушает ли золпидем структуру сна?
В снотворных дозах золпидем не влияет на фазу быстрого сна (REM). Однако в
больших дозах он может укорачивать REM-фазу
41. Опишите метаболизм золпидема.
Золпидем быстро метаболизируется в печени, подвергаясь окислению и гидро-
ксилированию. Образующиеся метаболиты не активны.
42. Когда применяют буспирон?
Буспирон применяют кратковременно в качестве анксиолитика при
психоневрозах.
40
СЕДАГИВНО-СНОТВОРНЫЕ СРЕДСТВА
43. К какой группе соединений принадлежит буспирон?
Буспирон относят к группе азаспиродекандиона.
44. Какое механизм действия буспирона?
Механизм действия буспирона выяснен недостаточно. Однако его эффекты
сходны с эффектами агонистов-антагонистов дофаминовых D2-рецепторов и агонистов
серотониновых 5НТ1А-рецепторов. Сочетание таких эффектов обусловливает
ощущение благополучия.
45. Активирует ли буспирон ГAМК-бензодиазепиновый рецепторный
комплекс?
Нет. Буспирон не обладает активностью бензодиазепинов.
46. Опишите фармакокинетику буспирона.
Всасываясь в желудочно-кишечном тракте, буспирон подвергается многим
превращениям в фазе I метаболизма. В основном он окисляется в микросомах
печени и образует фармакологически активные метаболиты. При многократном
приеме постоянный уровень вещества в плазме достигается через 2-3 дня.
БАРБИТУРАТЫ
41. Опишите механизм действия барбитуратов.
Барбитураты связываются с барбитуратными рецепторами (см. рис 11).
Активация этих рецепторов потенцирует эффекты ГАМК и усиливает поток ионов хлора
через мембрану нейрона, приводя к ее частичной гиперполяризации и снижению
проницаемости. Так как барбитуратный рецептор расположен вблизи рецепторов
бензодиазепинов и ГАМК, барбитураты усиливают взаимодействие этих соединений
с их рецепторами.
48. Опишите общее влияние барбитуратов на ЦНС.
Барбитураты вызывают общее угнетение функций ЦНС
49. Опишите метаболизм барбитуратов.
Барбитураты подвергаются действию цитохрома Р450 печени. Большинство
промежуточных продуктов метаболизма связывается с глюкуроновой кислотой и
выводится с мочой.
50. Какой из имеющихся в продаже барбитуратов обладает
наиболее продолжительным действием?
Фенобарбитал. Период его «полужизни» составляет 72 часа. Центральные эффекты
(нарушение координации движений, нарушение мыслительных процессов и
неадекватность суждений) могут сохраняться несколько дней посте прекращения его приема.
СЕДАТИВНО-СНОТВОРНЫЕ СРЕДСТВА
41
51. Опишите влияние системного ацидоза на действие фенобарбитала.
В условиях системного ацидоза действие фенобарбитала усиливается, так как
ионизационное равновесие сдвигается влею. Поскольку фенобарбитал представляет собой
слабую кислоту, при низких значениях рН он меньше ионизируется и в большем
количестве проникает в ЦНС (Вспомните, что вещества способны проникать через гемато-
энцефалический барьер только в неионизированной форме).
52. Опишите распределение фенобарбитала.
Поскольку фенобарбитал относительно слабо растворяется в липидах, он
распределяется в организме довольно медленно. Проникает во все ткани организма.
Фенобарбитал связывается с белками плазмы лишь в умеренной степени B0-40%).
53. Какие из барбитуратов обладают самым кратковременным
действием?
Веществами ультракороткого действия являются метогекситал и тиопентал. Пен-
тобарбитал и секобарбитал действуют дольше и причисляются к веществам
короткого действия.
54.Какой из барбитуратов начинает действовать наиболее быстро?
Секобарбитал, так как он лучше других барбитуратов растворяется в липидах.
55. С какой целью применяют секобарбитал?
Секобарбитал применяют (непродолжительно) при бессоннице, а также для
купирования эпилептического статуса. Его используют и для устранения у больного чувства
страха перед операцией, и для ослабления психомоторного возбуждения при психозах.
56. Опишите применение барбитуратов для снижения уровня
билирубина в сыворотке.
Такие соединения, как фенобарбитал, амобарбитал (эстимал) и бутабарбитал,
индуцируют синтез глюкуронилтрансферазы — облигатного фермента метаболизма
билирубина. Поэтому их можно применять при хроническом холестазе.
Фенобарбитал используют для снижения уровня билирубина в сыворотке и у новорожденных.
51. К чему может привести быстрое внутривенное введение
амобарбитала или бутабарбитала?
Быстрое введение этих веществ может вызвать тяжелое угнетение дыхания, а в
дальнейшем — кому и смерть.
58. Назовите главные цели применения бутабарбитала.
Бутабарбитал применяют в качестве успокаивающего средства в дневные часы, для
снятия страха перед операцией, а также при бессоннице (кратковременно).
42
СЕДАТИВНО-СНОТВОРНЫЕ СРЕДСТВА
59. Обсудите фармакокинетику бутабарбитала.
Действие бугабарбитала развивается через 60 минут и сохраняется 6—8 часов Он
быстро распределяется во всех жидких средах и тканях и плохо связывается с белками плазмы
В ходе его печеночного метаболизма образуются неактивные соединения, выводимые с
мочой. Лишь очень небольшая часть бугабарбитала выводится в неизмененном виде.
60. С какой целью применяют метогекситал?
Метогекситал можно применять как самостоятельное средство для
кратковременного и вводного наркоза, а также в сочетании с местноанестезирующими
средствами.
61. Сравните действие тиобарбитуратов — метогекситала и
тиопентала.
Метогекситал более липофилен и поэтому начинает действовать быстрее. Он лишь
в минимальной степени накапливается в жировой ткани, действует коротко,
восстановление происходит быстро. По активности он примерно вдвое превосходит тиопентал.
62. Каковы особенности миорелаксации, наблюдаемой при
применении метогекситала?
Сам по себе метогекситал не обладает миорелаксирующим свойствами. Поэтому
его применяют вместе с миорелаксантами. В отличие от тиопентала он не снимает
возбуждение, наблюдающееся при выходе из наркоза.
63. Развиваютсяли токсические явления при повторном применении
метогекситала?
Нет. Метогекситал не накапливается в жировой ткани, и поэтому его
многократное использование относительно безопасно.
64. Опишите противосудорожные свойства барбитуратов.
Барбитураты, как правило, вызывают общее торможение, угнетая синаптическую
передачу, повышая порог электровозбуждения двигательной зоны нейронов коры
головного мозга. Поэтому они уменьшают судорожную готовность.
65. Какие седативно-снотворные вещества можно применять для
предотвращения симптомов абстиненции при алкоголизме?
С этой целью применяют как барбитураты, так и бензодиазепины.
66. Какие седативно-снотворные вещества относятся к группе пипе-
ридиндиона?
К этой группе принадлежат «старые» седативно-снотворные средства, такие, как
глютетимид и метиприлон.
СЕДАТИВНО-СНОТВОРНЫЕ СРЕДСТВА
43
67. Объясните опасность длительного приема хлоралгидрата в
качестве снотворного.
Хлоралгидрат превращается в два основных метаболита, один из которых, хотя и
сохраняет фармакологическую активность, но мало токсичен (трихлорэтанол), а
второй — токсичен (трихлоруксусная кислота). Трихлорэтанол очень быстро
исчезает из организма (период «полужизни» менее 10 часов), тогда как трихлоруксусная
кислота выводится гораздо медленнее и при ежедневном приеме хлоралгидрата
накапливается в организме.
ЭТАНОЛ
68. В каких ситуациях этанол служит лечебным средством?
Этанол применяют при отравлении метанолом или этиленгликолем
(«антифризом»).
69. Опишите действие этанола при отравлении другими спиртами
(например, метанолом или этиленгликолем).
Токсичные спирты метаболизируются алкогольдегидрогеназой, которая
осуществляет и первый этап метаболизма этанола. Токсичны не столько сами исходные
вещества, сколько их метаболиты, образующиеся при дегидрировании. Вводимый с
лечебной целью этанол конкурирует с этими веществами за фермент и тем самым
уменьшает образование их токсичных метаболитов и обеспечивает их выведение с
мочой в неизмененном виде.
70. Опишите механизм угнетения функций ЦНС под действием
этанола.
Этанол увеличивает текучесть мембран нейронов, потенцирует конформацион-
ные изменения рецепторов ГАМК и усиливает поток ионов хлора через мембрану.
Это приводит к снижению возбудимости клеток
11. Возникает ли привыкание к этанолу?
Да. Этанол индуцирует синтез ферментов собственного метаболизма и поэтому
при хроническом его потреблении метаболизм ускоряется и развивается привыкание.
12. Опишите метаболизм этанола.
Метаболизм этанола осуществляется в два этапа (рис. 13) и следует кинетике
нулевого порядка. Попадая в печень, он вначале окисляется алкогольдегидрогеназой с
образованием ацетальдегида (который, если следующий этап метаболизма
заблокирован, диссоциирует на метанол и формальдегид). Затем ацетальдегид под
действием альдегидцегидрогеназы превращается в ацетат, поступающий в цикл лимонной
кислоты.
44
СЕДАТИВНО-СНОТВОРНЫЕ СРЕДСТВА
этанол
алкогольдегидрогеназа
ацетальдегид метанол и формальдегид
альдегиддегидрогеназа
ацетат тетурам (дисульфирам)
Рис. 13.
73. Сопровождается ли алкоголизм перекрестной толерантностью
к другим нейротропным средствам?
Да. Бензодиазепины, барбитураты и этанол — все эти средства индуцируют
толерантность друг к другу.
74. Объясните механизм действия тетурама (дисулъфирама).
Тетурам ингибирует альдегиддегидрогеназу Поэтому при приеме этанола
образуются повышенные количества ацетальдегида — предшественника токсических
продуктов метанола и формальдегида (см. рис 13). Повышение уровня этих соединений
в организме вызывает тошноту, одышку и снижение артериального давления
(вследствие снижения общего периферического сопротивления), сопровождающееся
тахикардией.
75. Обсудите влияние тетурама (дисулъфирама) на симпатическую
нервную систему
Тетурам ингибирует дофамин-бета-гидроксилазу в адренергических нейронах и
тем самым дозозависимым образом снижает активность симпатической нервной
системы.
4. ПРОТИВОСУДОРОЖНЫЕ СРЕДСТВА
ОБЩИЕ ПРИНЦИПЫ
/. Опишите общий принцип действия противосудорожных средств.
Судороги возникают вследствие нарушения возбудимости и проводимости в
центральной нервной системе. Противосудорожные средства снижают возбудимость
нейронов и придают им большую рефрактерность к стимуляции.
2. Каковы механизмы терапевтического действия
противосудорожных средств?
¦ Потенцирование эффектов или повышение уровня ГАМК (тормозного нейроме-
диатора). Под влиянием ГАМК возрастает поток ионов хлора через мембрану
нейрона, что увеличивает отрицательный заряд ее внутренней поверхности по отношению
к внешней и повышает порог возбудимости. Нейрон становится менее возбудимым.
• Уменьшение проницаемости мембраны к ионам натрия, что снижает амплитуду
потенциалов действия.
* Повышение проницаемости мембраны к ионам калия, что снижает
чувствительность клеток к стимуляции.
• Модуляция эффектов возбуждающих нейромедиаторов.
¦ Снижение высвобождения ионов кальция, необходимого для синаптической
передачи.
3. Почему для ликвидации судорог не использут системное введение ГАМК?
При физиологическом рН ГАМК обладает зарядом и поэтому не проникает через
гематоэнцефалический барьер.
4. Немедленно ли проявляется эффект противосудорожных средств?
Нет. Эффект возникает лишь по достижении терапевтического уровня конент-
рации лекарственного вещества в организме. Максимальный клинический
эффект наблюдается тогда, когда содержание этого вещества становится
постоянным, на что требуется приблизительно пять периодов «полужизни».
5. Можно ли сразу отменять противосудорожные средства?
Нет. Быстрое прекращение лечения противосудорожными средствами может
спровоцировать у больного эпилептический статус.
6. Опишите порядок замены применяемых противосудорожных средств.
Новое средство, как правило, начинают применять, не отменяя старое.
Дозировки старого средства начинают снижать по мере повышения уровня концент-
46
ПРОТИВОСУДОРОЖНЫЕ СРЕДСТВА
рации нового препарата в плазме. Полностью отменить старое средство можно
лишь по достижении постоянного уровня концентрации нового препарата.
7. Можно ли примененять противосудорожные средства при
беременности?
Вероятность возникновения судорог при беременности возрастает из-за
общефизиологических сдвигов и изменения кислотно-щелочного равновесия. Отменять противосу-
дорожную терапию при беременности не следует. Однако многие противосудорожные
вещества [например, ариметин (триметадион), натрия вальпроат, дифенин (фенитоин)]
могут обусловливать пороки развития плода и при беременности противопоказаны.
8. Какие противосудорожиые средства эффективны при
эпилептическом статусе?
Лоразепам или диазепам при внутривенном введении. Эпилептический статус
определенного генеза купируется также внутривенным введением секобарбитала
или дифенина (фенитоина).
ДИФЕНИН (ФЕНИТОИН)
9. Каков механизм действия дифенина (фенитоина)?
Дифенин изменяет активность натриевых, калиевых и кальциевых каналов в
мембранах возбудимых клеток. При терапевтическом уровне концентрации
дифенина его эффект определяется блокадой преимущественно натриевых
каналов.
10. Опишите влияние дифенина на выделение нейромедиаторов.
Дифенин влияет на высвобождение норадреналина, ацетилхолина и серотонина,
а также возбуждающих аминокислот.
11. Назовите побочные эффекты дифенина.
Частый побочный эффект — «кореподобная» сыпь, которая при продолжении
терапии исчезает. У некоторых пациентов возникает крапивница, что свидетельствует
о развитии аллергии к данному веществу. Другие побочные эффекты включают
подавленное настроение по утрам (вероятно, из-за изменения уровня серотонина),
гиперплазию десен и гирсутизм.
12. Опишите распределение дифенина в организме.
Дифенин активно связывается белками плазмы. Он липофилен и поэтому
проникает в спиномозговую жидкость, мышцы, жировую ткань и головной мозг,
где связывается и накапливается в эндоплазматическом ретикулуме клеток.
ПРОТИВОСУДОРОЖНЫЕ СРЕДСТВА
47
23. Опишите метаболизм дифенина.
В ходе фазы I метаболизма дифенин подвергается гидроксилированию в
пара-положении. В результате образуется промежуточный продукт E-ОН-фенил-5-фенилгиданто-
ин), который в ходе фазы И соединяется с глюкуроновой кислотой и выводится с мочой.
14. Как дифенин выводится из организма?
Небольшие количества вещества выводятся в неизмененном виде. Основное же
количество покидает организм в виде глюкуронида. Выведение дыфенин зависит от дозы.
15. Опишите кинетику элиминации дифенина.
Ферменты метаболизма дифенина насыщаемы. Поэтому при очень небольшом его
уровне в плазме элиминация следует кинетике перюго порядка. Однако при
терапевтическом уровне концентрации вещества ферменты его метаболизма оказываются
насыщенными; метаболизму подвергается все меньшая часть содержащегося в плазме
дифенина. На верхнем уровне терапевтической широты его концентрация в плазме
резко увеличивается уже при очень небольшом повышении дозы, заметно удлиняется
и период «полужизни» дифенина, что сопровождается токсическими эффектами.
16. Каков период «полужизни» дифенина?
На нижней границе и в середине терапевтической широты период «полужизни»
дифенина колеблется от 12 до 24 часов. По мере увеличения дозы он увеличивается
до 36 часов и более.
/7. Объясните возможность предотвращения больших судорожных
припадков с помощью дифенина.
Дифенин ингибирует тоническую фазу большого судорожного припадка,
стабилизируя состояние возбудимой ткани ствола головного мозга.
18. Когда применяют дифенин с профилактической целью?
Дифенин применяют для предупреждения припадков эпилепсии. Он особенно
эффективен при тонико-клонических и психомоторных припадках.
19. Помогает ли дифенин при малых эпилептических припадках?
Нет. Не исключено, что это вещество даже увеличивает частоту малых
судорожных припадков.
КАРБАМАЗЕПИН
20. Когда применяют карбамазепин?
Карбамазепин применяется для профилактического лечения и лечения
частично и психомоторных припадков. Его используют также при невралгии тройнично-
48
ПРОТИВОСУДОРОЖНЫЕ СРЕДСТВА
го нерва и, в качестве дополнительного средства, в лечении
маниакально-депрессивных расстройств.
21. Опишите механизм действия карбамазепина.
Карбамазепин понижает возбудимость нервных клеток, уменьшая
проницаемость мембран для натрия.
22. Обсудите применение карбамазепина приманиакально
депрессивных состояниях.
Структурно карбамазепин близок к трициклическим антидепрессантам и
обладает слабой антидепрессантной активностью. Угнетение возбудимости нейронов
коры головного мозга вследствие блокады натриевых каналов позволяет применять
карбамазепин (в качестве дополнительного средства) и в лечении острой мании.
25. Объясните влияние карбамазепина на сердце.
Карбамазепин подавляет автоматизм желудочков сердца, замедляет проведение
импульсов в атриовентрикулярном узле и тормозит деполяризацию (фаза 4). Эти
эффекты отчасти определяются холиноблокирующими свойствами вещества.
24. Связывается ли карбамазепин с белками плазмы?
Да. До 70-80% вещества присутствует в плазме в связанном с белками виде.
25. Как соотносятся концентрации свободного карбамазепина в
слюне и плазме?
Концентрации свободного вещества в этих биологических средах одинаковы.
26. Как меняется период «полужизни» карбамазепина при его
длительном применении?
При однократном введении карбамазепина период ею «полужизни» в сыворотке —
36 часов. Однако карбамазепин индуцирует синтез ферментов собственного
метаболизма и поэтому при длительном приеме период его «полужизни» укорачивается
примерно до 16-24 часов. Период «полужизни» карбамазепина неодинаков у разных
больных и уменьшается при одновременном введении с другими прагивосудорожными
средствами.
21. Опишите метаболизм карбамазепина.
В метаболизме карбамазепина основную роль играет ОТ ЗА4 изофермент цито-
хрома Р450 печени. Главный метаболит карбамазепина — фармакологически
активный 10,10 эпоксид, который в ходе фазы II метаболизма конъюгируется с остатком
глюкуроновой кислоты. Карбамазепин — мощный индуктор ферментов и, индуцируя
синтез цитохрома Р450, ускоряет свой собственный метаболизм.
ПРОТИВОСУДОРОЖНЫЕ СРЕДСТВА
49
28. Назовите побочные эффекты карбамазепина.
Карбамазепин обладает умеренным холиноблокирующим действием,
вследствие чего может вызывать сухость во рту и запор. Его центральные эффекты
включают сонливость, атаксию, диплопию, нарушение аккомодации, головокружение
и головную боль, более выраженные при передозировке вещества. Могут иметь
место также эритродермия, светобоязнь и кожная сыпь, а также (в редких
случаях) синдром Стивенса—Джонсона (системный волчаночно-подобный синдром).
К другим серьезным побочным эффектам карбамазепина относятся подавление
автоматизма желудочков сердца, редко изменения крови (например, агранулоци-
тоз, лейкопения, тромбоцитопения и апластическая анемия). Поскольку вещество
метаболизируется в печени, иногда наблюдаются также печеночная обтурацион-
ная желтуха.
29* Почему карбамазепин следует применять с осторожностью при
аллергии к трициклическим антидепрессантам (амитриптилину нор-
триптилину)?
Карбамазепин имеет сходную с этими веществами трициклическую структуру и
также может вызывать аллергические реакции.
30. Эффективен ли карбамазепин при малых припадках или миокло-
нус-эпилепсии?
Нет. Он наиболее эффективен при височнодолевой эпилепсии
(генерализованных припадках).
31. Опишите возможность применения карбамазепина при
беременности.
При беременности, особенно в течение I триместра, следует по возможности
избегать применения карбамазепина. Независимо от вида используемых противосудо-
рожных средств, перед и во время беременности целесообразно принимать фолие-
вую кислоту, а в последнем триместре — и витамин К, оказывающие защитное
действие на организм матери и плода.
32. Попадает ли карбамазепин в грудное молоко?
Да. У грудных детей могут наблюдаться повышенная сонливость и аллергические
Реакции на карбамазепин.
33. Какие обследования необходимы при длительном применении
карбамазепина?
Регулярно следует производить полный анализ крови, чтобы не пропустить
признаки угнетения костномозгоюго кроветворения. Кроме того, особенно у пожилых
лиц, нужно следить за состоянием печени (проводя функциональные печеночные
50
ПРОТИВОСУДОРОЖНЫЕ СРЕДСТВА
пробы). Карбамазепин может действовать и на зрение. Поэтому необходимо
регулярно проводить офтальмологические обследования.
34. Опишите эффективность контрацептивов у женщин,
получающих карбамазепин.
Поскольку карбамазепин индуцирует синтез ферментов печени, в том числе и
тех, которые разрушают гормональные контрацептивные средства, эффективность
последних может снижаться.
35. Почему необходимо особенно тщательно наблюдать за больными,
одновременно получающими карбамазепин и изониазид?
Карбамазепин потенцирует действие изониазида, который в таких случаях может
оказывать токсическое влияние на печень.
КЛОНАЗЕПАМ
36. Когда применяют клоназепам?
Клоназепам показан при миоклонус-эпилепсии и акинетических припадках, а
также при малых эпилептических припадках.
37. Каков период «полужизни» клоназепама?
От 18 до 50 часов.
38. Опишите метаболизм и выведение клоназепама.
Клоназепам метаболизируется преимущественно в печени с образованием
неактивных метаболитов, которые выводятся с мочой. Очень небольшая часть
вещества (до 0,5%) попадает в мочу в неизмененном виде. До 25-27% могут
выводиться в неизмененном виде с желчью.
39. Можно ли применять клоназепам при закрытоугольной форме
глаукомы?
Нет. Это вещество может усиливать проявления такой глаукомы.
40. Почему клоназепам противопоказан больным, страдающим
одновременно различными формами эпилепсии?
У таких больных клоназепам может увеличивать частоту тонико-клонических
судорог (больших припадков эпилепсии).
41. Опишите возможный результат одновременного введения
клоназепама и натрия вальпроата.
Сочетание этих веществ может спровоцировать эпилептический статус.
ПРОТИВОСУДОРОЖНЫЕ СРЕДСТВА 51
42. Какие осложнения могут наблюдаться при применении кланазепама
на фоне хронических заболеваний верхних дыхательных путей?
Клоназепам усиливает секрецию желез верхних отделов дыхательных путей и
усугубляет признаки заболеваний органов дыхания. Могут также возникать одышка
и угнетение дыхания, что отчасти объясняется влиянием клоназепама на
мускулатуру диафрагмы.
43. Какие побочные эффекты чаще всего наблюдаются при
применении клоназепама?
Наиболее серьезные побочные проявления, такие, как седативный эффект и атаксия,
связаны с угнетением ЦНС Иногда наблюдаются и нарушения поведения.
44. Опишите возможные нарушения поведения при применении
клоназепама.
Прием клоназепама может сопровожаться агрессивностью,
безапелляционностью суждений, гиперактивностью, возбуждением, депрессией, эйфорией,
раздражительностью, забывчивостью и спутанностью сознания. Такие сдвиги чаще
наблюдаются у больных с длительными судорожными расстройствами или у страдающих
психическими заболеваниями.
45. Сопровождается ли применение клоназепама
дерматологическими симптомами?
Да. При введении клоназепама может появляться неспецифическая сыпь,
крапивница, зуд, а также отек лица и глазных век
БАРБИТУРАТЫ
46. С какой целью используют барбитураты?
Барбитураты применяются в основном как седативно-снотворные средства, но
могут использоваться и для подавления распространения судорожной активности в
коре, таламусе и лимбической системе головного мозга.
41. Объясните эффект фенобарбитала при судорожных
расстройствах.
Фенобарбитал неспецифически угнетает активность ЦНС, что позволяет
применять его при судорогах различного типа. У детей фенобарбитал можно
использовать в качестве монотерапии, но у взрослых его обычно применяют в
сочетании с другими средствами.
48. Как назначают фенобарбитал?
Фенобарбитал назначают как внутрь, так и парентерально (в виде натриевой соли).
52
ПРОТИВОСУДОРОЖНЫЕ СРЕДСТВА
49. Опишите всасывание фенобарбитала.
При пероральном приеме фенобарбитал хорошо всасывается из кишечника (на
70-90%), но пища задерживает его всасывание. Максимальная концентрация в
плазме после приема внутрь достигается через 12-18 часов.
50. Почему постоянная концентрации фенобарбитала в плазме
крови достигается лишь через несколько недель после начала его приема?
Ежедневный прием внутрь в течение нескольких недель необходим из-за крайне
длительного периода «полужизни» этого вещества G2 часа).
51. Как быстро начинает действовать фенобарбитал при
внутривенном введении?
При внутривенном введении действие фенобарбитала начинается менее чем
через 5 минут, тогда как максимальная концентрация в плазме достигается примерно
через 30 минут.
52. Обладает ли фенобарбитал в противосудорожных дозах седа-
тивным действием?
Да. Наименьшая концентрация в плазме, при которой проявляется противосу-
дорожный эффект, колеблется от 10 до 40 мкг/мл; седативный эффект возникает
при 10 мкг/мл.
53. При какой концентрации фенобарбитала в плазме крови
возможно развитие комы?
Кома развивается при концентрации фенобарбитала в плазме 50 мкг/мл и выше.
54. Каким образом при отравлении фенобарбиталом можно
ускорить его выведение из организма?
Путем ускорения выделения мочи [например, с помощью маннита (маннитола)] и
снижения ее кислотности [например, с помощью диакарба (ацетазоламида)].
55. Эффективен ли этаминал (пентобарбитал) при хронических
судорожных расстройствах у взрослых?
Нет. Он применяется главным образом при менингиальных судорогах, столбняке,
судорогах, связанных с алкогольной абстиненцией, отравлениями, хореей или эклампсией.
56. Опишите применение этаминала (пентобарбитала) при травме
головы или инсульте.
Введение этаминала помогает предотвратить кому в случаях ишемии мозга.
Этаминал применяют также при повышении внутричерепного давления вследствие
инсульта или травмы головы.
ПРОТИВОСУДОРОЖНЫЕ СРЕДСТВА
53
$7. Каким пугнем вводят этаминал?
Внутрь, парентерально и в клизмах.
$8. Сравните скорость всасывания этаминала при разных способах
его введения.
При ректальном или парентеральном введении этаминал всасывается быстрее,
чем при энтеральном. Натриевые соли этого вещества, напротив, при приеме внутрь
всасываются быстрее, чем другие его формы. Всасывание при введении внутрь
увеличивается также при большом разведении вещества или при приеме натощак.
59» Развивается ли привыкание к снотворному эффекту этаминала?
Да. Привыкание развивается примерно через 2 недели непрерывного его приема.
60. Опишите механизм противосудорожного действия секобарбитала.
Секобарбитал подавляет активность нейронов сенсорных отделов коры
головного мозга, снижает двигательную активность, угнетает функции ЦНС и вызывает
сонливость, седативный эффект и сон. Секобарбитал повышает порог стимуляции
нейронов двигательных отделов коры головного мозга, что и определяет его противосу-
дорожную активность.
61. Почему секобарбитал применяют при инсульте или травме головы?
Секобарбитал в высоких дозах оказывает защитное влияние на головной мозг,
ослабляя эффекты ишемии и увеличения внутричерепного давления.
62. Что такое гексамидин (примидон)?
Гексамидин — противосудорожное средство, по структуре сходное с фенобарбиталом
63. Назовите основные метаболиты гексамидина.
В печени из гексамидина образуются два метаболита, причем оба обладают
фармакологической активностью: фенобарбитал и фенилэтилмалонамид.
64. Когда применяют гексамидин?
Гексамидин эффективен при судорожных расстройствах любого типа, за
исключением малых припадков («абсанс-судорог»).
ВАЛЫ1РОЕВАЯ КИСЛОТА И ЕЕ ПРОИЗВОДНЫЕ
65. Когда применяют вальпроевую кислоту?
Вальпроевая кислота эффективно предупреждает простые и сложные «абсансы»
и парциальные припадки. Ее применяют также в качестве вспомогательного
средства при смешанных формах эпилепсии, малые и большие судорожные припадки.
54
ПРОТИВОСУДОРОЖНЫЕ СРЕДСТВА
66. Объясните механизм действия вальпроевой кислоты.
Считается, что вальпроевая кислота увеличивает концентрацию ГАМК, которая
снижает частоту разрядов нейронов. Вальпроевая кислота может и прямо влиять на
мембрану нейронов, блокируя потенциалзависимые натриевые каналы и снижая
тем самым поступление натрия в клетки.
61. Опишите всасывание вальпроевой кислоты и ее натриевой соли
(натрия вальпроат, ацедипрол).
Эти вещества почти полностью всасываются в двенадцатиперстной кишке.
Натриевая соль вальпроевой кислоты имеет менее кислую реакцию и выпускается в
покрытых оболочкой таблетках. В двенадцатиперстной кишке соль диссоциирует на
вальпроат и натрий (рис. 14).
CHg-C^-Ch^-CH-Cb^-Ch^-CHg
< Л Na+
оч о-
i
СН3-СН2-СН2-СН-СН2~СН2-СНз
Рис. 14.
68. Что такое дивальпроекс?
Этот препарат состоит из смеси вальпроевой кислоты и вальпроата натрия (см.
рис. 14) в соотношении 1:1. Выпускается в покрытых оболочкой таблетках.
69. Когда применяют дивальпроекс?
Препарат применяют при малых или парциальных судорогах тонико-клоничес-
кого типа. Он используется также в лечении биполярной патологии.
10. Как вводят натрия вальпроат и дивальпроекс?
Дивальпроекс вводят только внутрь, тогда как натрия вальпроат можно вводить и
внутривенно.
11. Как скажется прием антацидов на всасывании вальпроевой
кислоты?
Так как вальпроевая кислота легко всасывается из кислой среды желудка, прием
антацидов, блокаторов гистаминовых Н2-рецепторов или ингибиторов протоново-
го насоса снижает ее всасывание.
ПРОТИВОСУДОРОЖНЫЕ СРЕДСТВА
55
72. Onuwumeраспределение вальпроевой кислоты в организме.
Вальпроевая кислота обладает высокой липофильностью, но при
физиологическом значении рН почти полностью ионизируется. Она также более чем на 90%
связывается с белками. Поэтому объем распределения этого вещества относительно
невелик, т.е. ограничивается внеклеточной жидкостью.
73. Как зависят эффекты вальпроевой кислоты от ее дозы?
Между дозой вальпроевой кислоты и ее эффектами нет линейной
зависимости. В низких дозах она ускоряет свой собственный метаболизм, и ее уровень
оказывается меньше терапевтического. С увеличением дозы и повышением уровня в
сыворотке степень связывания вальпроевой кислоты с белками снижается (в силу
насыщения связывающих мест) и концентрация ее свободной формы возрастает,
что может привести к проявлению токсических эффектов, особенно если
клиренс увеличивается медленнее, чем вводимые дозы. Это наблюдается, например,
при одновременном введении веществ, снижающих активность микросомальных
оксидаз или конкурирующих за места взаимодействия с глюкуронидазами.
74. Опишите метаболизм и выведение вальпроевой кислоты.
Вальпроевая кислота окисляется микросомальными оксидазами, а в фазе II
метаболизма соединяется с остатками глюкуроновой кислоты. Глюкурониды
выделяются из организма с мочой.
75. Образуются ли в ходе метаболизма вальпроевой кислоты
активные продукты?
Да. Идентифицирован по крайней мере один метаболит, по активности не
уступающий исходному веществу.
76. Каков период «полужизни» вальпроевой кислоты?
При нормальной функций почек и печени он колеблется от 6 до 18 часов.
77. Изменяется ли период «полужизни» вальпроевой кислоты при
хронических обструктивных заболеваниях легких?
Возможно, поскольку некоторые метаболиты вальпроевой кислоты выводятся с
выдыхаемым воздухом.
78. Расскажите об опасности применения вальпроевой кислоты в
педиатрической практике.
У детей, получающих вальпроевую кислоту, чаще возникают тяжелые гепато-
токсические эффекты, особенно если она применяется одновременно с другими
противосудорожными средствами. При использовании вальпроевой кислоты в
качестве монотерапии опасность значительно уменьшается. Самый высокий
56
ПРОТИВОСУДОРОЖНЫЕ СРЕДСТВА
риск гепатотоксичности (примерно 20-кратный) — у детей до двухлетнего
возраста. При необходимости применения этого вещества его не следует сочетать с
другими препаратами и следует тщательно контролировать состояние ребенка.
ЭТОСУКСИМИД (ЗАРОНТИН)
79. Что представляет собой это вещество, используемое в качестве
средства выбора при малых припадках эпилепсии?
Этосуксимид — противосудорожный препарат для приема внутрь —
представляет собой производное сукцинимида.
80. Можно ли применять этосуксимид в первом триместре беремен-
ности?
Да. Установлено, что этосуксимид обладает гораздо меньшим тератогенным
эффектом, чем другие противосудорожные средства.
81. Каков механизм действия этосуксимида?
Этосуксимид блокирует кальциевые каналы Т-типа в первичных афферентных
нейронах, которые, как полагают, играют роль в возникновении малых припадков эпилепсии.
82. Всасывается ли этосуксимид из желудочно-кишечного тракта?
Да. Однако постоянная концентрация этосуксимида в плазме создается лишь
через 4-7 дней после начала лечения.
83. Образуютсялиприметаболизме этосуксимид
Да. Фармакологической активностью обладает N-дезметилметсуксимид.
ЛАМОТРИДЖИН (ЛАМИКТАЛ)
84. Влияет ли ламотриджин на концентрацию фолиевой кислоты?
Нет. В отличие от других противосудорожных средств ламотриджин не влияет на
уровень фолата в организме.
85. Каков механизм действия ламотриджина?
Ламотриджин блокирует пресинаптические натриевые каналы, снижая тем
самым высвобождение возбуждающих нейромедиаторов.
86. Опишите влияние ламотриджина на выделение нейромедиаторов.
Ламотриджин, по-видимому, специфически действует на глутаматергические
нервные окончания. Влияние на высвобождение ГАМК, дофамина, ацетилхолина
или норадреналина не установлено.
ПРОТИВОСУДОРОЖНЫЕ СРЕДСТВА
57
81. Почему лечение такими противосудорожными препаратами, как
ламотриджин, может ослаблять долговременную память?
Глутамат активирует рецепторы N-метил-D-аспартата и играет роль в
закреплении долговременной памяти. Поэтому вызываемое ламотриджином угнетение
высвобождения глутамата может нарушать память.
88. Опишите метаболизм ламотриджина.
Ламотриджин разрушается микросомальными оксидазами в печени, а затем в
фазе II метаболизма конъюгируется с глюкуроновой кислотой. Эффект первого
прохождения через печень для этого вещества выражен весьма слабо.
89. Как ламотриджин выводится из организма?
Ламотриджин выводится почками, причем большая его часть — в виде конъюгата
с глюкуроновой кислотой. В неизмененном виде в моче обнаруживается не более
10% введенной дозы.
90. Как влияет одновременное введение вальпроевой кислоты на уро-
вень ламотриджина?
Вальпроевая кислота значительно замедляет клиренс ламотриджина, связывая
печеночные глюкуронидазы. При одновременном введении этих веществ период
полужизни ламотриджина возрастает более чем вдвое.
ГАБАПЕНТИН (НЕЙРОНТИН)
91. Опишите механизм действия габапентина.
В ЦНС габапентин связывается с белками, участвующими в высвобождении
глутамата. Тем самым он, вероятно, тормозит высвобождение глутамата, снижая
возбудимость и частоту разрядов нейронов.
92. Какая связь между эффектом габапентина и его структурой.
Габапентин — аналог ГАМК, и вначале считалось, что он действует через ГАМК-ер-
гический механизм.
93. Действует ли габапентин через ГАМК-ергические механизмы?
Нет. Габапентин не взаимодействует с рецепторами ГАМК и не замедляет ее
метаболизм.
94. Сравните эффекты габапентина и других противосудорожных
средств.
В отличие от веществ, изменяющих проницаемость мембран для натрия или
хлора и перекрестно взаимодействующих с рецепторами различных нейромеди-
58
ПРОТИВОСУДОРОЖНЫЕ СРЕДСТВА
аторов, габапентин не влияет на натриевые каналы и не связывается с
рецепторами бензодиазепинов, опиоидов, катехоламинов или ацетилхолина.
95. В чем преимущество применения габапентина в сочетании с дру-
гими противосудорожными средствами?
Поскольку габапентин действует не через обычные механизмы и практически не
связывается с рецепторами нейромедиаторов, его одновременное применение с
другими средствами сопровождается синергизмом. Это позволяет снижать дозы
противосудорожных веществ и сводить к минимуму их побочные эффекты, что
повышает переносимость препаратов.
96. Опишите всасывание габапентина.
Габапентин быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта, причем
независимо от приема пищи.
97. Опишите фармакокинетику габапентина.
Габапентин имеет большой объем распределения, растворяется в липидах и не
связывается с белками плазмы. В организме он не метаболизируегся и при использовании
в терапевтических дозах его элиминация следует линейной кинетике.
98. Каков период «полужизни» габапентина?
Не более 5-7 часов. Поэтому в сутки может потребоваться трехразовый прием
этого препарата.
99. Назовите побочные эффекты габапентина.
При применении габапентина наблюдается сонливость, головокружение,
атаксия, чувство усталости, нистагм, головная боль и тошнота.
100. Необходимо ли следить за состоянием крови при применении
габапентина?
Нет. Габапентин, по-видимому, не влияет на гематологические или
биохимические показатели крови, так что постоянные анализы не обязательны.
ВИГАБАТРИН (САБРИЛ)
101. Опишите механизм действия вигабатрина.
Вигабатрин тормозит метаболизм ГАМК, необратимо ингибируя ГАМК-транс-
аминазу. Это приводит к повышению концентрации ГАМК в среднем мозге. Ви габа-
трин не взаимодействует с рецепторами ГАМК и не влияет на ее обратный нейро-
нальный захват.
ПРОТИВОСУДОРОЖНЫЕ СРЕДСТВА 59
102. Когда применяют вигабатрин?
Вигабатрин применяется как дополнительное средство при лечении устойчивых
парциальных припадков. Он эффективен также при спастическом синдроме у
новорожденных и ГАМК-зависимых спазмах мускулатуры.
103. Опишите фармакокинетику вигабатрина.
Период «полужизни» вигабатрина в организме составляет 6-8 часов. Объем его
распределения невелик, и он слабо связывается с белками плазмы. Вигабатрин
выводится с мочой в неизмененном виде.
104. Каковы основные побочные эффекты вигабатрина?
Наиболее частый побочный эффект — сонливость (хотя у детей могут возникать
возбуждение и гиперактивность), сменяемая депрессией и нередко психозом.
Иногда появляются тошнота и рвота.
ТИАГАБИН (ГАБАТРИЛ)
105. Опишите механизм действия тиагабина.
Тиагабин блокирует обратный нейрональный захват ГАМК, что приводит к
увеличению концентрации этого нейромедиатора, увеличивающего ток ионов хлора
через клеточные мембраны.
106. Когда в основном применяют тиагабин?
Тиагабин применяют в качестве вспомогательного средства при
неподдающихся лечению парциальных припадках. В сочетании с другими противоэпи-
лептическими средствами тиагабин значительно снижает частоту судорожных
приступов (на 50% и более) примерно у 25% пациентов с устойчивыми
комплексными парциальными судорогами и у 32% пациентов с простым
комплексом судорог.
107. Опишите фармакокинетику тиагабина.
Тиагабин практически полностью всасывается в желудке и интенсивно
связывается с белками плазмы (на 96%) — преимущественно с сывороточным
альбумином и кислым а1-гликопротеином. В организме тиагабин, по-видимому,
окисляется ЗА-изоформой цитохрома Р450, а затем взаимодействует с глюкуроновой
кислотой. Тиагабин выводится с желчью и мочой. Период его «полужизни» у
взрослых больных составляет 7-9 часов, но на этот показатель влияют средства,
изменяющие уровень цитохрома Р450
5. АНТИДЕПРЕССАНТЫ
1. На какие физиологические процессы действуют антидепрессанты?
Антидепрессанты повышают содержание важнейших нейромедиаторов в ЦНС —
норадреналина и серотонина, которые улучшают настроение. Антидепрессанты
могут выступать также как агонисты рецепторов соответствующих нейромедиаторов.
2. Каковы важнейшие побочные эффекты антидепрессантов?
К побочным эффектам этих веществ относятся бессонница, угнетение высшей
нервной деятельности и нарушения функии сердечно-сосудистой системы,
связанные с холиноблокирующей активностью антидепрессантов и их прямым хи-
нидиноподобным влиянием на сердце.
3. Какой выраженный побочный эффект антидепрессантов связан с
их влиянием на окончания адренергических нервов?
Ортостатическая гипотензия.
4. Оцените обилую продолжительность действия антидепрессантов.
Обычно эти вещества действуют довольно длительно в силу своей липофиль-
ности и разнообразных метаболических превращений.
5. Почему к антидепрессантам редко развивается лекарственная
зависимость?
В отсутствие депрессии антидепрессанты не повышают настроение. В то же
время почти сразу после их приема возникают побочные эффекты. Эти свойства
ограничивают возможность злоупотребления этими средствами.
ТРИЦИКЛИЧЕСКИЕ АНТИДЕПРЕССАНТЫ
6. Каков общий механизм действия трициклических антидепрессантов?
Эти соединения блокируют обратный нейрональный захват катехоламинов и
индоламинов из синаптической щели, увеличивая количество медиатора,
стимулирующего постсинаптическую мембрану (рис. 15). Влияние на тот или иной
медиатор и выраженность эффекта зависят от конкретного соединения.
7. Расскажите о вторичных механизмах действия трициклических
антидепрессантов.
Поскольку терапевтический эффект возникает с большим латентным периодом,
считается, что действие этих соединений связано с их угнетающим влиянием на
функцию C-адренорецепторов в лимбической системе головного мозга. Повышен-
АНТИДЕПРЕССАНТЫ
61
резерпин и
аналогичные
вещества
ингибиторы
моноаминоксидазы
трициклические
соединения
(ИИОЗС)
Рис.15.
ный уровень норадреналина в синапсе со временем приводит к уменьшению
чувствительности и плотности этих рецепторов
8. Проявляется ли основной терапевтический эффект трицикличес-
ких антидепрессантов сразу же после начала лечения?
Нет. Хотя эти средства блокируют обратный нейрональный захват медиатора
в первые часы после введения, терапевтическое их действие проявляется лишь
через 3-5 недель. Однако побочные эффекты возникают гораздо раньше.
9. Назовите основные побочные эффекты трициклических
антидепрессантов.
Эти вещества оказывают седативное действие и вызывают ряд
неблагоприятных реакций. Основная и наиболее частая среди них — ортостатическая гипотен-
зия, К другим относятся: м-холиноблокирующие эффекты (например, сухость во
рту, запоры, задержка мочи, парез кишечника и тахикардия), снижение остроты
зрения, повышение внутриглазного давления, гинекомастия, галакторея и
снижение либидо. Иногда нарушается и толерантность к глюкозе.
10. Опишите общие закономерности фармакокинетики и фармако-
динамики трициклических антидепрессантов.
Эти соединения хорошо растворяются в жирах и прочно связываются с белками
плазмы и тканей. Объем их распределения очень велик. В организме они
подвергаются различным метаболическим превращениям, причем активные метаболиты
поступают в кишечно-печеночную рециркуляцию.
62
АНТИДЕПРЕССАНТЫ
11. Расскажите о метаболизме и выведении трициклических
антидепрессантов.
В ходе фазы I метаболизма под влиянием ферментной системы цитохром Р450-ок-
сидазы со смешанной функцией происходит либо гидроксилирование
ароматического кольца, либо N-деметилирование аминогруппы боковой цепи. Образующиеся
метаболиты фармакологически активны; они могут выводиться с желчью и всасываться
повторно. Гидроксилированные метаболиты далее взаимодействуют с глюкуроновой
кислотой (фаза II метаболизма) и выводятся с мочой.
12. Какова обычная продолжительность действия трициклических
антидепрессантов?
Из-за образования активных метаболитов эти вещества обычно действуют
длительно. Период «полужизни» имипрамина, например, может превышать 20
часов.
13. Влияют ли другие вещества (например, варфарин) на связывание
трициклических антидепрессантов с белками?
Нет. Трициклические антидепрессанты связываются преимущественно с а1-
гликопротеином, а не с альбумином.
14. Опишите влияние трициклических антидепрессантов на сердце.
Трициклические антидепрессанты замедляют проводимость, оказывая
прямое хинидиноподобное влияние на миокард. Это может быть преодолено их
выраженным м-холиноблокирующим действием и повышением симпатического
влияния.
15. Каков механизм холиноблокирующих эффектов трициклических
антидепрессантов?
Холиноблокирующие эффекты трициклических антидепрессантов обусловлены
непосредственной блокадой м-холинорецепторов. Этот эффект потенцируется
усилением адренергической активности.
16. Расскажите о неожиданностях в действии, возникающих при
совместном применении ингибиторов моноаминоксидазы и
трициклических антидепрессантов.
Ингибиторы моноаминоксидазы замедляют метаболизм норадреналина,
тогда как трициклические соединения, тормозя обратный нейрональный захват,
увеличивают содержание норадреналина в крови. Поэтому при совместном
применении этих веществ отмечается синергизм, что может вызывать
гипертонический криз.
АНТИДЕПРЕССАНТЫ
63
17. Опишите влияние алкоголя на пациентов, получающих
трициклические антидепрессанты.
В силу своего седативного действия алкоголь оказывается синергистом трицик-
лических антидепрессантов, усиливая, например, такие их эффекты, как седативное
действие, атаксию и диплопию.
18. Сравните действие нортриптилина, дезипрамиш(десметилими-
прамина) и имипрамина на серотонинергические и адренергические
нейроны.
Нортриптилин влияет на серотонинергические нейроны сильнее, чем на
адренергические. Имипрамин действует на нейроны обоих типов, но в ходе его
метаболизма образуется дезипрамин, который избирательно тормозит обратный захват
норадреналина.
19. Что лежит в основе классификации трициклических
антидепрессантов?
Строение циклов и боковых цепей трициклического ядра.
20. Каково значение боковых цепей трициклических
антидепрессантов для проявления эффектов этих соединений?
Значение Ихмеет число аминогрупп, присоединенных к трициклическому ядру.
Исходные вещества обычно представляют собой третичные амины, тогда как их
метаболиты — вторичные амины.
21. Назовите три группы трициклических антидепрессантов с
разной циклической структурой и приведите примеры.
Трициклические антидепрессанты делятся на три группы (рис. 16): дибензозепино-
вые (например, имизин), дибензоциклогептадиеновые (например, амитриптилин) и
дибензоксепиновые (например, доксепин). Дальнейшая классификация этих
соединении основана на строении боковой цепи трициклического ядра.
Дибензазепиновое ядро дибензоциклогептадиеновое ядро Дибензоксепиновое ядро
Рис. 16.
64
АНТИДЕПРЕССАНТЫ
22. Какие трициклические антидепрессанты относятся к
третичным аминам?
Третичными аминами являются амитриптилин, кломипрамин, доксепин, имизин
(имипрамин) и тримипрамин.
23. Каковы особенности клинических эффектов третичных аминов?
Эти соединения обычно обладают более выраженным седативным и м-холи-
ноблокирующим эффектами. При их метаболизме образуются вторичные амины.
24. Каковы особенности клинических эффектов вторичных аминов?
Вторичные амины слабее, чем третичные, действуют на серотонинергические
нейроны и более избирательно влияют на адренергические нейроны. Эти вещества,
как правило, переносятся лучше, чем третичные амины.
25. Когда применяют трициклические антидепрессанты?
Эти соединения применяются при депрессии, а также при диабетической нейро-
патии. Их используют в терапии обсессивно-компульсивных расстройств и при
гиперактивности с дефицитом внимания. Некоторые вещества этой группы
эффективны при детском энурезе (например, имизин), фибромиалгии (например,
амитриптилин) и хронических обструктивных заболеваниях легких (например, про-
триптилин).
26. Сравните степень седативного действия имизина (имипрамина)
и доксепина.
Имипрамин, обладая лишь умеренным сродством к гистаминовым рецепторам,
вызывает относительно слабый седативный эффект. Доксепин взаимодействует с
гистаминовыми рецепторами с гораздо большим сродством, и поэтому его
седативный эффект выражен в большей степени.
21. Можно ли применять имизин (имипрамин) при
доброкачественной гиперплазии предстательной железы?
Нет. Имизин способствует задержке мочи.
28. Объясните эффекты трициклических антидепрессантов при
гипертиреозе.
Трициклические соединения, особенно вторичные амины, при гипертиреозе
следует применять с осторожностью или вообще отказаться от них. Тиреоидные
гормоны повышают чувствительность миокарда к катехоламинам, а поскольку
трициклические соединения, тормозя обратный нейрональный захват катехоламинов,
увеличивают их уровень в крови, возникает синергизм их эффектов, который можег
проявиться желудочковой аритмией и — в худшем случае — фибрилляцией желудочков.
АНТИДЕПРЕССАНТЫ
65
29. Объясните эффекты трициклических антидепрессантов при
опухолях надпочечников.
Эти вещества, увеличивая продукцию катехоламинов (вследствие торможения
их обратного захвата адренергическими нейронами), могут — при наличии
опухолей надпочечников, секретирующих катехоламины (например, феохромоци-
томы, нейробластомы) — вызывать гипертонический кризис.
30. Почему трициклические соединения противопоказаны при
судорогах?
Эти вещества снижают порог возникновения судорог.
31. Как действуют трициклические соединения при психических
расстройствах?
Трициклические антидепрессанты способствуют проявлению скрытых или
явных психозов и усиливают возбуждение у гиперактивных или страдающих
маниакально-депрессивным психозом больных.
32. Какие трициклические антидепрессанты можно использовать в
лечении диабетической нейропатии?
Те, которые влияют на активность адренергических нервов: доксепин, амитрип-
тилин и дезипрамин (десметилимипрамин).
33. Являются ли трициклические антидепрессанты средствами
выбора при лечении больных диабетом?
Нет, поскольку повышение симпатической активности способствует увеличению
уровня глюкозы в крови.
34. Объясните механизм действия гетероциклических антидепрессантов.
Гетероциклические антидепрессанты являются антагонистами а2-адреноре-
цепторов («гетерорецепторов»), локализованных на серотонинергических
нейронах, и увеличивают выброс серотонина. Кроме того, будучи антагонистами
пресинаптических а2-адренорецепторов в центральной нервной системе, эти
вещества усиливают выброс норадреналина, что в еще большей степени
способствует улучшению настроения.
35. Влияют ли гетероциклические соединения на at -адренорецепторы?
Да. Эти соединения преимущественно блокируют а2-адренорецепторы, но по-
кольку такого рода агонисты или антагонисты никогда не действуют полностью из-
бирательно, они обладают некоторой антагонистической активностью и по отно-
шению к агадренорецепторам. У разных веществ эта активность неодинакова.
66
АНТИДЕПРЕССАНТЫ
36. Расскажите о последствиях блокады а-адренорецепторов
гетероциклическими соединениями.
Основное терапевтическое действие этих веществ опосредуется блокадой а2-ад-
ренорецепторов, тогда как побочные эффекты (например, седативный и
гипотензивный) связаны с блокадой а1-адренорецепторов.
37. Являются ли гетероциклические антидепрессанты средствами
первой помощи?
Нет. Их применяют в качестве препаратов третьей или четвертой очереди.
38. Обладают ли все гетероциклические антидепрессанты сходным
химическим строением?
Нет. Одни имеют трициклическую структуру, другие — тетрациклическую, а
некоторые вообще обладают иным строением (рис. 17).
СН2—СН2-СН2—NH—СН3
амоксапин мапротилин
CI
тразодон бупропион
Рис. 17.
39. Опишите фармакокинетику гетероциклических антидепрессантов.
Эти вещества обычно хорошо связываются с белками и распределяются в
большом объеме. Они всасываются с непостоянной скоростью, подвергаются многим
метаболическим превращениям и выводятся с желчью и мочой в виде конъюга-
тов. Некоторые из веществ этой группы образуют активные метаболиты,
включающиеся в кишечно-печеночную рециркуляцию.
мапротилин
амоксапин
тразодон
бупропион
АНТИДЕПРЕССАНТЫ
67
40. Каков механизм действия амоксапина?
Амоксапин принадлежит к группе гетероциклических соединений, хотя и
блокирует обратный нейрональный захват норадреналина в ЦНС.
41. Расскажите о действии амоксапина на дофаминовые рецепторы.
Амоксапин — гетероциклический антидепрессант. Он является метаболитом
антипсихотического средства локсапина и способен блокировать дофаминовые
рецепторы. Поэтому его можно применять при психозах, сопровождающихся
депрессией.
42. Каковы побочные эффекты амоксапина?
Побочные эффекты амоксапина сходны с таковыми трициклических
антидепрессантов. Кроме того, могут иметь место проявления дефицита дофамина: акати-
зия, галакторея/аменорея и явления паркинсонизма.
45. Опишите эффекты передозировки амоксапина.
При передозировке амоксапина возникают тяжелые проявления нейротоксично-
сти, часто сопровождающиеся устойчивыми к терапии судорогами.
44. Вызывает ли амоксапин ортостатическую гипотензию?
Да. Хотя она выражена в умеренной степени, разовая доза препарата не должна
превышать 400 мг.
45. Опишите фармакокинетику амоксапина.
Амоксапин быстро всасывается и хорошо распределяется. Он метаболизируется
в печени и затем выводится с мочой в конъюгированной форме.
46. Образуются ли активные вещества при метаболизме амоксапина?
Да: 8-гидроксиамоксапин (Т1/2 = 30 часов) и 7-гидроксиамоксапин (Т1/2 = 6,5 часов).
47. Опишите механизм действия миртазапина.
Миртазапин блокирует центральные а2-адренорецепторы, прерывая
отрицательную обратную связь и повышая уровень норадреналина в крови. Кроме того, он
Действует на а2-рецепторы центральных серотонинергических нейронов,
увеличивая содержание серотонина в крови.
48. Почему миртазапин не оказывает выраженного побочного дейст-
вия на сердечнососудистую систему?
Это вещество действует на центральные рецепторы в 10 раз сильнее, чем на
периферические, так что в терапевтических дозах миртазапин практически не влияет на сердце.
68
АНТИДЕПРЕССАНТЫ
49. Опишите фармакокинетику миртазапина.
Миртазапин быстро всасывается в кишечнике, активно связывается с белками и
под действием цитохрома Р450 превращается в различные вещества. Активные
метаболиты после конъюгации с глюкуроновой кислотой выводятся с мочой.
50. Назовите метаболиты миртазапина и метаболизирующие его
изоферменты цитохрома Р450.
При метаболизме миртазапина образуются три активных соединения: 8-гид-
роксимиртазапин, N-оксидомиртазапин и N-десметилмиртазапин. В
образовании 8-гидрокси-метаболита участвуют изоферменты цитохрома Р450 - 2D6 и
1А2, тогда как в образовании двух остальных — изофермент ЗА.
51. Каков период «полужизни» миртазапина?
Он составляет 20-40 часов и зависит от возраста и пола.
52. Каков механизм действия нефазодона?
Нефазодон, будучи антагонистом а2-адренорецепторов (гетерорецепторов).
усиливает выброс серотонина. Он также является сильным антагонистом 5-НТ2-
рецепторов, а кроме того угнетает и обратный нейрональный захват серотонина
пресинаптическими окончаниями. В результате поднимающий настроение
эффект серотонина возрастает в максимальной степени.
53. Опишите токсическое действие нефазодона на
сердечно-сосудистую систему.
В отличие от трициклических соединений, нефазодон не обладает
выраженной кардиотоксичностью, так как его холиноблокирующий эффект выражен
слабо. Это вещество вызывает лишь умеренное ослабление функции сердца,
обусловленное хинидиноподобными свойствами.
54. В чем заключается сходство нефазодона с антипсихотическими
средствами?
Нефазодон — синтетическое производное пиперазина.
55. Какова связьмежду нефазодоном и тразодоном?
Тразодон — метаболит нефезадона, сохраняющий многие его свойства.
56. Опишите механизм действия тразодона.
Тразодон блокирует обратный нейрональный захват серотонина
пресинаптическими нервными окончаниями. Кроме того, он действует как антагонист
а2-адренорецепторов, увеличивая выброс серотонина.
АНТИДЕПРЕССАНТЫ
69
57. Опишите зависимость эффекта тразодона от его дозы.
В высоких дозах F-8 мг/кг) тразодон действует как агонист серотонина, но в
низких дозах (< 1 мг/кг) является его антагонистом.
58. К чему приводит длительное применение тразодона?
При длительном применении тразодона возможна десенситизация постсинаптиче-
ских серотониновых рецепторов.
59. Сравните побочные эффекты тразодона и трициклических
антидепрессантов.
Тразадон обладает значительно меньшей м-холиноблокирующей
активностью, чем трициклические соединения, и не угнетает функцию сердца. То есть, он
менее кардиотоксичен. И, несмотря на свое седативное действие, тразодон не
влияет на 4 фазу сна.
60. Образуются ли в процессе метаболизма тразодона активные
вещества?
Нет.
61. Опишите элиминацию тразодона.
Элиминация тразодона протекает в две фазы. Первая, занимающая
примерно 3 часа после всасывания, сменяется второй, которая продолжается 6-9
часов. Это обусловлено связыванием большого процента вещества белками
плазмы. На протяжении первой фазы элиминирует свободный тразодон, тогда как
на протяжении второй — вещество, постепенно высвобождающееся из связи с
белками.
62. Каков основной путь выведения тразодона из организма?
От 70 до 80% вещества выводится с мочой (главным образом в виде
водорастворимых метаболитов), а остальная часть — с желчью.
63. Каков механизм действия мапротилина?
Мапротилин избирательно ингибирует обратный нейрональный захват нора-
ДРеналина.
64. Опишите фармакокинетику мапротилина.
Мапротилин медленно, но полностью всасывается в кишечнике и распределяется
в очень большом объеме. Более 88% его связывается с белками. В процессе его мета-
болизма образуются активные вещества, поступающие в кишечно-печеночную ре-
циркуляцию. Выводится мапротилин в основном с мочой.
70
АНТИДЕПРЕССАНТЫ
65. Как влияет рвота на элиминацию мапротилина?
Рвота ускоряет выведение мапротилина, поскольку как исходное вещество,
так и его активные метаболиты секретируются в желудке и обычно реабсорби-
руются.
66. Каков период «полужизни» мапротилина?
Период «полужизни» мапротилина в плазме колеблется в пределах 28-58 часов.
67. Опишите токсические эффекты мапротилина.
В высоких дозах мапротилин может вызывать судороги, а также оказывать
токсическое действие на сердце.
ИЗБИРАТЕЛЬНЫЕ ИНГИБИТОРЫ ОБРАТНОГО НЕЙРОНАЛЬНОГО
ЗАХВАТА СЕРОТОНИНА (ИИОНЗС)
68. Какой из ИИОНЗС обладает наиболее продолжительным
периодом «полужизни»?
Флуоксетин. Период «полужизни» исходного вещества составляет двое-трое
суток, а его активного метаболита — 7-9 суток.
69. Сравните побочные эффекты ИИОНЗС и трициклических
антидепрессантов.
ИИОНЗС обладают более слабым седативным, м-холиноблокирующим и в
меньшей степени влияют на сердечно-сосудистую систему, чем трициклические
антидепрессанты. Это объясняется их гораздо меньшим взаимодействием с рецепторами
гистамина, ацетилхолина и норадреналина.
10. Оказывают ли ИИОНЗС выраженное токсическое действие на
сердечнососудистую систему?
Нет. Эти соединения не обладают хинидиноподобными эффектами, а их м-холи-
ноблокирующая активность невелика.
11. Опишите метаболизм флуоксетина.
Флуоксетин деметилируется в печени с образованием неактивных метаболитов и
фармакологически активного норфлуоксетина.
12. Какова продолжительность действия флуоксетина?
Благодаря большому периоду «полужизни» флуоксетина и его активного
метаболита действие вещества длительное. Т1/2 исходного соединения составляет двое-трое
суток, а норфлуоксетина — 7-9 суток.
АНТЦЦЕПРЕССАНТЫ
71
73. Какова фармакологическая активность норфлуоксетииа?
По активности норфлуоксетин почти не отличается от самого флуоксетина.
74. Опишите метаболит циталопрама.
Под действием цитохрома Р450 (изоферментов QT 3A4 и 2С19) циталопрам
превращается в два основных метаболита: деметилциталопрам и дидеметилцитало-
прам. Эти метаболиты обладают фармакологической активностью, но гораздо
меньшей, чем у исходного вещества.
75. Обладает ли ребокситинмхолиноблокирующим действием?
Да. Типичные проявления этого действия включают сухость во рту, запоры,
бессонницу, снижение секреции эндокринных желез, тахикардию, головокружение,
нарушения мочеиспускания и импотенцию.
76. Опишите взаимодействие ребокситина и кетоконазола.
Установлено, что при совместном применении этих веществ уровень
ребокситина в плазме значительно увеличивается. Это связано с тем, что метаболизм
ребокситина протекает в основном с участием CYP 3A4 изоформы цитохрома Р450, а кетоко-
назол ингибирует данный изофермент.
77. Как влияет сертралин на тромбоциты?
В терапевтических дозах, сертралин ингибирует захват серотонина тромбоцитами.
78. Развивается ли привыкание к сертралину?
Да. Хроническое применение сертралина приводит к снижению числа его
рецепторов.
79. Подвергается ли сертралин фазе I метаболизма?
Да. В ходе этой фазы вещество активно метаболизируется в печени.
80. Связывается ли сертралин с белками?
Да. Примерно 98% вещества присутствует в организме в связанном с белками виде.
81. Взаимодействует ли сертралин с лекарственными средствами,
активно связывающимися с белками (например, с варфарином)?
Нет. Это соединение связывается преимущественно с а1-гликопротеином, тогда
как другие лекарственные средства взаимодействуют в основном с альбумином.
82. Опишите метаболизм сертралина.
При N-демегилировании сертралина образуется N-десметилсертралин. Как ис-
ходное вещество, так и этот мегаболит подвергаются окислительному дезаминиро-
72
АНТИДЕПРЕССАНТЫ
ванию с последущим восстановлением, гидроксилированием и конъюгированием с
глюкуроновой кислотой.
83. Опишите выведение сертралина.
Конъюгированные формы сертралина и его метаболитов выводятся с мочой. В
неизмененном виде вещество попадает в желчь и выводится с калом.
84. Каков период «полужизни» сертралина?
Период «полужизни» сертралина составляет примерно 24 часа.
85* Расскажите о влиянии заболеваний почек и печени на клиренс
сертралина.
Патология почек слабо сказывается на клиренсе сертралина. Однако при
патологии печени период «полужизни» этого вещества в сыворотке, равно как и его
концентрация в плазме, могут возрастать почти на 50%.
86. Какой из ИИОНЗС обладает наибольшим сродством к серотонино-
вым рецепторам?
Пароксетин.
87. Сравните активность парокеетина, сертралина и флуоксетина.
Как показывают исследования in vivo, пароксетин гораздо активнее тормозит
обратный захват серотонина, чем флуоксетин или сертралин.
88. Образуютсяли при метаболизме парокеетина активные вещества?
Нет.
89* Опишите метаболизм парокеетина.
Метаболизм парокеетина протекает главным образом с участием изофермента
CYP 2D6 цитохрома Р450. Этот фермент легко насыщается и при увеличении дозы
парокеетина зависимость между его дозой и концентрацией в плазме становится
нелинейной. Поэтому при длительном применении вещества его стабильная
концентрация в плазме в несколько раз превышает ту, которую следовало бы ожидать, исходя
из результатов однократного применения.
90. Сравните фармакокинетику парокеетина при применении его ле-
карственных форм, обеспечивающих медленное и быстрое всасывание.
Из таблеток медленного высвобождения вещество выделяется в течение 4-5 часов.
Это увеличивает максимальную продолжительность его действия (Тмакс) по
сравнению с приемом лекарственной формы с быстрым всасыванием парокеетина.
Независимо от используемой формы препарата, кинетика его элиминации нелинейна.
АНТИДЕПРЕССАНТЫ
73
91, расскажите орали почек в элиминации пароксетина.
До 60% присутствующего в сыворотке пароксетина фильтруется в почках. При
легком или умеренном нарушении их функции максимальная концентрация
вещества в сыворотке может возрастать вдвое. Тяжелая почечная недостаточность
(клиренс креатинина < 30 мл/мин) сопровождается удлинением периода «полужизни»
вещества более чем на 150%.
92. Каков период «полужизни» пароксетина?
Приблизительно 21 час.
ИНГИБИТОРЫ МОНОАМИНОКСИДАЗЫ (ИМАО)
93. Опишите механизм лечебного действияИМАО при депрессии.
Эти соединения ингибируют функцию митохондриального фермента моно-
аминоксидазы А (МАОА). Поскольку МАОА играет основную роль в метаболизме
катехоламинов, особенно норадреналина и адреналина, угнетение этого
фермента приводит к повышению их уровня. Большинство соответствующих
соединений действует неизбирательно и поэтому снижает активность и МАОВ, что
сопровождается повышением уровня дофамина и серотонина. Полагают, что это
способствует улучшению настроения под действием ИМАО.
94. Обладают ли ИМАО быстрым терапевтическим действием?
Нет. Антидепрессантный эффект иногда проявляются только через 4 недели
после начала терапии.
95. Чем действие транилципромина отличается от действия других
ИМАО?
Транилципромин связывается с МАО обратимо, тогда как другие ингибиторы —
необратимо.
96. Относится ли изокарбоксазид к основным препаратам для лече-
ния депрессии?
Нет. При использовании этого вещества возникают побочные эффекты, и
поэтому оно применяется лишь как резервный препарат при лечении стойкой
депрессии.
91. Опишите влияние ИМАО на артериальное давление.
Влияние этих соединений на артериальное давление непредсказуемо. ИМАО
увеличивают уровень норадреналина и адреналина в крови, что должно приводить к
повышению артериального давления. В то же время они угнетают сосудодвигатель-
ные центры и тем самым снижают симпатическую активность
74
АНТИДЕПРЕССАНТЫ
98. Опишите взаимодействие тирамина пищи сИМАО?
Многие пищевые продукты и напитки (например, сыр, шоколад и вино) содержат
тирамин. В норме это вещество еще до всасывания разрушается МАОА В условиях
торможения активности МАОА тирамин, содержащийся в продуктах питания,
всасывается. Далее он захватывается адренергическими нейронами, участвует в
синтетических процессах и превращается в «ложный медиатор» октопамин. Это приводит к
массивному выбросу норадреналина и может вызвать гипертонический криз.
99* Объясните взаимодействие ИМАО с агонистами а-адренорецетпоров
Введение ИМАО при депрессии повышает уровень норадреналина и адреналина
в крови. Одновременное введение агонистов а-адренорецепторов приводит к
повышению сосудистого тонуса.
100. Опишите результат совместного применения ИМАО и трицикли
ческих антидепрессантов.
Инактивация МАО, приводя к торможению распада адреналина и норадреналина.
сопровождается повышением их уровня. Трициклические соединения блокируют
обратный захват норадреналина нервными окончаниями. Поэтому при совместном
применении ИМАО и трициклических соединений содержание норадреналина
возрастает еще больше, что может вызвать гипертонический криз.
101. Исчезают ли эффет ИМАО сразу после отмены этих соединении'
Это зависит от конкретного вещества. Эффекты тех из них, которые обратимо
связываются с МАО (например, транилципромин), исчезают вскоре после их
отмены, а эффекты веществ, необратимо связывающихся с МАО (например, фенелзина).
сохраняются до тех пор, пока не будут синтезированы новые молекулы фермента
Иногда это может продолжаться несколько недель.
102. Объясните возможный результат совместного применения флу-
оксетина и транилципромина.
Транилципромин — неселективный ИМАО. Поэтому он ингибирует не только
МАОА, которая разрушает норадреналин, но и МАОВ, приводя к повышению
уровня серотонина. Одновременное применение избирательного ингибитора
обратного захвата серотонина и неизбирательного ингибитора МАО должно привести
к резкому повышению уровня серотонина и вызвать развитие так называемого
серотонинового синдрома.
103. Каким образом при лечении депрессии производят замену ИМАО
на ИИОНЗС и наоборот?
Как правило, начинать лечение ИИОНЗС следует не раньше, чем через две недели
после отмены ИМАО. Исключение составляет флуоксетин, так как у него значитель-
АНТИДЕПРЕССАНТЫ
75
ный латентный период в развитии действия. Переход с флуоксетина на ИМАО
требует пятинедельного интервала.
104. Расскажите о взаимодействии доксапрама или леводопы с
ИМАО.
Доксапрам и леводопа оказывают прессорное действие, которое резко
усиливается при вызываемом ИМАО повышении уровня катехоламинов.
105. Опишите взаимодействие ИМАО с местноанестезирующими
средствами или безрецептурными средствами от простуды.
В состав средств, применяемых для местной анестезии, часто входят симпатоми-
метические вещества. Средства от простуды содержат псевдоэфедрин или эфедри-
ноподобные вещества. Все они оказываются синергистами ИМАО и способствуют
еще большему повышению уровня катехоламинов.
106. Каковы возможные последствия совместного применения тол-
канона и ИМАО?
Введение ингибитора катехол-О-метилтрансферазы совместно с веществами,
повышающими уровень катехоламинов, должно резко усиливать действие
последних, приводя к развитию гипертонического криза, сердечной недостаточности и
даже к смерти.
107. Рассмотрите взаимодействие ИМАО с психостимуляторами
[например, смеридилом (метилфенидатом)].
Психостимуляторы увеличивают доступность норадреналина и/или дофамина в
ЦНС. ИМАО могут усиливать эффекты психостимуляторов. Поэтому на фоне
действия ИМАО психостимуляторы следует применять с осторожностью.
108. Каковы период «полужизни» и время, необходимое для проявле-
ния максимального эффекта ИМАО?
Период «полужизни» этих соединений составляет примерно 2,5 часа.
Максимальное связывание МАО (максимальная эффективность) наблюдается приблизительно
через 14 часов после всасывания ИМАО
109. Можно ли назначать ИМАО больным с печеночной
недостаточностью?
Нет. Эти соединения метаболизируются в печени и при ее заболеваниях могут
оказывать токсическое действие.
76
АНТИДЕПРЕССАНТЫ
АНТИДЕПРЕССАНТЫ РАЗНЫХ ГРУПП
110. Каков механизм действия лития, используемого в качестве
вспомогательного средства при лечении депрессии?
Литий усиливает нейрональный захват триптофана и синтез серотонина.
Считается также, что он тормозит обратный захват моноаминов (в частности, катехолами-
нов и серотонина). Однако при его применении может возникать идиосинкразия.
так как литий одновременно ингибирует превращение тироксина в трийодтиронин
в ЦНС
111. Расскажите о механизме действия и применении меридила (ме
тилфенидата) при депрессии.
Меридил увеличивает в ЦНС уровень дофамина, который в окончаниях адренер-
гических нейронов превращается в норадреналин; это может улучшать настроение.
Однако меридил применяют лишь в случаях стойкой депрессии или при
непереносимости обычных средств, так как психостимуляторы могут усиливать тревожность
и возбуждение, сопутствующие депрессии.
112. Почему при депрессии применяют лиотиронин?
Лиотиронин — это тироксин (Т4). Он проникает в ЦНС и под действием 5'-дейо-
диназы превращается в трийодтиронин (Т3). Считается, что новообразованный Т3
увеличивает в центральных структурах, главным образом в гиппокампе, количество
рецепторов, реагирующих на улучшающие настроение нейромедиаторы.
113. Зависит ли применение лиотиронина от пола пациента?
Да. Уровень тиреоидных гормонов при депрессии у женщин снижается в
большей степени, чем у мужчин.
114. Применяется ли лиотиронин в качестве монотерапии?
Нет. Его влияние на настроение наблюдается главным образом у больных,
получающих антидепрессанты. Это (по крайней мере, отчасти) связано с тем, что многие
антидепрессанты (например, имизин) снижают уровень Т3 в ЦНС.
115. Каких системных эффектов лиотиронина следует ожидать при
его использовании в терапии депрессии?
Возможные системные эффекты минимальны. На периферии основная часть Т4
связывается белками плазмы и его конверсия при диссоциации комплексов белок -
гормон зависит от функции почек и печени. Т3, как и связанный Т4, в связанном с
белками состоянии, не проходит через гематоэнцефалический барьер. Поэтому в
ЦНС поступает преимущественно свободный Т4, а действующий на мозг Т3
образуется именно там (а не на периферии). Таким образом, поглощение свободного Т4 и
АНТИДЕПРЕССАНТЫ
11
его последующая конверсия происходят преимущественно в ЦНС (в отличие от пе-
риферических тканей), и поскольку механизмы обратной связи с гипофизом
реализуются Т3, функция щитовидной железы не нарушается.
116. Какие препараты природного происхождения применяются при
депрессии?
Из отпускаемых без рецепта природных лекарственных средств в настоящее
время проходят испытания S-аденозил -L-метионин (SAM-e) и препараты зверобоя.
6. АНТИПСИХОТИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА
(НЕЙРОЛЕПТИКИ) И ДРУГИЕ ПРЕПАРАТЫ,
ПРИМЕНЯЕМЫЕ ПРИ ПСИХИЧЕСКИХ РАССТРОЙСТВАХ
СРЕДСТВА, ПРИМЕНЯЕМЫЕ ПРИ ШИЗОФРЕНИИ
1. Каков общий механизм действия антипсихотических средств
(нейролептиков)?
Антипсихотические средства блокируют рецепторы дофамина, в частности
подтип D2. Однако антипсихотическая активность этих средств не полностью
коррелирует со степенью их связывания с рецепторами. Поэтому предполагается
существование и других механизмов.
2. Каких побочных эффектов можно ожидать при использовании ан
типсихотических средств (нейролептиков)?
В зависимости от принадлежности антипсихотических средств к той или иной
группе могут наблюдаться экстрапирамидные, м-холиноблокирующие и антиги-
стаминные (в том числе седативные) эффекты разной степени.
Сердечно-сосудистые эффекты этих веществ (артериальная гипотензия) могут определяться их
влиянием на вегетативную нервную систему и непосредственно на сердце.
3. Каковы эндокринные эффекты антипсихотических средств?
Дофамин — ингибитор секреции пролактина. Поэтому при приеме
антипсихотических средств у больных (в зависимости от пола) могут развиваться галакторея
аменорея, гинекомастия и снижение полового влечения.
4. Сразу ли проявляется лечебный эффект антипсихотических
средств?
Нет. Иногда их терапевтический эффект проявляется лишь через 4 недели после
начала приема.
5. Расскажите о феномене, называемом злокачественным
нейролептическим синдромом.
Этот синдром представляет собой сочетание симптомов, обусловленных
приемом антипсихотических средств. Симптомы и признаки синдрома включают
повышение температуры тела, ригидность мышц, изменение психического статуса
(например, кататония) и лабильность пульса и артериального давления. В конце концов
может развиться острая почечная недостаточность. Диагностическое значение
имеет повышение уровня креатининфосфокиназы в крови и миоглобинурия.
АНТИПСИХОТИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА (НЕЙРОЛЕПТИКИ) 79
6. Как лечат злокачественный нейролептический синдром?
Общепринятые мероприятия включают применение дантролена (для
расслабления скелетных мышц) и противопаркинсонических средств, таких, как бромокрип-
тин и мибантан (амантадин) (для ослабления экстрапирамидных симптомов).
Одновременно начинают поддерживающую терапию. Отмена антипсихотических
средств обязательна.
7. Опишите симптомы передозировки антипсихотических средств
(нейролептиков).
Могут наблюдаться явления паркинсонизма и острая дистония. Отмечаются
сонливость и судорожная активность, а также нарушение терморегуляции вследствие
влияния антипсихотических средств на гипоталамус. Вегетативные симптомы
включают сухость во рту, нарушение остроты зрения и задержку мочи, наряду с такими
сердечно-сосудистыми сдвигами, как тахикардия, сердечные аритмии и снижение
артериального давления.
8. Что ограничивает лечебное использование антипсихотических
средств?
Поздняя дискенезия, которая, однажды появившись, оказывается необратимой.
9. Какие препараты чаще вызывают позднюю дискенезию?
Возникновение поздней дискенезии связано, по-видимому, со степенью влияния
препарата на D2-рецепторы, и частота этого осложнения возрастает с увеличением
суммарной дозы вещества.
фенотиазиновое ядро («X»)
(X)
тиоксантиновое ядро
алифатическая боковая цепь
[аминазин (хлорпромазин)] R—N—(X)
пиперидиновая боковая цепь
(тиоридазин)
пиперазиновая боковая цепь
\ / [этаперазин (перфеназин)]
бутирофенон (галоперидол)
Рис 18.
80 АНТИПСИХОТИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА (НЕЙРОЛЕПТИКИ)
10. Что лежит в основе классификации антипсихотическщ
средств?
Циклическая струкгура. Далее эти средства различаются по строению боковых
цепей (рис. 18). От циклической структуры и функциональных групп боковых цепей
зависит не только антипсихотическая активность вещества, но и интенсивность его
побочных эффектов (табл. 1).
Таблица 1
|Группы
Фенотиазины
Алифатическая
боковая цепь
Пиперидиновая
боковая цепь
Пиперазиновая
боковая цепь
Тиоксантены
Бутирофеноны
Дибензоксазепины
Бензисоксазолы
Тиенобензо-
диазепины
Флурофени-
линдолы
Представители
пропазин (промазин),
аминазин
(хлорпромазин)
тиоридазин,
мезоридазин
фторфеназин
(флуфеназин)
тиотиксен
хлорпротиксен
галоперидол
локсапин
клозапин (азалептин)
рисперидон
оланзапин
сертиндол
Активность
низкая
низкая
средняя
средняя
высокая
высокая
низкая
высокая
высокая
высокая
Побочные эффекты |
Вегетативные, седативные,
сердечно-сосудистые эффекты,
экстрапирамидные расстройства
Кардиотоксичность, отсутствие
экстрапирамидных расстройств
Слабые седативный и
гипотензивный эффекты
Отсутствие седативного эффекта,
экстрапирамидные расстройства,
малый риск поздней дискинезии
Отсутствие вегетативных эффектов,
слабый седативный и выраженные
экстрапирамидные расстройства
Агранутоцитоз, судороги, экстрали-
рамидные расстройства, слабые
седативный и гипотензивный эффекты 1
Слабые экстрапирамидные
расстройства, и маловыраженные
седативный и гипотензивный эффекты]
Седативное действие, слабые
гипотензивный эффект и
экстрапирамидные расстройства
Слабые экстрапирамидные расст-
ройства, седативный и гипотен-
зивный эффекты
АНТИПСИХОТИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА (НЕЙРОЛЕПТИКИ) 81
11. расскажите о структурно-функциональных соотношениях у
антипсихотических средств группы фенотиазинов.
В циклической структуре фенотиазинов присутствуют азот и сера. Трицикличес-
кое ядро этих соединений может иметь боковые цепи трех видов — алифатическую,
пиперидиновую и пиперазиновую. Активность фенотиазинов и степень
выраженности их побочных эффектов зависят от характера боковой цепи.
12. Опишите фармакокинетику фенотиазинов, тиоксантенов и бу-
тирофенонов.
Все эти соединения плохо всасываются, подвергаются выраженному
метаболизму при первом прохождении через печень и полностью в ней разрушаются. Экскре-
тируются с мочой и желчью.
13. Сравните эффект первого прохождения фенотиазинов и
тиоксантенов с таковым бутирофенонов.
65-75% фенотизинов и тиоксантенов во время первого прохождения метабо-
лизируются печенью. Бутирофеноны обладают меньшим эффектом первого
прохождения при этом в печени метаболизируется менее 35% вещества, прежде чем
оно попадает в системный кровоток.
14. Опишите распределение антипсихотических средств.
Эти соединения распределяются в большом объеме (> 7 л/кг) и на 92-99%
связываются с белками. Они хорошо растворяются в липидах, легко проникают в ЦНС и
накапливаются в жировой ткани.
15. Как влияют антипсихотические средства группы фенотиазинов
на сердечно-сосудистую систему?
Эти вещества блокируют а-адренорецепторы, что вызывает острую ортостатиче-
скую гипотензию (особенно после внутривенного введения). Блокада агадреноре-
Цепторов может сопровождаться также системным снижением артериального
давления и рефлекторной тахикардией.
16. Обладают ли фенотиазины прямым действием намиокард?
Да. Эти вещества оказывают хинидиноподобное действие, угнетая функцию миокарда.
17. Расскажите о свойствах фенотиазинов с алифатическими боко-
выми цепями [например, аминазин (хлорпромазин)].
Эти соединения обладают антипсихотической активностью и блокируют
рецепторы разного типа — мускариновые, Нг, аг и 5НТ2-рецепторы. Они вызыва-
ют также выраженные экстрапирамидные расстройства и часто обусловливают
развитие поздней дискенезии.
82 АНТИПСИХОТИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА (НЕЙРОЛЕПТИКИ)
18. Каковы общие побочные эффекты фенотиазинов с
алифатическими боковыми цепями [например, аминазина (хлорпромазина)]?
Фенотиазины с алифатической боковой цепью обычно обладают выраженными
седативными, гипотензивными и м-холиноблокирующими свойствами.
Экстрапирамидные нарушения выражены в слабой или умеренной степени.
19. Почему больным, получающим антипсихотические средства, не
следует вводить адреналин?
Адреналин стимулирует как аг, так и ос2-адренорецепторы, поддерживая
равновесие между сосудосуживающим и сосудорасширяющим эффектами.
Антипсихотические средства в прямой зависимости от дозы блокируют a1-адренорецепторы.
Введение адреналина на этом фоне будет стимулировать преимущественно а2-адреноре-
цепторы, что приведет к падению артериального давления.
20. Можно ли назначать аминазин (хлорпромазин) на фоне приема
антиаритмических средств?
Это во многом зависит от вида антиаритмического препарата. Фенотиазины
оказывают хинидиноподобное действие на миокард. Поэтому их совместное применение с
антиаритмическими средствами, которые угнетают возбудимость миокарда
(например, хинидином), может сопровождаться резким угнетением функции миокарда.
21. Чего следует опасаться при назначении антипсихотических
средств на фоне приема антигипертензивиых препаратов?
Вызываемая антипсихотическими средствами блокада a-адренорецепторов
приводит к расширению сосудов и снижению системного артериального давления. Это
необходимо учитывать при выработке схемы лечения психозов у лиц, страдающих
гипертонической болезнью.
22. Сравните свойства тиоридазина и фторфеназина (флуфеназина)-
Тиоридазин. производное фенотиазина с пиперидиновой боковой цепью,
гораздо менее активен и менее избирательно действует на рецепторы дофамина
(D2), чем фторфеназин — производное пиперазина. Поэтому тиоридазин
обладает б(льшими вегетативными эффектами, более выраженным побочным
действием, и его терапевтические дозы превышают дозы фторфеназина. Отсюда и более
частое развитие поздней дискенезии при применении тиоридазина.
23. Опишите преимущества применения галоперидола по сравнению
с тиотиксеном.
Галоперидол принадлежит к группе бутирофенонов. Поэтому- он обладает
большей активностью и меньшими вегетативными эффектами, чем тиотиксен,
относящийся к тиоксантеновой группе антипсихотических средств.
АНТИПСИХОТИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА (НЕЙРОЛЕПТИКИ) 83
24. Какой из фенотиазинов с пиперазиновой боковой цепью считает
ся типичным представителем «высокоспецифических»
фармакологических средств?
Т]рифтазин (трифлуоперазин).
25. Какой из антипсихотических препаратов обладает слабой м-хо-
линоблокирующей активностью и в терапевтических дозах не влияет
на экстрапирамидную систему?
Рисперидон.
26. Какой из антипсихотических препаратов наиболее эффективен
при шизофрении, устойчивой к «типичным» антипсихотическим
средствам (нейролептикам)?
Клозапин (азалептин).
27. Почему клозапин не применяют в качестве основного препарата?
Ююзапин оказывает меньшее антипсихотическое действие и чаще вызывает се-
дативный эффект и нарушение вегетативных функций.
28. Расскажите об избирательном действии клозапина на
рецепторы.
Клозапин активнее взаимодействует с D4-, чем с Dr или D2-рецепторами.
Кроме того, он связывается с дофаминовыми рецепторами с меньшим
сродством, чем с другими рецепторами (например, серотониновыми 5НТ2-, гистами-
новыми Нг, агадренорецепторами). Именно это определяет выраженное се-
дативное действие данного вещества и его влияние на вегетативную нервную
систему.
29. Опишите положительные эффекты клозапина при шизофрении.
Клозапин способен смягчать такие «негативные» симптомы шизофрении, как
отсутствие мотивации, асоциальное поведение и бедность речи.
30. Назовите возможный механизм положительного влияния «ати-
пичных» антипсихотических средств (нейролептиков) на симтомы
шизофрении?
Высокая степень блокады 5НТ2оГрецепторов.
31. Какие эффекты клозапина ограничивают его применение?
у небольшого числа больных развивается агранулоцитоз. Клозапин может также
вызывать судороги.
84 АНТИПСИХОТИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА (НЕЙРОЛЕПТИКИ)
32. Какие антипсихотические средства относительно избирательно
взаимодействуют с дофаминовыми D2 рецепторами?
Избирательным антагонистом дофаминовых 02-рецепторов является пимозид.
Высокой избирательностью по отношению к этим рецепторам обладают также эта-
перазин (перфеназин) и галоперидол.
33. Какие антипсихотические средства (нейролептики) применяют
ся в качестве противорвотных средств?
Метеразин (прохлорперазин) и прометазин (дипразин). Иногда применяют и
дроперидол.
34. Какое антипсихотическое средство используется для нейролеп
таналгезии?
Препарат короткого действия дроперидол.
СРЕДСТВА, ПРИМЕНЯЕМЫЕ ПРИ ДРУГИХ ПСИХИЧЕСКИХ
РАССТРОЙСТВАХ
35- Чем объясняется положительный эффект меридила (метилфе-
нидата) при синдроме дефицита внимания с гиперактивностью
(ДВГ)?
Влиянием этого вещества на уровень дофамина.
36. Опишите механизм действия меридила (метилфенидата).
Меридил блокирует транспорт дофамина, зависимым от дозы образом тормозя
его нейрональный захват адренергическими нейронами. В результате возрастает
доступность дофамина в коре головного мозга.
3 7. Сравните действие меридила (метилфенидата) и амфетамина.
Меридил оказывает более мягкое периферическое действие, чем амфетамин.
Кроме того, он стимулирует преимущественно психические, а не двигательные
функции.
38. Назовите основные «мишени» меридила (метилфенидата) в ЦНС.
Меридил действует главным образом на ретикулярную формацию ствола
головного мозга и кору больших полушарий.
39. Возникает ли привыкание и лекарственная зависимость кмериди-
лу (метилфенидату)?
В обычных дозах меридил не вызывает таких явлений. Однако при
злоупотреблении препаратом (особенно при его внутривенном введении) они могут имегь место
АНТИПСИХОТИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА (НЕЙРОЛЕПТИКИ) 85
40. Опишите метаболизм и выведение меридила (метилфенидата).
Меридил подвергается гидроксилированию в печени. Метаболиты выводятся с
мочой.
41. Какие антидепрессанты применяются при обсессивно-компуль-
сивных и панических состояниях?
Установлено, что терапевтический эффект трициклических антидепрессантов
или ИИОНЗС (например, флуоксетина) при таких состояниях значительно
превышает эффект плацебо.
42. Какие противосудорожные средства применяются при
маниакально-депрессивных состояниях для профилактики перепадов
настроения?
Средством выбора при таких состояниях является вальпроевая кислота. Можно
использовать также габапентин и карбамазепин (эти средства рассматриваются в
главе 4).
43. Опишите клеточные эффекты лития карбоната.
Литий снижает продукцию цАМФ и тормозит превращение фосфатидилинози-
тол-фосфата в инозитол, вследствие чего уменьшается количество инозитолтрифо-
сфата. Литий влияет также на проницаемость клеточных мембран для натрия и
калия.
44. Опишите действие лития на функцию нейромедиаторов.
Литий тормозит высвобождение серотонина и норадреналина. Кроме того, он
облегчает обратный захват этих нейромедиаторов нервными окончаниями.
45. Как влияет литий на распределение калия?
Литий способствует перемещению калия из внутриклеточного пространства во
внеклеточное.
46. Опишите клеточный механизм действия лития и свяжите его с
антиманиакалъными эффектами этого вещества.
Литий легко проникает в возбудимые клетки через натриевые каналы. Однако он
плохо выводится из клеток №+/К+-АТФазным механизмом и поэтому накапливается
в клетках. Внутриклеточная концентрация калия снижается из-за торможения его
притока вследствие угнетения активного транспорта этого иона (Nа+/К+-АТФазным
механизмом) и уменьшения электрического градиента для калия. Экстрацеллюляр-
ная концентрация калия увеличивается, что приводит к снижению возбудимости
Нейронов и возникновению необходимого седативного эффекта.
86 АНТИПСИХОТИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА (НЕЙРОЛЕПТИКИ)
41. Расскажите о влиянии лития карбоната на количество
лейкоцитов.
Литий стимулирует продукцию гранулоцитарно-макрофагальный
колониестимулирующий фактор и тем самым образование гранулоцитов. Увеличивается и
число нейтрофилов.
48. Обратимо ли влияние лития на костный мозг?
Да. Через 7-10 суток после отмены препарата количество лейкоцитов
снижается.
49. Опишите влияние лития на функцию сердца.
Литий нарушает электрическую проводимость (например, уплощает зубец Т).
Возникающее под действием лития перераспределение калия увеличивает
чувствительность миокарда к калию и может привести к остановке сердца.
50. Как распределяется литий в организме?
Литий практически не связывается с белками сыворотки и распределяется во
всем организме Он концентрируется в богатых жиром тканях, таких, как кости,
щитовидная железа и головной мозг.
51. Назовите период «полужизни» и пути выведения лития.
Литий выделяется с мочой. Около 80% его реабсорбируется в почечных
канальцах. Период «полужизни» составляет примерно 24 часа, но у пожилых лиц или в
условиях почечной патологии — значительно больше.
52. Является ли литий основным средством терапии маниакальных
состояний?
Литий все еще широко применяется в качестве основного препарата. Однако он
быстро уступает место менее токсичным препаратам, таким, как вальпроевая
кислота и габапентин
53. Расскажите о лечении болезни Туретта*.
Обычная терапия этого заболевания заключается в применении антагонистов
дофамина, таких, как галоперидол и пимозид. Недавно показано, что добавление
малых доз никотина значительно снижает частоту и интенсивность тика лицевых
мышц. Таким образом, дополнительное трансдермальное введение никотина может
смягчать симптомы этого заболевания.
* Болезнь Туретта — сочетание тикообразных подергиваний мышц лица, шеи, плечевого пояса,
непроизвольными движениями губ и языка с частым покашливанием и сплевыванием
7. СРЕДСТВА, ПРИМЕНЯЕМЫЕ ПРИ БОЛЕЗНИ
ПАРКИНСОНА И БОЛЕЗНИ АЛЬЦГЕЙМЕРА
1. Опишите общие принципы терапии болезни Паркинсона.
В основе этого заболевания лежит нарушение равновесия между дофамином и
ацетилхолином в системе черная субстанция — полосатое тело. Поэтому лечебный
эффект может быть достигнут либо путем снижения уровня или влияния ацегилхо-
лина с приведением их в соответствие со сниженным уровнем дофамина, либо
путем увеличения дофаминергической активности с приведением ее в соответствие с
нормальным уровнем ацетилхолина.
2. Почему введение дофамина при болезни Паркинсона не эффективно?
При физиологическом значении рН дофамин находится в ионизированной
форме и не проникает через гематоэнцефалический барьер. Кроме того, при системном
введении дофамин влияет на многие органы (например, сердце и почки), вызывая
тяжелые побочные эффекты.
3. Опишите фармакодинамику леводопы, обусловливающую
эффективность этого препарата при болезни Паркинсона.
Леводопа (L-DOPA) — промежуточный продукт синтеза дофамина (рис. 19).
Это вещество образуется из тирозина под влиянием тирозингидроксилазы и
превращается в дофамин при участии декарбоксилазы ароматических
аминокислот (ДОФА-декарбоксилазы). Леводопа поглощается окончаниями дофами-
нергических нервов. Образующийся из нее дофамин затем высвобождается в
синаптическую щель. В отличие от дофамина леводопа при физиологическом
рН остается в неионизированной форме и поэтому проникает в центральную
нервную систему.
тирозин
карбидопа
тирозингидроксилаза
ДОФА (-)
декарбоксилаза ароматических L-аминокислот
дофамин
Рис. 19.
88 СРЕДСТВА, ПРИМЕНЯЕМЫЕ ПРИ БОЛЕЗНЯХ ПАРКИНСОНА И АЛЬЦГЕЙМЕРА
4. Назовите причины малой эффективности леводопы при далеко
зашедшей болезни Паркинсона.
Эффективность леводопы зависит от целостности нервных окончаний, в
которых это соединение превращается в дофамин. С прогрессированием заболевания
интактных окончаний остается все меньше. Поэтому и эффективность препарата со
временем снижается.
5. В чем причина побочных эффектов, возникающих при применении
леводопы?
Это вещество захватывается окончаниями как дофаминергических, так и норадре-
нергических нервов. Поэтому при введении леводопы может возрастать
периферический уровень дофамина и норадреналина с соответствующими последствиями для
состояния сердечно-сосудистой системы, почечного кровотока и скелетной мускулатуры
6. Опишите сердечнососудистые эффекты леводопы.
Изменения в сердечно-сосудистой системе связаны главным образом с
повышенной продукцией норадреналина и включают предсердные и желудочковые аритмии.
желудочковую тахикардию и 'фепетание предсердий. Эти эффекты существенно
уменьшаются при одновременном введении ингибиторов периферической декар-
боксилазы ароматических L-аминокислот.
7. Эффект какого вещества, обычно применяемого при болезни
Паркинсона, обусловлен его действием вне ЦНС?
Карбидопы. Это вещество ингибирует активность периферической ДОФА-декар-
боксилазы.
8. Опишите эффекты карбидопы.
Карбидопа ингибирует декарбоксилазу ароматических L-аминокислот и дозоза-
висимо уменьшает образование дофамина. Поскольку карбидопа не проходит через
гематоэнцефалический барьер, его влияние на активность фермента ограничивает-
ся периферическими тканями, в результате чего неблагоприятные эффекты
системного введения леводопы сводятся к минимуму.
9. Опишите взаимодействие принимаемой внутрь леводопы с пищей-
Пища тормозит всасывание леводопы. Различные аминокислоты также могут
конкурировать с этим веществом за транспорт в ткани.
10. Какое количество введенной внутрь леводопы (в отсутствие дрУ'
гих препаратов) поступает в ЦНС?
В ЦНС проникает всего 1-3% вещества. Остальное количество метаболизируется
или превращается в дофамин на периферии.
СРЕДСТВА, ПРИМЕНЯЕМЫЕ ПРИ БОЛЕЗНЯХ ПАРКИНСОНА И АЛЬЦГЕЙМЕРА 89
11. Как влияет одновременное введение карбидопы на эффектив-
Основное количество принимаемой леводопы превращается в дофамин (или но-
падреналин) в пеРиФеРических нейронах. Одновременное введение ингибитора
дОфА-декарбоксилазы (карбидопы) дозозависимо снижает периферическое
превращение леводопы в дофамин (или норадреналин). В результате значительно
возрастает та доля введенного вещества, которая проникает в ЦНС, и эффективность
леводопы увеличивается. Таким образом, одновременное введение карбидопы
позволяет снизить дозу леводопы.
12. Опишите влияние терапии дофаминергическими агонистами на
артериальное давление.
Агонисты дофаминергических рецепторов, такие, как перголид, прамипексол и ро-
пинирол, снижают артериальное давление при болезни Паркинсона. Снижение как
систолического, так и диастолического давления может достигать 15 мм рт. ст.
15. Какие факторы ограничивают применение леводопы?
У 80% больных, получающих леводопу, развиваются дискинезии, часто
проявляющиеся хореоатетозом мышц лица и дистальных отделов конечностей. Возможны
также и другие проявления: хорея, подергивания, тик и тремор мышц лица и
туловища. Эти эффекты зависят от дозы препарата и продолжительности его применения.
14. Опишите зависимость развития дискинезии при лечении болезни
Паркинсона леводопой от дозы препарата.
С увеличением дозы возрастает частота дискинезии. Кроме того, со временем
дискинезии могут появиться даже у больных, получающих обычно хорошо
переносимые дозы. Это указывает на возможность развития гиперчувствительности
рецепторов.
15. Играют ли роль индивидуальные особенности организма в разви-
тии дискинезии при применении леводопы?
Да. Больные очень по-разному реагируют на этот препарат.
16* Влияет ли одновременное введение ингибитора ДОФАдекарбоксила-
зы (например, карбидопы) на развитие дискинезии прилечениилеводопой?
да При одновременном введении карбидопы дискинезии проявляются чаще.
17. Каким образом можно предотвратить развитие дискинезии у
больных, получающих леводопу?
Путем периодической отмены препарата («выходные дни»). Это снижает степень
гиперчувствительности рецепторов.
90 СРЕДСТВА, ПРИМЕНЯЕМЫЕ ПРИ БОЛЕЗНЯХ ПАРКИНСОНА И АЛЬЦГЕЙМЕРА
18. Опишите побочные психотропные эффекты леводопы.
Эти эффекты варьируют от спутанности сознания и сонливости до депрессии,
тревожных состояний и бессонницы. Иногда развиваются также эйфория, бред и
галлюцинации.
19. Опишите взаимодействие леводопы с пиридоксином.
Пиридоксин является кофактором декарбоксилазы ароматических
L-аминокислот и ускоряет периферический метаболизм леводопы, снижая ее терапевтический
эффект.
20. Можно ли назначать леводопу больным, получающим ИМАО?
Нет. Лечение леводопой следует начинать не ранее чем через две недели после
отмены ИМАО. Иначе может развиться гипертонический криз. Это связано главным
образом с ускорением синтеза норадреналина вследствие захвата леводопы
окончаниями периферических норадренергических нервов и последующего превращения
ее в норадреналин.
21. Какие побочные явления со стороны желудочно-кишечного тракта
часто наблюдаются при применении леводопы и бромокриптина?
Тошнота и рвота из-за влияния этих препаратов на хеморецепторы пусковой
зоны рвотного центра.
22. Эффективно ли лечение бромокриптином при отсутствии
реакции больных на леводопу?
Нет.
23. Опишите показания к применению бромокриптина.
Бромокриптин применяется при болезни Паркинсона. Он эффективен в
сочетании с веществами, угнетающими функцию холинергических нейронов, но
используется и в качестве монотерапии в интервалах между применением леводопы (в
«выходные дни»). Бромокриптин может служить также частичной заменой леводопы.
позволяя снизить ее дозу
24. Вызывает ли бромокриптин дискинезии, подобные возникающим
при применении леводопы?
Да. Однако гораздо реже, чем леводопа.
25. Какие побочные психические явления могут иметьместо при
применении бромокриптина?
Те же, что и при применении леводопы, но более выраженные и частые.
СРЕДСТВА, ПРИМЕНЯЕМЫЕ ПРИ БОЛЕЗНЯХ ПАРКИНСОНА И АЛЬЦГЕЙМЕРА 91
26. Опишите механизм действия и применение селегилина (депрени-
ла) при болезни Паркинсона.
Селегилин является ингибитором моноамиоксидазы В, подвида МАО,
действующей преимущественно на дофамин. Торможение метаболизма дофамина в черной
субстанции приводит к повышению уровня этого моноамина и нормализации
соотношения дофамин/ацетилхолин.
27. Расскажите о потенциальных преимуществах применения
селегилина при болезни Паркинсона,
В дегенерации дофаминергических нейронов в черной субстанции при болезни
Паркинсона определенную роль играют свободные радикалы. Селегилин может
непосредственно снижать образование реактивных кислородных соединений
(перекиси водорода, супероксид-аниона, гидроксилыюго радикала) в
дофаминергических нейронах, замедляя их дегенерацию Однако неясно, способен ли этот препарат
замедлять прогрессирование болезни Паркинсона.
28. Расскажите о роли катехол-О-метилтрансферазы при
применении леводопы. Почему ингибирование этого фермента может иметь
положительный эффект при болезни Паркинсона?
Под действием катехол-О-метилтрансферазы леводопа превращается в 3-метил-ДО-
ФА Ингибиторы ДОФА-декарбоксилазы блокируют превращение ДОФА в дофамин в
нейронах, и в этих условиях активируется превращение ДОФА в 3-метил-ДОФА
Снижение эффективности леводопы при активации катехол-О-метилтрансферазы связано не
только с уменьшением уровня вещества в крови, но и с тем, что 3-метил-ДОФА
конкурируете леюдопой за транспорт через клеточные мембраны, особенно в слизистой
оболочке кишечника и структурах гематоэнцефалического барьера. Поэтому ингибирование ка-
техоламин-О-мсгилтрансферазы можсг повышать всасывание леводопы и увеличивать
долю вещества, проникающего в ЦНС
26. Расскажите об эффектах и применении при болезни
Паркинсона.
Это вещество ингибирует катехол-О-метилтрансферазу и в сочетании с другими
препаратами может оказаться полезным на поздних стадиях болезни Паркинсона.
30. Расскажите о механизме действия мидантана (амантадина) и
его применении при болезни Паркинсона.
Мидантан относится к группе противовирусных средств, но оказывает и положигель-
ное Действие при паркинсонизме. Установлено, чго он повышает уровень дофамина
(мелизм остается неясным, хотя обнаружено усиление продукции этого медиатора).
Конечный результат сводится к нормализации соотношения между холинергическими и
дофаминергическими влияниями в черной субстанции.
92 СРЕДСТВА, ПРИМЕНЯЕМЫЕ ПРИ БОЛЕЗНЯХ ПАРКИНСОНА И АЛЬЦГЕЙМЕРА
31. Пригоден ли мидантан (амантадин) для монотерапии болезни
Паркинсона?
Нет. Лечебное действие этого вещества продолжается недолго, и оно вызывает
тяжелые побочные эффекты.
32. Расскажите о преимуществах применениям-холиноблокаторов
при болезни Паркинсона.
Целесообразность дополнительного применения м-холиноблокаторов при
болезни Паркинсона обусловлена тем, что они уменьшают ригидность и тремор мышц
и ослабляют характерную для этого заболевания брадикинезию. Кроме того, м-хо
линоблокаторы ослабляют неблагоприятные эффекты повышенной
холинергической активности (такие, как потливость и слюнотечение).
33. Какие побочные эффекты наблюдаются при энтеральном
применении м-холиноблокаторов?
Часто наблюдаются ксеростомия, нарушение остроты зрения, паротит, тошнота
и рвота, сонливость, головокружение и спутанность сознания.
34. Зависят ли побочные эффекты холиноблокирующих средств от
пути их введения?
Да. При парентеральном введении этих средств, помимо общих побочных
эффектов, могут возникать падение артериального давления, нарушение
координации движений и эйфория.
35- Когда в основном применяют бипериден?
Бипериден является м-холиноблокатором, который можно вводить внутрь и
парентерально в качестве дополнительного средства при болезни Паркинсона. Это
вещество ослабляет экстрапирамидные симптомы при различных заболеваниях и
может использоваться также для уменшения симптомов лекарственного
паркинсонизма (например, при применении фенотиазинов).
36. Расскажите о применении проциклидина при болезни Паркинсона.
Проциклидин — м-холиноблокатор для приема внутрь, применяемый в качестве
дополнительного лечебного средства при болезни Паркинсона.
3 7. Сравните побочные эффекты биперидена и проциклидина.
Проциклидин в терапевтических дозах вызывает меньше побочных
реакций, главная из которых — ксеростомия. Бипериден же может влиять на ЦНС
вызывая эйфорию, артериальную гипотензию и нарушение координации
движений.
СРЕДСТВА, ПРИМЕНЯЕМЫЕ ПРИ БОЛЕЗНЯХ ПАРКИНСОНА И АЛЬЦГЕЙМЕРА 93
38. Назовите сердечнососудистые эффекты циклодола (тригекси-
фенидила).
Это м-холиноблокирующее средство обладает ваголитическими эффектами и
может вызывать тахикардию. Иногда развивается и ортостатическая гипотензия.
39. Опишите зависимость центральных эффектов циклодола (три-
гексифенидила) от его дозы.
В небольших дозах это вещество угнетает ЦНС. При введении в более высоких
дозах проявляется атропиноподобный возбуждающий эффект.
СРЕДСТВА, ПРИМЕНЯЕМЫЕ ПРИ БОЛЕЗНИ АЛЬЦГЕЙМЕРА
40. Когда применяют ривастигмин?
Этот ингибитор ацетилхолинэстеразы применяют при легкой и умеренной де-
менции, характерной для болезни Альцгеймера.
41. Почему при болезни Альцгеймера следует применять донепезил?
Донепезил обладает большим сродством к ацетилхолинэстеразе в ЦНС, чем к
ферменту периферических тканей. Поэтому он действует более избирательно и
вызывает меньше побочных эффектов.
42. Когда применяется донепезил при болезни Альцгеймера.
Это вещество применяется главным образом на относительно ранних стадиях
болезни Альцгеймера.
43. Почему донепезил менее эффективен на поздних стадиях болезни
Альцгеймера?
Основной механизм действия донепезила сводится к замедлению метаболизма
ацетилхолина и, тем самым, к поддержанию повышенного уровня этого медиатора.
С прогрессированием дегенерации нейронов остается все меньше интактных нерв-
ныx окончаний, выделяется все меньше ацетилхолина, и донепезил поэтому
становится все менее эффективным.
44. Влияют ли ингибиторы ацетилхолинэстеразы на основной меха-
низм деменции при болезни Альгеймера?
Нет. Повышение уровня ацетилхолина в коре головного мозга и лимбической систе-
ме может улучшать когнитивные функции и память. Однако основные механизмы про-
грессирования болезни Альцгеймера при этом не затрагиваются.
8. ФАРМАКОЛОГИЯ ОПИОИДОВ
Таблица 2
Группа
Фенантрены
Фенилгеп-
тиламины
Фенилпипе-
ридины
Бензоморфаны
Морфинаны
Сильные
агонисты
Морфин
(сильная
аналгезия)
Гидроморфон
Оксиморфон
Метадон
(отсутствие
эйфории)
Меперидин
(сильная
эйфория)
Фентанил
(нейролеп-
таналгезия)
Леворфанол
Умеренные
агонисты
Кодеин
Оксикодон
Гидрокодон
Пропоксифен
(влияние на ЦНС)
Дифеноксилат
(ограниченное
влияние на ЦНС)
Частичные
агонисты
Налбуфин
Бупренорфин
Пентазоцин
Буторфанол
Антагонисты
Налорфин
Налоксон
Налтрексон
(длительно
действующий)
Леваллорфан
1. Опишите общий механизм действия агонистов опиоидных
рецепторов.
Эти вещества могут взаимодействовать с несколькими опиоидными
рецепторами, каждый из которых опосредует особый эффект. Сочетание эффектов зависит от
активности агониста и его сродства к определенным рецепторам.
2. Назовите основные группы опиоидных рецепторов и
предположительно опосредуемые ими эффекты.
К настоящему времени охарактеризованы опиоидные рецепторы трех типов: мю
(т), каппа (к) и дельта (d). Наиболее характерные для опиоидов эффекты
опосредуются мю-рецепторами. Связывание агонистов с ними вызывает эйфорию, аналге-
зию, физическую зависимость и угнетение дыхания. При взаимодействии с дельта-
рецепторами воспроизводятся многие «отрицательные» эффекты опиоидов,
например, дисфория. Каппа-рецепторы опосредуют агрессивные реакции. В индукции
аналгезии принимают участие, по-видимому, рецепторы всех трех типов.
ФАРМАКОЛОГИЯ ОПИОИДОВ
95
3. Назовите основные центральные эффекты опиоидов.
различные опиоиды в разной степени оказывают седативный эффект, вызывают эй-
форию или дисфорию (в зависимости от индивидуальной чувствительности), аналге-
зию, наркоз, миоз, подавляют кашель, вызывают тошноту, рвоту и угнетают дыхание.
4. От чего зависит выраженность центральных эффектов разных
апиоидов?
Все опиоиды действуют на ЦНС. Однако выраженность их центральных
эффектов зависит от проникновения вещества через гематоэнцефалический барьер.
Факторы, способствующие этому, усиливают центральные эффекты агонистов. К таким
факторам относятся молекулярная структура вещества, степень его ионизации при
физиологическом рН и коэффициент его распределения. Определенную роль
играет и избирательность взаимодействия вещества с рецепторами того или иного типа.
5. Назовите прямые периферические эффекты опиоидов.
Опиоиды действуют главным образом на систему пищеварения. Они снижают
моторику кишечника и секрецию хлористоводородной кислоты в желудке.
Считается, что рвотный эффект опиоидных агонистов отчасти связан с их действием на
вестибулярный аппарат
6. Расскажите о развитии физической зависимости к опиоидам.
Физическая зависимость опосредуется рецепторами. К опиоидам
развивается привыкание, и поэтому для поддержания нужных эффектов приходится со
временем повышать их дозу. Толерантность зависит от уменьшения числа и
чувствительности рецепторов. При отмене препарата число рецепторов и их
чувствительность к эндогенным опиоидам оказываются недостаточными для
нормального функционирования организма. Кроме того, опиоиды действуют на
все органы, особенно на сердце и скелетную мускулатуру. Острая отмена
препарата может вызвать судороги и нарушения функции сердечно-сосудистой и
дыхательной систем в основном из-за изменения уровня норадреналина. Могут
наблюдаться и нарушения функции желудочно-кишечного тракта, а также (в
связи с влиянием на восприятие боли) гипералгезия.
7. Расскажите о психической зависимости к опиоидам.
Психическая зависимость отличается от физической и связана с эйфоризирую-
щим Действием опиоидов. Это и приводит к развитию поведения, направленного на
поиски и приобретение наркотиков.
8. Каковы общие показания к применению опиоидов?
Опиоиды применяются в основном в качестве болеутоляющих средств. Однако
их можно использовать также для подавления кашлевого рефлекса во время ингаля-
96
ФАРМАКОЛОГИЯ ОПИОИДОВ
ционного наркоза, для ликвидации диареи, в качестве седативных средств и при
некоторых видах наркоза.
9. Опишите виды аналгезии, вызываемой опиоидами.
Опиоиды уменьшают ощущение боли двумя основными механизмами: 1) подавляют
восходящие импульсы с периферии, действуя на уровне спинного мозга, и 2) вызывают
диссоциативный эффект (например, эйфорию), который ослабляет восприятие боли.
10. На каком уровне в основном реализуется аналгезирующий эф.
фект опиоидов?
Опиоиды активно действуют на уровне спинного мозга, уменьшая поток
чувствительных импульсов с периферии.
11. Объясните роль продолговатого мозга в аналгезирующем
эффекте опиоидов.
Помимо угнетения передачи болевых импульсов в спинном мозге, опиоиды
активируют те участки продолговатого мозга, которые тормозят передачO болевых
импульсов в высшие центры. В результате активации этих тормозных нейронов
прохождение болевых импульсов угнетается еще больше.
12. Опишите механизм угнетения дыхания под влиянием опиоидов.
Угнетение дыхания связано с действием опиоидов на уровне ствола
головного мозга, главным образом — на центры продолговатого мозга. Может играть
роль и вызываемая этими веществами ригидность скелетных мышц.
13- Расскажите о зависимости между интенсивностью болей и
вызываемым опиоидами угнетением дыхания.
Между вызываемым опиоидами угнетением дыхания и интенсивностью боли
существует обратная зависимость. Так, уменьшение болевых ощущений при
введении больших доз опиоидов может сопровождаться внезапной остановкой
дыхания. В то же время болевые стимулы могут препятствовать угнетению дыхания
при передозировке опиоидов.
14. Как влияет вызываемая опиоидами аналгезия на сон?
В анальгетических дозах опиоиды нарушают как быстрый coi \ (REM), так и другие
стадии сна.
15. Каковы последствия введения опиоидов фенантреновой группы
(например, морфина) пожилым людям?
Агонисты опиоидных рецепторов этой группы обладают сильным седативныМ
эффектом, особенно у пожилых людей. Данный эффект может потенцировать ана-
ФАРМАКОЛОГИЯ ОПИОИДОВ
97
логиЧНое действие других средств (например, противогистаминных препаратов).
Сочетание морфина с седативно-снотворными препаратами может вызвать у
пациента глубокий сон.
16. Какие эффекты возникают при угнетении опиоидами дыхатель-
ных центров продолговатого мозга?
Снижение частоты и глубины дыхания приводит к уменьшению содержания
кислорода в крови (рСО2) с соответствующим повышением содержания двуокиси
углерода (рС02), в результате чего может развиться системный ацидоз.
17. Почему морфин или другие сильные агонисты опиоидных
рецепторов не следует вводить при травме черепа?
Вызываемое этими веществами угнетение дыхания приводит к закислению
плазмы, так как двуокись углерода (С02) превращается в угольную кислоту.
Развивающийся ацидоз сопровоадается рефлекторным расширением соадов мозга, приводя
к повышению внутричерепного давления.
18. Развивается ли привыкание к центральным эффектам агонистов
опиоидных рецепторов?
Да. Привыкание развивается ко всем эффектам агонистов опиоидных
рецепторов, за исключением их влияния на зрачок (миоз). Поэтому для достижения нужных
эффектов приходится вводить все большие дозы этих веществ.
19* Какое побочное действие оказывают опиоиды на
сердечно-сосудистую систему?
Прямые влияния весьма немногочисленны. При повышенной чувствительности
к опиоидам чаще всего отмечается падение артериального давления. Этот эффект
сильнее выражен при одновременном применении средств, стимулирующих
высвобождение гистамина. Возникающие под действием опиоидов изменения
симпатической активности могут также повьштъ возбудимость миокарда и минутный объ-
ем сердца.
20. Расскажите о влиянии агонистов опиоидных рецепторов на же-
лудочно-кишечный тракт.
Опиоиды влияют не только на ЦНС, но и на вегетативную иннервацию, тормозя
моторику желудка, увеличивая тонус гладкой мускулатуры и снижая секрецию
хлористоводородной кислоты в желудке.
21. Расскажите о влиянии агонистов опиоидных рецепторов на почки.
Агонисты опиоидных рецепторов снижают перфузию почек Кроме того, они
стимулируют секрецию антидиуретического гормона, снижая мочеотделение.
98
ФАРМАКОЛОГИЯ ОПИОЩОВ
22. Объясните действие агонистов опиоидных рецепторов при
мочекаменной болезни.
Введение этих веществ может ухудшать состояние больных, так как опиоиды
повышают тонус мочеточников.
23. К чему может привеапи введение опиоидов природах?
Опиоиды снижают тонус матки и тем самым задерживают роды и удлиняют
родовой акт. Этот эффект опосредуется не только периферическими, но и цент-
ральными механизмами.
24. Расскажите о возможном влиянии опиоидов на плод.
Опиоиды задерживают роды, что может привести к асфиксии плода. Кроме того
эти вещества легко проходят через плаценту и могут накапливаться в организме
плода. угнетая его дыхательную систему
25- Расскажите о влиянии агониаповотюидов на секрецию гормонов.
Действуя на уровне гипоталамуса, эти вещества стимулируют секрецию вазопрео
сина (антидиуретического гормона), пролакгина и гормона роста. Секреция лютей-
низирующего гормона, напротив, снижается.
26. Объясните возникновение псевдоаллергических реакций при
введении опиоидов.
Некоторые агонисты опиоидных рецепторов стимулируют высвобождение гио
тамина. вызывая покраснение и зуд кожи.
21. Каким образом осуществляется метаболизм опиоидов?
Опиоиды подвергаются действию цитохрома Р450. Те из них У которых у
циклической структуры имеются гидроксильные группы (например, морфин), соединяются с
остатком глюкуроноюй кислоты, а содержащие эфирные группы (например, героин) -
гидролизуются. В ходе превращений могуг образовываться активные метаболиты.
28. Почему агонист опиоидных рецепторов декстрометорфан отпу
скается без рецепта?
Это соединение не проходит через гематоэнцефалический барьер и не вызывает
эйфории. Ни психическая, ни физическая зависимость к нему не развивается.
29. Сравните активность морфина и меперидина.
Оба эти вещества считаются сильными агонистами опиоидных рецепторов. Од
пако меперидин гораздо легче проникает в ЦНС и поэтому обладает более сильной
эйфоризирующей активностью. Морфин более активен на сиинальном уровне и
оказывает более выраженное апалгезирующее действие.
ФАРМАКОЛОГИЯ ОПИОИДОВ
99
20. Почему морфии вводят парентерально?
Морфин интенсивно биотрансформируется при первом прохождении через пе-
чень. Поэтому при введении внутрь после всасывания он сразу попадает в печень,
быстро соединяется с глюкуроновой кислотой, и его содержание в периферической
крови оказывается невысоким.
31. Опишите различия в действии морфина, лоперамида и кодеина на
ЦНС
Морфин является сильным агонистом опиоидных рецепторов и обладает
выраженными центральными эффектами, такими, как эйфория и угнетение
дыхательного центра продолговатого мозга. Кодеин также обладает свойствами сильного или
умеренного агониста, но хуже проникает через гематоэнцефалический барьер.
Поэтому для воспроизведения центральных эффектов требуются более высокие его
дозы. Лоперамид практически не попадает в ЦНС и в любой дозе не вызывает
центральных эффектов. Он может отпускаться без рецепта.
32. Сравните эффекты метадона имеперидина.
Оба эти вещества являются сильными агонистами опиоидных рецепторов и
обладают сходными периферическими эффектами. Однако метадон не вызывает
эйфории и поэтому к нему не развивается психическая зависимость.
33. Расскажите об использованииметадона при хронических болях.
Метадон используется при хронических болях как резервный препарат. Он
сохраняет высокую биодоступность при введении внутрь или ректально и не
вызывает эйфории (и соответственно психической зависимости).
34. Образуются ли при метаболизме метадона активные вещества?
Нет. Отсутствие активных метаболитов позволяет точно предвидеть эффекты
определенной дозы этого вещества.
35. Когда метадоном можно заменять другие сильные агонисты опи-
оидных рецепторов (например, морфин)?
Метадон полезен в случаях развития привыкания к другим агонистам опиоидных
рецепторов или при возникновении трудно преодолимых побочных эффектов этих
*& Опишите свойства дифеноксилата.
^^ифеноксилат в сочетании с атропином применяют главным образом при диа-
у** Он слабо проникает через гематоэнцефалический барьер, но в высоких дозах
61 вызывать центральные эффекты и эйфорию.
100
ФАРМАКОЛОГИЯ ОПИОИДОВ
37. Назовитеосновные показания к применению декстрометорфана.
Этот агонист опиоидов применяют в основном как средство от кашля. Он не
проникает в ЦНС и поэтомO не вызывает психической зависимости.
38. В чем преимущества декстрометорфана перед кодеином при кашле
Оба вещества активно подавляют кашель. Однако кодеин вызывает более
сильный запор, чем декстрометорфан. Кроме того, к кодеину может развиться
зависимость, так как в высоких дозах он способен проникать в ЦНС
39* Как контролируется отпуск опиоидов?
Степень контроля за отпуском опиоидов прямо пропорциональна их
способности вызывать цетральные эффекты Активные агонисты, обладающие сильным
влиянием на центральную нервную систему — такие, как морфин и меперидин, —
контролируются очень строго (класс II), тогда как вещества, хуже проходящие через гe-
матоэнцефалический барьер (кодеин, дифеноксилат и пропоксифен),
контролируются менее строго (класс III-V). Препараты, практически не влияющие на ЦНС -
такие, как лоперамид и декстрометорфан. — вообще можно отпускать без рецепта.
40. Опишите применение фентанила при наркозе.
Фентанил в сочетании с дроперидолом применяют для индукции
диссоциативного наркоза или для нейролептаналгезии.
41. Опишите влияние опиоидных анальгетиков на скелетную
мускулатуру
Опиоидные анальгетики могут вызывать ригидность скелетных мышц.
42. Опишите возможные нарушения дыхания при нейролептанальгезии.
Фентанил, вызывая ригидность скелетной мускулатуры, может резко
ограничивать подвижность грудной клетки.
43- Каков предполагаемый механизм ослабления тревоги,
беспокойства и страха при действии опиоидных анальгетиков?
Эти симптомы связаны с активностью симпатической нервной системы
(уровнем норадреналина). Опиоидные анальгетики, проникающие в ЦНС и
взаимодействующие с мю-рецепторами, угнетают активность голубого пятна и снижают
симпатический тонус.
44. Расскажите о преимуществах использования морфина при
остром отеке легких.
Угнетение секреции норадреналина в голубом пятне под влиянием опиоидов не
только ослабляет чувство тревоги, но и снижает тонус артериалыных и венозных
соФАРМАКОЛОГИЯ ОПИОИДОВ
101
ов (уменьшая тем самым пред- и постнагрузку на сердце). Это в свою очередь
Уменьшает наполнение желудочков, приводя к усилению их сокращений и более
эффективному изгнанию крови. Повышение фракции выброса левого желудочка
ослабляет давление в легочных сосудах, снижает фильтрацию в легочных капиллярах
йуменьшает отек легких.
45. Как влияет внутривенное введение фентанила на высвобождение
гистамина?
Фентанил, сильный агонист опиоидных рецепторов, при внутривенном
введении не стимулирует высвобождение гистамина.
46. Расскажите о взаимодействии агонистов опиоидных рецепторов
с антипсихотическими средствами.
Вещества обеих групп обладают седативным эффектом и, действуя как синергис-
щ способны вызывать глубокие изменения в ЦНС. Кроме того, снижение
симпатической активности под влиянием опиоидов может значительно усиливать
гипотензивные эффекты антипсихотических средств, приводя к тяжелым
сердечно-сосудистым осложнениям. И те и другие вещества влияют на скелетные мышцы и центры
продолговатого мозга и, действуя в одном направлении, могут вызывать резкое
угнетение дыхания.
47. Расскажите о взаимодействии опиоидов с седативноснотворны-
ми средствами.
Иагонисты опиоидных рецепторов, и седативно-снотворные средства угнетают
активность ЦНС (чем и определяется их седативный эффект). При совместном
применении эффекты этих веществ взаимно усиливаются, приводя к глубокому
угнетению функций ЦНС
АГОНИСТЫ-АНТАГОНИСТЫ ОПИОИДНЫХ РЕЦЕПТОРОВ
48. Расскажите об эффектах агонистов-антагонистов опиоидных
Рец&тюров (например, бупренорфина).
Эти вещества обладают высоким сродством к мю-рецепторам, поэтому они
являйся частичными агонистами мю-рецепторов и оказывают подобные морфину, но
°°лее слабые аналгезирующий эффект и другие центральные эффекш.
49. Объясните эффекты бупренорфина.
^ю вещество относится к группе частичных агонистов опиоидных рецепторов.
^ствуя как частичный агонист мю-рецепторов, бупренорфин обладает обезболи-
Щим эффектом. Его сродство к каппа-реценторам невелико.
102
ФАРМАКОЛОГИЯ ОПИОИДОВ
50. Какие вещества принадлежат к группе опиоидов со смешанньщ
функциями агонистовантагонистов?
Эта группа веществ включает буторфанол, налбуфин и пентазоцин.
51. Расскажите о свойствах агонистовантагонистов опиоидных
рецепторов.
Эти вещества действуют на каппа-рецепторы как агонисты, а на мю-рецегь
торы как антагонисты. Однако и те и другие их эффекты, как правило, слабее
эффектов чистых агонистов или антагонистов. Таким образом, поскольку они
взаимодействуют с рецепторами по конкурентному типу, эти вещества могут
выступать в роли частичных агонистов или антагонистов опиоидных
рецепторов.
52. Каковы побочные эффекты агонистовантагонистов опиоидных
рецепторов.
Эти вещества очень часто вызывают побочные психические реакции —
галлюцинации, нарушение сна и тревогу
53- Расскажите о применении агонистовантагонистов опиоидных
рецепторов в терапии лекарственной зависимости.
Эти вещества обладают крайне слабым эйфоризирующим действием, но
другие их эффекты сходны с таковыми морфина. Поэтому они ослабляют
физические симптомы, возникающие при отмене опиоидов, не усиливая при этом
психической зависимости.
АНТАГОНИСТЫ ОПИОИДНЫХ РЕЦЕПТОРОВ
54. Сравните эффекты налоксона и налтрексона.
Оба этих вещества являются конкурентными антагонистами опиоидных
рецепторов. Налоксон обладает очень коротким периодом полужизни, тогда как налтрек-
сон действует в течение нескольких суток
55. Какой из антагонистов опиоидных рецепторов активнее dpyzv*
снимает симптомы передозировки опиоидных анальгетиков у больны*
без лекарственной зависимости?
Налмефен — чистый антагонист опиоидов для парентерального введения.
56. Назовите простой способ диагностики передозировки опиоидов.
Введение налоксона. Он действует кратковременно и должен быстро ликвидир0'
вать миоз, вызываемый опиоидами, но не другими веществами.
ФАРМАКОЛОГИЯ ОПИОЩОВ
103
«7. Почему для облегчения синдрома отмены опиоидов применяют
наятрекеон?
Налтрексон особенно показан /утя амбулаторной отмены опиоидов, так как
обладает длительным периодом «полужизни» (Г/, = 10 часов) и уже однократное его
введение может блокировать эйфоризирующие действие опиоидов в течение 48 часов.
Это предотвращает попытки нелегального приобретения опиоидов и
использование их для достижения эйфории.
5& Вводят ли налоксон внутрь?
Нет. Максимальное действие проявляется при парентеральном введении, так как
налоксон разрушается при первом прохождении через печень.
59. Опишите метаболизм налоксона.
Налоксон метаболизируется главным образом цитохромом P4so печени. Далее
метаболиты соединяются с глюкуроновой киоютой.
60. Как вводят налтрексон?
Налтрексон можно вводить как внутрь, так и парентерально.
61. Расскажите о возможном применении налтрексона при
алкогольной абстиненции.
Недавно было показано, что налтрексон снижает влечение к алкоголю и
может применяться для лечения хронического алкоголизма. Эффект препарата
вероятно отчасти связан с изменением активности симпатической нервной
системы.
62. Опишите эффекты налоксона при тяжелой интоксикации опио-
идами.
Налоксон быстро возвращает сознание, но из-за короткого периода его
«полужизни» у больных с тяжелой интоксикацией опиоидами через 60-90 минут
может вновь развиться коматозное состояние. В этом случае показано применение
более длительно действующего средства.
W. Назовите показания к применению налмефена.
Налмефен, производное налтрексона, применяется при передозировке
опиоидов.
J*. Какова продолжительность действия налмефена?
^го вещество имеет длительный период «полужизни» (8-10 часов) и действует
Достаточно долго.
104
ФАРМАКОЛОГИЯ ОПИОИДОВ
65» Проявляются ли эффекты антагонистов опиоидных рецептора^
улиц, не получающих опиоиды?
Нет. Эти вещества практически инертны, что позволяет применять их для
диагностики передозировки опиоидов, не опасаясь возможносги появления сисгемных
эффектов.
66. Опишите динамику исчезновения эффектов опиоидов при внущ
ривенном введении опиоидного антагониста.
Исчезновение эффектов опиоидов наблюдается уже через 1-3 минуты. Размеры
зрачков, дыхание и сознание восстанавливаются очень быстро.
61. Развивается ли привыкание к антагонистам опиоидных
рецепторов?
Нет. При длительном их применении привыкание не развивается, а отмена этих
веществ улиц без зависимости к опиоидам не сопровождается какими-либо
отрицательными симптомами.
68. Обладают ли антагонисты равной активностью по отношению
ко всем опиоидным рецепторам?
Нет. Эти вещества, как правило, активнее всего взаимодействуют с мю-рецептора-
ми и в разной степени влияют на рецепторы других типов.
///. ФАРМАКОЛОГИЯ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТОЙ
СИСТЕМЫ
Патриция К Энтони, Юдит Каутц,
К Эндрю Пауэре и Ребека Томе
^^РМАКОЛОГИЯ ВЕГЕТАТИВНОЙ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ
1,Расашжип1еовзаимоопто111еш4Яхситтптческт
реНа]шн)ипарасичпатгте<жой(медиапюр-аг4^}ттихачин)
Эти системы находятся в сложных взаимоотношениях Влияния одной из них
обычно противоположны действиям другой, но никоим образом не исключают друг друга.
Важнейший постулат заключается в том, что фармакологическое ушетение одной из
систем приводит к пролому преобладанию активности другой. Так, введение м-холиноб-
локатора (например, атропина) должно сопровождаться симпатическими эффектами, а
введение блокатора <хг или |}гадренорецепторов — парасимпатическими. Однако при
введении блокатора о^-адренорецепторов это правило не соблюдается (см. ниже).
2. Каково влияние ацетилхалииа на сердце в физиологических условиях?
Ацетилхолин снижает частоту разрядов синусного узла (отрицательный хронот-
ропный эффект) и замедляет проведение импульсов по атриовентрикулярному узлу и
проводящей системе желудочков (отрицательный дромотропный эффект),
обусловливая брадикардию. Сила сокращений сердечной мышцы также снижается
(отрицательный инотропный эффект). В результате уменьшается ударный и минутный объем
сердца.
3. Как влияет ацетилхолин на секреторные и экскреторные функции
организма?
Ацетилхолин, как правило, стимулирует секреторные и экскреторные процессы.
Усиливаются слюнотечение, слезотечение, мочеотделение, дефекация.
4. Каково влияние норадреналина (или адреналина) на клетки сердца и
п*Фяметры его деятельности?
Норадреналин влияет на транспорт ионов кальция в клетках миокарда и
проводящей системы сердца, оказывая положительное инотропное и дромотропное дейст-
? Он повышает также частоту разрядов клеток синусного узла, привода к учаще1 шю
ЧЭЦЦебиений (положительный хронотропный эффект).
*• Опишите результаты стимуляции агадренорецепторов.
фи стимуляции арадренореценторов происходит сокращение гладкой мускула-
***> опосредуемое инозиголфосфатным и диацилглицериновым каскадом.
Юб ФАРМАКОЛОГИЯ ВЕГЕТАТИВНОЙ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ
6. Опишите результаты стимуляции а2адренорецепторов.
Эти рецепторы снижают активность аденилатциклазы с соответствующим паде.
нием уровня цАМФ в клетке. а2-адренорецепторы расположены главным образом на
пресинаптических мембранах адренергических нервов; при стимуляции этих ре.
цепторов уменьшается высвобождение норадреналина. Такие рецепторы присутст.
вуют и на клетках ядра солитарного тракта в гипоталамусе, регулирующего систем-
ную симпатическую активность.
7. Расскажите о клеточных эффектах стимуляции &гадренорецеп
торов.
Через (Згадренорецепторы осуществляется стимуляция аденилатциклазы, что
приводит к повышению уровня цАМФ. Это сопровождается фосфорилированием
ионных каналов и увеличением ионной проводимости.
8. Расскажите об основных эффектах, опосредуемых ргадреноре-
цепторами.
Активация а г адренорецепторов синусного узла вызывает фосфорилирование
натриевых каналов и увеличивает проницаемость клеточной мембраны для
ионов натрия, что приводит к учащению электрических разрядов. В почках Pi-адре-
норецепторы опосредуют стимуляцию секрецию ренина, запуская ренин-ангио
тензиновый каскад с образованием ангиотензина II, который играет важную роль
в повышении местного и системного артериального давления. Стимуляция
^-адренорецепторов адипоцитов усиливает распад жира, а в мышцах и печени при
этом усиливается распад гликогена, что приводит к повышению уровня глюкозы
в крови.
Я Опишите результаты стимуляции о^адренорецепторов.
Стимуляция C2-адренорецепторов приводит к активации аденилатциклазы и
повышению уровня цАМФ. Эти рецепторы опосредуют расслабление гладких мыши
сосудов и бронихиол. Может возрастать и минутный объем сердца.
10. В чем основное различие эффектов агонистов и антагонистов а>г
адренорецепторов?
Агонисты а2-адренорецепторов снижают выброс норадреналина и их
введение сопровождается парасимпатическими эффектами (брадикардией,
учащением мочеиспускания, расширением сосудов и т.д.). Антагонисты же а2-адреноре*
цепторов усиливают выброс норадреналина и вызывают симпатические эффек'
ты. Об их закономерностях необходимо помнить при применении агонистов а?
адренорецепторов [например, клофелина (клонидина)] в лечении артериальной
гипертешии.
ФАРМАКОЛОГИЯ ВЕГЕТАТИВНОЙ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ \ 07
ц. Как различаются адренорецепторы по чувствительности к адре-
ддреналин примерно одинаково активен в отношении аь а2 и ргадреноре-
TieirroP0R Однако Р2-адреноРеЦептоРы гораздо более чувствительны к нему. В
сосудистой стенке плотность р2-адренорецепторов невелика, что компенсируется
их высокой чувствительностью, при быстром введении адреналина в малых дозах
стимуляция именно этих рецепторов может определять конечный эффект.
12. Почему адреналин вызывает неодинаковые эффекты у разных
больных?
Непостоянство эффектов адреналина может быть связано с разницей в
количестве и чувствительности р2-адренорецепторов у разных людей.
13. Почему адреналин и норадреналин вводят парентерально?
Оба эти вещества инактивируются при первом прохождении через печень и при
введении внутрь быстро инактивируются.
14. Объясните разницу в зависимости эффектов адреналина и норад-
реналина от скорости их введения.
Медленное введение адреналина в малых дозах стимулирует
высокочувствительные Рг-адренорецепторы сильнее, чем менее чувствительные а]-адренорецепторы,
что должно вызывать расширение сосудов. При быстром введении адреналина в
больших дозах максимально стимулируются оба подтипа рецепторов, что приводит
к резкому сужению сосудов и у людей с нормальным артериальным давлением
может вызвать гипертонический криз.
Норадреналин практически не взаимодействует с р2-адренорецепторами и не
вызывает расширения сосудов. Поэтому его эффект не зависит от дозы или скорсхгги
введения и проявляется только сужением сосудов.
15. Опишите фармакологические различия между адреналином и но-
Рядреналинам?
Оба вещества активно взаимодействуют с ось ос2 и ргадренорецепторами.
Норадреналин несколько сильнее влияет на осгадренорецепторы, чем адреналин, но прак-
^ически не действует на р2-адренорецепторы. Поэтому эффекты норадреналина
более предсказуемы.
*6. Что такое «извращение» эффекта адреналина?
Адреналин стимулирует адренорецепторы всех четырех видов, причем его эф-
д/^ опосредуемый ссгадренорецепторами (вазоконстрикция), противоположен
JT**10^ опосредуемому' р2-адренорецепторами (вазодилатация). Адреналин в фар-
логических дозах, действуя через а]-адренорецепторы, повышает артериаль-
108 ФАРМАКОЛОГИЯ ВЕГЕТАТИВНОЙ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ
ное давление. На фоне действия антагонистов агадренорецепторов (например
празозина) адреналин вызовет резкое падение артериального давления, так как со
хранится только его сосудорасширяющий эффект (опосредуемый р2-адренорецеп.
торами). Таким образом, в условиях блокады агадренорецеиторов сосудосуживаю.
щий эффект адреналина «извращается», т.е. превращается в ст^дорасширяющий.
1 7. Опишите синтез адреналина, норадреналина и дофамина.
Начальные этапы синтеза этих соединений одинаковы (рис. 20). Аминокислота
тирозин под действием тарозингидроксилазы превращается в диоксифенилаланин (ДО.
ФА), на когорый влияет ДОФА-декарбоксилаза (декарбоксилаза ароматических L-ами-
нокислот), превращая его в дофамин. В дофаминергических нейронах синтез катехо
ламипов на этом этапе заканчивается. В хромаффиниых клетках и норадренергичес-
ких нейронах дофамин подвергается дальнейшему превращению в норадреналин под
действием дофамин-Р-гидроксилазы секреторных гранул. Заключительная реакция
синтеза протекает только в хромаффиниых клетках надпочечников, где норадреналин
под действием феншшшюламин-Ы-метилтрасферазы превращаегся в адреналин.
Количество этапов синтеза и образующиеся конечные вещества зависят от набора
ферментов в конкретной клетке.
тирозин
w -< тирозингидроксилаза
ДОФА
1 ~< декарбоксилаза ароматических L-аминокислот
дофамин
1 ~< дофамин-р-гидроксилаза
норадреналин
1 ^ фенилэтаноламин-Ы-Л Хромаффинная клетка
адреналин метилтрансфераза J
Рис. 20. Синтез адреналина
18. От чего зависит прекращение действия норадреналина?
Норадреналин поглощается окончаниями адренергических нейронов с помощь10
механизмов обратного нейронального захвата («насосов»). Под действием внутр11'
клеточной МАО (главным образом митохондриальной МАО..) он превращается в дй*
гидроксиминдальную кислоту. Дальнейшая инактивация происходит при участи*1
тканеюго фермента КОМТ. Остающийся в синаптической щели норадреналин поД
действием КОМТ, локализованной на постсинаптической мембране, быстро превря*
щается в норметансфрин. Последний опять-таки поглощается нейроном и под яя№
нием МАО превращается в 3-метокси, 4-1ВДроксимшщальную кислоту (рис. 21).
ФАРМАКОЛОГИЯ ВЕГЕТАТИВНОЙ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ
109
ооратныи захват
в везикулы
комт
норадреналин
КОМТ ^
механизм обратного
нейронального захвата
КОМТ
Рис. 21. Схема метаболизма норадреналина в нейроне
19. Опишите метаболизм катехоламинов в печени.
Катехоламины плазмы быстро вступают в реакции фазы I метаболизма с
участием цитохрома Р45о- Затем происходит фаза II — реакция метилирования, в которой
участвуют аденозилметионин и цитозольные метилтрансферазы.
20. Подвергаются ли адреналин и норадреналин действию одних и тех
же механизмов обратного нейронального захвата и разрушения?
Да. Адреналин также может поглощаться окончаниями адренергических
нервов и распадаться под действием МАО... На него влияет и тканевая КОМТ.
Конечным продуктом распада как адреналина, так и норадреналина является ванилил-
миндальная кислота.
21. Опишите последствия фармакологического ингибированияМАО.
При угнетении активности этого фермента внутриклеточная концентрация норад-
Рсналина возрастает1 до уровня, при котором механизмы обратного захвата перестают
Работать. Происходит «истечение» норадреналина из нейронов с возрастанием его
Щентрации в тканях и крови. Кроме того, фармакологическую активность сохраня-
и метаболиты адреналина и норадреналина, образующиеся под действием КОМТ,
ка они не подверглись влиянию МАО. Таким образом, при блокаде МАО распад кате-
/^минов резко тормозится. Повышение уровня адреналина, норадреналина и их ме-
оопитов (метапефрина и нормеглнефрипа соотаетсгвенно) сопровождается тахи-
РДией, увеличением минутого обьема сердца, возрастанием содержания глюкозы в
и и рением сосудов. В результате может развиться гипертонический криз.
110 ФАРМАКОЛОГИЯ ВЕГЕТАТИВНОЙ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ
22. Опишите н-холинорецепторы (холинорецепторы, чувствигпель
ные к никотину).
Н-холинорецепторы присутствуют главным образом в постсинаптической
мембране ганглионарных нейронов, а также в концевых пластинках скелетных
мышц. Они представляют собой трансмембранные каналы, или натриевые ионо-
форы, состоящие из полипептидных субъединиц. Вследствие конформационных
изменений каналы открываются, и натрий поступает в клетки, генерируя
потенциал действия. Каналы открываются при связывании ацетилхолина или его аго-
нистов с рецепторным белком. Эти изменения, сопровождающиеся
деполяризацией клеточных мембран, протекают очень быстро (в пределах миллисекунд).
23. Расскажите о последствиях стимуляции м-холинорецепторов
(холинорецепторов, чувствительных кмускарину).
Стимуляция м-холинорецепторов сердца вызывает брадикардию (вследствие
снижения частоты разрядов клеток синусного узла и замедления прохождения импульсов
через предсердечно-желудочковый узел) и уменьшает силу сокращений сердечной
мышцы. Стимуляция этих рецепторов в стенках мочеюго пузыря повышает его тонус. Через
м-холинорецепторы реализуются влияния на гладкую мускулатуру, которые могут
приводить к бронхоспазму (особенно на фоне легочных заболеваний) и к усилению
секреции экзокринных желез и перистальтики кишечника. В ЦНС м-холинорецепторы
опосредуют влияния холинергических средств на когнитивные и двигательные функции.
24. От чего зависит прекращение действия ацетилхолина?
Ацетилхолин, выделяемый холинергическими нейронами, частично
подвергается обратному нейрональному захвату. Однако большинство его молекул быстро
инактивируется в синаптической щели ацетилхолинэстеразой, расщепляющей
ацетилхолин на уксусную кислоту и холин. Последние также могут захватываться холи-
нергическим нейроном, где из них вновь синтезируется ацетилхолин. В плазме
ацетилхолин быстро разрушается эстеразами.
25* Как и когда применяют ацетилхолин?
При парентеральном введении ацетилхолин быстро разрушается эстеразами
плазмы, а при пероральном — распадается в желудке. Поэтому его применяют
только местно, например при глаукоме.
СЕРДЕЧНЫЕ РЕФЛЕКСЫ
26. Как влияют рефлексы с сердца на эффекты средству изменяюЩ***
активность симпатической нервной системы?
Функция сердечно-сосудистой системы в определенной степени регулир}'
ется рефлексами с сердца (в частности, барорецепторными), возникающие
ФАРМАКОЛОГИЯ ВЕГЕТАТИВНОЙ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ \ \ \
пи изменении давления и компенсирующими эффекты угнетения или стиму-
яции симпатической нервной системы. Эти рефлексы противодействуют
луясным влияниям множества лекарственных веществ, что необходимо
учитывать при терапевтическом применении последних. Так, барорецепторный
рефлекс значительно ограничивает степень падения систолического давления,
вызываемого, например, антагонистами осгадренорецепторов. Однако при
длительном лечении барорецепторы «перенастраиваются» на более низкий
уровень артериального давления, что повышает эффективность
сосудорасширяющих средств.
21. Как влияют рефлексы с сердца на эффекты средств, изменяющих
активность парасимпатической нервной системы?
Средства, влияющие на активность парасимпатической нервной системы,
обычно вызывают выраженные барорецепторные реакции. Поэтому эффекты
таких средств (независимо от их периода «полужизни»), как правило,
лимитированы во времени. Однако в угрожающих жизни ситуациях (например, в ходе
реанимационных мероприятий при лечении сердечной недостаточности) при
введении атропина барорецепторные рефлексы не «срабатывают», так как
артериальное давление не достигает необходимого уровня.
28. Опишите механизм рефлексов с сердца при использовании холино-
миметиков.
Барорецепторный рефлекс слабо противодействует влиянию
парасимпатических агонистов. Снижение систолического давления при их введении
сопровождается рефлекторной тахикардией и вазоконстрикцией, но и то, и другое
практически не противодействует эффектам лекарственного вещества, которое само по
себе не влияет на адренорецепторы.
29. Опишите механизм рефлексов с сердца при использовании холи-
"облокаторов.
М-холиноблокаторы дозозависимо блокируют парасимпатические влияния,
оставляя симпатические эффекты без противодействия со стороны рефлексов с
СеРДЦа. Введение м-холиноблокаторов сопровождается симпатическими эффек-
ами (например, тахикардией и повышением минутного объема сердца). В норме
^кие эффекты должны были бы стимулировать парасимпатическую активность,
включая» барорецепторные рефлексы. Выделение ацетилхолина и в этих случа-
может увеличиваться, но дозозависимая блокада его рецепторов обусловлива-
преобладание симпатических эффектов. Наблюдаются тахикардия и увеличе-
е Минутного объема при сохранении повышенного периферического
сопротивления.
112 ФАРМАКОЛОГИЯ ВЕГЕТАТИВНОЙ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ
30. Эффектам каких вегетотропиых средств рефлексы с сердца пр0,
тиводействуют в наименьшей степени?
Рефлексы с сердца не влияют на эффекты агонистов а2-адренорецепторов (на,
пример, клофелина и метилдопы). Больше того, эти вещества ингибируют компен-
саторные рефлексы, поскольку блокируют симпатические импульсы, исходящие из
ядра солитарного тракта, и тем самым угнетают барорецепторные рефлекторные
реакции.
10СРВДСГВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА ПАРАСИМПАТИЧЕСКУЮ
НЕРВНУЮ СИСТЕМУ
/. Опишите общиймеханизм действия прямых монистовмускарино-
оых хатнорецепторов (м-холинорецепторов).
Эти вещества стимулируют м-холинорецепторы, вызывая специфические
эффекты — сужение зрачка (миоз), усиление перистальтики кишечника и секреции
хлористоводородной кислоты в желудке, повышение активности экзокринных
желез и угнетение функций сердечно-сосудистой системы (отрицательное инотроп-
ное, хронотропное и дромотропное действие). Степень избирательности влияния
этих веществ на м-холинорецепторы не одинакова. Большинство из них действует
не только на м-, но и на н-холинорецепторы.
2. Что может определять прекращение действиям-холиномиметиков?
Эти вещества могут разрушаться холинэстеразами — ацегилхолинэстеразой, хо-
линэстеразами плазмы и тканей.
3. Что определяет специфические свойства холиномиметиков
(такие, как избирательность взаимодействия с рецепторами и
устойчивость к холинэстеразам)?
Конкретные структурно-функциональные соотношения. Так, связывание с н- и м-
холинорецепторами зависит от определенных структурных доменов агонистов.
Структурные модификации, лишающие вещество способности связываться с
рецепторами одного вида, определяют избирательность его взаимодействия с
рецепторами другого вида. Точно так же модификации, создающие стерические препятствия
связыванию с активным центром холинэстеразы, придают веществам устойчивость
^действию этого фермента.
4. Каковы побочные влияния м-холиномиметиков на желудочно-ки-
мечный тракт?
Эти вещества усиливают перистальтику кишечника, часто вызывая понос, тошно-
Ч рвоту и повышенное образование и выделение газов.
¦5- Расскажите о взаимодействии м-холиномиметиков с такими ее-
Щрствами, как тавегил (клемастин), димедрол (дифенгидрамин), мет-
™*лазин и дипразин (прометазин).
Перечисленные вещества не только блокируют гистаминовые Hj -рецепторы, но
/ЗДают и м-холиноблокирующей активностью. Поэтому их введение ослабляет
Эффекты м-холиномиметиков.
114 €РЩСГВ^ВЛИЯЮШтИАПАРАОШПАТИЧЕ<Ж^
6. Расскажите о применении ацетилхолина в офтальмологии.
Ацетилхолин используют для того, чтобы вызвать миоз при операциях на глазах
Взаимодействуя с м-холинорецепторами, ацетилхолин вызывает сокращение круто.
вой мышцы радужной оболочки (сужение зрачка) и цилиарной мышцы (спазм
аккомодации). Эти эффекты сохраняются не более 10 минут (таблица 3).
Таблица j
Терапевтические свойства холиновых эфиров
Вещество
Ацетилхолин
Карбахолин (карбахол)
Бетанехол
Метахолин
Рецепторная избирательность
Отсутствует
Отсутствует
м-холинорецепторы
м-холинорецепторы
Период «полужизни» в плазме крови]
Короткий (быстрый гидролиз)
Длительный (не гидролизуется)
Средний (медленный гидролиз)
Короткий (быстрый гидролиз)
7. Почему ацетилхолин не вводят внутривенно?
При внутривенном введении это вещество почти сразу же разрушается холинэс-
теразами плазмы.
8. Какие холиномиметики представляют собой эфиры ханша?
Метахолин, бетанехол и карбахол.
Я Расскажите о структурно-функциональных особенностях мета-
холина.
Метахолин — это холиновый эфир с дополнительной метальной группой.
присоединенной именно к той части молекулы, которая ответственна за
взаимодействие с н-холинорецептором. В результате связывания с этими рецепторами
не происходит и метахолин оказывается избирательным агонистом м-холиноре-
цепторов.
10. Что определяет длительность действия карбахола?
Карбахол — карбаматный эфир. Присутствие карбаматной группы в структуре
молекулы создает стерические препятствия для взаимодействия с активным
центром холинэстераз, что придает карбахолу устойчивость к действию этах ферментов
11. Расскажите о рецепторной избирательности карбахола.
Карбахол — неизбирательный агонист холинорецепторов. Он взаимодействует
как с м-, так и с н-холинорецепторами.
СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩШШ ПАРАСИМПАТИЧЕСКУЮНЕРВНУЮ СИСТЕМУ \ \ 5
12. Расскажите о свойствах бетанехола.
По химической структуре бетанехол занимает промежуточное положение между
метахолином и карбахолом. Поэтому он обладает и длительным действием и
избирательностью по отношению к м-холинорецепторам.
jf3. Опишите механизм действия бетанехала.
$ю вещество является м-холиномиметиком и действует путем их конкурентной
стимуляции.
14. Можно ли вводить бетанехол одномоментно?
Нет. Это вещество более устойчиво к действию холинэстераз плазмы, чем ацетил-
холин. Поэтому его быстрое введение может вызвать гемодинамический коллапс.
Бетанехол применяют внутрь.
15. Влияет ли бетанехол на ЦНС?
Нет. Это четвертичный амин, и он не проходит через гематоэнцефалический барьер.
16. Когда применяется бетанехол?
Бетанехол может применяться при задержке мочи и для стимуляции
перистальтики кишечника. Он эффективен также при послеродовой и
послеоперационной задержке мочи, не связанной с обструктивными процессами. Бетанехол
применяют и в качестве средства, противодействующего м-холиноблокирующим
эффектам фенотиазинов и трициклических антидепрессантов (например, при
дисфункции мочевого пузыря).
П. Почему бетанехол противопоказан при патологии сердца?
Бетанехол, как и все другие м-холиномиметики, обладает отрицательным ино-
тропным, хронотропным и дромотропным действием. Он может также вызывать
системное расширение сосудов, снижая общее периферическое сопротивление и
приводя к резкому падению артериального давления. У здоровых лиц эти
эффекты компенсируются симпатическими рефлексами, но при патологии
сердечнососудистой системы такие рефлексы лишь ухудшают состояние больных.
Поэтому бетанехол противопоказан больным с выраженной брадикардией,
артериальной гипотензией, ишемической болезнью сердца и любой другой сердечной
патологией.
**• Почему бетанехол противопоказан при гипертиреозе?
Гиреоидные гормоны повышают чувствительность сердца к катехоламинам.
оскольку бетанехол — агонист м-холинорецепторов, он должен снижать часто-
У сердцебиений и системное давление, что приведет к компенсаторной стимуля-
и секреции катехоламинов. Сочетание повышенного уровня последних с по-
116 СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА ПАРАСИМПАТИЧЕСКУЮ НЕРВНУЮ СИСТЕМУ
вышенной чувствительностью к ним может вызвать нарушение сердечной дея.
тельности (например, аритмии).
/9. Противопоказаны ли бетанехол и карбахол при заболеваниях
легких?
Да. Будучи агонистами м-холинорецепторов эти вещества вызывают бронхоо
пазм и поэтому противопоказаны при легочной патологии, особенно при
бронхиальной астме или хронических обструктивных заболеваниях легких.
20. Влияет ли повреждение спинного мозга на эффект бетанехолц
при задержке мочи?
Нет. Это вещество оказывает прямое действие на рецепторы мочевого пузыря
21. Каковы показания к применению карбахола?
Карбахол используют в офтальмологии для снижения внутриглазного давления
Поскольку он суживает зрачки, его применяют также для противодействия
влияниям симпатических средств на глаза.
22. С какой целью используют пилокарпин?
Пилокарпин, вызывающий миоз, применяют при глаукоме. Он используется и
при ксеростомии, вызванной веществами с выраженными м-холиноблокирую-
щими свойствами.
23. Опишите последствия приема пилокарпина внутрь.
При приеме внутрь пилокарпин стимулирует секрецию экзокринных желез
24. Опишите фарипакокинетику пилокарпина.
Пилокарпин активно связывается с белками сыворотки и тканей. Он распадается
под действием холинэстераз плазмы и ацетилхолинэстеразы. Выводится
преимущественно почками.
2$. С какой целью применяют метоклопрамид и цисаприд?
Эти агонисты м-холинорецепторов применяют для стимуляции моторики желу
дочно-кишечного тракта и функции мочевого пузыря.
26. Обсудите механизм действия антихолинэстеразных средств (не'
прямых холиномиметиков).
Ацетилхолинэстераза, связываясь с ацетилхолином, расщепляет его молекул
на ацетат и холин. Антихолинэстеразные средства взаимодействуют с активным
центром фермента, ингибируя его активность. Это приводит к повышению ур013'
ня ацетилхолииа и усиливает холинергические эффекты.
СРЕДСТВА, ЕЛИЯЮЩИЕНА ПАРАСИМПАТИЧЕСКУЮ НЕРВНУЮ СИСТЕМУ \ \ J
27. Что определяет продолжительность действия антихолинэсте-
м&ыхсредств?
[1родолжительность действия этих соединений зависит в основном от
прочности их связи с холинэстеразами. Эффекты тех из них (например, эдрофония),
коТОрые слабо взаимодействуют с доменом фермента, связывающим ацетилхо-
лин легкообратимы, тогда как вещества, образующие с ферментом ковалентную
связь (например, карбаматные эфиры), прочно блокируют активность холинэс-
теразы и поэтому действуют более длительно (см. таблицу 4).
Таблица 4
Некоторые инигибиторы холинэстеразы
28. Почему фосфорорганические соединения относятся к
необратимо действующим антихолинэстеразным средствам?
Эти вещества фосфорилируют активный центр ацетилхолинэстеразы, что
инактивирует фермент на весь период существования белка (см.
вышеприведенную таблицу).
29. Назовите приблизительный период «полужизни» необратимо
действующих антихолинэстеразных средств.
Приблизительно 100 часов.
30. Когда применяют эдрофоний?
Эдрофоний действует очень кратковременно и поэтому с лечебной целью не
Рименяется. В основном его используют в диагностических процедурах, напри-
Р» Для диагностики тяжелой миастении. Его применяют также для ликвидации
*Рфектов нервно-мышечной блокады (вызванной, например, d-тубокурарином)
0сле хирургических операций.
Вещества
Эдрофоний
Карбаматы
Прозерин (неостигмин)
Физостигмин
Пиперидины (например,
донепезил)
Фосфорорганические соединения
Продолжительность действия
Кратковременное/обратимое действие
Промежуточное/обратимое действие
Длительное/обратимое действие
Необратимое действие
|^Влияние на ЦНС
+
-
+
+
| +
118 СРЩСГВА, МтЮ1ЦЖтПАРАС№1тТИЧЕСКУЮШ:РВ11УЮСИаШ1У
31. Опишите побочные эффекты эдрофония.
Эдрофопий вызывает те же побочные холинергические эффекты, что и др\тце
ингибиторы холинэстеразы. Однако из-за кратковременности его действия эти эф.
фекты не успевают проявиться и их можно не принимать во внимание.
32. Объясните, почему опасно применять атропин для устранения
симптомов отравления антихолинэстеразными средствами.
Атропин может маскировать признаки опасного для жизни холинергического
криза.
33* При введении каких антихолинэстеразных средств наиболее
велика опасность возникновения аллергических реакций?
Аллергические реакции могут возникать при использовании тех ингибиторов
холинэстеразы, которые содержат ионы брома (пиридостигмин, прозерин и демекарий).
34. Опишите «ацетилхолинэстеразнуюмиопатию».
Показано, что длительное введение ацетилхолинэстеразы в больших дозах
вызывает у экспериментальных животных ультраструктурные изменения в скелетных
мышцах и концевых пластинках. Кроме того, повышение уровня ацетилхолина
«включает» механизм отрицательной обратной связи, в результате чего тормозится
синтез нейромедиатора и уменьшается количество и чувствительность постсинап-
тических холинорецепторов. Наблюдается также «отхождение» нервных окончании
от концевых пластинок. Все это может сопровождаться выраженными
нарушениями функций скелетной мускулатуры.
35. Расскажите о применении прозерина (неостигмина) и физостиг-
мина.
Оба вещества представляют собой карбаматные эфиры и обладают сходными
свойствами. Прозерин — четвертичный амин, имеющий заряд при физиологическом
рН. Это препятствует его проникновению в ЦНС и обусловливает б(льшую
эффективность при периферических нарушениях (тяжелой миастении). Физостигмин —
третичный амин, не несущий заряд и поэтому обладающий центральными эффектами.
Он эффективен при нарушениях центральной этиологии, например при
передозировке атропина.
36. Почему физостигмин менее эффективен npii тяжелой миасте
нии, чем прозерин (неостигмин)?
Центральные влияния физостигмина могут обусловливать нарушения
двигательных и когнитивных функций. Кроме того, физостигмин действует на уровне нерв"
но-мышечных синапсов слабее, чем прозерин.
СРЕДСТВА, ВЛИЯЮШЩНАПАРАОШПАТИЧЕа<^ \ 19
47. ЭфФективенли физостигмин при болезни Альцгеймера?
да. Повышение уровня ацетилхолина в лимбической системе может
улучшать психологическую ориентацию. В августе 1996 г. завершилась фаза III
испытаний эффективности депо-препарата физостигмина (Синаптон® при
болезни Альцгеймера.
38. Объясните эффективность физостигмина при отравлении три-
циклическими антидепрессантами.
Внутривенное введение физистигмина может ослаблять опасные для жизни м-
холиноблокирующие эффекты трициклических антидепрессантов.
39. Почему физостигмин не является средством выбора для
купирования симптомов передозировки трициклических антидепрессантов?
Физостигмин способен вызывать судороги. Кроме того, повышение холинерги-
ческой активности отнюдь не противодействует брадикардии, обусловленной «хи-
нвдиноподобными» эффектами трициклических антидепрессантов.
40. Сравните последствия введения физостигмина в малых и больших
дозах.
Физостигмин в малых дозах влияет преимущественно на м-холинерецепторы,
причем главным образом в ЦНС. Нервно-мышечные синапсы затрагиваются в
гораздо меньшей степени. Высокие дозы физостигмина из-за накопления больших
количеств ацетилхолина вызывают деполяризующий блок нервно-мышечной передачи.
Точно так же, увеличение уровня ацетилхолина под влиянием больших доз
физостигмина может блокировать передачу импульсов в вегетативных ганглиях, нарушая
вегетативные реакции. Этот же механизм определяет способность физостигмина
потенцировать угнетение функций ЦНС.
41. Когда в основном применяют физостигмин?
Физостигмин обычно применяют при глаукоме. Он вызывает миоз и сокращение
Чилиарной мышцы. Способствует оттоку внутриглазной жидкости в шлеммов канал
и снижению внутриглазного давления.
42. Какой путь введения обеспечивает системное действие физос-
ъигмина?
Аля системного воздействия физостигмин нужно вводить парентерально (внут-
Р^венно или внутримышечно).
*3. Как быстро проявляется действие физостигмина?
фи парентеральном введении эффекты проявляются менее чем через 5 минут.
120 CPFJICTBA, ВПР1ЯЮЩИЕИЛПАРЛСИМПЛТМЧЕСКЖ)НЕРВ1^УЮ СИСТЕМУ
44. Расскажите о метаболизме и продолжительности действия фЦч
зостигмина.
Физостигмин разрушается холинэсгеразами плазмы. Поэтому он действует край,
не непродолжительно: примерно 2 часа при парентеральном введении и 12-36 часов
при местном введении в глаз.
45'. Какие затруднения возникают при применении антихашнэапе
разных средств, производных акридина (например, такрина)?
Эти вещества обладают гепатотоксическим действием. При пероральном введе-
нии основное их количество инактивируется во время первого прохождения через
печень.
46. Почему при болезни Альцгеймера особенно эффективен донепезш?
Донепезил обладает более высоким сродством к ацетилхолинэстеразе головного
мозга, чем к периферическим холинэстеразам. Поэтому он действует более
избирательно и вызывает меньше побочных эффектов.
47. Связывается ли донепезил с белками плазмы?
Да. В плазме 96% этого вещества присутствует в связанном виде с альбумином и
а 1 -гл икопротеином.
48. Опишите метаболизм и выведение донепезила.
В метаболизме донепезила принимают участие 2D6 и ЗА4 изоферменты цито
хрома Р4зо печени. Метаболиты конъюгируют с глюкуроновой кислотой и
выводятся в основном с мочой, в которую попадает и некоторое количество неизмененного
вещества. Экскреция может осуществляться также с желчью и калом.
49. Образуютсяли при метаболизме донепезила активные вещества?
Да.
50. Перечислите применяемые в клинике фосфорорганические
соединения и опишите их свойства.
Фосфорорганические соединения крайне токсичны и поэтому применяются в
основном местно (при глаукоме). К ним относятся эхотиофат, демекарий и изофлурофат
51. Опишите симптомы интоксикации ингибиторами холинэстераз^
Эти симптомы обусловлены резким усилением парасимпатической активности
и включают брадикардию, падение артериального давления, нарушение функци11
кишечника и мочевого пузыря, миоз и диспепсию. Из-за усиления секреции слизи
и сужения бронхиол возникает затрудненное дыхание. Деполяризация мембранL
блокадой передачи нервных импульсов (усугубляемая нарушением дыхания) с°*
СРЕДСТВА, ВПИЯЮЩИЕНЛ ПАРАСИМПАТИЧЕС1<УЮ НЕРВНУЮ СИСТЕМУ \ 21
вождается мышечной слабостью и спутанностью сознания. Очень большие до-
Л^нгибиторов могут вызывать смерть от дыхательной недостаточности.
52. Опишите возможные средства лечения отравления фосфорорга-
ммескими веществами.
Впервые 24-36 часов после воздействия этих веществ с успехом используется ре-
акгиваторхолинэстеразы — пралидоксин, постепенно ослабляющий их эффекты. В
других случаях проводят общие мероприятия и применяют м-холиноблокаторы для
поддержания жизни до тех пор, пока не синтезируются новые молекулы фермента.
53» Опишите механизм действия пралидоксина.
Считается, что необратимость действия ингибиторов холинэстеразы
определяется прочностью связи их фосфорильной группы с активным центром фермента.
Для образования такой связи требуется некоторое время. Вначале фосфорильная
группа относительно слабо взаимодействует с ферментом. Реактиватор
пралидоксин обладает большим сродством к фосфату, чем фермент, и поэтому препятствует
связи последних и высвобождает фермент. Однако уже через 30 минут после
воздействия из-за формирования все более прочной связи между фосфатом и ферментом
пралидоксин становится менее эффективным. Через 24-48 часов фосфорилирова-
ние фермента становится настолько прочным, что не поддается реактивации.
54. Объясните эффекты дитилина (сущинилхалина) у пациентов,
Щупающих донепезил.
Дигалин вызывает деполяризационный блок нервно-мышечной передачи.
Повышение уровня ацетилхолина под влиянием ингибитора ацетилхолинэстеразы
усиливает эту блокаду и может привести к сосудистой и дыхательной недостаточности
Кроме того, дитилин разрушается холинэстеразами, а их инактивация ингибиторами
зцстилхолинэстеразы увеличивает его активность и продолжительность действия.
ХОЛИНОБЛОКИРУЮЩИЕ СРЕДСТВА
55. Как классифицируются холиноблокаторы?
Э1И вещества классифицируются по числу боковых цепей, соединенных с атомом
^^ (присутсгвующим в химической структуре всех соединений данной группы). Они
огУг представлять собой третичные (три боковые цепи) или четвертичные (четыре бо-
^к цепи) амины, от чего зависят общие свойства каждой из этих категорий веществ.
*? Какие холиноблокаторы относятся к третичным аминам?
тропин, бензтропин, дицикломин, скополамин и циклодол. Третичные амины
V Физиологическом рН лишены заряда и поэтому проходят через гематоэнцефа-
еский и плацентарный барьеры.
122 СРЕДСТВА, Е/ШЯЮЩИЕНЛ ПАРАСИМПАТИЧЕСКУЮ НЕРВНУЮ СИСТЕМУ
57.кйкиехот*ш)б1окшюрып[шна^^
Гликопирролат, ипратропий и пропантелин. Эти вещества при физиологическое
рН обладают зарядом и гораздо хуже проникают через гематоэнцефалический л
плацентарный барьеры.
58. Какие холипоблокаторы применяют при болезни Паркинсона?
Чаще всего при паркинсонизме используют бензтропин и циклодол, главным
образом потому, что они обладают более выраженными центральными, нежели
периферическими эффектами. В силу этого они вызывают и меньше побочных эффектов
59. Когда применяют главным образом такие четвертичные амины,
как дицикломин и пропантелин?
Эти вещества чаще всего применяют при спастических нарушениях в желудочно-
кишечном тракте и мочеполовых путях. Пропантелин используют редко.
60. Расскажите о биодоступности м-холиноблокаторов из грунт
четвертичных аминов при их введении внутрь.
Из-за присутствия полярной (заряженной) группы в боковой цепи эти вещества
плохо всасываются и поэтому эффективны при желудочно-кишечных
расстройствах (в качестве противоязвенных или спазмолитических средств).
61. Перечислите общие побочные эффекты мхолиноблокирующш
средств.
Сухость слизистых оболочек, желудочно-кишечные расстройства, снижение
потоотделения, мидриаз и паралич аккомодации. Кроме того, наблюдаются
тахикардия, запоры, спутанность сознания и задержка мочи.
62. Опишите симптомы опфавлениямхошнобюкирунпцими средства^
Отравление этими веществами проявляется резким преобладанием
симпатической активности — избыточной стимуляцией сердца (тахикардия, боли за грудинои
аритмии) и ЦНС (тревога, бессонница, беспокойство). Наблюдаются также головная
боль, атаксия, дезориентация, галлюцинации, делирий, кома, головокружение, эм°'
циональное и двигательное возбуждение или спутанность сознания.
63- Опишите механизм действия атропина.
Атропин является конкурентным антагонистом м-холинорецепторов. Он конь?
рирует с ацетилхолином за связывание с рецепторами и блокирует последние.
64. Опишите изомерный состав атропина.
Атропин состоит из L-гиосциамина, обладающего м-холиноблокирующей акти
ностыо, и d-гиосциамина, лишенного этой активности.
СРЕДСТВА, ВПИЯЮЩИЕНЛ ПАРАСИМПАТИЧЕСКУЮ НЕРВНУЮ СИСТЕМУ \ 2 3
65' Проходит ли атропин через гематоэнцефалический барьер?
да. Поэтому он обладает центральной активностью.
66. Одинаково ли влияет атропин на все периферические органы?
Нет. Рецепторы разных органов различаются по своей чувствительности и
поэтому эффекты атропина зависят от его дозы. Наиболее чувствительные
рецепторы локализованы в слюнных, бронхиальных и потовых железах. Затем
следуют рецепторы глаз и сердца и, наконец, рецепторы желудочно-кишечного
тракта.
61. Опишите влияние терапевтических доз атропина на
сердечнососудистую систему.
Атропин дозозависимо блокирует эффекты ацетилхолина, обусловливая
преобладание симпатических влияний. При введении атропина в терапевтических дозах
могут возникать тахикардия, повышение минутного объема сердца и системного
артериального давления.
68. Какие эффекты наблюдаются при введении атропина в малых дозах?
Парадоксальные эффекты атропина в малых дозах — снижение частоты
сердцебиений и минутного объема — отчасти объясняются рефлексами с сердца.
69. Угнетает ли атропин активность ЦНС?
Нет. Атропин не обладает седативным эффектом и не влияет на фазу быстрого сна.
70. Опишите влияние атропина на бронхиолы.
Атропин является сильным бронхолитиком, поскольку ингибирует
стимулируемое ацетилхолипом выделение циклического гуанозин-31.51-мо1-юфосфата
тучными клетками. Кроме того, атропин тормозит секреторную активность бронхов.
71. Опишите применение атропина при бронхиальной астме.
У больных бронхиальной астмой атропин можно использовать для устранения
Р°нхоспазма, вызываемого физической нагрузкой.
72. Как вводят атропин?
Атропин можно вводить внутрь, ингаляционно, а также в инъекциях (обычно
внутримышечно).
73. Расскажите о распределении атропина.
тропин имеет большой объем распределения, и он проникает через
плацентарной барьер.
124 СРЕДСТВА, ВПИЯЮШЩНАПАРАСИМПАТИЧЕСКУЮНЕРВНУЮ СИСТЕМУ
74. Опишите метаболизм и выведение атропина.
Атропин метаболизируется в печени и выводится с мочой. Некоторое его количе.
ство выделяется с желчью и выдыхаемым воздухом.
75. Являются ли эффекты атропина кратковременными?
Не очень. Период его «полужизни» составляет 12,5 часа.
76. Почему атропин применяют при отравлении фосфорорганичес
кими соединениями?
Атропин блокирует м-холинорецепторы эффекторных органов, ослабляя такие
эффекты ацетилхолина, как снижение минутного объема сердца, миоз и нарушение
функции желудочно-кишечного тракта. Кроме того, атропин проникает в ЦНС и
блокирует также центральные эффекты фосфорорганических соединений.
77. Опишите применение атропина в качестве вспомогательного
средства при блокаде нервно-мышечной передачи.
При нервно-мышечной блокаде обычно используют ингибиторы ацетилхолинэс-
теразы, которые увеличивают уровень ацетилхолина в крови и ослабляют действие
конкурентных блокаторов. Введение атропина на этом фоне уменьшает системные
эффекты повышенного уровня ацетилхолина, но не препятствует ликвидации
блокады (поскольку в терапевтических дозах атропин не действует на скелетные мышцы)
78. Определите понятие «атропиновый прилив».
Через 15-20 минут после внутримышечного введения атропина может иметь
место резкий прилив крови к поверхностным тканям лица и туловища. Чаще всего это
наблюдается у детей.
79. Показан ли атропин при стенокардии?
Нет. Положительный инотропный эффект, наблюдающийся после введения
атропина, увеличивает потребность сердца в кислороде и может усиливать стенокардию
80. Перечислите побочные эффекты атропина.
Ксеростомия и общее снижение активности экзокринных желез; запоры вслеД^'
вие уменьшения влияния ацетилхолина на желудочно-кишечный тракт; диспепсия
тахикардия и стенокардия из-за усиления сокращений миокарда. К частым
побочным эффектам относятся также появление сыпи, горячие приливы к коже, фотоф0'
бия, жажда, тошнота и рвота, лейкоцитоз, повышение температуры и задержка мо^1
из-за снижения тонуса и амплитуды сокращений мочеточников и мочевого пузыр
81. Может ли атропин вызывать синдром Стивенса-Джонсона?
Да. Но такие случаи встречаются редко.
СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕНА ПАРАСИМПАТИЧЕСКУЮ НЕРВНУЮ СИСТЕМУ \ 2 5
82. Следуетли применять атропин при инфекциях желудочно-кишеч-
^о тракта?
В этих случаях атропин следует вводить с осторожностью, так как вызываемое им
торможение перистальтики может замедлять экскрецию инфекционных факторов
й затягивать болезнь.
83. Когда обычно применяется атропин?
Атропин, как и гликопирролат, обычно применяют перед операциями или инва-
зивными вмешательствами, чтобы подавить секреторные процессы, особенно в
дыхательных путях. Атропин часто используют и при применении опиоидов, чтобы
ослабить их холинергические эффекты.
84. Когда в основном применяют циклопентолат и тропикамид?
Циклопентолат и тропикамид — часто применяют в офтальмологии из-за
относительной кратковременности их действия.
85. Опишите применение гликопирролата.
Гликопирролат используют в качестве спазмолитика при дисфункции
желудочно-кишечного тракта. Это вещество применяют также перед общим наркозом,
чтобы ослабить секреторные процессы в пищеварительном тракте и дыхательных
путях и снизить вероятность аспирации хлористоводородной кислоты желудка во
время хирургических операций.
86. Проходит ли гиосциамин через гематоэнцефалический барьер?
Да. Он проникает и через плацентарный барьер, а также попадает в грудное молоко.
87. Какоемхолиноблокирующее средство назначают при невроген-
иы* и других нарушениях функции мочевого пузыря?
Оксибутинин, относится к м-холиноблокаторам из группы третичных аминов.
вв. Обсудите фармакологические свойства оксибутинина,
определяющие его эффективность при дисфункции мочевого пузыря.
^то вещество обладает не только м-холиноблокирующей, но и спазмолитичес-
°и активностью. Оно оказывает также местноанестезирующее действие.
11. СРВДСТВА, ВЛШЮЩИЕ НА СИМПАТИЧЕСКУЮ
НЕРВНУЮ СИСТЕМУ
/. Опишите возможные токсические эффекты симпатамиметичес.
ких средств, применяемых в качестве прессорных агентов,
Эти вещества вызывают значительное повышение артериального давления
что может приводить к отеку мозга и кровоизлиянию в головной мозг, а также к
отеку легких. Сужение сосудов обусловливает рост общего периферического
сопротивления с увеличением постнагрузки на сердце. В результате увеличивается
потребность миокарда в кислороде и может развиться стенокардия. При
длительном введении соответствующих средств не исключено повреждение сердечной
мышцы.
2. К чему может привести введение норадреналина людям с нормаль
ним артериальным давлением?
В силу взаимодействия с агадренорецепторами артерий и вен норадреналин
резко повышает системное артериальное давление. Возрастает как
систолическое, так и диастолическое артериальное давление. Норадреналин практически не
влияет на р2-адренорецепторы и поэтому не вызывает расширения сосудов.
Таким образом, пульсовое давление не увеличивается (рис. 22)
Рис. 22. Сравнение динамики систолического, диастолического и пульсового
артериального давления при действии агонистов агадренорецепторов
3. Какой эффект вызывает введение адреналина людям с нормальны-
артериальным давлением?
Адреналин резко увеличивает систолическое давление, но из-за его действ*
на р2-адренорецепторы диастолическое давление практически не возрастает
систолическое давление
диастолическое дивление
давление
(мм рт. ст.)
норадреналин
адреналин
изадрин (изопротеренол)
СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА СИМПАТИЧЕСКУЮ НЕРВНУЮ СИСТЕМУ \ 27
4 {[очему такие агадреномиметики, как норадреналин и метокса-
тН} резко повышают диастолическое давление?
Вены представляют собой емкостные сосуды, которые в силу податливости их
дснок функционируют как «резервуары» крови. Сосуды обладают агадренорецеп-
¦юрами, регулирующими напряжение гладкомышечного слоя их стенок; число C-ад-
ренорецепторов невелико. Поскольку норадреналин сильно влияет на агадреноре-
цепторы, он повышает тонус не только артериол (что сопровождается ростом
системного давления), но и вен, способствуя увеличению объема циркулирующей
крови с сопутствующим повышением диастолического давления.
5. Объясните эффекты норадреналина при выраженной
артериальной гипотензии.
Улиц с тяжелой артериальной гипотензией норадреналин быстро повышает
систолическое и диастолическое давление, к чему, казалось бы, и следует стремиться.
Однако, будучи мощным агадреномиметиком, это вещество снижает кровоток в
жизненноважных органах, например в почках. У лиц с выраженной артериальной
гипотензией может развиться почечная недостаточность. Поэтому норадреналин
не является средством выбора при лечении таких больных.
6. Каков механизм действия эфедрина?
Эфедрин стимулирует адренорецепторы всех четырех видов и обладает
выраженной агадреномиметической активностью. Он действует преимущественно на
рецепторном уровне. Эфедрин может также поглощаться окончаниями адренерги-
ческих нервов (за счет механизмов обратного нейронального захвата). Под
действием насоса везикул он поступает в секреторные адренергические пузырьки, вытесняя
оттуда норадреналин.
7. Расскажите о структурном сходстве эфедрина и фенамина (ом-
Фяпамина).
Структура эфедрина и фенамина различаются лишь двумя алифатическими
группами в боковой цепи (рис 23). Поэтому эфедрин легко превращается в метамфетамин.
Рис. 23.
фенамин (амфетамин) эфедрин
128 СРЩСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА СИМПАТИЧЕСКУЮ НЕРВЕ1УЮ СИСТЕМУ
8.0пшштшприменениеэфедринаиегопреимущест^
Эфедрин применяют при артериальной гипотензии, 6poi 1хоспазме, синдроме Сто
кса-Адамса и нарколепсии. Он содержится также в глазных каплях и в бсзрецептурнь^
средствах от насморка. В отличие от адреналина его можно принимать внутрь и он
действует дольше. Однако эфедрин влияет на ЦНС сильнее, чем адреналин.
9. Опишите результат частого использования эфедрина.
При частом применении эфедрина к нему развивается привыкание. Его эффек.
тивность падает из-за десенситизации рецепторов. Поэтому для получения нужного
эффекта приходится использовать все большие дозы.
10. Как отличить интоксикацию эфедрином от интоксикации
другими симпатомиметиками?
Большинство симпатомиметиков вызывает расширение зрачков, исчезающее
после освещения глаз. Мидриаз же, вызывамый эфедрином, не снимается светом.
Кроме того, эфедрин в отличие от других симпатомиметиков не влияет на аккомодацию
11. Опишите влияние системного ацидоза на интоксикагщюэфедринам
Эфедрин представляет собой слабое основание и поэтому при кислом рН
переходит в ионизированную форму. Подкисление жидких сред организма ускоряет
выведение эфедрина.
«ИЗБИРАТЕЛЬНЫЕ» АГОНИСТЫ агАДРЕНОРЕЦЕПТОРОВ
12. Объясните механизм действия аГадреномиметиков в качестве
противоотечных средств.
При местном применении в случае насморка эти вещества непосредственно
контактируют со слизистой оболочкой носа, вызывая сокращение сосудов,
расширенных под действием гистамина. Сужение сосудов способствует дренированию
полости носа и восстановлению свободного дыхания.
13. Вкаких случаяхпоказано местное применение агадреномиметиков-
Местное применение этих веществ способствует гемостазу. Они применяются
также в качестве противоотечных средств при насморке и геморрое. При
местном применении в соответствующей дозировке эти вещества обладают
незначительными системными эффектами.
14. Опишите влияние агадреномиметиков на внутриклеточное
содержание ионов кальций.
Активация инозитолфосфатного каскада приводит к высвобождению ионо
кальция из внутриклеточных депо и увеличению его концентрации в цитоплазме
СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА СИМПАТИЧЕСКУЮ НЕРВНУЮ СИСТЕМУ \ 29
1$. Опишите применение мезатона (фенилефрина).
Мезатон вводят внутривенно при пароксизмалыюй нредсердной тахикардии или
в качестве прессорного средства при артериальной гипотензии. При местном
применении он суживает сосуды, оказывая гемостатичсское действие и уменьшая отек
воспаленных тканей. Кроме того, его применяют местно ддя расширения зрачков, а
таюке внутривенно при учащенном мочеиспускании.
16. Инактивируется ли мезатон (фенилефрин) катехол-О-метилт-
рансферазой (КОМТ)?
Нет. Мезатон не относится к катехоламинам. Устойчивость к действию КОМТ
объясняет относительно б(лыиую длительность его действия.
17* Опишите разницу в действии мезатона (фенилефрина) на
артерии и вены.
Мезатон оказывает выраженное суживающее действие на артерии, но слабо
влияет на вены.
18. Опишите влияние системного введения мезатона (фенилефрина)
на объем крови и артериальное давление.
Поскольку мезатон не влияег на тонус вен, он практически не изменяет объем
циркулирующей крови. Однако он обладает сильным действием па гладкомышеч-
ную оболочку артерий и поэтому повышает систолическое давление в большей
степени, чем диастолическое.
19. Опишите механизм действия мезатона (фенилефрина) при паро-
ъызмалъной тахикардии предсердий.
Быстро суживая сосуды, мезатон вызывает выраженную рефлекторную брадикар-
Дио (через блуждающий нерв). Возрастание тонуса вагуса сопровождается
повышением порога разрядов синусного узла и возбуадеиия ткани предсердий, что
приводи* к снижению частоты разрядов и замедлению проводимости по предсердиям.
2ft Опишите механизм действиямезатона (фенилефрина) на кровоток
Повышая тонус блуждающего нерва и избирательно стимулируя <Х|-адрепоре-
Ч^пторы, мезатон неодинаковым образом изменяет кровоток в разных органах. В
ЛЬШинстве органов и скелетных мышцах кровоток снижается, но коронарный
^воток увеличивается.
-/*• Объясните эффекты.мезатона (фенилефрина) при разных спосо-
^его введения.
Максимальный эффект достигается при медленном введении мезатона, посколь-
' 0падая в портальную систему печени, он быстро разрушается. При быстром вве-
130 СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА СИМПАТИЧЕСКУЮ НЕРВНУЮ СИСТЕМУ
дении мезатон быстрее попадает в печень и быстрее инактивируется. Например, при
внутривенном введении мезатона повышенное артериальное давление сохраняется
в течение 20 минут, тогда как при подкожном введении этого вещества (медленное
всасывание) эффект длится более 50 минут.
22. Опишите особенности влияния мефентермигш на системное
давление.
Мефентермин повышает как систолическое, так и диастолическое давление
Стимуляция агадренореиепторов приводит к повышению тонуса и артерий, и
вен. Сокращение вен увеличивает объем циркулирующей крови с
соответствующим повышением диастолического давления, а это наряду с сокращением арте-
риол (приводящим к увеличению общего периферического сопротивления)
увеличивает и систолическое давление. Одновременно мефентермин вызывает
выброс норадрепалина из окончаний симпатических нервов, что приводит к
увеличению минутного объема сердца и препятствует проявлению компенсаторных
вагуспых рефлексов.
23. Зависят ли эффекты мефентермигш от его дозы?
Да. Умеренные дозы вещества вызывают сужение сосудов и увеличивают частоту
сокращений и минутный объем сердца. Большие дозы или слишком быстрое
введение мефентермина, приводя к резкому повышению артериального давления,
вызывают барорецепторные рефлексы, угнетающие функцию сердца. Минутный объем и
частота сердцебиений в таких случаях могут снижаться.
24. Опишите возможные токсические влияниямефентермина на ЦНС
Подобно сердечно-сосудистым эффекгам мефентермина, его центральные
эффекты зависят от дозы. В умеренных дозах A5-45 мг внутримышечно)
мефентермин практически не влияет на ЦНС, но в больших дозах или при быстром
внутривенном введении возникают отчетливые центральные эффекты. Вначале
проявляется седативный эффект, психическая заторможенность, бессвязность речи, но затем
могут развиться судороги. Отмена препарата сопровождается исчезновением его
сердечно-сосудистых и центральных эффектов.
25. Опишите токсические эффекты метараминола.
Метараминол уменьшает кровоснабжение таких важнейших органов, как
головной мозг и почки. При длительном его применс1 ши воз1 шкаег опасность кислоро3'
ною голодания и гибели тканей этих органов. Эта эффекты не зависят от измени
ний артериального давления или минутного объема сердца: кровоток через голо
впой мозг и почки может оставаться сниженным, даже после значительного повЫ
шения давления и/или минутного объема.
СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА СИМПАТИЧЕСКУЮ НЕРВНУЮ СИСТЕМУ \ 31
26. Каковы противопоказания к использованию метараминола?
Доетараминол противопоказан при нарушении функции почек, дисфункции ЦНС
дди черепно-мозговой травме. Его не следует применять и при эмфиземе легких или
засюйюй сердечной недостаточности, так как он суживает легочные сосущ,
приводя к росту давления в них с возможным отеком легких.
27. Следует ли вводить метараминол при травмах черепа?
Нет. Снижение мозгового кровотока может ограничить вымывание продуктов
обмена и привести к накоплению углекислоты с рефлекторным расширением
мозговых сосудов и повышением внутричерепного давления.
28. Каковы физиологические эффекты метоксамина?
Мегоксамин, избирательный агонист арадренорецепторов, повышает
преимущественно тонус артериол, а не вен, и вызывает выраженную рефлекторную брадикар-
дикхПри внутривенном или внуфимышечном его введении наблюдается повышение
систолического и диастолического давления, сохраняющееся в течение 60-90 мш гут.
29> Когда в основном применяют мидодрин и каков механизм его
действия?
Мидодрин избирательно суживает вены и поэтому применяется при ортостати-
ческой гипотензии.
30. Объясните, почему при отеке слизистой оболочки носа у лиц с
повышенным артериальным давлением лучше применять оксиметазолин?
Оксимегазолин стимулирует агадренорецепторы, вызывая сужение сосудов, но
обладает высоким сродством и к а2А-адренорецепторам, вызывая центральное
угнетение выделения норадреналина. Хотя противоотечные средства при нанесении их
на слизистую носа обычно не вызывают выраженных системных эффектов,
некоторое их количество все же всасывается и «чистые» агадреномиметики могут усугуб-
Лять артериальную гипертензию. Применение оксиметазолина в силу его взаимодей-
а*ияса2А-адренорецепторами позволяет избежать этой потенциальной опасности.
31. Обмдаетли галазолин (ксилометазолин) центральными эффектами?
Нет. Несмотря на структурное сходства с оксиметазолином, ксилометазолин ли-
^ его а2-адреномиметического эффекта.
агАДРЕНОБЛОКАТОРЫ
***• Опишите механизм действия агадреноблокаторов.
Применяемые в клинике а[-адреноблокаторы препятствуют взаимодействию аг
Р^орецепторов с катехоламипами (норадрспалином и адреналином) и предот-
132 СРЕДСТВА, ВПИЯЮЩИЕНА СИМПАТИЧЕСКУЮ НЕРВНУЮ СИСТЕМУ
вращают физиологические эффекты последних. Однако связывание агадреноми-
метиков с рецепторами обратимо: комплексы диссоциируют, освобождая
рецепторы для эндогенных лигандов. С увеличением дозы антагонистов их эффективность
нарастает, поскольку чем больше молекул антагониста, тем выше вероятность
связывания с рецептором именно их, а не молекул эндогенного лиганда.
33* Какие щадреноблокаторы принадлежат к группе хиназолиновых
производных?
К группе хиназолинов относятся доксазозин, празозин и теразозин.
34. Можно ли назначать теразозин при аллергии к празозину?
Нет. Организм обладает перекрестной чувствительностью к веществам этого ряда.
35'. Какие центральные эффекты могут возникать при
использовании ауадреноблокаторов?
Те, которые обусловлены недостатком кислорода, например, утомляемость,
головная боль и заторможенность, равно как и парестезии, двигательные нарушения и
атаксия. Иногда наблюдаются также беспокойство, депрессия и бессонница.
36. Какие неблагоприятные нарушения функции сердечно-сосудистой
системы могут возникать при применении ауадреноблокаторов?
Те, которые обусловлены барорецепторными рефлексами (тахикардия,
сердцебиение и аритмии); те, которые связаны с падением тонуса сосудов (отеки и
ортостатическая гипотония); и те, которые отражают недостаточность
снабжения тканей кислородом (ишемия периферических органов, головокружение,
обмороки).
37. Сопровождается ли действие аГадреноблокаторов холиноблоки-
рующими эффектами?
Да. Перекрестное взаимодействие с м-холинорецепторами может обусловливать
типичные холиноблокирующие эффекты (запоры, сухость во рту и диспепсию).
38. Опишите фармакокинетику доксазозина.
Более 98% доксазозина связывается с белками. Вещество метаболизируется в
печени. Образуются как фармакологически активные, так и неактивные метаболиты
выводимые с желчью или с мочой.
39. Когда применяют доксазозин?
Доксазозин применяют при первичной артериальной гипертензии. Он эффект11
вен также при доброкачественной гипертрофии предстательной железы.
СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕНА СИМПАТИЧЕСКУЮ НЕРВНУЮ СИСТЕМУ 133
40. Сопровождается ли лечение артериальной гипертензии агадре-
^локаторами серьезными осложнениями?
Да. Установлено, что применение агадреноблокаторов, особенно доксазозина,
0ри гипертонической болезни на 25% увеличивает частоту инфарктов и вдвое
учащает развитие сердечной недостаточности. Отмечен также рост количества
инсультов по сравнению с больными, получающими диуретики.
41. Почему фентоламин оказывает стимулирующее действие на сердце?
фентоламин блокирует не только аг, но и а2-адренорецепторы. Падение
давления, опосредуемое блокадой осгадренорецепторов, включает барорецепторный
рефлекс с повышением симпатического тонуса. В норме этому препятствует
активация о^-адренорецепторов, но фентоламин блокирует эти рецепторы и поэтому
механизм физиологической компенсации не срабатывает.
42. Является ли фентоламин только антагонистом рецепторов?
Нет. По отношению к гистаминовым Нг и Н2-, а также к м-холинорецепторам он
является агонистом.
43. Опишите взаимодействие феноксибензамина с рецепторами.
Феноксибензамин представляет собой неконкурентный антагонист агадрено-
рецепторов, блокирующий их на 48 часов и более. Однако его действие
относительно неизбирательно. Он связывается со многими рецепторами, включая рецепторы
гистамина (НО, ацетилхолина и серотонина.
44. Опишите применение феноксибензамина и фентоламина при фео-
Щюмоцитоме.
Феноксибензамин вводят перед операцией для предотвращения подъемов
артериального давления, связанных с пальпацией опухоли, тогда как фентоламин
применяют во время операции для ликвидации уже развившейся артериальной
^пертензии. Фентоламин можно использовать и для диагностики феохромоци-
томы, поскольку его введение в таких случаях вызывает резкое падение системно-
10 Давления.
45. Опишите основной побочный эффект селективных антагонис-
*°* Щ-адренорецепторов при хронической артериальной гипертензии.
Избирательное взаимодействие с осгадренорецепторами обусловливает
осиной побочный эффект таких веществ — ортостатическую гипотензию. По-
ЭДняя связана с блоком агадренорецепторов, регулирующих тонус гладких
"/^Ц вен. Ортостатическая гипотензия обычно наиболее выражена в начале
РИМенения соответствующих средств.
134 СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА СИМПАТИЧЕСКУЮ НЕРВНУЮ СИСТЕМУ
АГОНИСТЫ И АНТАГОНИСТЫ Ог-АДРЕНОРЕЦЕПТОРОВ
46. Опишите механизм действия клофелина (клонидина).
Клофелин обладает высоким сродством к а2-адренорецепторам. В качестве
агониста этих рецепторов он тормозит симпатическую активность как на уровне
окончаний адренергических нервов, так и за счет центральных механизмов, ак-
тивируя нейроны ядра солитарного тракта гипоталамуса.
41. Обсудите механизм действия клофелина (клонидина) при гищ.
тонической болезни.
Стимуляция центральных а2-адренорецепторов клофелином приводит к
снижению симпатической активности и артериального давления. В условиях
действия клофелина это снижение не компенсируется барорецепторными
рефлексами.
48. Расскажите о применении а2адреномиметиков в лечении
наркотической зависимости.
Такие а2-адреномиметики, как клофелин, часто использут для лечения
наркотической (в том числе и никотиновой) зависимости, поскольку активация
центральных а2-адренорецепторов ослабляет психическую тягу к наркотикам.
49* Как влияют о^-адреномиметики на тромбообразование?
Эти вещества вызывают агрегацию тромбоцитов и у предрасположенных лиц мопт
приводить к тромбозу сосудов. Данный эффект может быть следствием снижения
уровня цАМФ в тромбоцитах
50. Как влияют а2адреномиметики на трансмембранный поток
ионов?
Эти вещества увеличивают число открытых калиевых каналов и тем самым
усиливают токи калия. Одновременно происходит закрытие мембранных
кальциевых каналов и ослабление токов кальция.
51. Объясните результаты острой отмены клофелина (клонидина)»
Длительное применение клофелина снижает уровень катехоламинов в
крови, что значительно повышает чувствительность адренорецепторов. При
острой отмене клофелина уровень катехоламинов возрастает («эффект отдачи»)-
происходит рефлекторная гиперкомпенсация и на фоне повышенной
чувствительности рецепторов это приводит к резкому возрастанию артериального Д^в'
ления. Через 12-24 часа после отмены препарата может развиться
гипертонический криз.
СРЩОЪ^ВПИЯЮиЩЕНАСИАШАТИЧЕСКУЮ НЕРВНУЮ СИСТЕМУ 135
<2. Опишите применение антагонистов агадренорецепторов при
марене клофелина (клонидина).
Введение антагонистов оегадренорецепторов препятствует стимуляции инози-
-ялфосфатного каскада в гладкомышечных клетках сосудистой стенки и тем самым
уменьшает степень повышения артериального давления после отмены клофелина.
tf. Объясните важность соблюдения точных интервалов между при-
емани клофелина (кюнидина).
Клофелин следует принимать с такими интервалами, которые обеспечивают
«расходование» предыдущей дозы. Это оставляет эффект гиперчувствительности
рецепторов и степень рефлекторной гиперкомпенсации.
54. К чему приводит частый прием клофелина (клонидина)?
При слишком коротких интервалах между приемами клофелина возникает
«эффект отдачи» со стороны симпатических влияний; наблюдаются тахикардия,
потливость, возбуждение, бессонница и сердцебиение.
55* Опишите последствия одновременной отмены а-адреноблокато-
ров и клофелина (клонидина).
Антагонисты а-адренорецепторов (особенно неселективные, которые
блокируют и а2-адренорецепторы) усиливают «эффект отдачи» и должны отменяться не
одновременно с клофелином, а за некоторое время до этого.
56. Опишите фармакологию метилдофы (метилдопы).
Метилдофа поглощается окончаниями адренергических нервов и включается в
синтез норадреналина. Под влиянием ДОФА-декарбоксилазы это вещество
превращается в а-метилнорадреналин — активный а2-адреномиметик. Метилдофу обычно
витают «пролекарством».
57. Объясните избирательность влияния метилдофы (метилдопы)на
РЩепторы.
После превращения в а-мегилнорадреналин это вещество преимущественно
связывается с а2-адренорецепторами среднего мозга.
58. Можно ли применять метилдофу (метилдопу)у больных, палуча-
^Щихкарбидопу?
Да. Метилдофа превращается в а-метилнорадреналин как в центральных, так и в
ериферических адренергических нейронах, основной антигипертензивный эф-
Ч^кг этого вещества опосредуется рецепторами среднего мозга. Карбидопа не про-
°Дит через гематоэнцефалический барьер и поэтому не изменяет уровня а-метил-
°Радреналина в центральных структурах.
136 СРЕДСТВА, ВЛЖЮЩИЕНА СИМПАТИЧЕСКУЮ НЕРВНУЮ СИСТЕМУ
59. Можно ли вводить метилдофу (метилдопу) одновременно с анщи
депрессантами?
Нет. Ингибиторы МАО и трициклические соединения ослабляют эффект м»
тилдофы.
60. Опишите взаимодействиеметилдофы (метилдопы) с антипсихо.
тическими и антипаркинсоническими средствами.
Метилдофа увеличивает токсичность антипсихотических средств и лития. Это
вещество также ослабляет лечебное действие леводопы, применяемой при пар.
кинсонизме, поскольку конкурирует за ДОФА-декарбоксилазу в нейронах.
61. Является ли ортоапатическая гипотензия характерным
побочным эффектом о^адреномиметиков?
Нет. Эти вещества снижают симпатическую активность, а не блокируют
специфические рецепторы. Угнетаются и симпатические рефлексы.
62. Опишите эффекты гуанфацина.
Гуанфацин представляет собой а2-адреномиметик, сходный по механизм)
действия, токсичности и побочным эффектам с клофелином. Его обычно
принимают внутрь 1 раз в сутки, так как он действует дольше клофелина A6-20 часов)
63. Опишите механизм действия гуанабенза.
Как и клофелин, гуанабенз является агонистом а2-адренорецепторов.
Кроме того, он обладает и некоторым периферическим ганглиоблокирующим
действием.
64. Почему в начале лечения гуанабензом его вводят в большой дозе?
Это вещество активно связывается с белками. Поэтому для достижения его
терапевтического уровня в плазме необходимо вводить повышенную дозу
65. Что представляет собой иохимбин?
Иохимбин — а2-адреноблокатор, получаемый из коры дерева yohimbe. В
настоящее время иохимбин применяется редко, но в качестве терапевтически*
средств при сахарном диабете и депрессии испытываются другие антагонисгь
а2-адренорецепторов.
АГОНИСТЫ И АНТАГОНИСТЫ Р-АДРЕНОРЕЦЕПТОРОВ
66. Каковы показания к применению салметерола ксинафоата?
Салметерол применяют длительно в качестве поддерживающего средства лр^
хронической бронхиальной астме Его используют также в терапии обратимой
СРЩСГВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА СИМПАТИЧЕСКУЮ НЕРВНУЮ СИСТЕМУ \ 37
укции дыхательных путей (в том числе ночной астмы) и для профилактики брон-
^гпазма, связанного с физическими усилиями.
6% Можно ли применять салметерол в педиатрической практике?
Нет. Это вещество применяется для профилактики бронхоспазма лишь у детей
дарше12лет.
68. Опишите фармакокинетические свойства салметерола.
Значительная доля вещества связывается с белками плазмы. Салметерол
подвергается биотрансформации в печени.
69. Опишите эффекты изадрина (изопротеренола).
Изадрин активирует как рг, так и C2-адренорецепторы, учащая и усиливая
сокращения миокарда. Это приводит к повышению минутного объема сердца.
Активация ргадренорецепторов сопровождается и усилением секреции ренина, что
вносит свой вклад в развитие гипертензии. Повышение системного
артериального давления компенсируется падением общего периферического сопротивления
вследствие активации р2-адренорецепторов. Происходит также расслабление
гладкой мускулатуры бронхов.
70. Опишите влияние таких р-адреномиметиков, как адреналин и
эфедрин, на углеводный обмен.
Действуя на ргадренорецепторы печеночных и жировых клеток, эти вещества
сгамулируют гликогенолиз и глюконеогенез.
71. Можно ли применять $-адреномиметики при сахарном диабете?
Селективные р \ -адреномиметики применять можно, но те, которые стимулируют
Ргадренорецепторы, следует использовать с большой осторожностью, так как они
повышают уровень глюкозы в крови.
72. Являются ли ^адреномиметики лучшим средством лечения застой-
^сердечной недостаточности у больных с артериальной гипертензией?
Нет. Хотя эти средства иногда и полезны, их влияние на (Згадренорецепторы
Усиливает продукцию ангиотеизина II, который может усугублять артериальную
^ертензию.
73. Является ли изадрин (изопротеренол) подходящим средством для
^*мЩионной терапии?
^ Изадрин легко всасывается в легких, и во избежание побочных эффектов
"И^ось бы использовать слишком малые его дозы.
138 СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА СИМПАТИЧЕСКУЮ НЕРВНУЮ СИСТЕМУ
74. Почему изадрин не следует вводить путем медленной инфузии?
В приатствии воды или кислорода изадрин быстро окисляется и при медленной
инфузии успевает разложиться.
75. В чем преимущество изадрина (изопротеренола) перед друггщи
Р-адреномиметиками при сахарном диабете?
Изадрин, как и другие р-адреномиметики, стимулирует гликогенолиз и глюконе-
огенез. Однако он обладает уникальной способносгью стимулировать и секрецию
HHqviHHa, что противодействует повышению уровня глюкозы в крови. Поэтому
изадрин вызывает меньшую гипергликемию, чем другие ргадреномиметики.
76. Какой токсический эффект изадрина (изопротеренола)
ограничивает его дозировку?
Самый серьезный токсический эффект этого вещества — сердечные аритмии.
Передозировка изадрина при ингаляционной терапии (при дозе 0,4 мг и больше) может
оказаться смертельной.
77.Возможештфеномен<<г13вращгнияэффекпшадреналинФ
вании норадреналиш или других кардиостимуляторов, таких, какизадрт)?
Нет. Для проявления этого феномена необходимо, чтобы вещество активировало как
а] -, гак и (^-адренорецепторы. Норадреналин не обладает (^-активностью, а изадрин,
будучи агонистом и рг и C2-адренорецепторов, лишен влияния на агадренорецепторы.
Поэтому введение агадреноблокаторов не приводит к резкому снижению
артериального давления (эффект норадреналиш несколько ослабевает, но не исчезает).
78. Обсудите механизм действия Ргадреноблокаторов на сердце,
Эти вещества снижают частоту7 сердечных сокращений и сократимость
миокарда, приводя к падению минутного объема сердца.
79. Обсудите влияние ^адреноблокаторов на потенциалы действе
клетокмиокарда.
|3-адреиоблокаторы ингибируют вызываемое катехоламинами укорочение 4 ф®ы
деполяризации. Это значительно увеличи вает время достижения порога деполяризации
при кагором возникает потенциал действия. В результате частота сердечных
сокращений снижается.
80. Опишите особенности влияния fb-адреноблокаторов на частое
сердечных сокращений в разных условиях.
Эга вещества блокируют учащение сердцебиений, вызываемое катехоламинами
покос они слабо влияют на этот параметр. Наибольшее его снижение наблюдается пр
тахикардии, связанной с физическими или эмоциональными нафузками.
СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА СИМПАТИЧЕСКУЮ НЕРВНУЮ СИСТЕМУ \ 39
81. Как влияют $гадреноблокаторы на продукцию ангиотензина II?
Блокада pi-адренорецепторов ослабляет секрецию ренина, что в свою очередь
снижает продукцию ангиотензина П.
82. Опишите косвенное влияние ргадрегюблокаторов на объем жид-
JQocmu в организме,
Эти вещества снижают продукцию ангиотензина II, что сопровождается
уменьшением уровня альдостерона. В результате соль и вода задерживаются в организме в
меньшей степени, и объем плазмы уменьшается.
83* Объясните опасность применения Р-адреноблокаторов при
сахарном диабете.
Симпатическая нервная система реагирует на гипогликемию повышением своей
активности («реакция тревоги»), что проявляется, например, тахикардией,
беспокойством и другими симптомами, р-адреноблокаторы маскируют эти проявления и
падение уровня глюкозы в крови может не ощущаться больным. Кроме того, длительный
прием Р-адреноблокаторов может приводить к развитию устойчивости к инсулину.
84. Как влияют $-адреноблокаторы налипиды сыворотки?
Бета-адреноблокаторы, как правило, ухудшают липидный профиль сыворотки
крови. Уровень триглицеридов, как и липопротеинов низкой плотности, резко возрастает,
тогда как содержание липопротеинов высокой плотности может снижаться. Эти
эффект ослабляются или даже полностью исчезают при введении веществ, обладающих
внутренней симпатомиметической активностью (например, пиндолола, ацебуголола).
85. Опишите отрицательные эффекты Р-адреноблокаторов.
Отрицательные эффекты этих веществ связаны в основном с падением
минутного объема сердца и уменьшением перфузии тканей. У больных могут появляться или
врастать симптомы застойной сердечной недостаточности, усиливаться проявле-
^ сосудистой патологии (например, перемежающейся хромоты), возникать
усталость при ходьбе, утомляемость, брадикардия и зябкость конечностей. Изменения
Сводимости могут приводить к рассогласованию деятельности AV узла или усили-
^ AV блокаду. Вещества, блокирующие р2-адренорецепторы, могут также вызы-
^тъбронхоспазм и не должны применяться при легочной патологии или бронхи-
^ной астме.
°& Опишите влияние анаприлина (пропранолола) на калиевый ток в
АУУяи>.
Анаприлин вызывает отток калия из клеток («хинидиноподобный»эффект), что
РИводит к частичной гиперполяризации сердечной ткани. В результате проведе-
е Импульсов через AV узел замедляется.
140 срщслш, влияющие на сттлтчЕош) нервную систкму
87. Сопоставьте влияние малых и больших доз анаприлина (пропьп
полола) на возбудимость миокарда.
Анаприлин в малых терапевтических дозах, блокируя ргадренорецепторы, за*
медляет проведение импульсов в миокарде и увеличивает отток калия из клеток. В
высоких дозах это вещество снижает проницаемость клеточной мембраны для на.
трия, действуя подобно местноанестезирующим средствам.
88. Назовите период «полужизни» анаприлина (пропраполола).
Период «полужизни» анаприлина в организме весьма мал B-6 часов). Поэтому
aiшприлин приходится вводить четыре раза в сутки.
89» Каковы побочные эффекты анаприлина (пропраполола)?
Угнетение сердечной деятельности (брадикардия и снижение силы
сокращений миокарда). Может возникать также AV блокада и асистолия. AV блокаду
удается снять внутривенным введением атропина. Однако асистолия не поддается
действию катехоламинов.
90. Обсудите последствия острой отмены анаприлина (пропранамт).
Острая отмена анаприлина может1 вызвать приступ стенокардии или инфаркт
миокарда вследствие спазма коронарных сосудов. Эти эффекты, по-видимому,
связаны с увеличением чиаш или чувствительности рецепторов сердца, развивающемся
при хроническом применении Р-адреноблокаторов.
9/. Какими необычными свойствами обладает ацебутолол?
Это вещество, хсяя и является Р-адреноблокатором, обладает внутренней симпа-
томиметической активностью,
92. Когда применяют тимолол?
Тимолол — неселекгивный р-адреноблокатор, который применяют местно при
глаукоме. Блокада р-адренорецепторов радиальной мышцы радужки приводит к су#е"
нию зрачка, что облачает отток жидкости в шлеммов канал. Тимолол используют
также при лечении стенокардии и инфаркта, связанного со спазмом коронарных сос0$
93» Опишите различия кардиоселективных ргадреноблокаторов.
Метопролол и атенолол являются относительно долго действующими карди<*е"
лективными средствами, тогда как эсмолол действует кратковременно. Период6
«полужизни» — около 9 минут.
94. Чпюопределяетнепродолжителыюстьпериода<<п^^
В химической структуре этого вещества присутствует сложноэфирная связь.
торая быстро разрушается эстеразами плазмы и эритроцитов.
СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА СИМПАТИЧЕСКУЮ НЕРВНУЮ СИСТЕМУ \ 41
of. Обсудите фармакодинамику эсмолот.
Приинфузии эсмолола с постоянной скоростью быстро достигается стабильный
уровень его концентрации. Однако после окончания инфузии эффекты вещества
сгоЛьже быстро исчезают из-за его разрушения эстеразами крови. Поэтому в
экстренных случаях безопаснее использовать именно эсмолол.
96. Расскажите об эффектах и применении пиндолола.
Пиндолол — частичный агонист р-адренорецепторов. Его активность как р2-
адреномиметика довольно слабая. В присутствии же норадреналина или
адреналина он выступает в качестве антагониста (рис. 24). Поэтому его можно
применять при неадекватной секреции норадреналина. Способность пиндолола слабо
стимулировать р2-адренорецепторы с одновременной блокадой ргадренорецеп-
торов делает его полезным средством лечения артериальной гипертензии.
реакция
норадреналин
норадреналин +
пиндолол
симпатическая активность
Рис 24. Схема влияния частичного агониста Р-адренорецепторов на
физиологаческую реакцию.
97. Опишите преимущества симпатолических средств с частичной ?¦
яйрештиметической активностью.
Частичные агонисты р-адренорецепторов (например, пиндолол, ацебутолол,
картеопол, целипролол и пенбутолол), подобно Р-адреноблокаторам, применяются
при артериальной гипертензии и стенокардии. Они обычно вызывают более сла-
^°брадикардию и меньше изменяют липидный обмен, чем Р-адреноблокаторы.
98. Опишите фармакологические эффекты преналтерола.
Преналтерол представляет собой частичный агонист, избирательно активируй >-
^* ft-адренорецепторы.
99. Какое вещество блокирует и а-и fi-адренорецепторы?
Лабеталол — антагонист аг и ргадренорецепторов. По отношению к ргадрено-
^спторам он является частичным агонистом.
142 СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕНА СИМПАТИЧЕСКУЮ НЕРВНУЮ СИСТЕМУ
100. Когда применяют лабеталол?
Лабеталол назначают внутрь при разных формах артериальной гипертензии
При гипертонических кризах, коронарном шунтировании, ангиопластике, фе0.
хромоцитоме и для профилактики подъема артериального давления до и во время
любых операций лабеталол вводят внутривенно. Его используют также для
предупреждения симпатических эффектов, развивающихся при отмене клофелина.
101. Опишите фармакокинетикулабеталола.
Уже при первом прохождении через печень большая часть препарата метаболи-
зируется и выводится в виде производных глюкуроновой кислоты. Эффект первого
прохождения и скорость метаболизма лабеталола при патологии печени или при
одновременном введении средств, снижающих активность или количество цито-
хрома Р450 (например, циметидина), уменьшаются.
102. Какие fi-адреноблокаторы обладают хинидиноподобпой
активностью?
Анаприлин, тимолол, бетаксолол (в некоторой степени) и пиндолол — все эти
вещества изменяют ионные токи через клеточные мембраны и действуют подобно ме-
стноанестезирующим средствам.
103- Обсудите взаимодействие безрецептурных средств от
простуды с Р-адреноблокаторами.
Безрецептурные средства от простуды и другие препараты, содержащие Eгадрено-
миметики (например, эфедрин, фенилпропаноламин), нельзя применять
одновременно с р-адреноблокаторами, так как они могут вызвать острый подъем
артериального давления. Это обусловлено сосудосуживающим эффектом арадреномиметиков и
отсутствием компенсаторного противодействия в присутствии р2-адреноблокаторов.
ДОФАМИНЕРГИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА
104. Расскажите о стимуляции разных рецепторов дофамином в
милых и больших дозах.
В малых дозах дофамин стимулирует преимущественно Dj -рецепторы. В
высоких терапевтических дозах он стимулирует адренергические рецепторы, главным
образом ргадренорецепторы сердца и агадренорецепторы сосудов.
105. Обсудите физиологические эффекты дофамина в малых дозах-
В малых терапевтических дозах или в начале лечения дофамин относительно
слабо меняет общее периферическое сопротивление. Он расширяет сосуды некото
рых органов, главным образом, почек, сердца и брыжейки. Увеличивается скорее
клубочковой фильтрации и экскреция натрия.
СРЕДСТВА, ВПИЯЮЩИЕНЛ СИМПАТИЧЕСКУЮ НЕРВНУЮ СИСТЕМУ 143
\0б. Обсудите физиологические эффекты дофамина в высоких дозах.
В больших дозах или при быстрой инфузии дофамин увеличивает общее
периферическое сопротивление и минутный объем сердца, что приводит к повышению
системного артериального давления. Возникающее сужение сосудов может
сопровождать01 уменьшением кровотока в почках, сердце и брыжейке. Дофамин
стимулирует также выброс норадреналина нервными окончаниями, что усиливает прессор-
ный эффект.
107. Каковы основные показания к применению дофамина?
Дофамин показан при снижении минутного объема сердца или при гиповолеми-
ческом шоке. В малых дозах он увеличивает перфузию важнейших органов, снижая
вероятность развития недостаточности их функции.
108. Каковы противопоказания к применению дофамина?
Одновременное использование ИМАО может вызвать гипертонический криз. В
таких случаях доза дофамина должна составлять примерно 10% терапевтической.
Одновременный прием трициклических соединений у отдельных больных также
может сопровождаться нежелательными реакциями.
109- Объясните, почему дофамин не принимают внутрь.
Он быстро разрушается МАО и КОМТ.
110. Расскажите о способах введения дофамина и
продолжительности его эффекта.
Дофамин обычно вводят внутривенно капельно. Действие вещества
продолжается очень недолго и поэтому его эффекты можно контролировать дозой и скоростью
введения.
111. Опишите влияние дофамина на систолическое, диастолическое
и пульсовое артериальное давление.
Из-за слабого влияния дофамина на общее периферическое сопротивление и то-
*№ вен диастолическое давление возрастает незначительно. Но увеличение
минутого объема сердца приводит к существенному росту систолического и пульсового
Давления.
U2. Каковы фармакологические эффекты добутамина?
Добутамин — селективный агонист|Згадренорецепторов. Поэтому он увеличива-
^ Минутный объем сердца, перфузию почек и общее периферическое сопротивле-
йс- Вследствие влияния на ренин-ангиотензиновую систему возрастает и перфузи-
Он*ое давление
144 CRfflCIBA, ВЛИЯЮЩИЕ НА СИМПАТИЧЕСКУЮ НЕРВНУЮ СИСТЕМУ
113. Почему добутамин используют в рацемической смеси?
Два изомера добутамина обладают противоположным влиянием на агадреноре.
цепторы. Изомер«+»блокирует эти рецепторы, тогда как изомер«—»оказывается их
агонистом. Рацемическую смесь используют для того, чтобы избежать колебаний в
актны юсти а-адренорецепторов.
СИМПАТОЛИТИЧЕСКИЕ СРВДСТВА
114. Опишите механизм действия и применение резерпина.
Резерпин снижает запасы катехоламинов, особенно норадреналина. Он
поглощается адренергическими нейронами и связывается с адренергическими пузырьками,
угнетая активность везикулярного насоса. Так как выделяющийся норадреналин в норме
подвергается обратному нейрональному захвату-, запасается в пузырьках и вновь
утилизируется, угнетение везикулярного насоса оставляет нейромедиатор
«беззащитным» перед действием митохондриальной МАО. Быстрый метаболизм норадреналина
приводит к истощению его запасов. В конечном счете уменьшается и его уровень в
крови. Поэтому резерпин применяют для лечения артериальной гипертензии.
/15* Целесообразноли испальзоватьрезерпин в высоких суточных дозах?
Her. Увеличение суточной дозы в большей степени усиливает побочные, а не
лечебные эффекты этого вещества. Поскольку восстановление запасов катехоламинов
происходит очень медленно, терапевтический эффект достигается уже при малой
дозе резерпина.
116. Почему резерпин часто применяют вместе с тиазидными
диуретиками (например, хлортиазидом)?
Диуретики и симпатолитические средства действуют на артериальное дааае-
ние синергично, снижая минутный объем сердца и объем циркулирующей
крови. Истощение запасов катехоламинов под влиянием резерпина приводит к
уменьшению минутного объема и общего периферического сопротивления, в
результате чего снижается систолическое давление. Однако если объем
жидкости остается высоким, систолическое давление может снижаться недостаточно, а
диастолическое — сохраняться повышенным, что создает условия для
образования периферических отеков. Добавление диуретиков уменьшает объем
циркулирующей крови, еще больше снижает артериальное давление и препятствует
отекам. Тиазиды особенно полезны, поскольку они влияют на скорость клубочковои
фильтрации.
111. Действует ли резерпин на центральном уровне?
Да. Его действие проявляется в основном на периферии, но он обладает и цен1*'
ральными эффектами.
СРЩС7Щ ВЛИЯЮЩИЕ НА СИМПАТИЧЕСКУЮ НЕРВНУЮ СИСТЕМУ 145
Ц8. Каковы наиболее частые эффекты резерпина?
Здйяя на обратный нейрональный захват и запасы кактехоламинов и серотони-
1й резерпин можег вызывать депрессию. Иногда наблюдаются и парасимпатомиме-
тические эффекты: усиление секреции кислоты в желудке и перистальтики кишеч-
йяса, л0103'а У МУЖЧИН ~~ нарушение половой функции.
Ц9. Быстро ли наступают эффекты резерпина?
Нет. Эффекты могут проявляться лишь через 2-3 недели после начала лечения и
сохраняться около 3 недель после отмены препарата.
120. Объясните механизм действия октадина (гуанетидина).
Окгадин поглощается окончаниями адренергических нервов и конкурирует с но-
радреналином за места юаимодействия с везикулярным насосом. В результате захват
везикулами норадреналина снижается и в них накапливается октадин, который
способствует разрушению секреторных пузырьков.
121. Как зависит эффект октадина (гуанетидина) от позы человека?
Поскольку это вещество не только расширяет артериальные сосуды, но и влияет
на тонус вен, его эффект в положении стоя проявляется сильнее, чем в положении
лежа. У восприимчивых лиц (например, у больных с диабетической нейропатией)
окгадин может вызывать резкую ортастатическую гипотензию.
122. Каковмеханизм действия метирозина?
Метирозин (а-метилтирозин) конкурирует с тирозином за места взаимодействия
стирозингидроксилазой, катализирующей определенный этап биосинтеза
катехоламинов. Таким образом, это вещество снижает синтез катехоламинов, приводя к
уменьшению их уровня в крови. Метирозин — ингибитор тирозингидроксилазы.
123. Когда в основном применяется метирозин?
Метирозин применяют при феохромоцитоме.
124. Обнаруживаются ли катехоламины или их метаболиты в моче
влечении метирозином?
Нет. Это вещество снижает экскрецию катехоламинов и их метаболитов с мочой.
12. БЛОКАТОРЫ КАЛЬЦИЕВЫХ КАНАЛОВ
1. Опишите роль кальция в деполяризации мембран клеток AVу зла
Проведение импульсов через кальцийзависимые части AV узла зависит от
уровня внеклеточного кальция. Начальная деполяризация клеток AV узла, т.е. из*
менение их мембранного потенциала, сопровождается открыванием потенциал-
зависимых (тип «L») кальциевых каналов. Быстрое поступление кальция в клетки
меняет мембранный потенциал. Кальциевый мембранный потенциал выше
потенциала покоя и поэтому при поступлении кальция в клетку ее мембрана
становится более возбудимой.
2. Почему повышение внутриклеточного содержания кальция
способствует возникновению аритмий?
Клетки сердца неспособны удерживать значительное количество ионов
кальция. Тот его уровень в цитоплазме, который остается после начальной
деполяризации, активирует натрий-кальциевый транспортер, «откачивающий» ионы
кальций из клеток и заменяющий его на ионы натрий (в соотношении 1: 2). Это
повышает потенциал покоя и приближает его к порогу деполяризации, т.е. создает
состояние гипервозбудимости. Последнее приводит к раннему появлению
постпотенциалов, увеличивая вероятность возникновения желудочковых аритмий,
особенно в условиях высокого интрацеллюлярного содержания ионов кальция
(во время деполяризации происходит интенсивное вхождение ионов кальция
внутрь клетки).
3. Расскажите о применении блокаторов кальциевых каналов,
Эти вещества применяют при артериальной гипертензии, стенокардии
(таблица 5). Кардиоселективные средства (например, верапамил) можно
использовать при аритмиях. Реже эти средства (тот же верапамил) применяют для
преодоления устойчивости к лекарственной терапии у онкологических больных, а также
для профилактики ишемических повреждений при инсультах (например, такие
липофильные вещества, как нимодипин).
4. Обсудите механизм действия блокаторов кальциевых каналов.
В определенных дозах эти вещества блокируют потенциалзависимые (тип «И
кальциевые каналы.
5. Каким образом происходит блокада кальциевых каналов?
Соответствующие вещества связываются с деполяризованными (открытыми) кя*
налами с внутренней (цитозолыюй) стороны клеточной мембраны.
БЛОКАТОРЫ КАЛЬЦИЕВЫХ КАНАЛОВ
147
Таблица 5
Вещество
Нифедипин
Нимодин
Никардипин
Нисоддипин
Нитрендипин
Фелодипин
Амлодипин
Исрадипин
Верапамил
Дилтиазем
Бепридил
Класс
Дигидропиридины
Дигидропиридины
Дигидропиридины
Дигидропиридины
Дигидропиридины
Дигидропиридины
Дигидропиридины
Дигидропиридины
Дифенилалкиламины
Бензотиазепины
Не классифицирован.
Обладает активностью
противоаритмических
веществ I и III групп
Основные
показания
Стенокардия,
артериальная
гипертензия
Нарушения
функции ЦНС
Стенокардия,
артериальная
гипертензия,
синдром Рейно
Стенокардия,
артериальная
гипертензия
Артериальная
гипертензия
Стенокардия.
артериальная
гипертензия
Артериальная
гипертензия
Стенокардия,
артериальная
гипертензия,
синусовая
тахикардия
Стенокардия,
артериальная
гипертензия,
аритмии
Стабильная
стенокардия
Продолжительность
действия, ч
4
2
8
7-12
5-12
11-16
35
12
8-10
4-6
24-64
Связывание
с белками, %
90
95
99
99
93
99
90
70-80
99
6. Связываются ли блокаторы кальциевых каналов всех групп с одним
и тем же рецептором канала?
Нет. Места связывания дигидропиридинов отличаются от мест связывания друтих
блокаторов кальциевых каналов.
148
БЛОКАТОРЫ КАЛЬЦИЕВЫХКАНАЛОВ
7. Влияютли блокаторы кальциевых каналов на концентрацию иОНОй
кальция в сыворотке?
Нет. Эти вещества изменяют лишь трансмембранные потоки ионов кальция.
8. Обсудите побочные эффекты блокаторов кальциевых каналов.
К побочным эффектам относят приливы, запоры, огеки, головокружение и тошноц
9. Опишите влияние блокаторов кальциевых каналов на гладкие мыт.
цы сосудов.
Снижая приток ионов кальция, эти вещества обусловливают расслабление
гладкой мускулатуры и расширение сосудов. Степень вазодилатации зависит от
избирательности действия разных вещесга
10. Способны ли блокаторы кальциевых каналов влиять на функцию
нейронов?
Да. В мембранах нейронов присутствуют потенциалзависимые каналы «Ь> типа и
некоторые вещества (например, верапамил) могут изменяв функцию нервных клеток
11. Вызывают ли блокаторы кальциевых каналов бронхоспазм?
Нет. Поэтому их применение при бронхиальной астме безопасно.
12. Влияютли блокаторы кальциевых каналов на скелетную
мускулатуру?
Нет. Потенциалзависимые кальциевые каналы обнаружены только в гладких
мышцах и миокарде. В скелетных мышцах сопряжение между возбуждением и
сокращением зависит от высвобождения внутриклеточного кальция из саркоплазма-
тического ретикулума.
/3. Как влияет изменение рН (например, при ишемии, повреждении
ткани) на действие блокаторов кальциевых каналов?
Поскольку действие блокаторов кальциевых каналов обусловлено их
связыванием с внутренней поверхностью клеточной мембраны, они вначале должны
проникнуть через эту мембрану. Изменения рН могут влиять на степень
ионизации вещества и тем самым на степень его проникновения через мембрану Таким
образом, активность вещества зависит от рН ткани.
14. Увеличивают ли блокаторы кальциевых каналов ожидаемую
продолжительность жизни больных с сердечно-сосудистой патологией?
Нет. Эти вещества ослабляют симптомы заболевания, но не влияют на еГ
причину.
БПОКАТОРЫ КАЛЬЦИЕВЫХКАНАЛОВ 149
ДИГИДРОПИРИДИНЫ
/5. Какие вещества относятся к блокаторам кальциевых каналов
Фуппы дигидропиридина?
да группа включает такие вазоактивные вещества, как нифедипин, никардипин,
федодипин, нимодипин и амлодипин.
16. В чем особенность действия блокаторов кальциевых каналов
гррты дигидропиридина?
Вещества этой группы действуют в основном на сосуды, а не на сердце, причем
главным образом на артерии, а не на вены.
11. Эффективныли вещества группы дигидропиридина при аритмиях?
Нет, поскольку они избирательно влияют на кальциевые каналы сосудов. Их
угнетающее влияние на миокард и проводимость в сердце весьма ограничено.
18. Какое из веществ дигидропиридиновогоряда считается наиболее
активным?
Исрадипин.
БЛОКАТОРЫ КАЛЬЦИЕВЫХ КАНАЛОВ ДРУГИХ ГРУПП
19. Какой из блокаторов кальциевых каналов относится к бензотиа-
тинам?
Дилтиазем — производное бензотиаприна.
20. Опишите механизм действия бепридила.
Бепридил, нетипичный блокатор кальциевых каналов, обладает и противо-
аритмической активностью. Он блокирует не только кальциевые, но и натриевые
й калиевые каналы, с чем и связаны особенности его действие на миокард.
21. Какие из блокаторов кальциевых каналов наиболее эффективно
оншают наджелудочковые аритмии?
Верапамил и дилтиазем, поскольку они сильнее других блокируют кальциевые
каналы водителя ритма.
22. Назовите и охарактеризуйте блокатор кальциевых каналов, наи-
^ее эффективный при синдроме Вольфа-Паркинсона- Уайта.
Наиболее эффективен верапамил, гак как он замедляет проведение в AV узле и
Ч^ывает рециркуляцию возбуждения.
150
БЛОКАТОРЫКАЛЬЦИЕВЫХКАНАЛОВ
25. Какой из блокаторов кальциевых каналов применяется при с\*
арахноидальном кровоизлиянии?
Нимодипин, поскольку, будучи липофильным, он проходит через гематоэнцеф^
ческий барьер. Это вещество применяют при ишемических повреждениях нейронов
ВЛИЯНИЕ БЛОКАТОРОВ КАЛЬЦИЕВЫХ КАНАЛОВ НА СЕРДЦЕ
24. Сравните степень снижения частоты разрядов синусного уздц
под влиянием разных блокаторов кальциевых каналов.
Блокаторы кальциевых каналов дигидропиридинового ряда (например, нифе-
дипин, нисолдипин) слабее действуют на проводящую систему сердца, чем
блокаторы других групп. Например, верапамил вызывает почти полную синусовую и AV
блокаду; дилтиазем действует несколько слабее. Бепридил блокирует натриевые и
калиевые каналы и также вызывает синусовую и AV блокаду.
25. Опишите влияние верапамила на потенциал действия в сердце.
Верапамил оказывает сильное влияние на проводимость клеток водителей
ритма и поэтому изменяет потенциал действия. Блокада кальциевых каналов
удлиняет время, необходимое для достижения мембранного потенциала для кальция, что
приводит к дозозависимому удлинению фазы 2 потенциала действия.
26. Опишите влияние нифедипина на потенциал действия в сердце.
Подобно другим дигидропиридинам, нифедипин не обладает значительным
действием на сердечную ткань или проводимость. Поэтому он слабо влияет на
потенциалы действия в сердце.
21. Могут ли агонисты ргадренорецепторов ослаблять влияние
блокаторов кальциевых каналов на проводящую систему сердца?
Да. р-агонисты усиливают приток кальция в клетки водителей ритма.
28. Сравните симпатолические эффекты нифедипина, верапамила и
дилтиазема.
Дилтиазем обладает выраженным симпатолитическим действием, вероятно, за
счет угнетения поступления ионов кальция в норадренергические нейроны (что
необходимо для выделения норадреналина). Верапамил действует слабее, а ниф?Ди'
пин практически лишен симпатолитического эффекта.
29. Почему действие некоторых блокаторов кальциевых каналов с
провождается резкой рефлекторной тахикардией?
Вещества, обладающие высокой симпатолитической активностью, как правИ-1 ^
не вызывают рефлекторных симпатических реакций. Однако действие более ел
ШОКАТОРЫ КАЛЬЦИЕВЫХКАНАЛОВ
151
/tax симпатолитиков (например, нифедипина) сопровождается значительной
реакторной реакцией.
20. Обладает ли бепридил противоаритмической активностью?
да. Он обладает активностью противоаритмических средств I и III групп. Однако
до вещество само по себе может способствовать возникновению аритмий и
должно применяться с осторожностью.
$1. Опишите влияние бепридила на взаимодействие кальция с кальмо-
дутпам.
Бепридил препятствует связыванию ионов кальция с кальмодулином и тем самым
снижает внутриклеточное действие ионов кальция.
32. Какой тип кальциевых каналов блокирует бепридил?
Нарушая взаимодействие кальция с кальмодулином, бепридил блокирует как
рецептор-зависимые, так и потенциалзависимые кальциевые каналы.
33* Опишите влияние бепридила на потенциал действия в сердце,
Ингибируя поступление ионов кальция в клетки, бепридил удлиняет фазу 2
потенциала действия сердца. Блокада быстрых натриевых каналов может
приводить к снижению и амплитуды потенциала (фаза 0). Из-за блокады калиевых
каналов может также уменьшаться наклон фазы 3, а также наклон фазы 4. В
результате потенциал действия и эффективный рефрактерный период удлиняются.
34. Каковы побочные эффекты бепридила, связанные с его влиянием
*а потенциал действия сердца?
Вызываемое бепридилом удлинение сердечного потенциала действия
(особенно из-за уменьшения наклона фаз 3 и 4) увеличивает вероятность
возникновения полиморфной желудочковой тахикардии (torsades de pointes).
35. Активно ли связывается бепридил с белками?
Да. Почти 99% этого вещества присутствует в плазме в связанном с белками виде
^имущественно с аггликопротеином).
36. Снижаетли нисолдипин проводимость вАУузле?
Нет. Нисолдипин практически не влияет на AV проводимость.
37. Обсудите зависимость интервалов между приемами нимодипина
Щ1 Щщода его «полужизни».
Скорость клиренса нимодипина нелинейна. Вначале присходит быстрое падение
Концентрации в плазме. Поэтому, хотя истинный период «полужизни» нимоди-
152
ШОКАТОРЫКАЛЬЦИЕВЫХКАНАЛОВ
пина составляет примерно 8-9 часов, поддержание его терапевтического ур0Вн
требует частого приема препарата (каждые 4 часа).
38. Образуютсяли при метаболизме верапамила активные вещества?
Да. В печени верапамил превращается в активный метаболит норверапамил.
39. Обсудите активность норверапамила.
Норверапамил практически не влияет на сердечную проводимость, но обладает
сильным сосудорасширяющим действием.
40. Объясните преимущества применения верапамила в видерацеми
ческой смеси.
Обычно верапамил выпускается в виде смеси D- и L-изомеров в соотношении 1:1
Преимущество такой формы может заключаться в том, что при первом
прохождении через печень стереоизбирательно метаболизируется главным образом L-изо
мер с образованием активного (сосудорасширяющего) вещества. При этом D-изо
мер сохраняет способность угнетать сердечную деятельность, а образующийся из L-
изомера норверапамил, расширяя сосуды, уравновешивает этот эффект В
результате нагрузка на сердце и его потребность в кислороде уменьшаются. Кроме того, в
таких условиях улучшается перфузия миокарда и доставка к нему кислорода.
41. Опишите частые побочные эффекты верапамила.
Чаще всего наблюдаются запоры, головная боль, зуд, легкая тошнота, нервозность
и периферические отеки. Могут также возникать более серьезные осложнения -
артериальная гипотензия и брадикардия вплоть до асистолии, особенно если
верапамил применяют в сочетании с C-адреноблокаторами.
42. Сравните эффекты фелодипина и нифедипина.
Оба эти вещества принадлежат к дигидропиридиновой группе блокаторов
кальциевых каналов. Однако фелодипин в отличие от нифедипина обладает большей
избирательностью действия на гладкие мышцы сосудов и меньшей — на миокард
43. Эффективен ли фелодипин при стенокардии?
Фелодипин расширяет коронарные сосуды и поэтому мог бы применяться пр1
стенокардии. Однако его выраженный сосудорасширяющий эффект сопрово*'
дается рефлекторной тахикардией, что увеличивает потребность миокарда в
кислороде.
44. Опишите биодоступность фелодипина при его приеме внутрь-
В этом случае биодоступность фелодипина низкая (менее 20%), так как он интс*
сивно метаболизируется при первом прохождении через печень.
БПОКАТОРЫ КАЛЬЦИЕВЫХ КАНАЛОВ
153
4$, Вызывает ли исрадипин рефлекторную тахикардию?
При Длительной терапии исрадипином рефлекторная тахикардия отсутствует.
46. Сравните продолжительность действия нифедипина и исрадипина.
Исрадипин действует гораздо дольше нифедипина.
47. Связывается ли нифедипин с белками плазмы?
Да. Почти 98% вещества присутствует в плазме в связанном с белками виде.
48. Опишите метаболизм и выведение нифедипина.
Нифедипин почти полностью метаболизируется в печени и выводится с мочой в
виде неактивных конъюгатов.
49» В каких случаях применяют дилтиазем?
Дилтиазем применяется при стенокардии Принцметала (вариантная
стенокардия), артериальной гипертензии и пароксизмальнои наджелудочковои тахикардии.
Кроме того, это вещество эффективно при фибрилляции и трепетании предсердий
(вашу его кардиодепрессорного эффекта и частичной AV блокады) и
профилактически используется после ангиопластики коронарных сосудов.
50. Опишите биодоступность дилтиазема.
Дилтиазем разрушается при первом прохождении через печень, что снижает его
биодоступность. Ее, однако, можно повысить, используя медленно
высвобождающуюся форму препарата.
51. Образуются ли при метаболизме дилтиазема активные вещества?
Да. Помимо неактивных метаболитов, образуется и активное вещество — дезаце-
тиДДилтиазем, обладающее коронарорасширяющим действием.
52. Какие из блокаторов кальциевых каналов обладают длительным
Щиодам «полужизни», позволяющим применять их раз в сутки?
Амлодипин, фелодипин и бепридил.
53. Сравните периоды «полужизни» амлодипина и нифедипина.
Период «полужизни» нифедипина составляет 2-5 часов, что требует его частого
Ч^ема. Амлодипин действует гораздо дольше (Tl/2 = 35 часов) и принимается один
1K36 сутки.
13. СОСУДОРАСШИРЯЮЩИЕ СРЕДСТВА
ПРЯМОГО МИОТРОПНОГО ДЕЙСТВИЯ
(ПРЯМЫЕ ВАЗОДИЛАТАТОРЫ)
/. Назовите основные миотропные сосудорасширяющие средства, ц
локализацию их действия.
* Вещества, действующие преимущественно на вены. К ним относится больший.
ство нитратов.
* Вещества, действующие преимущественно на артерии [например, апрессин
(гвдралазин) и антагонисты кальциевых каналов]. Эта группа включает особенно
активные сосудорасширяющие средства.
* Вещества, действующие и на артерии, и на вены. В эту группу входят натрия
нитропруссид, антагонисты осгадренорецепторов и ингибиторы АПФ.
2. Какие сосудорасширяющие вещества оказывают прямое влияние
на гладкие мышцы сосудов?
К этой категории причисляют те вещества, которые непосредственно (а не
через рецепторы) действуют на гладкую мускулатуру сосудов. Полагают, что
механизм действия всех таких веществ сходен с механизмом действия нитратов.
3. Следуетли применять вазодилататоры в остром периоде
инфаркта миокарда?
Нет. Снижение артериального давления может привести к уменьшению
коронарного кровотока и способствовать расширению зоны инфаркта.
НИТРАТЫ
4. Опишите механизм действия нитратов.
В гладких мышцах эти вещества превращаются в окись азота, которая
взаимодействует с тиолами, образуя нитрозотиолы. Последние активируют гуанилат-
циклазу, катализирующую превращение гуанозинтрифосфата в циклический iv
анозинмонофосфат, который ингибирует связывание ионов кальция и
активность киназы легких цепей миозина, препятствуя тем самым сокращению
гладких мышц (т.е. способствуя их расслаблению).
5. Каковы возможности клинического применения нитратов?
Нитраты (например, нитроглицерин, изосорбида мононитрат) могут испол
зоваться при спазмах пищевода, в лечении сердечной недостаточности и для сН
жения послеоперационной артериальной гипертензии.
СОСУДОРАСШИРЯЮЩИЕ СРЕДСТВА ПРЯМОГО МИОТРОПНОГО ДЕЙСТВИЯ \ 5 5
6 какова роль нитратов в терапии острых состояний?
Эти вещества очень быстро расширяют сосуды и поэтому эффективны в острых
яяуациях. Их используют при приступах стенокардии (например, нитроглицерин)
„пригипертонических кризах (например, натрия нитропруссид).
7. Являются ли нитраты вазодилататорами?
Нет в строгом смысле слова. Эти вещества преимущественно расширяют вены, а
не артерии. Некоторые из них, например, натрия нитропруссид, очень активны и в
(^ношении артерий.
8. Объясните действие нитратов на сердце.
Нитраты снижают в основном тонус вен, усиливая тем самым коронарный
кровоток Расширение вен, кроме того, уменьшает наполнение сердца и снижает предна-
фузку. Некоторые из этих средств, способные расширять и артерии, снижают также
постнагрузкут на сердце. В результате минутный объем возрастает при меньшем
напряжении миокарда (в соответствии с законом Старлинга), уменьшается его
потребности в кислороде и увеличивается коронарный кровоток.
% Как влияют нитраты на эффекты адренергических нейромедиаторов.
Сосудорасширяющий эффект нитратов противодействует сосудосуживающему
влиянию норадреналина обусловленному его влиянием на агадренорецепторы.
10. Какова продолжительность действия нитроглицерина (тринит-
рюпа глицерина)?
Относительно мала: всего 30 минут.
П. Развиваетсяли толерантность к действию нитроглицерина?
Да, если применяются большие дозы или он длительно используется в
постовой дозировке. Поэтому его следует применять с интервалами (при острых
состояниях).
12. Какова биодоступность нитроглицерина?
Биодоступность этого вещества невелика (менее 10%). Поэтому его применяют в
^сублингвальных или трансдермальных препаратов.
'3. Опишите распределение нитроглицерина в организме.
Нитроглицерин распределяется в большом объеме.
**• Связывается ли нитроглицерин с белками?
Д3- В плазме примерно 60% препарата находится в связанном с белками виде
156 сосщоРА<жиряющт&щсгмпржоюшотют
15- Назовите период «полужизни» нитроглицерина.
Период «полужизни» нитроглицерина составляет всего 1-3 минуты.
16. Образуются ли при метаболизме нитроглицерина активные ее.
щества?
Да. При метаболизме нитроглицерина образуются 1,3- и 1,2-динитрат глицерина.
/ 7- Сравните активность нитроглицерина и его метаболитов.
Метаболиты обладают гораздо меньшей активностью, чем исходное вещество
Однако период их «полужизни» значительно дольше — почти 40 минут.
18. Как выводятся метаболиты нитроглицерина?
Эти соединения экскретируются почками.
19- Каковы возможности клинического применения натрия нитро
пруссида?
Натрия нитропруссид применяют при спазме периферических сосудов, обуслов-
ленном передозировкой алкалоидов спорыньи, а также в качестве дополнительного
средства при недостаточности сердечных клапанов регургитации.
20. Как вводят натрия нитропруссид?
В силу короткого периода «полужизни» натрия нитропруссид необходимо
вводить внутривенно. Во избежание токсических эффектов инфузия должна быть
кратковременной.
21. Можно ли добиться необходимого снижения артериального
давления с помощью натрия нитропруссида?
Да. Варьируя количество вводимого препарата (например, скорость инфузии).
можно обеспечить любое снижение артериального давления в физиологических
пределах.
22. Объясните применение натрия нитропруссида при феохромоци**10^'
Нитропруссид натрия вводят для предотвращения пароксизмальной артериаль
ной гипертензии (связанной с выбросом катехоламинов при манипуляциях на о .
холи) во время удаления феохромоцитомы.
23- Почему при введении натрия нитропруссида усиливается диур*
Периферическая вазодилатация распространяется на почечные артерии и
провождается увеличением почечного кровотока. Это приводит к росту скор*
клубочковой фильтрации и усиливает выделение мочи.
с0(^0РЛСШИРЯЮЩИЕСРЩаЪАПРЯМ0Ю]т40ТР0ПН0Г0ДНЙ 157
2^0ггш1штеа1гшш4еиатр1шншпро}1руса1даиавн)^ф1терепиоедаа1еи14е.
НйТропруссид способен расширять сосуды головного мозга, приводя к повы-
яю ВНутричерепного давления. Поэтому он противопоказан при травмах
готовы или энцефалопатии.
2*. Влияет ли симпатическая активность на эффекты натрия ниш-
да. Стимуляция агадренорецепторов вызывает сужение сосудов,
препятствующее реализации эффектов натрия нитропруссида.
26. Можно ли назначать натрия нитропруссид амбулаторным больным?
Нет. Это вещество следует вводить под врачебным контролем, так как возможно
развитие чрезмерной артериальной гипертензии.
27. Влияют ли антагонисты симпатической нервной системы на
эффекты натрия нитропруссида?
Нет, поскольку действие нитропруссида осуществляется полностью без участия
симпатических влияний.
28. Опишите процессы распада натрия нитропруссида и его
возможные токсические эффекты.
В структуре натрия нитропруссида содержится цианид (HCN). Натрия
нитропруссид быстро взаимодействует с сульфгидрильными группами клеточных
мембран, а в эритроцитах реагирует с тиолами и гемоглобином, образуя метгемогло-
биа Это приводит к высвобождению крайне токсичного цианида. Метгемогло-
бин нейтрализует его токсическое действие, образуя с цианидными радикалами
Цианометгемоглобин. Остающиеся цианидные радикалы превращаются в печени
втиоцианат, который затем выводится почками.
39. Опишите факторы, препятствующие проявлению побочных эф-
wtoioe натрия нитропруссида.
Основным фактором служит достаточное содержание гемоглобина, но важней-
^° роль играет также нормальная функция почек и печени.
до? ^акова физиологическая переносимость натрия нитропрусси-
Аоровый человек переносит 450-500 мкг натрия нитропруссида на кило-
соб М Массы тсла- Эта величина зависит от количества метгемоглобина, спо-
ithtr °Г° Нейтрализовать цианид, образующийся при распаде натрия нитро-
РУссида.
158 СОСЩОРАСШИРЯЮЩИЕ СРЩСГВАПРЯМОЮМИОТЮПНОЮДЕЙСТВИЯ
31. Почему натрия нитропруссид противопоказан при тяжело^ ^
ражении почек?
При распаде нитропруссида образуются цианид и его соединения, выводи
мые из организма почками. Нарушение функции почек сопровождается повы.
шением уровня этих соединений в плазме и проявлением их токсических
эффектов.
32. В каких случаях используется изосорбида мононитрат?
Изосорбида мононитрат назначают внутрь при стенокардии. Как вазодилататхэп
он может применяться также при артериальной гипертензии и сердечной
недостаточности, хотя и не является первоочередным средством при этих заболеваниях.
33* Влияетли изосорбидамонаншпрат на все виды гладкоймускулатурьб
Да. Это вещество расслабляет все виды гладкой мускулатуры, включая мышцы
бронхов, желчного пузыря, желудочно-кишечного тракта, мочеточников и матки.
34. Характерен ли для изосорбида мононитрата эффект первого
прохождения?
Нет. Его биодоступность составляет 100%.
35* Опишите связь между изосорбидом мононитратом и изосорби-
дом динитратом.
Изосорбида мононитрат представляет собой активный метаболит изосорбида
динитрата и действует более длительно, чем исходное вещество.
36. В большомли объеме распределяется изосорбида мононитрат?
Нет. Его объем распределения довольно мал.
3 7. Связываются ли нитраты изосорбида с белками плазмы?
В плазме менее 4% вещества присутствует в связанном с белками виде.
38. Назовите скорость развития действия изосорбида мононитра^
Ангиангинальное действие этого вещества начинается через 1-4 часа.
39. Обсудите процессы инактивации изосорбида мононитрата.
Более 99% вещества распадается, конъюгируя в печени с остатком глюкурон0В°
кислоты. Глюкуроновые конъюгаты выводятся с мочой.
40. Каковы побочные эффекты изосорбида мононитрата? ц
Головная боль, головокружение, слабость, тошнота и рвота, а также обморок ¦
редких случаях отмечается метгемоглобинемия.
ахжоРАапиряюитсгщстмпржоюшо \ 59
4L Опишите аллергическиереакции на изосорбида мононитрат.
К ним относятся расширение сосудов кожи (приливы) и потливость. Сердеч-
соСудистые реакции могут включать синусовую тахикардию, обмороки, серд-
ебиение и в тяжелых случаях — сосудистый коллапс.
42. Какова причина головной боли, развивающейся при применении
и30сорбида мононитрата?
Быстрое расширение сосудов головного мозга под влиянием препарата
сопровождается повышением внутричерепного давления.
43- Вызывает ли изосорбида мононитрат ортостатическую гипо-
тензию?
Да, но это наблюдается менее чем в 1% случаев.
44. Какова длительность действия изосорбида мононитрата?
Это вещество действует сравнительно недолго, так как период его «полужизни»
не превышает 5 часов.
45» Опишите токсичность изосорбида мононитрата.
Токсичность этого вещества связана главным образом с его влиянием на
сердечно-сосудистую систему (например, артериальная гипотензия и синусовая
тахикардия, сопровождающаяся желудочковой аритмией).
46. Какие предосторожности следует соблюдать при использовании
чЩюгтцерина?
•Препарат следует беречь от прямого света и хранить в закрытой упаковке.
' Не более чем через 6 месяцев нужно сменить препарат на новый.
' Перед приемом нитроглицерина нужно проверить пульс, и если он ниже 60
УД-/мин, применение нитроглицерина требует большой осторожности.
АРТЕРИАЛЬНЫЕ ВАЗОДИЛАТАТОРЫ (СРЕДСТВА, РАСШИРЯЮЩИЕ
ПРЕИМУЩЕСТВЕННО РЕЗИСТИВНЫЕ СОСУДЫ)
4J- Опишите применение миноксидила.
миноксидил принимают внутрь при тяжелой артериальной гипертензии, не под-
Щейся действию других лекарственных средств.
*• Ьшяетлиминокеидил наЦНС?
^ Он расширяет преимущественно периферические сосуды.
160 СОСЩОРАОШГИРЯЮЩИЕСРЩОтЛРЖОЮШОГЮтО
49. Опишите взаимодействие миноксидила с симпатической нерщ^
системой.
Это вещество не блокирует окончания адренергических нервов и не влияет на а»
ренорецепторы. Однако норадреналин через oti -адренорецепторы противодейсгву
ет эффекту миноксидила.
50. Обсудите компенсаторные реакции на мииоксидил.
Рефлекторное повышение симпатической активности может нивелировать боль-
шинство эффектов препарата. При его введении возникает рефлекторное учащение
сердцебиений, увеличение минутного объема и секреции ренина. Эти реакции
обусловлены главным образом выраженным сосудорасширяющим действием
миноксидила, который вызывает быстрое и значительное снижение артериального давления
51. Оказывает ли миноксидил положительное влияние при
гипертрофии левого желудочка?
Нет, поскольку под влиянием миноксидила возрастает объем жидкости в организме
(например, вследствие стимуляции ренин-ангаотензин-альдостероноюй системы).
52. Сравните всасывания миноксидила при его внутреннем иместтм
применении.
При приеме внутрь миноксидил хорошо всасывается (> 90%), а при местом
применении — очень слабо (< 2%).
53. Сопоставьте период «полужизни» миноксидила с продолжите^
ностью его действия.
Период «полужизни» миноксидила невелик: примерно 4 часа. Однако его
действие продолжается до 5 суток. По-видимому, это связано с какими-то невыясненными
биохимическими изменениями в гладкомышечных клетках сосудов, вызванными
препаратом.
54. Опишите фармакокинетику миноксидила.
Миноксидил плохо связывается с белками плазмы и поэтому свободно поступи
в мочу. При прохождении через печень значительная доля миноксидила конъюгир*
ет с остатком глюкуроновой кислоты и затем выводится почками.
55. Как применяют апрессин (гидралазин)?
Апрессин можно назначать как внутрь, так и парентерально.
56. Опишите избирательность действия апрессина на сосуды.
Апрессин избирательно действует на артериолы и, поэтому, является очень
тивным вазодилататором.
С(ХУД0РАСШИРЯЮЩИЕСРЩСГВАШуЯ\ЮГ0МИ071\)П1ЮГ0МЙСГВк1Я \6\
<7. Существует ли избирательность в действии апрессина (гидрала-
мш) на сосуды разных органов?
Да. Кровоток увеличивается в коронарных, мозговых, почечных и чревных
сосуда*
$8. Увеличивается ли скорость клубочковой фильтрации под влияни-
он апрессина (гидралазина)?
Нет. Несмотря на увеличение почечного кровотока, это вещество способствует
задержке жидкости.
5<J. Объясните малую эффективность апрессина (гидралазина) при
приеме внутрь.
Апрессин в значительной степени разрушается уже при первом прохождении
через печень, что снижает его биодосгупность. Кроме того, это вещество инактивиру-
егся путем ацетилирования и поэтому его биодоступность у «медленных ацетилято-
ров» и «быстрых ацетиляторов» неодинакова.
60. Обсудите необходимость изменения режима введения апрессина
(гидралазина) при нарушении функции почек
Период «полужизни» апрессина составляет 4-7 часов. Однако поскольку это
вещество и его конъюгаты выводятся почками, при нарушении их функции интервалы
мезвду введениями апрессина необходимо увеличивать.
6L Опишите механизм действия эпопростенола и его применение.
Эпопростенол — аналог простациклина, противодействующий
сосудосуживающему эффекту тромбоксанов. Его применяют при легочной гипертензии.
14. ЛЕЧЕНИЕ АРТЕРИАЛЬНОЙ 1Ш1ЕРТЕНЗИИ ^
/. Осветите рациональные подходы клечению системной гипертенщ.
Артериальная гипертензия — следствие повышения давления в сосудах (т.е. си.
лы, воздействующей на сосудистые стенки). Снижение давления можно добиться
путем уменьшения объема плазмы или минутного объема сердца, а также увели.
чения диамегра сосудов.
2. Обсудите последствия неконтролируемой артериальной гипер.
тензии для состояния сердечнососудистой системы.
Повышение давления на стенки сосудов при нормальном кровотоке приводит
к повреждению эндотслиальных клеток, выделению паракринных медиаторов и
снижению продукции сосудорасширяющих веществ азота окиси/гуанилатцик-
лазного каскада. При этом может возрастать частота сосудистых спазмов
(инсультов и инфарктов миокарда). В местах повреждения эндотелия могут
откладываться вещества липидной природы и образовывать склеротические бляшки,
уменьшающие просвет сосуда и ограничивающие приток крови к жизненноважным
органам. Кроме того, повышение давления, скорости кровотока и общего
периферического сопротивления, т.е. постнагрузки на сердце, сопровождается
увеличением напряжения желудочков и может служить причиной их гипертрофии и
застойной сердечной недостаточности. Возможно также развитие
недостаточности функции периферических органов (в частности, печени и почек).
3. К чему сводится лечение артериальной гипертензии на перш
этапе?
Лечение обычно начинают с попыток уменьшить объем плазмы крови с
помощью диуретиков.
АДРЕНОБЛОКИРУЮЩИЕ СРЕДСТВА
4. Опишите применение антагонистов ргадренорецепторов при#'
пертонической болезни.
Антагонисты (Згадренорецепторов (или Р-адренорецепторов обоего типа}
применяемые в комплексе с другими антигипертензивными средствами, у^еН
шают минутный объем сердца, снижая частоту и силу сокращений миокарда ч
приводит к уменьшению фракции выброса. Кроме того, антагонисты (ЗгаДРе ^
рецепторов дозозависимо уменьшают секрецию ренина юкстагломерулярн '
аппаратом почек, снижая тем самым уровень в крови ангиотензина II. который
ляется активным сосудосуживающим веществом. Снижение уровня ангиотенз
II приводит к уменьшению секреции альдостерона, что в свою очередь ослао
задержку натрия хлорида и воды, обусловливая снижение объема крови ^
ЛЕЧЕНИЕАРТЕРИАЛЬНОЙГИПЕРТЕНЗИИ 1бЗ
. азом, антагонисты ргадренорецепторов оказывают многостороннее
положительное действие при гипертонической болезни.
с отшите преимущества использования избирательных антагони-
снюв Вуодренорецепторов (например, атенолола, метопролола) при
ашериальной гипертензии.
g^-адренорецепторы опосредуют расширяющие влияния на периферические
ашерии и бронхиолы. Поэтому при использовании неизбирательных антагонистов
блокада этих рецепторов может не только ослаблять общий сосудорасширяющий
зффекг, снижая тем самым эффективность лекарственного препарата, но и
вызывать сужение бронхов у больных с повышенной чувстаительностью. Избирательные
деррадреноблокаторы, которые по определению не влияют на |32-адренорецепто-
ры, лишены этих отрицательных эффектов.
6. Почему при артериальной гипертензии эффективен пиндолол?
Пивдолол — частичный агонист р2-адренорецепторов и антагонист |}гадреноре-
цепторов. Блокируя ргадренорецепторы, он снижает минутный объем сердца, а
сгамулируя ($2-адренорецепторы — вызывает расширение сосудов.
7. Опишите механизм действия антагонистов ауадренорецепторов
при артериальной гипертензии.
Эти вещества ослабляют активацию агадренорецепторов, вызывая расширение
сосудов и снижая общее периферическое сопротивление. Кроме того, под их
влиянием снижается тонус вен, что увеличивает депонирование крови. Однако резкое
падение системного давления может стимулировать рефлекторный выброс катехо-
ламинов, сопровождающийся тахикардией и увеличением минутного объема
сердцу что ограничивает эффективность щ -адреноблокаторов.
& Вызывают ли такие вещества, как празозин и теразозин, рефлек-
ьорную тахикардию?
Поскольку эти вещества избирательно блокируют а гадренорецепторы и практи-
Л^ не влияют на а2-адренорецепторы, они вызывают гораздо менее выраженную
^ДОекторную тахикардию, чем неизбирательные средства.
ио/РПШците основной побочный эффект антагонистов щадреноре-
wbopoe.
3а^сновной побочный эффект — ортосгатическая (постуральная) гипотензия, свя-
Чегпъ С° снижением тонуса вен. Так как <хгадреноблокаторы воздействуют на ре-
^it)vi* И аРТеР™ и всн и вызывают расширение артерий и снижение тонуса вен.
Под^71ИХ1Иваетемкос1ъ венозного русла. При вертикальном положении тела кровь
щя**ием силы тяжести перемещается в вены, а поскольку компенсаторные ме-
164
ЛЕЧЕНИЕМАТЕРИАЛЬНОЙГИПЕИТЕНЗИИ
ханизмы, ведущие к аокению вен, в этих условиях оказываются блокированы
кровь скашшвается в конечносгях. ' ^
БЛОКАТОРЫ КАЛЬЦИЕВЫХ КАНАЛОВ
10. Расскажите о применении блокаторов кальциевых каналов пьъ
артериальной гипертензии.
Если сочетание (J-адреноблокаторов и диуретиков не обеспечивает достаток
ного снижения артериального давления, можно применить блокаторы
кальциевых каналов (например, верапамил, нифедипин). Эти вещества дозозависимо
блокируют кальциевые каналы L-типа в клетках миокарда и периферических
сосудов. приводя к снижению минутного объема сердца и периферического
сопротивления. (Более полное описание блокаторов кальциевых каналов см. в главе 12.)
Разные блокаторы кальциевых каналов влияют на миокард и/или сосуды в разной
степени. Поэтому преобладание того или иного эффекта зависит от конкретного
вещества.
11. В чем преимущество применения нифедипина перед верапамимч
при артериальной гипертензии?
Нифедипин действует главным образом на сосуды и слабо влияет на миокард. В
результате производительность сердца возрастает на фоне снижения его работы.
Верапамил же влияет на проводимость и сократительную функцию сердца, приводя к
уменьшению его эффективности.
СОСУДОРАСШИРЯЮЩИЕ СРЕДСТВА ПРЯМОГО МИОТРОПНОГО
ДЕЙСТВИЯ (ПРЯМЫЕ ВАЗОДИЛАТАТОРЫ)
12. Расскажите о применении периферических вазодилататоров^'
примеру апрессина (гидралазина)] влечении артериальной гипертензии>
Эти вещества относятся к прямым вазодилататорам. (Более полное описаю*
прямых вазодилататоров см. в главе 13.) При артериальной гипертензии их и
пользуют в основном как препараты второй очереди. Они снижают артерии
ный тонус, что приводит к падению периферического сопротивления и систе*
ного артериального давления.
13. Объясните развитие привыкания к апрессину (гидралазину) п™
длительном его применении.
Вызываемое апрессииом падение артериального давления стимулируй' ^
иергическую активность и увеличивает продукцию ренина и ангиотензина И-
приводит к усилению секреции альдостероиа с соответствующей задери^01* л
нов натрия и воды, не компенсируемой повышением скорости клубов
ЛЕЧЕНИЕАРТЕРИАЛЬНОЙТИПЕРТТШЗИИ
165
льтради*1 Такие эффекты наряду с увеличением ударного и минутного объема
ша со временем ослабляют гипотензивное действие апрессина.
14. Быстро ли развивается привыкание к апрессину (гидралазииу)?
Нет. Повышение секреции альдостерона с задержкой жидкости и увеличение
минутного объема сердца требуют определенного времени.
/5. Каков основной механизм действия натрия нитропруссида при
артериальной гипертензии?
Натрия нитропруссид повышает содержание окиси азота в клетках coq^Hcroro
эндотелия, что вызывает общее расширение сосудов, падение периферического
сопротивления и системного артериального давления.
16. Применяются ли такие нитраты, как нитроглицерин и изосорби-
дамононитрат, в качестве антигипертензивных средств?
Нет. Для снижения артериального давления требуются такие дозы этих
соединений, которые могут оказывать токсическое влияние.
17. Опишите применение диазоксида в качестве антигипертензивно-
го средства.
Диазоксид используют для кратковременной терапии при острых приступах
злокачественной гипертензии.
18. Опишите механизм действия диазоксида.
Диазоксид назначают внутрь в качестве антигипогликемического средства. При
парентеральном введении он избирательно расслабляет гладкую мускулатуру артерий.
Поскольку тонус вен при этом не меняется, систолическое давление снижается в
большей степени, чем диастолическое, вследствие чего уменьшается пульсовое давление.
19. Расскажите о влиянии диазоксида на миокард.
Вызывая расширение артерий, это вещество снижает постнагрузку на сердце,
увеличивая тем самым фракцию выброса и минутный объем. Снижение постнагрузки
Уменьшает работу сердца, по мере увеличения производительности сердца умень-
Шаегся его напряжение.
ВИЦЕСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА ОБРАЗОВАНИЕ АНГИОТЕНЗИНАII
0» Опишите физиологическую роль АПФ.
^*Ф катализирует превращение ангиотепзина I (слабого вазоконсгриктора) в
^^гензин И (обладающий очень выраженным сосудосуживающим действием).
бензин И стимулирует также секрецию альдостерона, приводя к задержке ио-
166
ЛЕЧЕНИЕ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ
нов натрия и воды с увеличением объема жидкости в организме. Кроме того, дл*
инактивирует брадикинин (рис. 25).
ангиотензин ]
АПФ
ангиотензин II
брадикинин
альдостерон
задержка ионов натрия и воды
неактивные продукты
вазоконстрикция
повышение тонуса
сосудистых стенок
Рис. 25. Действие АПФ
21. Расскажите о применении ингибиторов АПФ при артериальной
гипертензии.
Ингибиторы АПФ (например, каптоприл, эналаприл, лизиноприл и т.п.)
конкурируют с ангиотензином I за связывание с АПФ и тем самым снижают образование ан-
гиотензина II. Это приводит к ослаблению вазоконстрикции. Снижается и секреция
альдостерона, что сопровождается уменьшением объема жидкости в организме, а
блокада метаболизма брадикинина (сильного вазодилататора) способствует
расширению сосудов. В результате происходит расширение сосудов с одновременным
уменьшением объема плазмы, что приводит к падению артериального давления.
22. Являются ли ингибиторы АПФ средствам выбора при лечении ар'
териальной гипертензии у чернокожих больных?
Нет. Установлено, что у чернокожих эти вещества действуют слабее, чем у лип
принадлежащих к другим расам.
23. Опишите лечебные эффекты телмисартана.
Телмисартан и другие «чистые» антагонисты рецепторов ангиотензина II сни#
ют систолическое и диастолическое давление примерно в равной степени.
24. Опишите эффекты ирбесартана в периоды покоя и работы.
Ирбесартан снижает систолическое и диастолическое давление как в покое,
при физической работе. Это вещество уменьшает главным образом перифер1
,ичес
ЛЕЧЕНИЕАРТЕРИАЛЬНОЙГИПЕРТЕНЗИИ
167
сопротивление с соответствующим снижением постнагрузки на сердце. Функ-
Кщя миокарда изменяется лишь в минимальной степени и препарат одинаково эф-
хдсгивен при разных видах физической активности.
2$. Уменьшает ли лозартаи степень гипертрофии левого желудочка
сердце при артериальной гипертензии?
Да. Лечение лозартаном значительно уменьшает степень гипертрофии левого
желудочка, так как это вещество снижает постнагрузку на сердце.
26. Расскажите о дополнительном применении трандолаприла при
артериальной гипертензии.
'фандолаприл в сочетании с блокаторами кальциевых каналов (например,
верапамилом) используют при лечении артериальной гипертензии как
резервные препараты. Сочетание этих веществ дает больший эффект, чем каждое из
них порознь, т.е. в их гипотензивном действии имеет место синергизм.
27. С чем связана эффективность трандолаприла?
Трандолаприл представляет собой ингибитор АПФ. Он считается «пролекарст-
вом», так как при его метаболизме в печени образуется трандолаприлат, который
примерно в 8 раз активнее исходного вещества.
АНТАГОНИСТЫ РЕЦЕПТОРОВ АНГИОТЕНЗИНАII
28. Объясните механизм действия антагонистов рецепторов ангио-
бензина П.
Эти вещества конкурентно взаимодействуют с рецепторами ангиотензина II, до-
зозависимо ослабляя его эффекты.
29. Влияют ли антагонисты рецепторов ангиотензина II на частоту
СеРдечиых сокращений?
Нет. Частота сердцебиений не изменяется.
шЯвпяетсяли саралазин «чистым» антагонистом рецепторов анги-
^ЫзинаП?
пет. Это вещество обладает и дозозависимой активностью агониста.
*'• Опишите эффекты саралазина при разных способах введения.
аРалазин следует вводить медленно. При быстром введении он стимулирует
** пторы ангиотензина II (как их агонист), что приводит к повышению артери-
^н°го давления.
168
ЛЕЧЕНИЕАРТЕРИАЛЬНОЙГИПЕРТЕНЗИИ
АНТИШПЕРТЕНЗИВНЫЕ СРЕДСТВА ЦЕНТРАЛЬНОГО ДЕЙСТВИЯ
32. Обсудите механизм действия агонистов о^адренорецептоьо
[например, клофелина (клонидина)] при артериальной гипертензии.
Эти вещества стимулируют регуляторные а2-адренорецепторы как в нервных
окончаниях, так и на уровне ядра солитарного тракта. В результате выделение нош
дреналина уменьшается.
33- Сопровождается ли вызываемое клофелином (клонидином) fiade.
ние артериального давления рефлекторными барорецепторными реак
циями?
Нет. Снижение артериального давления не вызывает существенной
рефлекторной реакции потому, что клофелин активирует регуляторные а2-адренорецепторыв
нейронах ядра солитарного тракта, дозозависимо препятствуя компенсаторному
выбросу норадреналина.
34. Обсудите механизмы активации и действия метилдофы (ж-
тилдопы).
Система обратного нейронального захвата катехоламинов обеспечивает
поглощение метилдофы окончаниями адренергических нервов. Затем это вещество
поступает в везикулы и включается в реакции синтеза катехоламинов. Под действием
ДОФА-декарбоксилазы оно превращается в а-метилнорадреналин — сильный аго
нист а2-адренорецепторов (рис. 26).
Рис. 26.
35'. В чем заключается главное преимущество применения меп№№°
фы (метилдопы) при артериальной гипертензии? .}1
Наиболее важный терапевтический эффект метилдофы заключается в снилсе
сосудистого сопротивления в почках. Улучшение кровоснабжения почек уменъДО
их повреждение при гипертонической болезни.
тирозин
ДОФА
а-метилдофа
а-метилдофамин
дофамин
норадреналин
а-метилнорадреналин
ЛЕЧЕНИЕ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ 1б9
26 опишите механизм действия резерпина.
резерпин опустошает запасы норадреналина в нейронах. Он проникает в оконча-
яадренергических неРВ0В (с помощью механизма обратного нейронального за-
уяата) и транспортируется в адренергические пузырьки, вытесняя из них норадре-
^дйн в цитоплазму где последний разрушается МАО.
37. Влияет ли октадин (гуанетидин) на ЦНС?
Her. Он действует только на периферии.
ГАНГЛИОБЛОКИРУЮЩИЕ ПРЕПАРАТЫ
38. Обсудите механизм действия арфонада (триметафана).
Арфонад блокирует н-холинорецепторы в ганглионарных синапсах. Он дозоза-
висимо блокирует передачу импульсов в вегетативной нервной системе.
}9. Опишите побочные эффекты арфонада (триметафана).
Арфонад обладает как симпатолитическим, так и парасимпатолитическим
действием, поскольку блокирует ганглии в симпатических и парасимпатических путях.
Проявления симпатической блокады включают артериальную гипотензию и
нарушения функции сердечно-сосудистой системы, а блокада парасимпатических
влияний проявляется диспепсией и запорами.
40. Когда применяют арфонад (триметафан)?
Из-за множества побочных эффектов это вещество используют главным образом
в экстренных ситуациях (например, при гипертоническом кризе).
41. Как вводят арфонад (триметафан)?
Арфонад вводят внутривенно одномоментно. Максимальный эффект достигает-
°* при полулежачем положении больного с приподнятой головой.
42. Обсудите комбинированную терапию гипертонической болезни.
И качестве первоочередных средств обычно используют диуретики. Дополнительно
"РЗДпочитают назначать антагонисты р-адренорецепторов, хотя можно применять
/^блокаторы кальциевых каналов, ингибиторы АПФ и антагонисты рецепторов ан-
^нзина П (в зависимости от свойств конкретного препарата). Важно учитывать воз-
^^и общее состояние больного, равно как и механизм действия лекарственного ве-
Т^1 При комбинированной терапии нецелесообразно использовать вещества со
в ^м механизмом действия (например, (i-адреноблокаторы и блокаторы кальцие-
(^^^Излов). Применяя же препараты разного механизма действия (например, инги-
^^^ АПФ и диуретики), можно рассчитывать на усиление терапевтического эффек-
Позволяет снижать дозу каждого из них и повышать эффективность терапии при
170
ЛЕЧЕНИЕАРТЕРИАЛЬНОЙГИПЕРТЕНЗИИ
меньшем риске побочных реакций. Особого внимания требует подбор доз каждого и
средств, применяемых при комбинированной терапии в гериатрической и педиатп»
ческой пракгике, а также в том случае, когда одно вещество влияет на юшренс дру^т
(как это имеет место, например, при введении тиазидов и ингибиторов АПФ).
В ответах на кавдый вопрос с 43 по 46 используйте приведенную на рис. 27 схему
динамики артериального давления. При ответе учитывайте возможность развития
рефлекторных реакций со стороны сердца. Каждая буква отражает степень и про
должительность эффекта одного из применяемых веществ: анаприлина (пропрано
лола), апрессина (гидралазина), клофелина (клонидина) и празозина.
Рис. 27. Динамика артериального давления (мм рт. ст.)
43. Какой букве соответствует клофелии (клонидин)? Объясните.
Правильный ответ — «В». Все другие перечисленные вещества вызывают
сердечные рефлексы, которые ослабляют или укорачивают лечебный эффект
Большая длительность действия клофелина связана с тем, что, обладая
активностью а2-адреномиметика, это вещество на уровне ядра солитарного тракта
блокирует барорецепторные компенсаторные реакции.
44. Какое вещество закодировано буквой «А»?
Анаприлин (пропранолол). Он снижает минутный объем сердца, но почти не
изменяет периферическое сопротивление. Поэтому его начальный гипотензивный
эффект слабее эффектов oti-адреноблокаторов, причем ему еще и противодействую1*
сердечные рефлексы. Рефлекторное повышение симпатической активности сопр0'
вождается сужением сосудов и стремлением повысить системное артериальное да
ление. Однако из-за блокады (J-адренорецепторов рефлекторного повышения м
нутного объема не происходит. Таким образом, исходный гипотензивный эфФ6
анаприлина встречает большее противодействие, чем эффекты других указаннь
соединений, за исключением эффекта прямого вазодилататора.
45. Идентифицируйте вещество «Б». ^
Это вещество значительно снижает артериальное давление, причем сердечныП^
флексы огабо изменяют его эффект. Среди указанных соединений такой ситуаШ*и;
А
Г
Б
В
ЛЕЧЕНИЕ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ
171
рсепз соответсгеует антагонист а] -адренорецепторов, так как он расслабляет сосуды,
^даая существенное падение артериального давления. Компенсаторная же симпати-
огря активность оказывается заблокированной на уровне а-адренорецепторов и глав-
i~M противодействующим фактором остается повышение минутного объема сердца.
46. Объясните, почему эффект вещества «Г» соответствует дейст-
мюапрессина (гидралазина) — вещества, расширяющего преимущест-
вешю артерии.
Важно здесь то, что прямые вазодилататоры практически не ограничивают
рефлекторные реакции со стороны сердца. Расширение артерий вначале приводит к
значительному падению артериального давления. Однако этот эффект быстро
компенсируется усилением симпатической активности. Поскольку апрессин не
блокирует никакие адренорецепторы, сердечные рефлексы осуществляются
беспрепятственно и ослабляют действие вещества. Другие указанные средства так или иначе
влияют на симпатические рецепторы.
В ответах на вопросы с 47 по 50 используйте схему динамики систолического
давления (рис. 28).
Рис.28.
47. Какое из веществ «А» и «Б» — норадреналин, а какое — адреналин?
Объясните.
^ДРеналин стимулирует р2-адренорецепторы, а норадреналин — нет. Поэтому
*ЗДение норадреналина увеличивает тонус сосудов в большей степени (если оба ве-
^^ Годятся медленно и с одинаковой скоростью).
• Объясните, что происходит при введении вещества «П» (празозина).
ввеп ^ (^)еномен называют «извращением адреналинового эффекта». Адреналин,
иный непосредственно перед празозином, действует как агонисг и р2- (сосудо-
В
Г
п
Б
А
172
ЛЕЧЕНИЕАРТЕРИАЛЬНОЙГИПЕРТЕНЗИИ
расширяющих), и агадренорецепторов (сосодосуживающих). Введение празозии
блокирует вазоконстрикторный эффект стимуляции агадренорецепторов, не ати
яя на вазодилататорный эффект стимуляции р2-адренорецепторов, что сопрово*
дается быстрым и значительным падением артериального давления.
49* Идентифицируйте вещество «В». Почему эффект этого
вещества развивается очень поздно?
Антигипертензивное средство со значительно отсроченным эффектом — это то
которое действует на уровне нервных окончаний. Таким средством мог бы быть ок-
тадин (гуанетидин) или резерпин, но поскольку эффект регистрируется очень
поздно (после перерыва записи), это скорее всего метилдофа (метилдопа), так как для
превращения ее в а-метилнорадреналин, обладающий антигипертензивным
действием, требуется значительное время.
50. Объясните, почему веществом «Г» мог бы быть вазодилататор [на
пример, апрессин (гидралазин)], а не нитрат (например, амилнитрат).
Эффект вазодилататора должен быть несколько отставленным, поскольку
процессы расслабления гладкой мускулатуры занимают определенное время. С другой
стороны, амилнитрит должен был бы действовать сразу, так как сосудистый
эндотелий практически немедленно превращает нитраты в окись азота (N0),
увеличивающий уровень циклического гуанозинмонофосфата и уже через нескольких секунд
вызывающий расширение сосудов.
51. Сравните скорость проявления эффектов ингибиторов АПФ и
антагонистов рецепторов ангиотензина II.
Эффект ингибиторов АПФ полностью проявляется несколько позднее, чем
действие антагонистов рецепторов ангиотензина II. Активность АПФ тормозится
мгновенно; быстро возрастает и уровень брадикинина в крови. Однако снижение
содержания ангиотензина II не сразу проявляется падением артериального давления.
Полный эффект ингибирования АПФ проявится лишь после истощения запасов
ангиотензина II в крови. Ингибиторы АПФ дозозависимо тормозят превращение
ангиотензина I в ангиотензин II, но не противодействуют влияниям уже имеющегося
ангиотензина И. Кроме того, ряд ингибиторов АПФ на самом деле являются лишь «про#'
карством» (например, каптоприл, эналаприл) и их активация требует1 метаболии
ких превращений исходного вещества.
15. ЛЕЧЕНИЕ СТЕНОКАРДИИ
/ объясните основные цели использования антиангинальных
средств-
Стенокардия — результат недостаточного кислородного обеспечения миокарда.
Обеспеченность кислородом зависит от соотношения между потребностью в нем и
сто доставкой. Таким образом, цели терапии заключаются в увеличении доставки
кислорода к сердечной мышце или в снижении ее потребности в кислороде, т.е.
приведение потребности О? в соответствие с существующими условиями его доставки.
2. Расскажите о классификации стенокардии.
Стенокардию классифицируют в соответствии с ее этиологией и условиями
возникновения. Как нестабильная (стенокардия покоя), так и стабильная стенокардия
(стенокардия напряжения) считаются следствием образования склеротических
бляшек в артериях. Нестабильная стенокардия возникает в покое, т.е. загрудинные боли
и недостаточное снабжение миокарда кислородом возникают в отсутствие каких-
либо нагрузок. Эта форма стенокардии наиболее опасна, так как может
свидетельствовать о развитии инфаркта миокарда. Течение стабильной стенокардии более
предсказуемо, поскольку стенокардия напряжения провоцируется усилением
работы сердца. Реже встречается стенокардия Принцметала, связанная со спазмом
коронарных соадов.
3. Какие средства применяют при стенокардии покоя («нестабильной»)?
При стенокардии покоя можно использовать либо вещества, увеличивающие
перфузию сердца (такие, как нитросоединения), либо те, которые снижают работу
сеРДЦа (блокаторы кальциевых каналов или fi-адреноблокаторы).
4. Обсудите терапию стенокардии Принцметала.
В основе стенокардии этого типа лежит спазм коронарных сосудов, поддающийся
Деисгвию блокаторов кальциевых каналов (например, нифедипина или амлодипина).
* Опишите преимущества применения верапамила при стенокардии
Спряжения («стабильной»).
^рапамил увеличивает переносимость физических нагрузок при стабильной
/енокардии и снижает частоту болевых приступов (особенно в сочетании с нитро-
ГлиЧерином).
• Опишите взаимодействие между верапамилом и нитроглицерином
^^енокардии.
и Рименение верапамила позволяет снизить необходимую дозу нитроглицерина
самым уменьшить его побочные эффекты (головную боль, головокружение).
174
ЛЕЧЕНИЕ СТЕНОКАРДИИ
7. С какой целью при стенокардии применяют нитраты?
Нитраты применяют при стенокардии потому, что они не только снижают рабл.
ту сердца, но и увеличивают его перфузию. Кроме того, они способствуют прет/
преждению образования тромбов, грозящих инфарктом миокарда.
8. Каким образом нитраты снижают потребность миокарда в щ*.
лороде?
Эти вещества уменьшают наполнение желудочков и увеличивают ударный объем
значительно снижая тем самым работу сердца.
9. Объясните антиагрегантный (антитромботический) эффект
нитратов.
Нитраты ингибируют функцию тромбоцитов путем повышения синтеза
циклического гуанозинмонофосфата, который противодействует влиянию цАМФ —
необходимого компонента каскада активации этих клеток.
10. Опишите характерные побочные эффекты нитратов.
К ним относятся ортостатическая гипотензия, обмороки, тошнота и рвота, а
также мышечная слабость. Тяжелая артериальная гипотензия и обмороки наблюдаются
менее чем в 1% случаев.
11. Возникают ли аллергические реакции на нитраты?
Да. К ним относятся приливы крови к коже, чрезмерная потливость, синусовая
тахикардия, обмороки и сердцебиения. В тяжелых случаях может иметь место содди-
стый коллапс.
12. Объясните развитие метгемоглобинемии при использовании
нитратов.
Метгемоглобинемия — редкое осложнение терапии нитратами. Ее симптомами
являются цианоз, а также тошнота и рвота вплоть до развития шока и комы. Обычно
это наблюдается лишь при передозировке нитратов, но иногда — даже при
использовании терапевтических доз.
13. Увеличиваетли нитроглицерин коронарный кровоток?
Her. Это вещество улучшает перфузию сердца.
14. В какой форме следует применять нитроглицерин (глицерин***™
нитрат) при остром приступе стенокардии?
В форме сублингвального препарата, которая обеспечивает быстрое начало
действия (менее чем через 1 минуту).
ЛЕЧЕНИЕ СТЕНОКАРДИИ
175
«у Пригоден ли сублингвальный прием нитроглицерина для поддер-
#цвающей терапии?
Нет, так как в этой форме нитроглицерин действует слишком короткое время. Эта
/Ьпрма применяется только при острых приступах.
}6. В каких формах применяют нитроглицерин для поддерживающей
мерапии?
С згой целью используюттаблетированную форму, медленно высвобождающую дей-
ддающее начало, а также накожные пленки и мази, т. к они действуют гораздо дольше.
/7. Развивается ли привыкание к антиангинальному действию изо-
сорбида мононитрата?
Да. При длительном применении препарата его сосудорасширяющий эффект
может ослабевать. Это наблюдается на фоне повышения уровня вещества в плазме.
18. Объясните, каким образом можно свести привыкание к
препаратам изосорбида кминимуму.
Развитие привыкания у восприимчивых больных можно предотвратить, изменяя
режим применения препарата. Для этой цели используют меньшие дозы с большими
интервалами (например, всего дважды в сутки) и по необходимости интервалы увеличивают.
19. Сравните антиангинальное действие изосорбида динитрата и
мононитрата.
Оба вещества имеют один и тот же механизм действия. Однако изосорбида моионит-
ратначинает действовать быстрее, так как для ферментативного превращения динитрата
вмононитрат требуется определенное время. Поскольку изосорбида динитрат содержит
Дополнительную нитратную группу, его сосудорасширяющий эффект выражен сильнее.
20. Почему такие высокоактивные вазодилататоры, как апрессин
(зндралазин), неэффективны в качестве антиангинальных средств?
Вещества, активно расширяющие артериолы, могут вызывать так называемый «фе-
Иомен коронарного обкрадывания», когда возрастающий ток крови направляется не в
Чинные, а в хорошо проходимые сосуды. В результате ишемизированные участки
°ЙУТ получать меньшее количество крови.
БЛОКАТОРЫ КАЛЬЦИЕВЫХ КАНАЛОВ
**. Обсудите преимущества применения блокаторов кальциевых ка-
^** при стенокардии.
сам* ве1цссгва не только снижают пред- и постнагрузку на сердце (уменьшая тем
1м его работу и потребность в кислороде), но, расширяя сосуды, усиливают и
176
ЛЕЧЕНИЕ СТЕНОКАРДИИ
перфузию миокарда. Антагонисты кальциевых каналов могут замедлять проведет,
импульсов в сердечной мышце и снижать частоту сердцебиений, увеличивая врем.
диастолической перфузии. Отрицательный инотропный эффект этих веществ щ.
же уменьшает потребность миокарда в кислороде и ослабляет степень компрессии
коронарных сосудов.
22. Каковы отрицательные последствия применения блокаторое
кальциевых каналов при стенокардии?
Угнетающиее влияние этих веществ на сердце может ограничивать физическую
активность больного. Кроме того, большинство соединений этой группы вызывает
артериальную гипотензию.
23> Всели блокаторы кальциевых каналов используются для лечения
стенокардии?
Нет. Некоторые вещества (например, исрадипин, фелодипин, нимодипин)
обладают малой биодоступностью и не подходят для лечения стенокардии. Выбор
препарата определяется в основном индивидуальными особенностями больного.
24. Опишите преимущества применения нифедипина при стенокардии,
Нифедипин — это вазоактивное вещество, уменьшающее спазм коронарных
сосудов и улучшающее перфузию миокарда. Кроме того, он снижает постнагрузку на
сердце, уменьшая его работу и пассивную компрессию коронарных сосудов. В
результате не только снижается потребность миокарда в кислороде, но и
увеличивается перфузия сердечной мышцы.
25* Следуетли применять верапамил при сердечной блокаде 10 степени!
Нет. Верапамил снижает скорость проведения импульсов через кальцийзависи-
мую часть АВ узла.
26. Назовите антиангинальные средства, применяемые при
артериальной гипотензии.
В таких случаях лучше всего использовать вещества, слабо влияющие на диаметр
сосудов. Можно применять верапамил, дилтиазем, бепридил или
ргадреноблокаторы
21. Опишите механизм действия и лечебный эффект амлодипина ftp
стенокардии.
Амлодипин — активный периферический вазодилататор. Он снижает постн
грузку на миокард, уменьшая работу сердца и его потребность в кислороде. Рашир ^
ются и коронарные артерии, что увеличивает доставку кислорода к миокарду №®
дипин применяется как при стабильной стенокардии, так и при стенокарД
Принцметала.
ЛЕЧЕНИЕ СТЕНОКАРДИИ
177
2& Снижает ли амлодипин преднагрузку на сердце?
Нет. Он расширяет только артериальные сосуды, не влияя на тонус вен.
29' Обсудите влияние амлодипина на миокард.
Амлодипин слабо влияет на ткань миокарда. Он незначительно замедляет
проводимость импульсов и не обладает заметным отрицательным инотропным действием.
30. Почему эффект амлодипина не сопровождается сильной
рефлекторной тахикардией?
Это вещество начинает действовать медленно, и поэтому барорецепторы
стимулируются лишь в слабой степени.
31. Можно ли принимать амлодипин внутрь с виноградным соком?
Нет. Присутствующие в виноградном соке химические вещества ингибируют
изоферменты цитохрома Р450 участвующие в метаболизме амлодипина. Эти
вещества ослабляют метаболизм амлодипина при первом его прохождении через
печень и увеличивают его концентрацию в плазме.
32. При каких видах стенокардии эффективен бепридил?
Бепридил в качестве препарата второй очереди применяют при стабильной
стенокардии.
33. Опишите применение бепридила при стенокардии.
Бепридил как антиангинальный препарат применяют у больных со
стенокардии, не поддающейся лечению другими лекарственными средствами. Бепридил
не относится к основным терапевтическим средствам, так как обладает аритмо-
генной активностью.
34. Почему при стенокардии применяют никардипин?
Никардипин избирательно расширяет мозговые и коронарные сосуды. Таким
образом, он увеличивает кровоток в миокарде и доставку кислорода к сердцу, не
снижая его производительности.
35. Объясните, почему никардипин применяют при стенокардии на
У**1^ застойной сердечной недостаточности.
"икардииин не снижает сократимость миокарда и поэтому особенно пригоден
Учения стенокардии у больных с застойной сердечной недостаточностью.
ж. Каковы преимущества применения нисолдипина при стенокардии?
*^солдипин является длительно действующим вазоактивным препаратом, по
^^ активности при стенокардии почти не уступающим амлодипину.
178
ЛЕЧЕНИЕ СТЕНОКАРДИИ
37. Обладает ли нисолдипин в терапевтических дозах
отрицательным инотропным действием?
Нет. Это вещество действует главным образом на сосуды,
АНТАГОНИСТЫ Р-АДРЕНОРЕЦЕПТОРОВ
38. Опишите положительные эффекты антагонистов $-адреноре-
цепторов при стенокардии.
Эти вещества блокируют эффекты симпатической стимуляции миокарда, снижая
частоту и силу его сокращений. Снижение частоты сердечных сокращен™ увеличивает
время диастолической перфузии и тем самым оксигенацию миокарда, а отрицательный
инотропный эффект (i-адреноблокаторов снижает потребность сердца в кислороде.
39. Сравните эффективность анаприлина (пропранолола) и атено-
лола при стенокардии.
Атенолол — селективный антагонист (вгадренорецепторов, снижающий частоту и
силу сердечных сокращений. В результате увеличивается доставка кислорода к
миокарду и уменьшается его потребность в кислороде. р2-адренорецепторы остаются ин-
тактными и поэтому симпатические влияния обусловливают расширение сосудов и
снижение постнагрузки на сердце. Анаприлин блокирует сосудорасширяющий
эффект при стимуляции симпатической иннервации. Это может привести к увеличению
постнагрузки на сердце (по сравнению с эффектом атенолола) и росту потребности
миокарда в кислороде.
40. Опишите преимущества применения атенолола и метопролола в
качестве антиангинальных средств.
Оба эти вещества являются селективными антагонистами ргадренорецепторов и
поэтому действуют преимущественно на сердце. Они вызывают меньше побочных
эффектов, особенно опасных для больных сахарным диабетом или бронхиальной астмой.
41. Опишите положительные эффекты пиндолола как антианги-
пильного средства.
Пиндолол вызывает расширение сосудов и тем самым уменьшает постнагрузку на
сердце, что снижает потребность миокарда в кислороде.
КОМБИНИРОВАННАЯ ТЕРАПИЯ
42. Обсудите преимущества и недостатки совместного применения
в-адреноблокаторов и нитратов при стенокардии.
Такое сочетание целесообразно, так как эти вещества действуют как синергисты,
что позволяет уменьшать дозу каждого из них. Угнетающее действие Р-адреноблока-
ЛЕЧЕНИЕ СТЕНОКАРДИИ
179
торов на миокард сопровождается снижением частоты и силы сердечных
сокращений. Одновременное применение нитратов приводит к снижению постнагрузки на
сердце. Это не только уменьшает потребность миокарда в кислороде, но и
увеличивает фракцию выброса и уменьшает диастолический объем желудочков. Кроме того,
в-адреноблокаторы препятствуют реализации симпатических рефлексов,
вызываемых действием нитратов.
43. Обсудите совместное применение атенолола и нифедипина.
Эти вещества действуют синергично: атенолол в силу своих отрицательных ино-
тропного и хронотропного эффектов снижает потребление кислорода миокардом,
тогда как нифедипин расширяет коронарные артериолы и увеличивает доставку
кислорода к сердцу. Уменьшая постнагрузку, нифедипин и сам снижает потребность
сердца в кислороде. Антагонисты (в-адренорецепторов блокируют симпатические
реакции, возникающие в ответ на сосудорасширяющее действие нифедипина.
44. Эффективно ли сочетание любого в-адреноблокатора с блокато-
рами кальциевых каналов?
Не обязательно. Наиболее эффективно сочетание таких веществ, которые
действуют разными механизмами, дополняя эффекты друг друга. Например, дилтиазем,
оказывающий сильное угнетающее влияние на сердце, не следует применять в
сочетании с пропранололом, который также обладает отрицательными инотропным и хро-
нотропным эффектами.
45. Является ли сочетание нескольких антиангинальных препаратов
более эффективным, чем сочетание только двух из них?
Да, в зависимости от применяемых веществ. Например, блокаторы кальциевых
каналов целесообразно сочетать и с р-адреноблокаторами, и с нитратами.
16. ЛЕЧЕНИЕ СЕРДЕЧНЫХ АРИТМИЙ
/. Как должны действовать средства, применяемые при предсердцщ
аритмиях?
Вещества, используемые при предсердных аритмиях, должны снижать
проводимость в предсердиях, а также частично блокировать проведение импульсов через AV
узел. Это препятствует распространению аритмии с предсердий на желудочки. Такие
вещества обычно снижают проводимость в натрийзависимой части AV узла.
2. Должны ли вещества, применяемые при желудочковых аритмиях,
снижать проводимость AVузла?
Нет. Замедление проводимости AV узла в этом случае нежелательно, поскольку
для подавления очагов эктопической активности необходимо сохранить влияние
синусного узла.
3. Обсудите роль катехоламинов в возникновении аритмий.
Катехоламины увеличивают скорость проведения импульсов по возбудимой
ткани и приближают мембранный потенциал к пороговому уровню. Поэтому7 при
избытке катехоламинов или повышении чувствительности сердца к ним (например,
под влиянием тиреоидных гормонов) аритмии возникают чаще.
ПРОТИВОАРИТМИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА I ГРУППЫ
4. Опишите общий механизм действия противоаритмических
средств I группы.
Эти вещества блокируют натриевые каналы. Они действуют подобно местным
анестетикам, снижая скорость проведения и амплитуду электрических импульсов.
5. Опишите патологические изменения крови, вызываемые противо
аритмическими средствами I группы.
К ним относятся гемолитическая анемия (особенно у больных с
недостаточностью глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы), апластическая анемия, лейкопения, arpaii}*
лоцитоз и тромбоцитопеническая пурпура.
6. Какие средства принадлежат к противоаритмическим средств4
подгруппы IA?
Представителями средств этой подгруппы являются хинидин, дизопирамиД |
новокаинамид (прокаинамид). К ней также можно отнести амиодарон и трии^ь
лический антидепрессант имизин (имипрамин), обладающий противоаритми^1
скими свойствами.
ЛЕЧЕНИЕ СЕРДЕЧНЫХАРИТМИЙ
181
7. Какие из противоаритмических средств подгруппы IA вызывают
еиядром подобный волчанке?
Показано, что хинидин и новокаинамид вызывают синдром, напоминающий
волчанку. Его проявления могут включать полиартрит, повышение температуры
тела й боли в грудной клетке, сходные с симптомами плеврита.
8. Опишите влияние средств подгруппы IA на продолжительность по-
тенциала действия.
Эта вещества удлиняют потенциал действия.
р. В каких основных случаях применяют хинидин?
Хинидин применяется при предсердных аритмиях, особенно при фибрилляции
и трепетании предсердий. Его используют и при других видах аритмий (например,
при желудочковой тахикардии), а также в лечении малярии (в этих случаях препарат
вводят внутривенно).
10. Опишите подробнее влияние хинидина на потенциал действия в
сердце.
Хинидин блокирует как натриевые, так и калиевые каналы. Блокада натриевых
каналов приводит к снижению амплитуды фазы 0 потенциала действия, а уменьшение
скорости выхода из клетки ионов калия — к удлинению плато (фаза 2) и замедлению
деполяризации. Фаза 3 также удлиняется, снижается ее наклон, что сопровождается
посщеполяризационными осцилляциями в фазе покоя (рис. 29).
-70 мВ]
Рис. 29. Потенциал действия — влияние хинидина.
'• Каково значение постдеполяризационных осцилляции, вызывав-
^хинидишт?
к aJ°*e осцилляции создают условия для возникновения полиморфной желудоч-
*J^i тахикардии (torsades de pointes) — аритмии сердца, представляющей смер-
^ЬнУю угрозу жизни больного.
182
ЛЕЧЕНИЕ СЕРДЕЧНЫХ АРИТМИЙ
12. Каковы отличительные признаки токсического действия хин
дина?
Группа симптомов, объединяемых термином «отравление хинином»: головна
боль, головокружение и шум в ушах.
13. Обсудите прямые влияния хинидина на сердце.
Блокируя натриевые каналы, особенно в клетках AV узла, это вещество замед.
ляет проведение импульсов и снижает возбудимость миокарда. Блокада же
калиевых каналов замедляет реполяризацию
14. Обсудите непрямое влияние хинидина на миокард.
Хинидин обладает м-холиноблокирующим действием и снижает тонус
блуждающего нерва. Преобладание симпатической активности в таких условиях
может ускорять проведение импульсов и служить причиной желудочковой
тахикардии.
/5. Какие рефлексы сердца возникают при действии хинидина?
Это вещество, особенно при быстром введении, блокирует а-адренорецепторы
Возникающее при этом расширение соадов вызывает рефлекторную тахикардию.
16. Опишите феномен «хинидинового обморока».
Обморок при введении хинидина связан с удлинением интервала Q—Т. Он
начинается с головной боли, головокружения, слабости и появления полиморфной
желудочковой тахикардии (torsades de pointes).
П. Обсудите взаимодействие хинидина с такими веществами, как
варфариНу дигоксин и карбамазепин.
Хинидин связывается с белками плазмы (более 85%) и тем самым конкурируете
другими средствами, взаимодействующими с этими белками. Поэтому введение
хинидина вместе с такими веществами, как бензодиазепины, карбамазепин, варфар^1
и дигоксин, увеличивает концентрацию их свободных фракций в плазме и способ
ствует проявлению их токсического действия.
18. Блокирует ли хинидин все натриевые каналы?
Нет Это вещество блокирует лишь натриевые каналы в покое. Как только мемор'
на деполяризуется, хинидин перестает действовать.
19> Опишите механизм действия новокаинамида (прокаинамида)-
Новокаинамид блокирует натриевые каналы как в покое, так и в фазу деп°*
ризации
ЛЕЧЕНИЕ СЕРДЕЧНЫХ АРИТМИЙ
163
20. Сравнитем-холиноблокирующие эффекты хинидина, дизопира-
мида и новокаишшида (прокаинамида).
Хинидин обладает более выраженным м-холиноблокирующим действием, чем
овокаинамид. Поэтому кардиодепрессорному эффекту последнего не
противодействует повышение симпатического тонуса. Дизопирамид обладает еще более
сильным м-холиноблокирующим действием, чем хинидин, и тем самым создает особо
благоприятные условия для возникновения желудочковых тахиаритмий.
21. Опишите зависимость токсических эффектов дизопирамида от
его дозы.
Эта зависимость нелинейна. С увеличением дозы дизопирамида происходит
насыщение мест связывания белков плазмы, а после этого уже небольшое увеличение дозы
приводит к непропорциональному росту концентрации свободной фракции вещества
и возникновению его токсических эффектов. Таким образом, юзможное токсическое
действие дизопирамида не всегда коррелирует с его общей концентрацией в плазме.
22. Опишите влияние дизопирамида на сократимость миокарда.
Дизопирамид обладает выраженным отрицательным инотропным эффектом и у
больных с исходным нарушением функции левого желудочка может вызывать
желудочковую недостаточность.
23. Может ли дизопирамид вызывать сердечную недостаточность у
бальных, не имеющих нарушения функции миокарда?
Да. Такие случаи редки, но все же встречаются.
24. В каких случаях применяют дизопирамид?
Дизопирамид смягчает проявления различных наджелудочковых аритмий, но в
ЭД1А его применение разрешено лишь при желудочковых аритмиях.
25. Сравните действие дизопирамида с эффектами других противо-
^Ритмических средств подгруппы IA.
Дизопирамид обладает наиболее длительным из всех противоаритмических
ЧЗДств подгруппы 1А периодом «полужизни», оказывает самое сильное отрицатель-
инотропное действие и вызывает наиболее выраженные побочные эффекты,
ВЯЗаНные с м-холиноблокирующим действием.
*• Какие вещества относятся к противоаритмическим средствам
тбФуппы1В?
л ЭТУ подгруппу входят лидокаин, дифенин (фенитоин), токаинид и мекси-
184
ЛЕЧЕНИЕ СЕРДЕЧНЫХАРИТМИЙ
27. Опишите влияние противоаритмических средств подгруппы ъ
на продолжительность потенциала действия.
Эти вещества не влияют на продолжительность потенциала действия.
28. Эффективны ли вещества подгруппы IB при фибрилляции желудочков?
Нет. При смертельных аритмиях эти вещества обладают наименьшей эффектив-
ностью среди всех средств I группы.
29. Вызывает ли лидокаин AV блокаду?
Нет. AV проводимость не нарушается, что позволяет использовать это вещество
при желудочковых аритмиях.
30. В каких основных случаях применяют лидокаин в качестве проти
воаритмического средства подгруппы IB?
Лидокаин применяют при относительно безопасных желудочковых аритмиях.
например, при непостоянной желудочковой тахикардии и частой желудочковой
экстрасистолии. Его используют так же, как вспомогательное средство при
проведении дефибрилляции и сердечно-легочной реанимации у больных с желудочковой
тахикардией и/или фибрилляцией.
31. Почему лидокаин вводят парентерально?
При введении внутрь это вещество очень быстро разрушается уже при первом
прохождении через печень.
32. Опишите фармакадинамику лидокаина.
От 40 до 70% лидокаина связывается с аггликопротеинами плазмы.
33. Следует ли вводить лидокаин при нарушении функций печени?
Нет, так как метаболизм лидокина на 90% происходит именно в печени.
34. Назовите период «полужизни» лидокаина.
В норме период «полужизни» очень невелик- приблизительно 20 минут.
35. Опишите симптомы отравления лидокаинам.
Большие дозы лидокаина могут вызывать сонливость, головокружение, подери'
вания мышц и потерю ориентации. При еще более высоких его концентрацияхв
плазме (> 9 мкг/мл) возникают психозы, судороги и угнетение дыхания.
36. Назовите недавно появившиеся производные лидокаина, ак№ив
ные при применении внутрь.
Такими производными являются токаинид и мексилетин.
ЛЕЧЕНИЕ СЕРДЕЧНЬОСАРИТМИЙ
185
47. Опишите механизм действия токаинида.
Токаинид взаимодействует с натриевыми и калиевыми каналами, задерживая
восстановление мембранного потенциала после реполяризации.
$8. В каких случаях применяют токаинид?
Токаинид применяют при желудочковых аритмиях, включая моно- и полиочаго-
яуюэкстрасистолию, бигемению и пароксизмальную желудочковую тахикардию.
39. Опшшшйе опасные для жизни гематюлогические эффекты токаинида.
Такие эффекты наблюдаются редко. К ним относятся нейтропения, лейкопения,
яранулоцитоз, угнетение функции костного мозга, гемолиз, гипопластическая
анемия, апластическая анемия, эозинофилия и тромбоцитопения.
40. Опишите начальные проявления побочных гематологических
эффектов токаинида.
Эти эффекты развиваются обычно в интервале от 2 до 12 недель после начала
лечения. Однако они обратимы: отмена препарата приводит к восстановлению
количества форменных элементов крови.
41. Опишите возможные побочные влияния токаинида на легкие.
Изменения в легких возникают редко, но могут включать фиброз легочной
ткани, фиброзный альвеолит, интерстициальную пневмонию, отек легких и
остановку дыхания.
42. В каких случаях применяют мексилетин?
Мексилетин используют при угрожающих жизни желудочковых аритмиях.
43. Опишите механизм действия мексилетина.
Мексилетин блокирует быстрые натриевые каналы в мембране клеток миокарда,
подавляя тем самым автоматизм волокон Гиса-Пуркинье. Скорость проведения им-
пУяьсов, однако, не меняется.
44. Используя рис. 30, опишите влияние мексилетина на потенциал
^япвия в сердце и эффективный рефрактерный период.
Эффективный рефрактерный период включает длительность потенциала дей-
Щ и время, необходимое для реполяризации мембраны и достижения порого-
о потенциала. Мексилетин, блокируя быстрые натриевые каналы, снижает
плитуду потенциала действия в сердце (фазу 0). Уменьшение притока ионов на-
*** и амплитуды фазы 0 укорачивает потенциал действия, так как фазы 2 и 3 на-
(У|^10Т быстрее. Потенциал к концу фазы 0 приближается к тому, при котором
я калиевые и кальциевые каналы, и приток этих ионов занимает
186
ЛЕЧЕНИЕ СЕРДЕЧНЫХ АРИТМИЙ
меньшее время, приводя к уменьшению длительности фаз 1 и 2 и более Kpyw.
наклону фазы реполяризации C). Однако снижение скорости притока ионов на
трия удлиняет фазу 4 и замедляет восстановление мембранного потенциала. Та
ким образом, мембраны клеток сердца остаются относительно рефрактерными
даже после реполяризации, и отношение эффективного рефрактерного периода
к длительности потенциала действия возрастает.
потенциал действия в сердце после
введения мексилетина
то же до введения препарата
Рис. 30.
45* Перечислите вещества, относящиеся к подгруппе 1С противо
аритмических средств.
К таким веществам относятся флекаинид и энкаинид. Эта подгруппа включает
также этмозин (морицизин) и пропафенон.
46. Обсудите влияние веществ подгруппы 1С на длительность
потенциала действия в сердце.
Эти вещества слабо влияют на длительность потенциала действия. Однако они
угнетают натриевый ток гораздо сильнее, чем вещества подгрупп IA и IB, что
сопровождается снижением амплитуды потенциала действия.
41. Опишите основные проявления токсичности веществ подгруппы^
Эти вещества обладают аритмогенным действием.
48. Какие изменения электрокардиограммы наблюдаются при ввео
нии веществ подгруппы 1С?
Замедляя проводимость по системе волокон Лдса—Пуркинье, эти вещества вызь
вают расширение комплексов QRS. Удлиняются также интервалы Р—R и Q—Т.
ЛЕЧЕНИЕ СЕРДЕЧНЫХАРИтИЙ
187
dQ. Влияет ли флекаинид на приток кальция в клетки миокарда?
дп но только в высоких дозах.
50. Применяется ли флекаинид при аритмиях повторного входа («re-
д^Это вещество эффективно как при аритмиях повторного входа, так и при
других формах сердечных аритмий.
51. Какова продолжительность действия флекаинида?
Лечебный эффект флекаинида продолжается от 24 до 48 часов. При почечной
недостаточности это время увеличивается.
52. Какова связьмежду анаприлином (пропранололом) и пропафенонам?
Пропафенон — производное анаприлина.
53* Опишите механизм действия пропафенона.
Подобно флекаиниду, пропафенон ингибирует быстрые натриевые каналы Он
обладает также р-адреноблокирующей активностью
54. Имеет ли $адреноблокирующая активность пропафенона
клинические проявления?
Пропафенон блокирует Р-адренорецепторы гораздо слабее, чем «чистые»
антагонисты (например, анаприлин). Однако концентрация пропафенона в плазме
при лечебном применении почти в 50 раз выше уровня анаприлина. Поэтому р-
здреноблокирующая активность пропафенона может проявляться клинически.
55. Опишите влияние пропафенона на AVузел.
Пропафенон тормозит как автоматизм, так и проводимость AV узла.
56. Опишите различия эффектов пропафенона при его приеме
Щпфьу разных больных.
Для этого вещества характерны быстрые превращения во время первого
прохождения через печень, причем у одних больных метаболизм вещества протекает
быстра» чем у других. Так, у некоторых пациентов период «полужизни» пропафенона со-
таОДяег всего 2 часа, тогда как у других он может достигать 32 часов.
ПРОТИВОАРИТМИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА II ГРУППЫ
^7. Каков механизм действия противоаритмических средств II группы?
^ вещества снижают кальциевый ток в клетках AV узла и уменьшают
возбудись Миокарда. К веществам этой группы относятся антагонисты ргадрспорецеп-
188
ЛЕЧЕНИЕ СЕРДЕЧНЫХАРИТМИЙ
торов (например, эсмолол) и неизбирательные блокаторы р-адренорецепторов (н
пример, анаприлин).
58. Опишите применение эсмолала в качестве противоаритмическа
го средства.
Эсмолол представляет собой Р-адреноблокатор с коротким периодом «полу.
жизни». Поэтому он особенно показан при острых аритмиях, а также как
вспомогательное средство при хирургических операциях.
59. Каковы преимущества применения надолола при аритмиях?
Надолол лишен частичной агонистической активности, не обладает местноанес-
тезирующим эффектом и действует длительно.
60. Эффективен ли анаприлин (пропранолол) при желудочковых
аритмиях?
Нет. Анаприлин снижает проводимость AV узла, что может усиливать
желудочковые аритмии. Это вещество применяют главным образом при наджелудочко-
вых аритмиях.
61. Опишите нужные для противоаритмогенного действия свойства
антагонистов fi-адренорецепторов.
В идеале такие вещества должны быть активными и избирательными pi-адре-
ноблокаторами, почти не растворяться в жирах и не обладать свойствами C-адре-
номиметиков.
ПРОТИВОАРИТМИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА III ГРУППЫ
62. Опишите механизм действия противоаритмических средств Ш
группы.
Противоаритмические вещества III группы удлиняют потенциал действия в
сердце, увеличивая внутриклеточную концентрацию калия. Это может
происходить за счет либо повышения притока калия в клетки (вследствие изменения
натриевого и кальциевого тока), либо блокады тока калия из клетки.
63. Опишите влияние противоаритмических средств III группе &
потенциал действия в сердце.
Эти вещества увеличивают продолжительность фазы 2 потенциала Ae#cTB*
Из-за блокады калиевого тока возбудимость ткани снижается, что препятств}
спонтанному возникновению эктопических очагов.
ЛЕЧЕНИЕ СЕРДЕЧНЫХАРИТММЙ
189
М. Являются ли промивоаритмические средства III группы взаимо-
^еияемыми?
Нет. Каждое из этих веществ обладает своим собственным механизмом действия
дроводихмость импульсов в миокарде
65. Опишите действие орнида (бретилия) на окончания норадренер-
гических нейронов.
Орнид высвобождает норадреналин из окончаний постганглионарных
нейронов и блокирует обратный захват нейромедиатора.
66. Как орнид (бретилий) выводится из организма?
Примерно 80% вещества покидает организм через почки в неизмененном виде.
Поэтому патология почек может потребовать изменения доз и интервалов между
введениями орнида. Его клиренс прямо пропорционален клиренсу креатинина и
поэтому может быть оценен заранее.
67. Когда в основной применяют дофетилид?
Дофетилид, недавно предложенный в качестве противоаритмического средства
Ш группы, применяется в основном при предсердных аритмиях.
68. К какой группе принадлежит ибутилид?
Ибутилид относят к противоаритмическим веществам III группы с особым
механизмом действия.
69. Каков механизм действия ибутилида?
Ибутилид усиливает транспорт ионов натрия в кардиомиоциты в фазе плато
потенциала действия. В результате реполяризация тормозится, длительность
потенциям действия увеличивается и возбудимость мембраны снижается.
70. Влияет ли ибутилид на проницаемость клеточной мембраны для
"оное калия?
В той степени, в какой возрастает натриевый ток, калиевый ток может снижаться.
Днако отток ионов калия под влиянием ибутилида тормозится гораздо слабее, чем
^и^ние на ток ионов натрия.
7J- Когда в основном применяют ибутилид?
Ибутилид применяют при терапии мерцаний и фибрилляции предсердий.
7*. Снижает ли ибутилид артериальное давление?
пет.
190
ЛЕЧЕНИЕ СЕРДЕЧНЫХАРИТМИЙ
73. Влияет ли ибутилид на ритм желудочков?
Показано, что у 2% больных ибутилид вызывает желудочковую тахиаритмию.
74. Опишите эффективность ибутилида при фибрилляции и мерщ.
нии предсердий.
Введение ибутилида снимает мерцания и фибрилляцию предсердий пример.
но у 35% больных; трепетание предсердий исчезает в течение 1 часа в еще
большем проценте случаев.
75. Высок ли риск возникновения полиморфной желудочковой шахи-
кардии (torsades depointes) при введении ибутилида?
Нет. Риск возникновения таких осложнений крайне мал.
76. Когда применяют амиодарон?
Амиодарон используют в качестве антиангинального и противоаритмического
средства. В США он применяется только при угрожающих жизни желудочковых аритмиях
77. Сравните механизмы действия амиодарона, хинидина и дизопи-
рамида.
Хинидин в основном блокирует натриевые каналы в условиях деполяризации
мембраны; дизопирамид обладает сродством к этим каналам как при
деполяризации, так и в состоянии покоя, а амиодарон блокирует главным образом
неактивированные натриевые каналы.
78. Сравните безопасность применения хинидина и амиодарона с
учетом механизмов их действия.
Хинидин блокирует открытые натриевые каналы, что дозозависимо
замедляет реполяризацию мембраны. Процесс деполяризации кардиомиоцитов
остается нормальным. Поэтому вероятность развития сердечной недостаточности
уменьшается. Амиодарон же, напротив, блокирует каналы в покое, дозозависимо
противодействуя деполяризации мембраны. Это может снижать возбудимость
клеток, особенно при использовании больших доз вещества, приводя к серд^4'
ной недостаточности. Таким образом, амиодарон обладает более выраженным
угнетающим действием на миокард и более узким диапазоном безопасных Д°3-
чем хинидин.
79. Объясните периферическое сосудорасширяющее влияние амиодарон0"
Амиодарон блокирует в клетках сосудов кальциевые каналы и ?-адренорец^пГ
ры. Это приводит к расширению сосудов. Эффект наблюдается главным обра30
при внутривенном введении препарата.
ЛЕЧЕНИЕ СЕРДЕЧНЫХАРИТМИЙ
191
$0. Опишите токсическое действие амиодарона на легочную ткань.
Амиодарон, особенно в высоких дозах (> 400 мг/сутки), может вызывать
фиброз легких.
81. Опишите распределение амиодарона.
Это вещество проникает практически во все ткани. Его можно обнаружить в
важнейших органах, и оно в особенно больших количествах накапливается в роговице,
где образует микрокристаллы в виде мелких коричневых пятен.
82. Каковы побочные эффекты амиодарона?
Побочные эффекты встречаются часто и включают нарушения сердечной
деятельности, дисфункцию нервной системы (парестезии, тремор, атаксия, головная
боль), желудочно-кишечного тракта и легких, а также некроз клеток печени.
83. Назовите период «полужизни» амиодарона.
Амиодарон обладает длительным периодом «полужизни» — до 103 суток.
Поэтому, а также из-за накопления в тканях, его эффект может сохраняться в течение
нескольких недель после отмены препарата.
84. Требуетли прием амиодарона внутрь применения нагрузочной дозы?
Да. Это вещество в большом количестве распределяется в тканях. Поэтому для
создания его терапевтической концентрации в плазме приходится в течение почти 30
дней вводить большие дозы. Поддерживающие дозы, напротив, должны быть
небольшими и препарат можно принимать всего 1 раз в сутки.
85. Вводят ли амиодарон внутривенно?
Да, при повторных приступах желудочковой тахикардии или в неотложных слу-
^ при фибрилляции желудочков.
86. Опишите эффекты дронедарона.
Дронедарои — производное амиодарона. Он обладает сходным действием, но ме-
Нее токсичен.
8/. Обладает ли соталол аритмогенной активностью?
8. Какможно предотвратить аритмогенный эффект соталола?
*™ этого необходимо постоянно следить за длиной интервала Q—Т на элек-
кардиограмме и подбирая дозы препарата в зависимости от экскреции
кретина.
192
ЛЕЧЕНИЕ СЕРДЕЧНЫХ АРИТМИЙ
ПРОгаВОАРИТМИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА IV ГРУППЫ
89. Опишите механизм действия противоаритмических средств л/
группы,
Эти вещества блокируют кальциевые каналы. Снижая кальциевую проводимость
в кальцийзависимых частях AV узла, пучке Гиса и самом миокарде, они подавляют ак-
тивность эктопических очагов.
90. Опишите влияние противоаритмических средств TV группы на
потенциал действия в сердце.
Эти вещества блокируют поступление в клетки ионов кальция. Поэтому
достижение кальциевого потенциала требует большего времени, и продолжительность фазы
2 потенциала действия увеличивается.
9/. Эффективны ли противоаритмические средства IV группы при
желудочковых аритмиях, обусловленных эктопической активностью
волокон Пуркинье?
Нет. Активность волокон Пуркинье зависит от транспорта ионов натрия.
Поэтому вещества IV группы в таких случаях менее эффективны.
92. Можно ли использовать такие блокаторы кальциевых канате,
как нифедипин, в качестве противоаритмических средств?
Нет. Нифедипин влияет1 главным образом на сосуды и слабо действует на миокард
и проводящую систему сердца.
93. Какой блокатор кальциевых каналов наиболее эффективен при
пароксизмальной предсердной тахикардии?
Верапамил, так как он замедляет проведение импульсов в AV узле и удлиняет
рефрактерный период.
94. Опишите действие верапамила при мерцании и фибрилляЩ^
предсердий.
Частично блокируя AV проводимость, верапамил при мерцании и фибрилляШ*1
предсердий замедляет поступление импульсов к желудочкам.
ПРОЧИЕ ПРОгаВОАРИТМИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА
95* Объясните противоаритмическое действие ионов магния.
Показано, что ионы магния влияют на проницаемость кардиомиоцитов для *
нов натрия и калия. Отчасти это может определяться зависимостью миокарде ^
ной аденозинтрифосфатазы от ионов магния. Ионы магния также конкуриР-
ЛЕЧЕНИЕ СЕРДЕЧНЫХАРШМИЙ
193
нами кальция и поэтому снижают проницаемость клеточной мембраны для ио-
кальция, что приводит к удлинению фазы 2 потенциала действия в сердце. При
аутривенном введении ионы магния могут уменьшать аритмии, вызванные пре-
аоатами наперстянки, и полиморфную желудочковую тахикардию, а также
аритмии возникающие при ишемии миокарда (например, при инфаркте).
уб. Опишите показания к применению аденозина.
Дденозин особенно показан при наджелудочковой тахикардии, в частности при
синдроме Вольфа—Паркинсона—Уайта. При «обычных» предсердных аритмиях
типа мерцания и фибрилляции он не эффективен.
97. Объясните механизм действия аденозина при пароксизмальной
предсердной тахикардии.
Дденозин — активный вазодилататор, образующийся эндогенно. Он вызывает
отток ионов калия по чувствительным к аденозину калиевым каналам, стабилизируя
мембраны кардиомиоцитов. Это приводит к укорочению потенциала действия в
предсердиях, а также обусловливает отрицательные хроно- и инотропный эффекты.
Кроме того, стабилизируя клеточные мембраны AV узла, аденозин препятствует
переходу пароксизмальной предсердной тахикардии в желудочковую тахикардию,
которая может привести к фибрилляции.
98. Эффективен ли аденозин при желудочковой тахикардии?
Нет. Аденозин не влияет на возникшую желудочковую тахикардию.
99. Почему аденозин не вызывает рефлекторную тахикардию?
Аденозин расширяет сосуды, но в силу своего противоаритмического
эффекта и очень непродолжительного действия не вызывает рефлекторную
тахикардию.
'во. Какова продолжительность действия аденозина при его внутри-
вен»он введении?
Период «полужизни» препарата составляет примерно 10 секунд.
'в'. Снижает ли аденозин артериальное давление?
Пст- Такого острого падения давления, которое характерно для блокаторов кальци-
каналов, не происходит, поскольку аденозин действует очень кратковременно.
*• Как элиминирует аденозин?
аденозин поглощается эритроцитами и эндотелиальными клетками сосудов, где
•ется нуклеазами.
*о^_
194
ЛЕЧЕНИЕ СЕРДЕЧНЫХАРИ7МИЙ
103. Опишите применение гликозидов наперстянки при предсердц^
аритмиях,
Эти вещества тормозят AV проводимость разными способами, включая усилени
парасимпатической активности и изменение проницаемости клеточных мембран
для ионов натрия, калия и кальция (от чего зависит проведение импульсов через ду
узел).
Используйте изображенные на рис. 31 потенциалы действия в сердце при ответ?
на вопросы 104 и 105.
контроль
Рис.31.
104. Какое из веществ — хинидин, лидокаин или верапамил — получал
больной «А»? Объясните.
В этом случае амплитуда фазы 0 не снижена, т.е. вещество не блокировало
быстрые натриевые каналы. Фаза 2 несколько удлинена, что соответствует эффекту бло-
катора кальциевых каналов: дозозависимая блокада кальциевых каналов
обусловливает меньшее попадание кальция в клетку в единицу времени и поэтому достижение
равновесного кальциевого потенциала занимает большее время. Фаза 3 осталась оез
изменений, свидетельствуя об отсутствии влияния вещества на ток ионов калия. Все
это соответствует действию верапамила.
/05. Больной «Б» получал противоаритмическое средство I груп*1"'
Идентифицируйте это вещество и объясните свой выбор.
Первое указание на то, что этим веществом является хинидин, дают осцилляШ
постпотенциалов, возникающих после реполяризации мембраны. Хинидин бло
рует не только натриевые каналы, что соответствует наблюдаемому снижению з>
литуды фазы 0, но и калиевые, в результате чего должна удлиняться фаза 2 и у>*с
шаться наклон фазы 3 (как это имеет место в данном случае). Таким образом, °°-
ной получал хинидин — противоаритмическое средство подгруппы IA.
17. ЛЕЧЕНИЕ ЗАСТОЙНОЙ СЕРДЕЧНОЙ
НЕДОСТАТОЧНОСТИ
/. Опишите физиологические изменения, желательные при лечении
застойной сердечной недостаточности.
При сердечной недостаточности снижается сократимость миокарда,
увеличивался кровенаполнение сердца и падает фракция выброса. Поэтому терапия должна
быть направлена на снижение постнагрузки на сердце (для увеличения фракции
выброса), уменьшение преднагрузки (т.е. заполнения камер сердца), уменьшение
объела жидкости и повышение сократимости миокарда.
2. Как влияет уменьшение наполнения желудочков при сердечной
недостаточности.
Меньшее наполнение желудочков ослабляет растяжение их стенок и уменьшает
напряжение волокон миокарда. Это обусловливает лучшее взаимодействие мащ актином
имиозином, что приводит к усилению сокращений и увеличению фракции выброса.
3. Опишите сочетание лекарственных средств, обычно применяемых
при застойной сердечной недостаточности.
При лечении застойной сердечной недостаточности обычно сочетают дигоксин,
диуретики и ингибиторы АПФ. Гликозиды наперстянки повышают сократимость
миокарда, диуретики уменьшают объем жидкости и тем самым наполнение камер
сердца, а ингибиторы АПФ (или вазодилататоры) снижают постнагрузку на сердце,
не влияя на сам миокард. Ингибиторы АПФ уменьшают и объем жидкости.
ДИУРЕТИКИ
*• Какова роль диуретиков в терапии застойной сердечной недоста-
яючности?
Диуретики уменьшают объем жидкости, что приводит к снижению как пред-, так
п°стнагрузки на сердце. В результате фракция выброса увеличивается при мень-
Шем напряжении миокарда.
*• Опишите влияние торсемида или буметанида при застойной сер-
^*оЯ недостаточности.
qJ/^ ^Щесгва являются «петлевыми» диуретиками и весьма эффективно уменьшают
^/^Жидкости и растяжение миокарда. Их применяют также для уменьшения отеков,
1*>вояодающих сердечную недостаточность Побочный эффект этих средств за-
Мосп.СГСЯ В снижении уровня ионов калия в сыворотке, что может нарушать проводи-
в миокарде с имеющейся патологией.
1% ЛЕЧЕНИЕ ЗАСТОЙНОЙ СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ
6. Объясните применение амилорида при застойной сердечной нед
статочности. °
Амилорид обладает легким гипотензивным эффектом, способствующим разгг»
ке сердца, а также калийсберегающим действием. Амилорид можно применять одн *
временно с «пеглевыми» диуретиками.
ВЕЩЕСТВА, УМЕНЬШАЮЩИЕ ПОСТНАГРУЗКУ НА СЕРДЦЕ И
УВЕЛИЧИВАЮЩИЕ ФРАКЦИЮ ВЫБРОСА
7. Показаны ли fi-адреноблокаторы при застойной сердечной
недостаточности и кардиомиопатии?
Да. Такие C-адреноблокаторы, как метопролол, увеличивают фракцию выброса
левого желудочка и оашбляют симптомы сердечной недостаточности. Показано, что
они увеличивают также продолжительность жизни больных с кардиомиопатией.
8. Огш1иип1еиагатхЮваниедобутшт1напри(^рдечгюйтдоагшточноа)ш
Добутамин слабо влияет на постнагрузку и частоту сердечных сокращений, но
резко повышает сократамость миокарда. Он не изменяет симпатическую
активность и увеличивает перфузию почек
9. Как вводят добутамин?
Это вещество следует применять путем длительных инфузий, так как его период
«полужизни» крайне мал. Побочных эффектов добутамина (например, тахикардии)
удается избежать, варьируя скорость инфузий.
10. В чем преимущество использования селективных агонистов Pi-^
ренорецепторов при сердечной недостаточности?
Вещества, избирательно стимулирующие C1-адренорецепторы (и не
оказывающие сосудорасширяющего действия через р2-адренорецепторы), вызывают
меньшую рефлекторную тахикардию, чем неселективные р-адреномиметики.
11. Почему такие fi-адреноблокаторы, как карведилол и буциндол^1,
особенно эффективны при застойной сердечной недостаточности?
Эти вещества обладают сосудорасширяющей активностью и снижают постн
грузку на сердце.
12. Опишите использование апрессина (гидралазина) и аналоги^
средств при застойной сердечной недостаточности. у
Апрессин расслабляет гладкую мускулатуру артериол, снижая тем самым постна!?.
ку на сердце. Это обеспечивает увеличение ударного объема и снижение напряжен*
локо! i миокарда, приводя к повышению эффективности сокращений желудочков.
ЛЕЧЕНИЕ ЗАСТОЙНОЙ СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ \ Of]
/?. Обсудите преимущества применения ингибиторов АПФ при за-
/чНОйной сердечной недостаточности.
Ингибиторы АПФ, уменьшая продукцию ангиотензина II и увеличивая содержа-
^брадикинина, снижают тонус артерий. Кроме того, в условиях меньшей секре-
ий альдостерона происходит уменьшение задержки жидкости в организме и
объема циркулирующей крови. Это в свою очередь уменьшает наполнение желудочков
серДОа и растяжение миокарда.
ВЕЩЕСТВА, УМЕНЬШАЮЩИЕ РАСТЯЖЕНИЕ ЖЕЛУДОЧКОВ
14. Почему при сердечной недостаточности применяют нитраты?
Эти вещества расширяют вены, что приводит к снижению преднагрузки на
сердце и уменьшает степень растяжения желудочков. Общая нагрузка на миокард падает,
и эффективность его сокращений увеличивается. Снижение преднагрузки
уменьшает степень растяжения волокон миокарда, оптимизируя взаимодействие между
актином и миозином. Это приводит к увеличению силы сокращений и
производительности сердечной мышцы.
15. Опишите преимущества применения натрия нитропруссида при
застойной сердечной недостаточности.
Натрия нитропруссид повышает производительность левого желудочка, что
сопровождается увеличением минутного и ударного объемов сердца. Под влиянием
этого средства снижается частота сердечных сокращений и ослабляются или
полностью исчезают аритмии.
16. Обсудите преимущества комбинированной терапии сердечной не-
якяиипочности апрессином (гидралазином) и изосорбида динитратом.
При таком сочетании уменьшается постнагрузка на сердце (апрессин), снижает-
^преднагрузка (изосорбида динитрат) и возрастает доставка кислорода к миокар-
Ч Показано, что это сочетание не только улучшает производительность сердца у
00льных с сердечной недостаточностью, но и снижает их смертность.
ВЕЩЕСТВА, ПОВЫШАЮЩИЕ СОКРАТИМОСТЬ МИОКАРДА
*?• Обсудите механизм действия гликозидов наперстянки при за-
'WWhou сердечной недостаточности.
Фсу^°ЗИДЫ шпеРсгянки ингибируют активность натрий-калиевой аденозинтри-
фатазы, что дозозависимо тормозит восстановление потенциала покоя кардио-
читов после их деполяризации. Накопление ионов натрия в клетках и ионов ка-
_°о внеклеточной среде обусловливает состояние деполяризации. Увеличение
РИклеточной концентрации ионов натрия ингибирует мембранный натрий-
198 ЛЕЧЕНИЕ ЗАСТОЙНОЙ СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ
кальциевый транспортер, что приводит к накоплению ионов кальция в клетках. Пп
восстановлении активности транспортера внутриклеточные ионы натрия обмени
ваются на внеклеточные ионы кальция (рис 32). Значительное повышение внутпи
клеточного уровня ионов кальция сопровождается увеличением силы сокращений
сердечной мышцы.
внеклеточная среда
Са++
Са++
взаимодействие тропонина с тропомиозином
(сокращение)
Рис. 32. Клеточные эффекты сердечных гликозидов: ингибирование натрий-
калиевой АТФазы и стимуляция натрий-кальциевого транспортера (двустороннего)
18. Опишите влияние повышения внутриклеточного уровня ионов
кальция на сердечную проводимость.
Накопление ионов кальция проявляется ранней постдеполяризацией потенциала
действия. Это сопровождается преждевременной деполяризацией в волокнах Пурки-
нье, возникновением желудочковых аритмий. При значительном повышении содФ*
жания ионов кальция это может приводить к желудочковым тахиаритмиям и смерт
19. Обсудите выведение дигоксина из организма, определяющее пери00
его «полужизни».
Дигоксин выводится с мочой в неизмененном виде, что и определяет его отн°
тельно короткий период «полужизни».
20. Как влияют гликозиды наперстянки на потенциал действия в cepw1^
Гликозиды повышают внутриклеточный уровень ионов натрия и внеклето
содержание ионов калия, ингибируя активность натрий-калиевой АТФазы. Из-з
ЛЕЧЕНИЕ ЗАСТОЙНОЙ СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ \ 99
йшения внутриклеточной концентрации ионов натрия при длительной терапии
геодечными гликозидами амплитуда фазы 0 может несколько снижаться. Увеличе-
^внеклеточного содержания ионов калия снижает скорость реполяризации, т.е.
наклон фазы 3 потенциала действия. В результате реполяризация мембраны
занимает большее время и соответственно удлиняется эффективный рефрактерный
период Гликозиды увеличивают поступление ионов кальция в клетки; для достижения
оавновесного кальциевого потенциала требуется меньшее время и фаза 2
потенциала действия укорачивается. Наконец, из-за изменения концентраций ионов натрия
и калия удлиняется фаза 4. Таким образом, при длительном применении гликозидов,
особенно при возникновении токсического уровня в крови, возникают осциллятор-
ныепостпотенциалы (рис. 33).
норма
(порог)
действие гликозидов осцилляции посгпотенциалов
наперстянки (токсический эффект)
Рис 33. Влияние сердечных гликозидов (при длительной терапии) на потенциал
действия в сердце.
22, Опишите токсические эффекты препаратов наперстянки.
Первым признаком отравления служит брадикардия, развивающаяся вследствие
изменения длительности потенциала действия. Это может сопровождаться слабое-
ТЬ**> сонливостью, спутанностью сознания и потерей четкости зрения. В дальней-
Щсм возникает тахикардия.
3. Опишите влияние сердечных гликозидов на мочеотделение.
^/^ вещества обычно увеличивают мочеотделение в основном из-за улучшения
*ров°снабжения почек
• Аак влияют гликозиды наперстянки на AVпроводимость?
Ф^^ДСтвие вышеописанных изменений потенциалов действия (удлинение эф-
ccta, Ного Рефрактерного периода) эти вещества замедляют проведение импуль-
8ЧеРезАУузел.
200
ЛЕЧЕНИЕ ЗАСТОЙНОЙ СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ
25. Обсудите применение сердечных гликозидов при предсердие
аритмиях.
Сердечные гликозиды замедляют проводимость AV узла и в терапевтических до
зах вызывают частичную AV блокаду, что уменьшает частоту и количество эктопиче
ских разрядов, достигающих ткани желудочков.
26. Каков диапазон терапевтических доз гликозидов наперстянки?
Диапазон терапевтических доз этих соединений очень узок. Поэтому точность
дозировок и соблюдение интервалов между приемами этих средств имеет
важнейшее значение.
21. Как влияют низкие терапевтические дозы сердечных гликозидов
ни проявление вегетативных эффектов?
Эти вещества повышают чувствительность ткани узлов сердца к
парасимпатическим влияниям, приводя к снижению частоты разрядов синусного узла и замедлению
проведения импульсов.
28. Опишите эффекты сердечных гликозидов в высоких терапевты
ческих дозах.
В дозах, приближающихся к верхней границе терапевтического диапазона, эта
вещества повышают симпатическую активность. В результате возбудимость сердца
возрастает, что может привести к возникновению аритмий.
29. Опишите механизм возникновения осцилляторных постпотенци
алое под влиянием сердечных гликозидов.
Сердечные гликозиды увеличивают приток ионов кальция и снижают отток
ионов калия из клеток. Поскольку в норме содержание ионов кальция в кардиомиоци-
тах невелико, его концентрация (особенно под влиянием высоких доз сердечны*
гликозидов) может достигать токсического уровня и активировать
натрий-кальциевый транспортер, обменивающий ионы кальций на ионы натрий. В результате
клетка оказывается перегруженной не только ионами кальция, но и ионами натрия, что
не уравновешивается оттоком ионов калия, который в условиях действия сердечны*
гликозидов тормозится. Перегрузка ионами кальция может привести к преждевре
менной деполяризации волокон Пуркинье с возникновением желудочковых ари
мий вплоть до смертельной тахиаритмии
30. Почему токсические дозы сердечных гликозидов вызывают 6pw
кардию?
Гликозиды наперстянки усиливают поступление внеклеточных ионов кальДО
клетки и повышают уровень внеклеточных ионов калия, что снижает скорость рс
ляризации клеток сердца. Поэтому токсические дозы сердечных гликозидов y^'11
ЛЕЧЕНИЕ ЗАСТОЙНОЙ СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ 201
*уг<Ьазу 3 потенциала действия и увеличивают интервал между последовательными
поляризациями, что и обусловливает брадикардию.
БИПИРИДИНЫ
j/. Опишите механизм действия средств группы бипиридина (амри-
миаимилринона).
Эти вещества усиливают поступление ионов кальция в клетки, возможно,
вследствие ингибирования фосфодиэстеразы. Кроме того, они мобилизуют ионы кальция
из запасов в саркоплазматическом ретикулуме кардиомиоцитов. Это улучшает
взаимодействие тропонина с тропомиозином и усиливает сокращения миокарда.
32. Обсудите использование бипиридинов при застойной сердечной
недостаточности.
В настоящее время бипиридины применяют только парентерально и
кратковременно.
18. СРВДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА СВЕРТЫВАНИЕ КРОВИ"
/. Опишите механизм формирования тромба.
Каскад реакций, приводящих к образованию тромба, запускается повреждение\
сосудистой стенки. Эндогенные медиаторы (например, АДФ), выделяемые активу
рованными тромбоцитами, придают им «клейкость», способствуя агрегации. Выде.
ляемый тромбоксан А*, кроме того, вызывает сужение сосуда. Активируются тромбо
цитарные факторы свертывания, которые запускают каскад последующих реакций
тромбообразования (рис 34).
тканевые факторы
протромбин
фибриноген
антитромбин III
тромбин
(-)
фибрин
(образование
тромба)
Рис. 34. Каскад реакций тромбообразования. В кружочки помещены витамин К-
зависимые факторы свертывания; в овалы — факторы свертывания, на которые
влияют эндотелиальные медиаторы (например, тромбомодулин). Факторы.
помеченные звездочкой, ингибируются гепарином и антитромбином III.
2. Опишите каскад реакций свертывания крови.
Этот каскад представляет собой последовательность реакций превращения
неактивных факторов плазмы в активные, что в конечном счете приводит к преврЗ'
щению растворимого фибриногена в нерастворимый фибрин. Он и служит
основой образования тромба.
3. Как классифицируются факторы свертывания?
Эти факторы делятся на 2 группы: витамин К-зависимые и витамин К-независимь
4. Каким образом можно воспрепятствовать тромбообразования
Каскад реакций, приводящих к свертыванию крови, можно ингибировать ря&1
ными способами. Эти способы включают:
СРЕДСТВА, ВПИЯЮЩИЕНА СВЕРТЫВАЕМОСТЬ КРОВИ 203
•йнгибирование превращения про-факторов в активные факторы;
•инактивацию активных факторов;
• предотвращение повторного образования витамина К или снижение его запа-
R Поскольку большинство факторов свертывания зависит от витамина К,
уменьшение его содержания в крови должно оказывать антикоагулянтное действие;
• блокаду активации тромбоцитов, что должно препятствовать образованию
тромбоцитарной «пробки» и снижать продукцию тромбоцитарных факторов,
активирующих свертывание крови.
5. Что такое антикоагулянты?
Антикоагулянты — это вещества, прерывающие каскад реакций свертывания
крови и тем самым препятствующие образованию тромба. Они не влияет на
тромбоциты и практически не действуют на уже образовавшийся тромб.
6. Что такое антиагрегантные средства?
Антиагрегантные средства влияют на состояние тромбоцитов. Они препятствуют
агрегации и активации тромбоцитов, подавляя тем самым инициацию каскада
реакций свертывания крови.
7. Что такое фибринолитичесгше (тромбалитические) средства?
Фибринолитические средства разрушают уже образовавшийся тромб. В
отличие от антикоагулянтов, они действуют не профилактически, а вызывают
растворение уже образовавшихся фибриновых нитей, формирующих основу
тромба.
& Что такое гемостатические средства.
Эти вещества снижают кровоток и тем препятствуют кровопотере.
9ш Что такое гемоперфузионные средства?
Эти вещества снижают вязкость крови и ускоряют кровоток, улучшая
перфузию тканей.
АНТИКОАГУЛЯНТЫ
'в. Что такое гепарин?
Опарин — полимер кислых сульфатированных дисахаридов, получаемый из
//Чистых оболочек свиней или крупного рогатого скота. Структура гепарина
/"почает сульфат глюкозамина, идуроновую кислоту и ее сульфат, а также N-аце-
люкозамин. Длина полисахаридной цепи гепарина определяет не только его
окулярную массу, но и свойства.
204 СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА СВЕРТЫВАЕМОСТЬ КРОВИ
11. В каком виде выпускается гепарин?
Обычно гепарин выпускают в нефракционированной форме, содержащей моле
кулы разной молекулярной массы.
12. Опишите основной механизм действия гепарина.
Гепарин усиливает действие антитромбина III — эндогенного вещества, тормозя.
щего превращение фибриногена в фибрин. Гепарин вызывает конформационные
изменения антитромбина III и связывается одновременно с тромбином и
антитромбином III, облегчая инактивацию тромбина.
/3. Каковы вторичные механизмы действия гепарина?
Конформационные изменения антитромбина III, возникающие под влиянием
гепарина, придают антитромбину способность связываться с факторами каскада
свертывания крови и инактивировать их. В основном инактивируются активные формы
фактора IX («фактор Кристмаса», или компонент тромбопластина плазмы) и
фактора X («фактор Стюарта—Пауэра»).
14. Как вводят гепарин?
Гепарин — это протеогликан, который разрушается пищеварительными
ферментами. Поэтому его вводят парентерально.
15. Обсудите виды гепарина и их эффекты.
Гепарин и гепариноподобные соединения существуют в виде фракций разной
молекулярной массы. Фракции меньшей молекулярной массы не могут одновременно
связываться с антитромбином III и тромбином, что необходимо для инактивации
тромбина. Поэтому такие фракции влияют не на тромбин, а на действие факторов ЕХа и Ха
16. Опишите возможное влияние гепарина на костную ткань.
Гепарин препятствует карбоксилированию костных белков и снижает активность
витамина К в остеобластах. При хроническом применении гепарин может ускорять
потерю костной ткани за счет связывания с остеобластами и торможения их
активности. Гепарин может также тормозить костеобразование у плода.
/ 7. Влияет ли гепарин на агрегацию тромбоцитов?
В терапевтических дозах — нет. Однако в высоких дозах он влияет на агрегат
тромбоцитов и увеличивает время кровотечения.
18. Какие виды гепарина сильнее всего влияют на агрегацию тпр&*
цитов? ь
Фракции с высокой молекулярной массой обладают большей антиагрегантои
тивностью, чем фракции с низкой молекулярной массой
СРЕДСТВА, ВПИЯЮЩИЕНЛ СВЕРТЫВАЕМОСТЬ КРОВИ 205
19. Опишите связывание гепарина с белками,
Опарин активно связывается с белками плазмы. Поскольку его молекулы несут от-
пицательный заряд, он взаимодействует с любыми положительно заряженными бел-
!1Мй? в том числе тканевыми и белками цитоскелета и мембраны клеток Это
обусловливает некоторую непредсказуемость антикоагулянтного эффекта гепарина у
пазных лиц, поскольку виды, связывающих белков и их количество имеют
индивидуальные различия и зависят от общего состояния больного.
20. Опишите метаболизм гепарина.
Метаболизм гепарина протекает в эндотелии сосудов и макрофагах, подчиняясь
кинетике первого порядка.
21. Опишите влияние метаболизма гепарина на период его «полужизни».
Ферменты метаболизма гепарина насыщаемы. Поэтому период его «полужизни»
зависит от дозы. При введении гепарина в низких терапевтических дозах этот
период составляет примерно 30 минут, а при увеличении доз может достигать 3 часов. У
отдельных больных эти показатели могут быть выше, что зависит от степени
связывания гепарина с белками плазмы.
22. Как гепарин выводится из организма?
После деполимеризации гепарин выводится с мочой.
23. Обсудите зависимость скорости выведения гепарина от его
молекулярной массы.
Формы гепарина с высокой молекулярной массой выводятся быстрее, чем формы
с низкой молекулярной массой, и поэтому действуют меньшее время.
24. Проходит ли гепарин через плацентарный барьер?
Нет. Обладая большими размерами, его молекулы не проникают в плаценту
25. Обсудите побочные эффекты терапии гепарином.
Основной побочный эффект — кровоточивость, которая может варьировать
легких кровоподтеков до субарахноидальных кровоизлияний. Частым побоч-
"^ эффектом является и тромбоцитопения (особенно при использовании бы-
^го гепарина).
k Частоли возникают аллергические реакции на гепарин?
Да. Аллергия на некоторые виды мяса (свинины или говядины) может распрост-
1с|Г^ГЬСя и на гепарин, полученный из тех же источников. Кроме того, аллергичес-
Реакции на гепарин могут быть связаны с непереносимостью сульфитов, по-
ку гепарин вводят в виде конъюгатов с сульфатами.
206 СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА СВЕРТЫВАЕМОСТЬ КРОВИ
21. Обсудите влияние гепарина на алъдостерон.
Известно, что гепарин тормозит синтез альдостерона. Обычно это не имеет
клинического значения. Однако при длительном применении гепарина этот его
эффект может обусловливать гиперкалиемию и другие метаболические сдвиги.
28. Какой антидот применяется при передозировке гепарина?
В качестве антидота используют протамина сульфат. Молекулы этого вещества
несут высокий заряд и прочно связываются с молекулами гепарина, предотвращая
его фармакологическое действие.
29. Что такое эноксапарин?
Эноксапарин — это свиной гепарин с низкой молекулярной массой.
30. Каковы преимущества использования эноксапарина?
Эноксапарин и другие низкомолекулярные гепарины (например, ардепарин, дал-
тепарин) обладают более предсказуемым антикоагулянтным действием, чем не-
фракционированный гепарин. Это связано с большей биодоступностью таких
препаратов (особенно при их подкожном введении), более длительным периодом
«полужизни» и независимостью их клиренса от дозы.
3/. Каков основной механизм действия далтепарина?
Далтепарин и другие низкомолекулярные гепарины более избирательно инакти-
вируют факторы 1Ха и Ха, чем гепарины с большей молекулярной массой, и слабее
ингибируют тромбин. Это связано в основном с тем, что молекулы меньших
размеров хуже взаимодействуют с антитромбином III и тромбином.
32. Опишите связывание далтепарина и эноксапарина с белками.
Эти вещества обладают гораздо меньшей способностью связываться с белками
плазмы, чем высокомолекулярные (нефракционированные) гепарины. Они слабее
связываются и с тромбоцитами, а также с факторами IV и V, и поэтому вызывают
менее выраженную тромбоцитопению.
33* Что такое данапарин?
Данапарин представляет собой «гепариноидный» антикоагулянт — смесь сульфа-
тированных гликозаминогликанов, получаемых из слизистой оболочки кишечника
свиней. Он обладает сходными с гепарином свойствами, но более выраженным ан-
тиагрегантным действием и большим влиянием на фактор Ха.
34. Кпияетли протамина сульфат на активность данапарина?
Нет. Поскольку этот препарат не содержит гепарина, сульфат протамина на него
не действует.
СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕНА СВЕРТЫВАЕМОСТЬ КРОВИ
207
$$. Обсудите механизм действия варфарина?
Варфарин блокирует превращение эпоксидной формы витамина К в его
активную форму. Это приводит к истощению доступных запасов витамина К и в конечном
счете — к отсутствию активации витамин К-зависимых факторов свертывания,
особенно факторов II, VII, IX и X [Вспомните, что витамин К после взаимодействия с
тромбоцитарными факторами превращается в неактивную эпоксидную форму;
восстановление его активности происходит в печени (рис. 35).
КРОВЬ
ПЕЧЕНЬ
Рис. 35. Цикл витамина К Взаимодействие витамина К с тромбоцитарными
факторами свертывания, превращение его в эпоксидную форму и превращение
последней в активный витамин К в печени.
36. Опишите парадоксальный эффект варфарина.
Подобно другим ингибиторам витамина К, варфарин блокируют синтез тромбо-
Цитарных факторов свертывания (И, VII, IX и X), с чем и связано его антикоагулянт-
ное действие. Парадокс заключается в том, что он тормозит синтез эндогенных
белков, обладающих антикоагулянтной активностью, например, белка С и белка S.
31. Сразу ли действует варфарин? Объясните.
Нет. Фармакологический эффект этого вещества проявляется почти через 4 часа.
До этого должны произойти два события.
• Должны истощиться имеющиеся запасы витамина К в печени. Под влиянием
ВаРфарина сначала уменьшается уровень витамина только в крови, поэтому антико-
аг№нтный эффект сразу не наблюдается, так как он требует истощения всех запа-
Сов активной формы витамина К
* Должны успеть метаболизироваться активированные тромбоцитарные
фактору Уже активированные факторы не зависят от присутствия витамина К, поэтому
с^)Фект варфарина проявляется только после их инактивации.
повторно активированный
витамин К
промежуточные
продукты
витамин К
Витамин
К1-эпоксид
208
СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА СВЕРТЫВАЕМОСТЬ КРОВИ
38. Насколько снижается уровень активированных факторов свер.
тывания под влиянием варфарина в терапевтических дозах?
На 30-50%.
39- Каков период «полужизни» варфарина?
Приблизительно 36 часов.
40. В каком виде выпускается варфарин?
Это вещество выпускается в виде рацемической смеси двух стереоизомеров:
R(D) и L(S).
41. Опишите различия антикоагулянтного действия изомеров
варфарина.
Антикоагулянтный эффект варфарина стереоспецифичен: S-изомер в 3-5 раз
активнее R-изомера.
42. Прекращается ли фармакологическое действие варфарина сразу
после его отмены?
Нет. Восстановление запасов витамина К в печени и синтез новых
активированных факторов свертывания требуют определенного времени.
43. Обсудите последствия связывания варфарина с белками.
Варфарин обладает высоким сродством к белкам плазмы (> 97%). Поэтому он
препятствует связыванию других одновременно вводимых веществ (например, карба-
мазепина, дифенина и бензодиазепинов), приводя к повышению уровня их
свободных форм и увеличивая их токсичность. Возрастание уровня свободных форм этих
соединений компенсируется ускорением их клиренса.
44. Метаболизируетсяли варфарин в организме?
Да. Его метаболизм протекает в основном с участием цитохрома Р4зо с
образованием гидроксилированных метаболитов. В реакциях метаболизма варфарина
принимает участие ряд изоферментов цитохрома Р450 В печени происходит и
восстановление варфарина в спирт («варфариновый спирт»).
45» Обладаютлиметаболиты варфарина фармакологической актив'
ностью?
Да. Восстановленные метаболиты неактивны, но гидроксилированные
производные обладают фармакологической активностью.
46. Опишите различия метаболизма варфарина у разных лиц.
Из-за генетических различий в изоферментах цитохрома Р450 У одних лиц ПР^
СРЕДСТВА, ВППЯЮЩИЕНА СВЕРТЫВАЕМОСТЬ КРОВИ 209
^имущественно метаболизируется «R», а у других — «L» форма варфарина. Это
приводит к резким различиям фармакологического действия препарата у разных больных.
41. Опишите роль пищи в действии варфарина.
Диета больных не должна содержать источников витамина К, таких, как зеленые
листовые овощи.
48. Опишите взаимодействие других лекарственных веществ с
варфарином.
На активность варфарина влияют многие лекарственные средства, в основном те,
ккугорые обладают сходным механизмом действия или изменяют его метаболизм. К
НИМ ОТНОСЯТСЯ:
• фенилбутазон и близкие (сульфапиридиновые) соединения. Они действуют на
тромбоциты синергично с варфарином. Кроме того, эти вещества вытесняют варфа-
рин из связи с белками и тем самым усиливают его фармакологические эффекты;
• кислота ацетилсалициловая (аспирин) и другие антиагрегантные вещества. Они
также действуют синергично с варфарином;
• барбитураты, которые индуцируют синтез цитохрома Р450 B печени и тем самым
ускоряют метаболизм варфарина;
• циметидин, метронидазол и флуконазол, влияющие на метаболизм варфарина;
• некоторые антибиотики (например, цефалоспорины третьего поколения),
которые влияют на кишечную флору, вырабатывающую витамин К
49. Проникает ли варфарин через плаценту?
Да. Варфарин может вызывать кровоизлияния у плода и влиять на костеобразование.
50. Опишите влияние гипертиреоза на эффективность варфарина.
У больных гипертиреозом варфарин оказывает меньший эффект. Тиреоидные
гормоны ускоряют распад факторов свертывания, что сопровождается ускорением
синтеза их активных форм (вспомните, что основной функцией витамина
Кявляется реактивация этих факторов).
51. Сопоставьте механизмы действия варфарина и гепарина.
• Гепарин очень быстро препятствует образованию тромба, тогда как варфарин
ачинает действовать медленно. И наоборот, после отмены гепарина свертывае-
°Сгь крови быстро восстанавливается, тогда как эффект варфарина сохраняется в
ение нескольких дней после отмены препарата.
• Оба вещества косвенно влияют на каскад реакций свертывания крови. Длю дейст-
гепарина необходимо его взаимодействие с антитромбином III, а эффект варфа-
г*& связан со снижением уровня витамина К, который влияет на определенные
^^ры свертывания.
210
СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА СВЕРТЫВАЕМОСТЬ КРОВИ
52. Опишите токсические эффекты варфарина.
Главный токсический эффект — кровотечение. Кроме того, варфарин,
особенно в нагрузочной дозе, в начале терапии может вызывать некроз кожи.
53. Что служит антидотом при передозировке варфарина?
Для противодействия эффектам варфарина вводят витамин К и/или цельную
плазму.
54. Опишите различия фармакокинетики варфарина и гепарина.
* Варфарин можно вводить внутрь и парентерально, тогда как гепарин следует
вводить путем медленной инфузии (например, в виде подкожных инъекций или
добавляя к внутривенным растворам).
* Оба вещества обладают высоким сродством к связывающим белкам плазмы.
Однако связывание гепарина менее специфично, чем связывание варфарина, так
как гепарин взаимодействует с любым положительно заряженным белком,
включая белки клеточных мембран.
* Метаболизм варфарина протекает в печени, тогда как гепарин деполимеризу-
ется в эндотелиальных клетках и макрофагах. Выводится гепарин
преимущественно почками.
55* Опишите механизм действия анизиндиона.
Анизиндион блокирует синтез витамин К-зависимых факторов свертывания. Его
механизм действия сходен с таковым варфарина.
56. Обсудите механизм действия лепирудина.
Лепирудин (гирудин) является сильным ингибитором тромбина.
57. Назовите антагонисты лепирудина.
Антагонистов прямых ингибиторов тромбина в настоящее время не существует
58. Часто ли в качестве антикоагулянта используют дикумарин (ди-
кумарол)?
Нет. Дикумарин плохо всасывается и раздражает желудочно-кишечный
тракт.
59. Можно ли применять продукты, содержащие гинкго билоба (gfm^'
go biloba), одновременно с антикоагулянтами?
Нет. Продукты гинкго влияют на агрегацию тромбоцитов и тем самым делают
эффекты антикоагулянтов менее предсказуемыми.
СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕНА СВЕРТЫВАЕМОСТЬ КРОВИ 211
АНТИАГРЕГАНгаЫЕ СРЕДСТВА
60. Опишите механизм действия кислоты ацетилсалициловой (аспи-
Кислота ацетилсалициловая (аспирин) необратимо ацетилирует циклооксигена-
зу—фермент, ограничивающий скорость реакций в каскаде арахидоновой кислоты
(синтез простаноидов) (рис. 36).
простациклины тромбоксаны
(вазодилатация)
простагландины
Рис. 36. Метаболизм арахидоновой кислоты
ТхА2
(вазоконстрикция)
6L Опишите влияние кислоты ацетилсалициловой (аспирина) на
тромбоциты.
Кислота ацетилсалициловая (аспирин) препятствует агрегации тромбоцитов и
ихдегрануляции.
62. Опишите влияние кислоты ацетилсалициловой (аспирина) на
образование тромбоксана в тромбоцитах.
Ингибируя циклооксигеназу-1, кислота ацетилсалициловая и аналогичные вещества
(например, иидометацин) дозозависимо тормозят синтез тромбоксана в тромбоцитах
•*К> снижает агрегацию тромбоцитов и ослабляет степень местной вазоконстрикции.
63. Опишите влияние кислоты ацетилсалициловой (аспирина) на эн-
оомеяий сосудов.
*^°судистый эндотелий продуцирует в основном простациклины (например,
цч), а не простагландины или тромбоксаны. Простациклины уменьшают агрегацию
Ф°Мбоцитов и вызывают местное расширение сосудов. Кислота ацетилсалициловая
РМозит синтез простациклинов в эндотелии сосудов.
арахидоновая кислота
циклооксигеназа
212
СРЕДСТВА, ВПИЯЮЩИЕНА СВЕРТЫВАЕМОСТЬ КРОВИ
64. Почему именномалш,анеболышмдошкисютыацеп^
(аспирина) расширяют сосуды и снижают активность тромбоицпих$
Кислота ацетилсалициловая необратимо ацетилирует циклооксигеназу т.е. навсе
да лишает этот фермент активности. Т]эомбоциты же — неполноценные клетки: буду
чи фрагментами мегакариоцитов, они лишены способности синтезировать новы
ферменты. Как в низких, так и высоких дозах кислота ацетилсалициловая инактивипу-
ет тромбоцитарную и эндотелиальную циклооксигеназу. Эндотелиальные клетки в
отличие от тромбоцитов способны синтезировать новые молекулы фермента. Поэтому
продукция простациклинов ингибируется лишь временно, тогда как образование
тромбоксанов в тромбоцитах оказывается заблокированным необратимо. Для
возобновления их синтеза необходимо появление новых тромбоцитов. В результате
расширяются сосуды и уменьшается агрегация тромбоцитов. При высокой концентрации
кислоты ацетилсалициловой в крови ингибируется и тромбоцитарная и эндотелиаль-
ная продукция простаноидов, поскольку новый фермент, синтезируемый эндотели-
альными клетками, в таких условиях быстро ацетилируется (инактивируется).
65- Опишите механизм действия абцисксимаба.
Абцисксимаб препятствует связыванию тромбоцитарного гликопротеина Ilb/IIIa
с фибриногеном, равно как и с фактором фон Виллебранда и другими адгезивными
молекулами, Это ослабляет агрегацию тромбоцитов.
66. Обсудите продолжительность действия абцисксимаба.
Фармакологический эффект абцисксимаба продолжается примерно 48 часов.
Однако это вещество сохраняется в крови в связанном с тромбоцитами виде до 10 суток.
61. Применяют ли абцисксимаб в качестве монотерапевтического
средства?
Абцисксимаб обычно применяют в сочетании с кислотой ацетилсалициловой и
гепарином.
68. Можно ли использовать абцисксимаб вместе с антикоагулянпш-
ми для приема внутрь?
Нет. Антикоагулянты для энтерального введения в этом случае противопоказаны
Абцисксимаб нельзя вводить раньше, чем через 7 дней после их отмены.
69- Эффективен ли клопидогрел при нарушенной функции печени?
Нет. Это вещество приобретает активность только в ходе своего метаболизма в печени
10. Требуется ли постоянное наблюдение за больными, получающие"
клопидогрел?
Нет.
СРЕДСТВА, ВПИЯЮЩИЕНА СВЕРТЫВАЕМОСТЬ КРОВИ 213
71. Обсудите механизм действия тиклопидина.
•лдслопидин препятствует индуцируемому АДФ связыванию фибриногена со
^пифическими рецепторами на мембране тромбоцитов и тем самым
предотвращает агрегацию этих клеток.
72. Влияет ли тиклопидин на вязкость крови?
Да, поскольку он снижает концентрацию фибриногена в сыворотке.
73. Обратимо ли действие тиклопидина?
Нет. Действие вещества продолжается, пока не появятся новые тромбоциты
(восстановление нормальной активности этих клеток занимает от 3 суток до 2 недель).
ФИБРИНОЛИТИЧЕСКИЕ (ТРОМБОЛИТИЧЕСКИЕ) СРЕДСТВА
74. Что такое алтеплаза?
Алтеплаза — это фермент, получаемый из клеток меланомы человека. Он
представляет собой тканевой активатор профибринолизина (плазминогена).
75. Опишите механизм действия алтеплазы.
Этот фермент связывается с фибрином уже существующего тромба и
активирует превращение профибринолизина в фибринолизин (плазмин), который лизиру-
ег фибрин. Тромб, лишенный фибриновой основы, распадается.
76. Оказываетли алтеплаза действие только на фибриноген в тромбе?
Нет. Она снижает и общий уровень фибриногена в крови.
77. Можно ли применять активатор профибринолизина
(плазминогена) при травме черепа?
Нет. Кровотечение (с увеличением внутричерепного давления) может
осложнять состояние больных с травмой черепа, а также у недавно перенесших череп-
номозговую операцию (за 6 месяцев до введения препарата) или субарахноидаль-
ное крововоизлияние.
78. Опишите взаимодействие ретеплазы и фибрина.
Ретеплаза представляет собой тканевой активатор профибринолизина (ТАП),
Действующий только в присутствии фибрина. Поэтому в отсутствие тромба рете-
^аза неактивна.
79. Опишите механизм действия ретеплазы.
Ретеплаза — это фермент, расщепляющий связь Arg-Val в профибринолизине, что
Превращает профибринолизин в фибринолизин.
214 СРЕДСТВА, ВПИЯЮЩИЕНА СВЕРТЫВАЕМОСТЬ КРОВИ
80. Опишите различие в действии ретеплазы и ТАП.
Ретеплаза действует внутри тромба; проникая в него, она активируется. ТАП же
взаимодействует с фибриновым матриксом снаружи тромба. Таким образом, рете.
плаза лизирует тромб быстрее, чем ТАП.
81. Назовите период «полужизни» ретеплазы.
Это вещество перераспределяется в первые 15 минут (период
полураспределения), но распадается и выводится из организма примерно через 3 часа
(терминальный период «полужизни»).
82. Опишите механизм действия стрептокиназы.
Стрептокиназа взаимодействует с профибринолизином, расщепляет в нем
связь Arg-Vai и превращает его в фибринолизин. Комплекс стрептокиназы с фиб-
ринолизином диффундирует в тромб и активирует преплазмин-2, который также
растворяет фибрин.
83. Опишите причину развития привыкания к стрептокиназе.
Повторное применение стрептокиназы или введение ее в больших дозах
может снижать запасы фибринолизина и тем самым ослаблять эффект
фермента.
84. Каковы побочные эффекты фибринолитических (тромболитте-
ских) средств?
Основной побочный эффект — кровотечение. В редких случаях у больных,
перенесших инвазивные вмешательства на сосудах, отмечена микроэмболизация
сосудов частицами холестерина.
ГЕМОСТАТИЧЕСКИЕ И ГЕМОПЕРФУЗИОННЫЕ СРЕДСТВА
85. Что такое натрия морру am?
Это смесь натриевых солей жирных кислот, получаемых из рыбьего жира.
86. Опишите механизм действия натрия морру ата.
Это вещество обладает склерозирующим действием. Оно раздражает стенки
сосудов, вызывая воспалительную реакцию и вазоконстрикцию, приводя к
остановке кровотечения.
81. Показано ли применение натрия морру ата при сахарном
диабет*?
Нет. У больных сахарным диабетом I типа исходно может быть нарушена целост
ность сосудов.
СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА СВЕРТЫВАЕМОСТЬ КРОВИ
213
88. Опишите применение желатина (например, желпластана) в ка-
мстве кровоостанавливающего средства.
Желатин прилипает к поверхности ткани и образует барьер, эффективно
замедляющий кроютечение. После образования сгустка тромбоцитов и активации
реакций свертывания желатин рассасывается как неспецифический белок.
89. Что такое пентоксифиллин?
Пентаксифиллин — гемоперфузионное средство, структурно близкое к метилк-
сантинам.
90. Опишите механизм действия пентоксифиллина.
Пентоксифиллин влияет на эластичность эритроцитов, облегчая их
прохождение по сосудам. Кроме того, он снижает уровень фибриногена и повышает фибри-
нолитическую активность. В результате уменьшается вязкость крови, улучшается
перфузия тканей, особенно микроциркуляция, и увеличивается снабжение тканей
кислородом.
91. Подвергается ли пентоксифиллин значительным превращениям
при первом прохождении через печень?
Да-
92. Опишите метаболизм пентоксифиллина.
Это вещество метаболизируется в нечени, а также в эритроцитах.
93. Обладаетли пентоксифиллин постоянным периодом «полужизни»?
Нет. Период его «полужизни» зависит от дозы.
19. гаПОЛИПИДЕМИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА
1. Каким образом организм получает холестерин?
* Холестерин пищи может поступать в организм и циркулировать в ядре липо-
протенов (в частности, ЛПОНП), катаболизм которых в печени приводит к выде.
лению свободного холестерина, используемого для образования клеточных
мембран и стероидных гормонов.
* Холестерин может синтезироваться в печени под влиянием ГМГ-КоА-редукга-
зы (рис. 37).
ацетилкоэнзим А
3-ГМГ-коэнзим А
ГМГ-КоА-редуктаза
мевалонат
ряд промежуточных этапов
холестерин
Рис. 37. Основные этапы биосинтеза холестерина
2. Какрегулируется продущиярег^торовЛПШи1ШКоАредуктазъ1?
Продукция как рецепторов ЛПНП, так и ГМГ-КоА-редуктазы регулируется на
уровне транскрипции генов посредством механизма обратной связи, зависимого от
содержания внутриклеточного холестерина.
3. Каким образом холестерин выводится из организма?
Элиминация холестерин осуществляется главным образом за счет образования
из него желчи.Свободный холестерин выделяется в печени с желчью, а также
включается в состав солей желчных кислот.
4. Каковы физиологические эффекты кислоты никотиновой (нищинй)-
Кислота никотиновая ускоряет клиренс ЛПОНП и повышает содержание ЛПВП. Она
тормозит и синтез ЛПОНП, что в свою очередь приводит к снижению уровня ЛПНП.
5. Влияет ли кислота никотиновая (ниацин) на синтез илиреабсор"'
цию солей желчных кислот?
Нет.
ГИП(У1ИПЩЕМИЧЕСКИЕ СРЩСГВА
217
? Какой побочный эффект кислоты никотиновой (ниацина) ограни-
^мет возможность его применения?
Кислота никотиновая вызывает расширение периферических сосудов, что со-
поовождается чувством прилива крови к коже и органам малого таза. Этот эффект
определяет резко отрицательное отношение больных к использованию данного
вещества.
7. Опишите влияние никотинамида (ниацинамида) на уровень
холестерина.
Никотинамид — производное кислоты никотиновой, не вызывающее приливов к
коже. Однако это вещество лишь незначительно снижает уровень холестерина.
8. Применяется ли кислота никотиновая (ниацин) при гипертригли-
церидемии?
Да. Тормозя биосинтез ЛПОНП в печени, ниацин снижает уровень триглицеридов.
9. При каких типах гиперлипидемии показана кислота никотиновая
(ниацин)?
Кислота никотиновая эффективна при гиперлипидемии любого типа.
10. Вызывает ли кислота никотиновая (ниацин) ортостатическую
гипотензию?
Да, особенно у больных с низким артериальным давлением.
11. Опишите влияние кислоты никотиновой (ниацина) на
желудочно-кишечный тракт.
Кислота никотиновая может вызывать диарею и неприятные ощущения в животе,
ишагь до тошноты и рвоты.
12. Как влияет кислота никотиновая (ниацин) на функцию печени?
При длительной терапии кислота никотиновая может оказывать токсическое
Действие на печень. Обычно это проявляется тошнотой и рвотой, а также
изменением уровня ферментов печени.
13. Обсудите факторы, потенцирующие токсическое действие кис-
Jl0^iu никотиновой (ниацина) на печень.
Токсическое влияние кислоты никотиновой на печень чаще всего проявляется
^использовании препаратов никотиновой кислоты длительного действия. Одно-
Ременное введение ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (например, статинов) также
^особствуег проявлению гепатотоксических эффектов кислоты никотиновой
218
1Ж1СЖГЩЦЕМР1ЧЕСКИЕ СРЩСГВА
14. Почему кислота никотиновая (ниацин) противопоказана при ^
хорном диабете 11 типа?
Кислота никотиновая нарушает толерантность к глюкозе, особенно у больных
резистентностью к инсулину.
75. Объясните, почему кислота никотиновая (ниацин) противопокц.
зана при подагре.
Терапия кислотой никотиновой часто сопровождается повышением уровня мо
чевой кислоты, что может усиливать проявления подагры.
16. Что такое кислота эйкозопентаеновая?
Кислота эйкозопентаеновая — это сосудорасширяющий простаноид,
присутствующий в рыбьем жире.
11. Опишите положительные эффекты кислоты эйкозапентает-
вой при заболеваниях, связанных с нарушениями липидного обмена (па-
пример, инсульте, стенокардии и инфаркте миокарда).
Показано, что кислота эйкозапентаеновая, обладая сосудорасширяющим
действием, уменьшает частоту инсультов и инфарктов. В опытах на животных
установлено, что это вещество изменяет липидный профиль кардиомиоцитов и уменьшает
продукцию инозитолтрифосфата (суживщего сосуды).
СЕКВЕСГРАНТЫ ЖЕЛЧНЫХ КИСЛОТ (ИОНООБМЕННЫЕ СМОЛЫ,
СВЯЗЫВАЮЩИЕ СОЛИ ЖЕЛЧНЫХ КИСЛОТ)
18. Какие средства, связывающие соли желчных кислот,
применяются в настоящее время?
Колестипол и колесевалам.
/9. Опишите свойства ионообменных смол, связывающих соли
желчных кислот.
Эти вещества представляют собой заряженные полимеры, которые не
всасываются и образуют в просвеге кишечника ионные связи с солями желчных кислот.
20. Опишите механизм действия ионообменных смол, связывающих
соли желчных кислот.
Ионообменные смолы связывают в тонком кишечнике соли желчных кислот,
содержащие холестерин, препятствуя их всасыванию. В результате печень используй
для их синтеза эндогенные запасы холестерина. Возникает каскад реакций: сий#е"
ние уровня холестерина в печени повышает экспрессию рецепторов ЛПНП, ^
приводит к элиминации большего количества этих частиц из крови (рис 38)
тПОПИШЦЩМИЧЕСВЯЕ СРЩС1ВА
219
печень
выделение желчи при приеме
жирной пищи
обратное всасывание и
поступление в печень
эмульгирование жиров
реабсорбция солей желчных
связывание солеи желчных
кислот смолами
экскреция
Рис 38. Снижение общего содержания холестерина в организме под влшп шем
ионообменных смол, связывающих соли желчных кислот
21. Опишите изменения липидного профиля при использовании
ионообменных смол, связывающих соли желчных кислот.
Смолы изменяют преимущественно уровень ЛПНП. По мере снижения
уровня солей желчных кислот активируется печеночный фермент холестерин-7-ot-
гидроксилаза, ускоряющий превращение холестерина в желчные кислоты. Для
образования желчных кислот печень использует главным образом
отщепляемый от триглицеридов холестерин ЛПНП крови, что приводит к снижению
уровня ЛПНП и повышению содержания триглицеридов. Уровень ЛПВП не
изменяется.
22. Эффективны ли связывающие желчь ионообменные смолы при по-
Щрблеши пищи с низким содержанием жира?
На фоне такой диеты эффективность ионообменных смол уменьшается,
поскольку холецистокинин, способствующий сокращению желчного пузыря и
выбросу желчи, выделяется именно при переваривании жира. В отсутствие жи-
Равпище выделяется меньше желчных кислот, и соответственно меньшее их
количество будет связываться ионообменными смолами и выводиться из орга-
низма.
23. Опишите влияние секвестрантов желчных кислот на уровень
"Фн&шцеридов.
Эти вещества повышают уровень триглицеридов в крови, особенно у больных с
^фгриглицеридемией.
жиры
соли желчных
кислот
холестерин
220
ГИПОПИПЩЕМИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА
24. Каковы отрицательные свойства секвестрантов желчных кисло»,
Эти вещества вызывают неприятные ощущения в животе и обладают неприятно
ми вкусовыми качествами, что является причиной отказа больных от их примен
ния. Кроме того, они могут оказывать гепатотоксическое действие.
25'. Обсудите взаимодействие лекарственных веществ с секвестра^
томи желчных кислот.
Эти ионообменные смолы могут препятствовать всасыванию принимаемых
внутрь лекарственных веществ, особенно жирорастворимых (например, противосу.
дорожных средств и антидепрессантов). Связываясь с ионообменными смолами,
такие средства остаются в просвете кишечника, и выводятся из организма.
26. Какие гиполипидемические средства показаны при гипертригли-
церидемии?
Наиболее эффективно снижают уровень триглицеридов производные фиброе-
вой кислоты (например, гемфиброзил и клофибрат).
27. Опишите фармакокинетику и фармакодинамику производных
фиброевой кислоты.
Эти вещества в высокой степени связываются с белками (> 95%) и метаболизиру-
ются в процессе кишечно-печеночной рециркуляции. Выводятся они главным
образом почками.
ИНГИБИТОРЫ ГМГ-КоА-РЕДУКТАЗЫ
28. Опишите механизм действия ингибиторов ГМГКоАредуктазы
(например, симвастатина, аторвастатина).
Эти вещества дозозависимо ингибируют ГМГ-КоА-редуктазу, необходимую для
превращения 3-ГМГ-КоА в предшественник холестерина мевалонат (см. рис. 37). Тем
самым уменьшается продукция ЛПНП и образование атеросклеротических бляшек
29. Обсудите влияние статинов (например, правастатина, ловаспШ'
тина) на толщину внутренней и средней оболочки коронарных артер№<
Показано, что вещества этой группы при длительном применении значительно
уменьшают толщину внутренней и средней оболочки артерий. Соответственно
снижается частота инсультов и инфарктов и смертность от них.
30. Обсудите побочные эффекты ингибиторовГМГ-КоА-редукмазЫ'
Побочные эффекты сводятся к диспепсии, запорам и метеоризму. Описаны и о°'
лее серьезные осложнения — закупорка почечных канальцев, рабдомиолиз и миопа*
тия. Чаще всего это наблюдается при одновременном применении средств, тормоз*'
ПШСУШПЩЕМИЧЕСКИЕ СРЩСГВА
221
мегаболизм ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (например, системных противо-
^ковых препаратов или антибиотиков макролидов), а также при потреблении
!*\йпфрутов. Может иметь место и повышение уровня ферментов печени (напри-
^трансаминаз).
31. Обсудите взаимодействие блокаторов кальциевых каналов с ин-
гфнпорами ГМГ-КоА-редуктазы.
Верапамил и дилтиазем, действуя на цитохром СУРЗА4, тормозят метаболизм
ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы при их первом прохождении через печень.
32. Почему при применении статинов противопоказаны
грейпфруты и грейпфрутовый сок?
Содержащиеся в грейпфрутах ферменты нарушают метаболизм статинов.
33- Опишите влияние правастатина науровенъЛПВП.
Показано, что правастатин повышает уровень Л ПВП у пациентов с гетерозиготной
семейной и несемейной гиперхолестеринемиеи и смешанной дислипидемиеи,
равно как при дислипопротеинемияхтипа 2а и 26 (по классификации Фредериксона).
20. ЛЕЧЕНИЕ ПОДДГРЫ
/. Опишите коротко патофизиологию подагры,
Подагра — это заболевание, при кагором из-за повышенного содержания солей
мочевой кислоты (уратов) в плазме они откладываются в суставах в виде кристалло
вызывающих воспалительную реакцию с миграцией нейтрофилов в пораженную
облапъ и выделением медиаторов воспаления.
2. Какого типа лекарственные вещества эффективны при подагре?
Основная цель фармакотерапии — подавление воспалительной реакции, особен-
но во время острых приступов. Поэтому применяют кортикостероиды и нестеровд.
ные протиювоспалительные средства или вещества, влияющие на функцию нейтро
филов. Для основной терапии могут использоваться соединения, снижающие
уровень уратов в сыворотке за счет угнетения их образования или ускорения распада.
3. Объясните основной механизм действия аллопуринола.
Аллопуринол дозозависимо тормозит образование мочевой кислоты, ингибируя
ксантиноксидазу — ключевой фермент превращения оксипуринов (гипоксантинаи
ксантина) в мочевую кислоту.
4. Каковы вторичные механизмы действия аллопуринола?
Аллопуринол, тормозя распад ксантина и гипоксантина, способствует их
включению в нуклеиновые кислоты. Замедление метаболизма ксантина, кроме того, по
механизму отрицательной обратной связи тормозит синтез пуринов.
5. Как быстро аллопуринол снижает содержание мочевой кислоты в
сыворотке?
Снижение уровня мочевой кислоты наблюдается через 24-48 часов после приема
препарата.
6. Каков период «полужизни» аллопуринола?
Период «полужизни» аллопуринола составляет 1-3 часа, а его метаболита -
18-30 часов.
7. Обсудите фармакокинетику аллопуринола.
Это вещество обладает высокой биодоступностью (более 90% при прие-
внутрь). В печени оно превращается в оксипуринол, который выводится с мочой.
8. Образуются ли при метаболизме аллопуринола активные вещес^^
Да. Большинство фармакологических эффектов обусловлено метаболитом эТ°
вещества — оксипуринолом.
ЛЕЧЕНИЕПОДАГРЫ
223
и0усноли применять аллопуринол при мочекаменной болезни}
гта ЭТО вещество не повышает содержание мочевой кислоты в моче и поэтому не
^лявает образование камней в почках.
10* Опишите побочные эффекты аллопуринола.
Чаще всего наблюдаются диспепсия, гастрит, диарея и боли в животе. Не менее ча-
возникают и дерматологические осложнения — от крапивницы и
пятнисто-папулезной сыпи до эксфолиативного дерматита и синдрома Стивенса—Джонсона.
ц. Вызывает ли аллопуринол изменения крови?
Да. Описаны случаи развития лейкопении, гранулоцитопении и смертельного
угнетения костномозгового кроветворения, особенно у больных, одновременно
получавших средства, угнетающие костный мозг (например, при лейкозах).
12» Обсудите механизм действия пробенецида.
Пробенецид увеличивает выведение мочевой кислоты. Он действует на люми-
нальную поверхность клеток почечных канальцев, тормозя реабсорбцию мочевой
кислоты. Пробенецид может усиливать и ее секрецию в почках, влияя на систему
секреции органических кислот.
13* Опишите взаимодействие пробенецида с такими веществами,
какизониазид и кислота ацетилсалициловая (аспирин).
Пробенецид действует с люминальной стороны клеток почечных канальцев.
Попасть в просвет канальца это вещество может лишь через систему секреции
органических кислот, поскольку oi ю не фильтруется в клубочках. Такие средства, как
кислота ацетилсалициловая и изониазид (равно как и большинство ?-лактамных
антибиотиков и ряд других соединений, представляющих собой органические кислоты),
также попадают в нефрон через систему секреции органических кислот. Таким
образом, в этой системе имеет место koi 1куренция за транспорт веществ в мочу, что
может замедлять выведение и увеличивать содержание в плазме других лекарственных
ЧЗДств, а также снижать эффективность пробенецида.
W. Обсудите фармакокинетику пробенецида.
Пробенецид всасывается практически на 100% и активно связывается с белка-
т плазмы (преимущественно с альбумином). Он разрушается в печени с образо-
иием активных метаболитов. Исходное вещество и его метаболиты выводятся
п°чками.
*¦*• Какова судьба попадающего в мочу пробенецида?
Исходное вещество почти полностью реабсорбируется в проксимальных каналь-
Почек, тогда как его метаболиты реабсорбируются лишь в малой степени.
224
ЛЕЧЕНИЕ ПОДА! РЫ
1б.Можнолииспользоватьпробенеи^нафоштера^
Нет. Метотрексат повышает содержание мочевой кислоты в сыворотке, а одн
временно вводимый пробенецид увеличивает ее уровень в моче. Конкурируя с м
тотрексатом за систему транспорта органических кислот, пробенецид может за
держивать метотрексат в организме, т.е. повышать его уровень в крови. Введение
пробенецида увеличивает вероятность развития мочекислой нейропатии пол
действием метотрексата.
1 7. Расскажите о применении колхицина при подагре.
Колхицин применяют только при острых приступах подагры. В
профилактических целях он не используется.
18. Опишите механизм действия колхицина.
Это вещество ингибирует «сборку» микротрубочек и тем самым угнетает
деление клеток (образование митотического веретена), их подвижность и транспорт
внутриклеточных веществ (переход геля в золь и обратно за счет растворения и
повторного образования микротрубочек). Терапевтический эффект колхицина
связан с торможением формирования микротрубочек в нейтрофилах, вследствие
чего эти клетки не мигрируют в пораженную зону и не секретируют медиаторы
воспаления (из-за блокады трансформации гель-золь). Все это уменьшает
воспаление.
19- Опишите токсическое действие колхицина.
Влияя на формирование микротрубочек, это вещество может останавливать
деление клеток в метафазе. Особенно страдают быстро делящиеся клетки кожи и
костного мозга. Кроме того, под действием колхицина снижается активность
секреторных клеток, и продукты секреции не могут выделиться наружу. Поражаются
все ткани организма (в частности, эндокринная и те, которые контролируются
вегетативной нервной системой). Короче говоря, при неправильном
применении колхицин смертельно опасен.
20. Опишите влияние колхицина на выделение нейромедиаторов и го-
меостаз.
Колхицин блокирует перемещение секреторных пузырьков в клетках и тем
самым нарушает химическую передачу нервных сигналов. Быстрое введение
препарата или большие его дозы блокируют гомеостатическис механизмы, особенно
те, которые реализуются вегетативной нервной системой. Нарушается функци
дыхательного центра, ослабляется таламический контроль температуры тсла 1
угнетается регуляция тонуса периферических сосудов, что сопровождается РоС
том артериального давления.
ЛЬЧЮШПО/IA/ РЫ
225
21. Можно ли вводить колхицин внутривенно?
Нет. При внутривенном введении уровень этого вещества в крови быстро возрас-
^ что может привести к наруша шю Mexai шмов гомеостаза, уп кггению дыхания
ипшерюническому кризу
22, Опишите распределение колхицина.
Колхицин проникает в важнейшие периферические органы, главным образом в
печень* кишечник и селезенку. Это вещество концентрируется в лейкоцитах в такой
степени, что обнаруживается в них и через 10 суток после введения.
23* Опишите динамику действия колхицина.
Колхицин начинает действовать в первые 12 часов, пик противовоспалительного
эффекта достигает через 24-48 часов.
24. Каков основной путь выведения колхицина из организма?
Хота колхицин и метаболизируется, он в основном выводится почками в конъю-
гарованной форме.
25. Подвергается ли колхицин кишечно -печеночнойрециркуляции?
Да. Это вещество метаболизируется в печени и может реабсорбироваться в
кишечнике из желчи.
26. Сравните период полураспределения и время терапевтического
эффекта колхицина.
Период полураспределения очень мал: от 3 до 5 минут. Полхпсриод же
терапевтического эффекта колхицина может достигать 21 часа, а при нарушении функции
почек увеличиваться еще больше.
27. С какой целью при подагре применяют нестероидные противовос-
чюшпельные средства?
Эти вещества препятствуют синтезу воспалительных простаноидов, особенно в
лейкоцитах (например, лейкоцитарного пирогена, лейкотриснов), что ослабляет
ВОспаление в пораженных суставах. Нестероидные противовоспалительные среда-
*& снижают и стимуляцию болевых исмиелинизированных нервных волокон.
Меньшая тем самым сустав! 1ые боли.
*8. Обсудите применение кортикостероидов при подагре.
Кортикостероиды (например, преднизон, кортизон, дсксаметазоп) стабилизиру-
адгМембрану лейкоцитов и уменьшают выделение медиаторов воспаления, таких,
^факторы хемотаксиса. Это ослабляет воспаление и тормозит миграцию лейко-
* в поражешгую область, что усиливает противовоспалительный эффект.
226
ЛЕЧЕНИЕ ПОДАГРЫ
29. Можно ли при подагре применять опиоидные аналгетики?
Да. Хотя эти вещества не обладают противовоспалительным эффектом и не явля-
ются лечебными средствами в прямом смысле слова, их можно использовать дт,
уменьшения боли в суставах.
IV. ДИУРЕТИКИ И АНТИДИУРЕТИКИ
Патриция К Энтони
21. ДИУРЕТИКИ
1. Опишите механизм действия «петлевых» диуретиков.
«Петлевые» диуретики ингибируют натрий/калий/2-хлоридный котранспор-
тер в восходящей части петли Генле. В результате натрий (и окружающий его слой
воды) задерживается в фильтрате, что увеличивает потерю жидкости. «Петлевые»
диуретики угнетают также реабсорбцию канальцевой жидкости в мозговое
вещество почек.
2. Опишите феномен «отмывания мозгового вещества почек» «петле-
вьти» диуретиками.
В норме концентрация осмотически активных веществ в почечном
интерстиций нарастает от коркового вещества к почечным сосочкам, создавая
концентрационный градиент. Это способствует постепенному
концентрированию фильтруемой мочи по мере ее движения по нисходящему колену петли
Генле. Концентрационный градиент поддерживается активностью прямых
сосудов (vasa recta), которые выносят соли из интерстиция, окружающего
восходящее колено петли Генле, обеспечивая пассивный транспорт воды из
нисходящего ее колена. Поскольку «петлевые» диуретики, ингибируя транспорт
ионов натрия и калия, уменьшают попадание солей в интерстиций восходящего
колена, прямые сосуды захватывают меньшее их количество и осмоляльность
плазмы в этих сосудах снижается. Это усиливает реабсорбцию воды из интер-
сгициальной ткани вокруг нисходящего колена петли Генле, что
свидетельство насыщении ткани водой. При этом ткань становится менее насыщенной
солями, или «промытой».
3. Как влияет «отмывание мозгового вещества почек» на диурез?
В норме из-за осмотического градиента в интерстиций почечный фильтрат, пе-
Р^ещаясь вниз по нисходящему колену петли Генле, концентрируется. При
насыщении интерстициальной ткани водой концентрационный градиент исчезает, и
Фильтрат становится менее концентрированным. Это приводит к увеличению объе-
мочи и снижению осмоляльности фильтрата.
/• Опишите влияние «петлевых» диуретиков на экскрецию ионов калия.
**Нгибирование этими веществами натрий/калий/2-хлоридного котранспор-
J; пРиводит к задержке в фильтрате не только ионов натрия, но и калия, кото-
в Норме реабсорбируется. Таким образом, «петлевые» диуретики дозозависи-
228
ДИУРЕТИКИ
мо снижают уровень ионов калия в сыворотке, что может потребовать его восп
нения, особенно при длительном применении диуретиков.
5. Обсудите эффективность «петлевых» диуретиков.
Эти вещества очень эффективны. Они значительно увеличивают объем мочи и
могут приводить к дегидратации организма и потере им электролитов.
6. Объясните чрезмерную потерю ионов калия под влиянием «петле-
вых» диуретиков.
Потеря ионов калия под влиянием «петлевых» диуретиков объясняется не только
их начальным ингибирующим действием на Na+/K+/2Q" котранспортер, но и тем
что острое падение уровня ионов калия в плазме стимулирует секрецию альдосгеро-
на, что приводит к дополнительной потере этого иона.
7. Опишите влияние «петлевых» диуретиков на концентрацию ионов
в плазме.
«Петлевые» диуретики усиливают выведение ионов бикарбоната, натрия,
водорода, магния и кальция, а также аммониевых и фосфатных ионов. Степень потери того
или иного иона несколько варьирует в зависимости от применяемого диуретика.
8. Как влияют «петлевые» диуретики на рН плазмы?
Увеличивая потери иона водорода, эти вещества способствуют развитию
системного алкалоза. Алкалоз более вероятен при применении фуросемида,
поскольку это вещество может также влиять на активность карбоангидразы.
9. Опишите побочные эффекты «петлевых» диуретиков.
«Петлевые» диуретики в зависимости от дозы могут обратимо повреждать слух.
Наблюдается также повышение уровня мочевой кислоты в крови, гипомагниемия
и гипонатриемия.
10. Связываются ли «петлевые» диуретики с белками плазмы?
Да. Эти вещества связываются белками более чем на 90%.
11. Сравните активность буметанида (буфенокса), торсемида и фУ'
росемида.
Из этих трех веществ наибольшей активностью обладает буметанид. Он в 5 Ра3
активнее фуросемида. Торсемид активнее фуросемида в 3-4 раза.
12. Опишите влияние буметанида на цАМФ.
Предполагается, что буметанид тормозит образование цАМФ в клетках поче4'
ных канальцев. Это может изменять процессы реабсорбции
ДИУРЕТИКИ
229
/ г Опишите влияние бумепшнида, фуросемида и торсемида на хлор-
^каналы.
Буметанид и торсемид в той или иной степени блокируют хлорные каналы. Это
гюиводит к снижению реабсорбции ионов натрия и хлора и более выраженному ди-
^^гическому эффекту по сравнению с действием фуросемида, который,
по-видимому, не блокирует хлорные каналы.
14. Сравните интервалы между приемами торсемида, буметанида и
фуросемида.
Торсемид действует существенно дольше, и поэтому его применяют 1 раз в сутки,
тоща как другие «петлевые» диуретики используют дважды в сутки.
15. Влияет ли торсемид на почечный кровоток?
Нет. Торсемид не влияет ни на почечный кровоток, ни на скорость клубочковой
фильтрации. Это отличает его действие от действия фуросемида и буметанида,
которые увеличивают почечный кровоток
16. Опишите влияние торсемида нареабсорбцию солей.
Торсемид снижает реабсорбцию ионов натрия и калия, но влияет и на реабсорб-
цию бикарбоната и ионов кальция. Этот эффект непостоянен и может зависеть от
угнетения реабсорбции ионов хлора.
11. Какова продолжительность действия фуросемида?
Фуросемид действует в течение 2-3 часов. Его выведение зависит от сохранности
почечной функции. Поэтому при патологии почек фуросемид действует длительнее.
18. Опишите значение канальцевой секреции фуросемида.
Фуросемид секретируется в просвет канальцев и действует с их внутренней
стороны. Поэтому канальцевая секреция этого вещества — необходимое условие
его эффекта.
19. Обсудите выведение фуросемида.
До 90% фуросемида плазмы выводится с мочой в неизмененном виде; 10%
подвернется метаболическим превращениям.
20. Сравните фармакокинетику буметанида и фуросемида.
Буметанид всасывается в желудочно-кишечном тракте более полно, чем
фуросемид A00% и примерно 60% соответственно), а также в большей степени
подергается метаболическим превращениям — в неизмененном виде выводится с
м°Чой не более 60% буметанида.
230
ДИУРЕТИКИ
21. Опишите взаимодействие фуросемида с гентамицином.
Гентамицин, аминогликозидный антибиотик, повреждает слух, оказывая токсии
ское действие на восьмую пару черепномозговых нервов. Ототоксичность фуро
мида связана с обезвоживанием структур внутреннего уха. Таким образом, эти вещ *
ства (или группы веществ) усиливают токсическое влияние друг друга и их
совместное применение должно быть исключено.
22. Каковы последствия введения «петлевых» диуретиков при подагре}
«Петлевые» диуретики обостряют течение подагры, поскольку попадают в
просвет канальцев через систему экскреции органических кислот. Так как мочевая
кислота транспортируется в канальцы той же системой, возникает конкуренция за
транспортер. В результате в плазме повышается уровень и мочевой кислоты и
диуретиков. Точно так же «петлевые» диуретики препятствуют канальцевой секреции про
бенецида, применяемого при подагре с лечебной целью.
23. Почему на практике редко используют этакриновую кислоту?
Это вещество действует слабее других «петлевых» диуретиков и обладает высокой
ототоксичностью.
24. Опишите механизм действия тиазидных диуретиков.
Тиазиды тормозят транспорт ионов хлора в начальных отделах дистальных
канальцев. Это приводит к снижению реабсорбции ионов натрия и воды.
2$. Опишите влияние тиазидов на скорость клубочковой филътращт*
Вызываемое увеличение концентрации ионов натрия в дистальных канальцах по
механизму отрицательной обратной связи оказывает угнетающее действие на
уровне клубочков, что приводит к снижению скорости клубочковой фильтрации.
26. Можно ли применять тиазиды у больных с нарушенной функцией
почек?
У таких больных снижение скорости клубочковой фильтрации под влиянием
тиазидов может оказаться полезным, поскольку при этом уменьшается нагрЯк
на функцию фильтрации.
21. Вызывают ли тиазидные диуретики потерю ионов калия?
Да. Эти вещества опосредованно увеличивают уровень альдостерона. ч ^
приводит к потере ионов калия. Кроме того, большая концентрация ионов
трия в дистальных отделах нефрона повышает активность механизма натр
калиевого обмена и тем самым обусловливает дополнительную потерю ио
калия.
ДИУРЕТИКИ
231
28 Опишите побочные эффекты тиазидиых диуретиков.
^й другие диуретики, тиазиды могут вызывать гипокэлиемию, гипонатриемию,
хлоремию, ГИпомагниемию, гипокальциемию, повышать содержание мочевой
слоты в крови, нарушать толерантность к глюкозе, приводить к обезвоживанию
ганизма и изменять липидный профиль. Тиазиды могут также способствовать фо-
10ССнсибилизации.
29. Как тиазидные диуретики выводятся из организма?
Главным образом с мочой.
30. Опишите взаимодействия тиазидов с другими лекарственными
средствами.
Тиазиды повышают уровень глюкозы в крови натощак и в связи с этим
взаимодействуют с веществами, применяемыми при сахарном диабете II типа (такими, как ди-
азоксид и производные сульфонилмочевины). Гипокалиемический эффект
тиазидов может усиливать токсичность гликозидов наперстянки и кортикостероидов
(усиленная потеря ионов калия). Поскольку тиазиды выводятся через систему
экскреции органических кислот, они могут нарушать элиминацию ионов лития и
снижать эффективность средств, применяемых при подагре. Ионообменные смолы свя-
зываюттиазиды и снижают их всасывание, а нестероидные противовоспалительные
средства препятствуют опосредованным простагландинами эффектам тиазидных
диуретиков (например, вазодилатации).
31. Опишите влияние тиазидных диуретиков на уровень ионов
кальция вмоче.
Тиазиды усиливают действие паратиреоидного гормона на реабсорбцию
кальция в дистальных канальцах почек Таким образом, содержание ионов кальция в мо-
чеуменыиается. На этом эффекте основано лечебное и профилактическое
применение тиазидов при мочекаменной болезни.
32. Следует ли назначать «петлевые» диуретики или тиазиды паци-
е9т*вм с аллергией к сульфаниламидным препаратам?
Нет. Эти вещества, имеющие сульфаниламидную структуру, у таких пациентов мо-
v*вызывать аллергические реакции.
ИНГИБИТОРЫ КАРБОАНГИДРАЗЫ
***• Опишите механизм действия диакарба (ацетазоламида).
Диакарб ингибирует активность карбоангидразы в проксимальных канальцах по-
Это дозозависимо уменьшает образование бикарбоната Поскольку карбоангидра-
^^Ялизирует образование бикарбоната из воды и двуокиси углерода, блокада актив-
232
ДИУРЕТИКИ
ности этого фермента сохраняет воду и ССЬ в просвете канальцев. С02 липофапьн
легко проникает через стенки канальцев, а объем мочи увеличивается за счет воды.
34. Являются ли ингибиторы карбоангидразы сильными диуретин
ми? Объясните.
Нет. Эти вещества представляют собой слабые диуретики, отчасти потому. чт0
они действуют в самом начальном отделе нефрона. Вода из этого отдела проходит
по всемO нефрону и подвергается реабсорбции во многих его участках.
35» Когда применяют диакарб (ацетазоламид)?
Диакарб — слабый диуретик. Его применяют, в частности, при глаукоме, так как он
уменьшает продукцию в внутриглазной жидкости, а также при метаболическом
алкалозе Ингибиторы карбоангидразы могут применяться при кислородном
голодании («горной болезни»), поскольку, увеличивая экскрецию бикарбоната, они \-мень-
шают щелочную реакцию крови, а также при некоторых видах судорог.
36. Опишите побочные эффекты ингибиторов карбоангидразы.
Защелачивание мочи, вызываемое ингибиторами карбоангидразы, способствует
повышению в ней содержания ионов кальция и фосфата, что увеличивает опасность
камнеобразования в почках. Кроме того, потеря бикарбоната может вызвать гипер-
хлоремический метаболический ацидоз и чрезмерную потерю ионов калия. В
больших дозах или у больных с нарушением функции почек ингибиторы
карбоангидразы влияют на ЦНС, оказывая седативное действие и вызывая парестезии.
37. Объясните, почему диакарб (ацетазоламид) противопоказан при
циррозе печени.
Усиленное выведение бикарбоната повышает рН мочи и снижает экскрецию
ионов аммония. Это может играть роль в патогенезе печеночной энцефалопатии.
КАЛИЙСБЕРЕГАЮЩИЕ ДИУРЕТИКИ
38. Опишите механизм действия амилорида.
Амилорид ингибирует натрий-калиевую АТФазу в дистальных извитых кана*
цах. Это препятствует реабсорбции ионов натрия и обмет7 его на ионы калия.
приводит к задержке в организме именно ионов калия. Поскольку ионы натрия
водятся с мочой вместе с гидратирующим их слоем, диурез возрастает.
39. Опишите действие амилорида в проксимальных канальи^*-
В поксимальных почечных канальцах амилорид угнетает обмен ионов на V
на ионы водорода, что приводит к накоплению ионов натрия в моче и уме,1Ь
ее кислую реакцию.
ДИЖЕТИКИ
233
40 Являетсялн амцлоРи^ сильным диуретиком?
Нет Диуретическая активность калийсберегающих диуретиков весьма слаба. По-
*тмУОНИ используются главным образом в сочетании с диуретиками,
усиливающими экскрецию ионов калия.
41. Как выводится амилорид из организма?
Амилорид экскретируется как с мочой, так и с калом, преимущественно в
неизмененном виде.
42. Связывается ли амилорид с белками плазмы?
В небольшой сгепени. Лишь 23% вещества присутствует в плазме в связанном с ее
белками виде.
43. Почему амилорид назначают больным, получающим гликозиды
наперстянки?
Амилорид уменьшает степень гипокалиемии, вызываемой сердечными гли-
козидами. Поскольку7 сердце крайне чувствительно к гипокалиемии, амилорид
препятствует нарушениям деятельности сердца, вызываемых сердечными гли-
козидами.
44. Показан ли амилорид больным, получающим дигоксин вместе с
препаратами калия?
Нет. Калийсберегающие диуретики нельзя применять вместе с добавками
препаратов калия.
45. Опишите механизм действия триамтерена.
Это вещество стабилизирует мембрану клеток дистальных почечных каналь-
Цев,тормозя обмен ионов натрия мочи на ионы калия сыворотки. Таким образом,
ионы калия сохраняются в организме, а ионы натрия (и вода) выводятся.
*? Постоянно ли проявляется калийсберегающий эффект триамтерена?
Нет. Это вещество способствует задержке ионов калия при экскреции больших
количеств, но при минимальных потерях ионов калия, напротив, ослабляет
его задержку.
7- Сравните продолжительность эффектов триамтерена и амилорида.
РИамтерен действует 12-16 часов, тогда как амилорид — не менее 24 часов.
'Мепшболизируется ли триамтерен в организме?
Известен по меньшей мерс один его активный метаболит.
234
ДИУРЕТИКИ
49- Опишите механизм действия спироиолактона.
Спиронолактон — конкурентный антагонист альдостерона. Он связывается с г*
цепторами альдостерона и препятствует активации белковых каналов, обмениваю
щих ионы натрия на ионы калия в дистальных отделах почечных извитых канальце
и в собирательных трубках. Это усиливает экскрецию ионов натрия и задерживает
ионы калия в организме.
50. Эффективен ли спиронолактон при любых состояниях, требую-
щих применения калийсберегающих диуретиков?
Нет. Это вещество действует лишь при повышенном уровне альдостерона.
51- Применяется ли спиронолактон в диагностических целях?
Да. Это вещество используют в диагностике первичного альдостеронизма.
52. Можно ли использовать спиронолактон в качестве антигипер-
тензивного средства?
Нет. Это вещество эффективно главным образом при сердечной
недостаточности и асците, связанном с циррозом печени.
53- Опишите преимущества использования спироиолактона при
сердечной недостаточности.
Показано, что добавление спироиолактона к обычной терапии тяжелой
сердечной недостаточности снижает смертность и улучшает качество жизни
больных.
54. Что применяют при отеках, связанных с почечной
недостаточностью?
В таких случаях средством выбора являются «петлевые» диуретики. При
низкой скорости клубочковой фильтрации (< 30 мл/мин) тиазиды практически
неэффективны, а диакарб и калийсберегающие вещества могут усугублять гипер-
калиемию.
ОСМОТИЧЕСКИЕ ДИУРЕТИКИ
55- Опишите механизм действия маннита (маннитола).
Маннит — спирт группы Сахаров — фильтруется в почках и выводится в
измененном виде. В его структуре (рис. 39) присутствует 6 гидроксильн ^
групп, каждая из которых способна связывать молекулу воды. Таким образ J
это вещество гигроскопично.
ДИУРЕТИКИ
235
Рис. 39. Маннит
56. Как действует маннит (маннитол)?
Молекула маннита способна связать больше, чем шесть молекул воды. Связанная
вода при прохождении по нефрону не реабсорбируется. Это обеспечивает сильный
диурез.
57» Объясните действие осмотических диуретиков на концентриро-
ванностьмочи.
Молекулы маннита не транспортируются через стенки узкой части колена петли
Генле. Поэтому связанные молекулы воды также не проникают в почечный интер-
стиций. Нарушение механизма реабсорбции воды в определенной степени
обезвоживает интерстициальную ткань почек.
58. Почему маннит (маннитол) противопоказан при сердечной
недостаточности?
Осмотические диуретики быстро увеличивают объем внеклеточной жидкости,
таккак внутриклеточная вода поступает во внеклеточное пространство. Нарастание
объема внеклеточной жидкости увеличивает преднагрузку на сердце и растяжение
желудочков, что усугубляет сердечную недостаточность и приводит к отеку легких.
59. Какие побочные эффекты часто возникают при использовании
ятншпа (маннитола)?
Из-за вызываемого маннитом повышения внутричерепного давления часто
возникает головная боль, тошнота и рвота. Без приема жидкости в адекватном количе-
^ может также развиться тяжелая дегидратация организма.
22. СРЕДСТВА ЛЕЧЕНИЯ НЕСАХАРНОГО ДИАБЕТА И
СИНДРОМА НЕАДЕКВАТНОЙ СЕКРЕЦИИ
АНТИДИУРЕТИЧЕСКОГО ГОРМОНА (СНСАДГ)
/. Опишите виды несахарного диабета и их патогенез.
Несахарный диабет может иметь нейрогенное происхождение. В его основе
лежит нарушение функции гипоталамус/задняя доля гипофиза, сопровождающееся
недостаточной секрецией антидиуретического гормона (АДГ). Эта форма
несахарного диабета поддается лечению фармакологическими средствами. Несахарный
диабет можег быть и нефрогенным. В этих случаях дефект локализуется на уровне
рецепторов АДГ или механизмов трансдукции гормонального сигнала. Возможности
лекарственной терапии при такой форме заболевания ограничены, поскольку
невозможно повысить активность АДГ в отсутствие функционирующих рецепторов.
2. Опишите использование десмопрессина в терапии нейрогенного
несахарного диабета.
Десмопрессин представляет собой аналог вазопрессина (АДГ), действующий
продолжительнее эндогенного гормона. Он связывается с рецепторами АДГ в дисталь-
ных почечных канальцах и, активируя их, приводит к реабсорбции воды.
3. Как вводят десмопрессин?
Десмопрессин эффективен при приеме внутрь, но может вводиться также интра-
назально или парентерально.
4. При каком из вышеуказанных способов введения десмопрессин
начинает действовать наиболее поздно?
Позднее всего начинает действовать препарат при приеме внутрь, так как при
таком способе введения десмопрессин всасывается хуже и медленнее, чем при интра-
назальном введении (когда он всасывается прямо в капилляры слизистой оболочки
носа) или при парентеральном введении, которое обеспечивает высокую
биодоступность и быстрое начало его действия.
5. Каковы преимущества интраназального введения десмопресс^
при несахарном диабете?
Десмопрессин, введенный интраназально, действует длительнее и вызыв
меньше побочных эффектов.
6. Применяется ли энтеральная форма десмопрессина при нес№ У
ном диабете? г
Нет. Эту форму применяют при гемофилии А и болезни фон Виллебранда I 1
СРЩСТВАЛЕЧЕНИЯ САХАРНОГО ДИАБЕТА И СИСАДГ 237
7 Опишите влияние десмопрессина на внутренние факторы сверты-
Десмопрессин в большей степени, чем вазопрессин, увеличивает содержание
шхоъг VIII и активатора плазминогена в крови.
8. Влияет ли десмопрессин на экскрецию ионов натрия и калия?
Нет. Концентрации ионов натрия и калия в сыворотке, равно как и скорость
экскреции этих ионов, не изменяются.
% Сравните действие десмопрессина и вазопрессина на уровень АКТГ
etpom.
8 отличие от вазопрессина, десмопрессин не повышает уровень АКТГ или
кортизона в крови.
10. Сравните вазоконстрикторные эффекты десмопрессина и
вазопрессина.
Десмопрессин обладает гораздо более слабым действием на гладкую
мускулатуру сосудов и при его введении вазоконстрикция менее выражена, чем при
введении вазопрессина.
//. Опишите влияние десмопрессина на функцию тромбоцитов.
Десмопрессин может вызывать агрегацию тромбоцитов.
12. Какая доля интраназально вводимой дозы десмопрессина
всасывается в кровь?
Всего лишь 10-20%.
13* Какова продолжительность действия десмопрессина?
Этот параметр непостоянен. Эффект может длиться от 5 часов до 20 часов, а затем
быстро прекращается.
W. Опишите эффекты десмопрессина у людей, злоупотребляющих
^Р* и спиртными напитками.
кофе, и алкоголь увеличивают диурез и тем самым противодействуют влия-
Десмопрессина, ослабляя его терапевтический эффект.
*• Опишите применение липрессина.
м ИпРессин — лизин-вазопрессин — практически не влияет на сосуды. Его при-
Ют интраназально при несахарном диабете.
238 СРЕДСТВА ЛЕЧЕНИЯ САХАРНОГО ДИАБЕТА И СНСАДГ
16. Опишите взаимодействие карбамазепина и хлорпропамида с л
прессином.
Эти вещества потенцируют эффект АДГ, а значит, и липрессина.
17. Сравните действие вазопрессина, липрессина и десмопрессина ш
гладкую мускулатуру.
Вазопрессин обладает значительной констрикторной активностью. Липрессини
десмопрессин влияют на гладкую мускулатуру гораздо слабее.
18. Объясните механизм действия вазопрессина.
Вазопрессин активирует аденилатциклазу и увеличивает продукцию цАМФ. Это
приводит к ферментативному фосфорилированию каналов в мембране клеток
собирательных трубок, что и обусловливает реабсорбцию воды из нефрона.
19. Опишите влияние вазопрессина на уровень кортизона.
Вазопрессин увеличивает содержание АКТГ в крови, что приводит к повышению
уровня кортизона.
20. Можно ли вводить вазопрессин внутрь?
Нет. Будучи пептидом, это вещество разрушается панкреатическими
ферментами.
21. Обладает ли вазопрессин длительным периодом «полужизни»?
Нет. Период его «полужизни» составляет 10-20 минут.
22. Опишите фармакокинетику вазопрессина.
Это вещество не связывается с белками плазмы и экскретируется с мочой
преимущественно в неизмененном виде.
23. Назовите противопоказания к применению вазопрессина.
Поскольку это вещество действует на сосуды, а также быстро увеличивает ооъ-
ем внеклеточной жидкости, при стенокардии, сердечной недостаточности, ише-
мической болезни сердца, тромбозах или мигренях его следует применять
большой осторожностью. Не исключено, что вазопрессин, обладая способно ^
тью сокращать гладкую мускулатуру, может обострять и течение бронхиальн
астмы.
24. Каковы признаки вызываемой вазопрессином интоксикации воО
Симптомы интоксикации водой включают апатию, сонливость, спутанность
знания, головную боль, анурию и увеличение массы тела. При применений в
прессина необходимо тщательно контролировать появление этих признаков-
СРЕДСТВА ЛЕЧЕНИЯ САХАРНОГО ДИАБЕТА И СНСАДГ 2 39
25- Вызывает ли вазопрессин сокращения матки?
да. Он влияет на всю гладкую мускулатуру Его применение может также вызывать
понос, сокращения матки и усиление перистальтики кишечника.
26. Можно ли использовать тиазидные диуретики при несахарном
диабете?
да, хотя их применение при этом заболевании пока не одобрено
соответствующим ведомством США (Департаментом по контролю за качеством пищевых
продуктов, лекарственных и косметических средств). Увеличение концентрации
ионов натрия в жидкости дистальных канальцев включает отрицательную
обратную связь с клубочками, в результате чего скорость клубочковой фильтрации
уменьшается.
СРЕДСТВА, ПРИМЕНЯЕМЫЕ ПРИ СИНДРОМЕ НЕАДЕКВАТНОЙ
СЕКРЕЦИИ АНТИДИУРЕТИЧЕСКОГО ГОРМОНА
27. Опишите применение демеклоциклина.
Демеклоциклин — тетрациклиновый антибиотик, применяемый главным
образом именно при СНСАДГ
28. Каков механизм действия демеклоциклина при СНСАДГ?
Демеклоциклин блокирует влияние АДГ на реабсорбцию воды в дистальных
канальцах и собирательных трубках и тем самым увеличивает диурез.
29. Сразу ли начинает действовать демеклоциклин?
Нет. Его действие может проявиться лишь через 5 суток после начала лечения.
30. Как долго сохраняется эффект демеклоциклина после отмены
препарата?
Эффект демеклоциклина может сохраняться в течение почти 6 суток после отме-
41,1 препарата.
3 J. Эффективныли другие тетрациклины в терапии СНСАДГ?
Нет. Демеклоциклин — единственное эффективное вещество этой группы.
***• Опишите всасывание демеклоциклина.
**сасьшание демеклоциклина обратно пропорционально его дозе. Демекло-
н Ин> как и все тетрациклины, образует в тонком кишечнике хелатные
сведись я с Двухвалентными ионами (например, Са2 , Mg2 и Fe2 ), что снижает вса-
ание этих антибиотиков.
240 СРЕДСТВА ЛЕЧЕНИЯ САХАРНОГО ДИАБЕТА И СНСАДГ
33- Опишите распределение демеклоцитина.
Демеклоциклин быстро распределяется в жидких средах организма, включая це.
реброспинальную жидкость Из-за его способности образовывать хелатные связи г
двухвалентными ионами, он концентрируется в тканях с высоким содержанием
кальция и железа (например, в зубах, костях и печени).
34. Расскажите о периоде «полужизни» демеклоцитина.
Поскольку это вещество поступает' в кишечно-печеночную рециркуляцию, оно
задерживается в организме на длительный срок Демеклоциклин экскретируется в
основном почками и поэтому период его «полужизни» в старости и у лиц с
нарушенной функцией почек удлиняется.
35. Объясните последствия совместного применения демеклоцитина
и карбамазепина или имизина (имипрамина).
Карбамазепин и трициклические антидепрессанты, равно как фенотиазины, опи-
оиды и барбитураты, могут вызывать гипонатриемию, усугубляющую гипонатрие-
мический эффект демекяоциклина.
36. Как влияет карбамазепин на периодичность использования
демеклоцитина?
Карбамазепин уменьшает период «полужизни» демеклоциклина.
3 7. Опишите побочные эффекты демеклоциклина.
К ним относятся умеренные изменения функции ЦНС: головная боль, тошнота и
рвота. При внутривенном введении больших доз может иметь место падение
артериального давления, сопровождающееся рефлекторной тахикардией. Чрезмерно
большие дозы могут вызывать судороги.
38. Возникают ли побочные эффекты при приеме демеклоциклш^
внутрь?
Сколько-нибудь заметных побочных эффектов не наблюдалось.
39. Опишите применение препаратов лития при СНСАДГ.
Ионы лития ослабляют способность нефрона концентрировать мочу, вследств*
чего развивается легкий нефрогенный несахарный диабет.
V. СРЕДСТВА ДЛЯ ОБЩЕЙ
И МЕСТНОЙ АНЕСТЕЗИИ
Патриция К. Энтони и К Эндрю Пауэре
~~\_ 23. СРЕДСТВА ДЛЯ НАРКОЗА
/. Опишите стадии угнетения ЦНС при ингаляционном наркозе.
•Стадия I: аналгезия, сонливость, затем амнезия.
•Стадия II: наиболее опасная стадия наркоза; наблюдаются сильные
непроизвольные сокращения мышц, дыхание становится нерегулярным, может развиться
делирий. Иногда возникает рвота, недержание мочи и кала. Применяемые средства
должны обеспечивать быстрый переход стадии I в стадию III, уменьшая
продолжительность стадии И.
* Стадия III (хирургический наркоз): на этой стадии достигается достаточная для
выполнения хирургических операций степень наркоза (общей анестезии); вначале
восстанавливается регулярное дыхание, но при угнетении центров продолговатого
мозга дыхательная активность полностью исчезает.
• Стадия IV: спонтанное дыхание отсутствует; угнетение вазомоторных центров
продолговатого мозга приводит к сосудистому коллапсу. Без искусственной
поддержки дыхания и кровообращения наступает смерть (рис. 40).
аналгезия
аналгезия/наркоз
стадия!
стадия II возбуждение (нежелательная фаза)
стадия III стадия хирургического наркоза
стадиям угнетение центров кома и смерть
продолговатого мозга
Рис.40.
• Наблюдаются ли последовательные стадии угнетения ЦНС только
^«ведении больного в наркоз?
^ В обратном порядке они проявляются и при выходе из наркоза.
242
СРЕДСТВА ДЛЯ НАРКОЗА
3. Определите понятие «минимальная альвеолярная концентрация»
объясните значение этого параметра.
Минимальная альвеолярная концентрация (МАК) — это та наименьшая концент
рация средства для ингаляционного наркоза в альвеолярном воздухе, при котород
регистрируется фармакологический эффект. Высокая МАК для данного средства
означает необходимость применения большего его количества для наркоза (общей
анестезии), тогда как средства с низкой МАК позволяют получить тот же эффект при
использовании меньшего их количества.
4. Каково значение коэффициента распределения кровь/газ?
Этот показатель характеризует липофильность применяемого средства для
наркоза. Чем выше коэффициент, тем хуже оно смешивается с водой и тем более оно липо-
фильно. Так как ЦНС содержит большое количество липидов, более липофильное
средство будет быстрее проникать в нее и быстрее начнет действовать. Коэффициент
кровь/газ позволяет предвидеть и скорость выхода из наркоза: чем выше
коэффициент, тем вещество хуже растворяется в крови и тем быстрее исчезнет его эффект.
5. Насколько велик объем распределения средств для ингаляционного
наркоза?
Эти средства разносятся кровью и поэтому поступают главным образом в органы
с хорошим кровоснабжением, такие, как сердце и печень. Хуже снабжаемые кровью
ткани, такие, как мышечная и жировая, накапливают меньшее количество
соответствующих веществ.
6. Как выводятся из организма средства для ингаляционного наркоза?
В основном через легкие с выдыхаемым воздухом.
7. Опишите влияние продолжительности наркоза на время выхода
из него.
При длительном наркозе вещество в большей степени накапливается в жировой
ткани, мышцах и коже. Эти ткани медленно высвобождают примененное средство.
что увеличивает время выхода из наркоза. Поэтому вещества с низким
коэффициентом распределения могут обладать парадоксальным эффектом: время выхода из
наркоза при их использовании окажется большим. При кратковременном наркозе
время выхода из него пропорционально коэффициенту распределения кровь/газ ДЛ*
данного вещества (чем оно липофильнее, тем быстрее пациент выйдет из наркоза)-
8. Опишите влияние ингаляционного наркоза на головной мозг.
Средства для ингаляционного наркоза, как правило, угнетают метаболическ*
процессы в головном мозге. В силу сосудорасширяющей активности таких среД^
перфузия мозга увеличивается.
СРЕДСТВА ДЛЯ НАРКОЗА
243
р. Какое наркотическое средство преимущественно используется в
Папской хирургии?
фгоротан (галотан).
10. Обсудите влияние фторотана (галотана) на
сердечно-сосудисто систему
фторотан снижает минутный объем сердца, среднее артериальное давление и ча-
(догу генерации импульсов в синусном узле, т.е. частоту сердечных сокращений.
11. Какое средство для наркоза обладает минимальным угнетающим
действием на сердце и не образует токсических метаболитов?
Энфлуран.
12. Является ли энфлуран средством выбора в детской хирургии?
Нет. У детей он может вызывать судороги.
15. Какое средство для ингаляционного наркоза с малой
продолжительностью действия может вызывать мегалобластическую анемию?
Азота закись. Очень высокая липофильность этого газа и его способность
связываться с гемоглобином могут обусловливать снижение транспорта
кислорода.
14. Опишите токсическое влияние метоксифлурана на почки.
При метаболизме метоксифлурана образуются неорганический фтор, фторид и
Щавелевая кислота. Они выделяются с мочой и могут повреждать почки.
15. Каков механизм действия этомидата?
Это вещество усиливает ГАМКергические влияния в ЦНС.
16. Опишите применение этомидата для наркоза.
Этомидат применяют для вводного наркоза и поддержания наркоза, а также в
качестве дополнительного средства при использовании азота закиси.
17. Какова длительность действия этомидата?
Этомидат быстро начинает и столь же быстро прекращает действовать. Таким
образом, продолжительность его эффекта невелика.
'& Можно ли использовать этомидат у больных с заболеваниями
<*рдца?
Да. Этомидат обладает минимальным угнетающим действием на сердце и дыхание.
244
СРЕДСТВА ДЛЯ НАРКОЗА
19. Почему одномоментное введение тиопентал-натрия обеспечила
етлишь очень кратковременный наркоз?
Тиопентал-натрий быстро перераспределяется из головного мозга в периферй.
ческие ткани.
20. Сравните эффекты тиопентал-натрия и пропофола.
Пропофол — средство для наркоза небарбитуратной структуры, который
вызывает наркоз столь же быстро, что и тиопентал-натрий, но при его применении время
выхода из наркоза в 10 раз меньше, чем при использовании тиопентал-натрия.
21. Обсудите действие пропофола при рвоте.
Пропофол обладает противорвотным действием.
22. Связывается ли пропофол с белками плазмы?
Да (на 95-99%).
23» Опишите метаболизм и экскрецию пропофола.
Пропофол метаболизируется цитохромом Р450 и образует конъюгаты с глюкуро-
новой кислотой, которые выводятся с мочой.
24. Сравните эффекты метогекситала и тиопентал-натрия.
Метогекситал действует и прекращает действовать быстрее, чем
тиопентал-натрий. Его активность почти вдвое выше активности тиопентал-натрия, но
возбуждение при выходе из наркоза оказывается б(лыиим, чем при использовании
тиопентал-натрия.
25- Насколько быстро действует метогекситал?
Сон возникает уже в первые 30 секунд после появления метогекситала в плазме.
" 24. МЕСТНОАНЕСТЕЗИРУЮЩИЕ СРЕДСТВА
/, Опишите общий механизм действия местноанестезирующих
средств.
Эти вещества связываются с натриевыми каналами с внутренней стороны мемб-
оаны возбудимых клеток (например, нейронов, кардиомиоцитов) (рис. 41) и дозоза-
вйсимо препятствуют проникновению ионов натрия в клетки, стабилизируя
мембраны и снижая их проницаемость.
вещество вещество* вещество вещество— вещество
возбудимая
клетка и
мембраны
Рис.41.
2. Изменяют ли местные анестетики потенциал покоя?
В терапевтических дозах эти вещества слабо влияют на мембранный
потенциал покоя.
3. Как связана эффективность вещества с егорКа ирН среды?
Значение рН среды влияет на активность вещества. Чтобы вещество проникло в
клетку и связалось с натриевыми каналами с цитоплазматической стороны, оно
Должно находиться в неионизированной форме (см. уравнение Хендерсона—Хас-
сельбалха, гл. 1 раздела «Общая фармакология»). Чем более ионизировано вещество,
^ оно менее активно, те. для достижения максимального эффекта приходится
вводить большие его дозы.
4- Опишите влияние воспаления на активностьместных анестетиков.
Вещество, представляющее собой слабое основание с высоким рКа (например,
кокаин) в кислой среде (т.е. там, где имеется воспаление или инфекция), должно
^но ионизироваться и поэтому действует лишь в высокой дозе.
*• Какие факторы влияют на скорость возникновения эффекта ме-
^ы* анестетиков?
Как правило, чем меньше размеры молекул и больше липофильность вещества,
быстрее наступает его эффект.
вещество
вещество
246
М11СТНОАНАСТЕЗИРУЮЩИЕ СРОДСТВА
6. Опишите природные токсины, препятствующие действию мест.
ных анестетиков.
Таким эффектом должны обладать токсины, взаимодействующие с натриевыми
каналами и способствующие току ионов натрия, например тетродотоксин (яд рыбы
футу) и яд скорпиона.
1. Опишите влияние местных анестетиков на важнейшие органы и
ткани.
Эти вещества могут оказывать сильное влияние на многие органы и системы,
особенно возбудимые, такие, как нервная система и сердце. Наибольшие изменения
возникают в проведении импульсов по немиелинизированным волокнам сердца, пре-
ганглионарных парасимпатических нервов и аксонам ноцицептивных нейронов
(волокна С-типа).
8. Какие факторы ограничивают системное всасывание местных
анестетиков?
Всасывание этих веществ зависит от степени связывания с тканевыми белками, от
места инъекции (те степени его васкуляризации) и от свойств конкретного вещесгва.
Я Почему местные анестетики часто используются вместе с
сосудосуживающими средствами?
Местные анестетики часто вводят вместе с веществами, которые вызывают
местное сужение сосудов (например, с адреналином) и ограничивают поступление
местного анестетика в системный кровоток Это дает двоякий положительный
эффект* 1) ограничивает влияние местного анестетика на функцию отдаленных
возбудимых тканей и 2) обеспечивает сохранение большей концентрации
анестетика в месте инъекции, что повышает его эффективность.
10. На какие две основные группы делятся местноанестезирующМ
средства?
На сложные эфиры и амиды.
//. Опишите метаболизм местноанестезирующих средств из груп'
пы сложных эфиров (эстеров).
Эти вещества быстро разрушаются псевдохолинэстеразами плазмы.
12. Объясните возникновение аллергических реакций наместные
анестетики.
Аллергические реакции наблюдаются при введении веществ из группы сложнь^
эфиров, которые распадаются в организме до производных парааминобензоин
кислоты.
МЕСТНОАНАСГЕЗИРУЮЩИЕ СРЕДСТВА
/47
/3. Какова длительность действия веществ из группы сложныхэфиров?
Поскольку псевдохолинэстеразы действуют очень быстро, период «полужизни» и
яродолжительность действия таких веществ очень малы.
14. Какметаболизируются местные анестетики амидного типа?
Эти вещества разрушаются печеночным цитохромом Р450 в печени. Поэтому
при ее патологии период их «полужизни» удлиняется.
15. Всели вещества амидного типаметаболизируются с одинаковой
скоростью?
Нет. Прилокаин распадается очень быстро, тогда как бупивакаин — медленно.
Этидокаин, лидокаин и мепивакаин занимают в этом отношении промежуточное
положение.
16. Насколько быстро и длительно действует бупивакаин?
Это вещество начинает действовать быстрее, чем другие аналогичные средства, и
его эффект длится дольше.
17. Одинаково ли действует бупивакаин на все чувствительные
нервные волокна?
Нет. На волокна, проводящие болевые стимулы, он действует дольше, чем на
другое. Поэтому аналгезирующий эффект этого вещества имеет б(лыиую
продолжительность, чем анестезирующий.
18. Опишите влияние бупивакаина на мышечную ткань.
Бупивакаин дозозависимо расслабляет мускулатуру. При эпидуральном введении
или проводниковой анестезии в малых дозах бупивакаин вызывает частичную
релаксацию мышц. Эффект нарастает с дозой вещества, и при введении в большой
дозе (например, при использовании 75%-ного раствора) наступает полная релаксация
мускулатуры.
19. Сравните периоды «полужизни» бупивакаина у взрослыхлиц и
новорожденных.
У новорожденных период «полужизни» бупивакаина значительно больше, чем у
^Рослых (8 и 3,5 часа соответственно).
20. Сопровождается ли спинальная анестезия этидокаином расслаб-
J*eH**&nмускулатуры?
Этидокаин, применяемый для перидуральной анестезии, вызывает выраженную
0каду двигательных нервов и расслабление мускулатуры.
248
МЕСТНОЛИЛСТЕЗИРУЮЩИЕ СРЕДСТВА
21. Сравните эффекты лидокаина имепивакаина.
Лидокаин сильнее расширяет сосуды, чем мепивакаин. Кроме того, лидокаин
начинает действовать позднее, но его эффект сохраняется дольше.
22. Сравт1теэлиминациюмепивакаинаувзроа1ыхлщиноворожденнь^
В организме взрослых лиц это вещество разрушается цитохромом Р450, а также
экскретируется с мочой в неизмененном виде. Новорожденные же не способны
выводить мепивакаин в неизмененной форме, и он должен в б(лыией степени
подвергаться метаболическим превращениям. Поэтому период его «полужизни»
оказывается существенно большим.
23. Какая связьмежду бупивакаипом иропивакаином?
Эти вещества являются стереоизомерами. Бупивакаин — это S-изомер, а ропива-
каин — D-изомер.
24. Какие преимущества применения ропивакаина на фоне
заболеваний сердца?
Ропивакаин обладает меньшей аритмогенной активностью, чем бупивакаин.
Кроме того, он хуже расстворяется в липидах и выводится быстрее, что может
определять меньшую частоту побочных эффектов.
25. Молено ли вводить ропивакаин внутривенно?
Нет. Внутривенное введение должно быть исключено.
26. Почему для местной анестезии в стоматологической практике
выбирают именно прилокаин?
Местная анестезия в стоматологической практике часто используется перед инва-
зивными вмешательствами, и поскольку прилокаин расширяет сосуды в меньшей
степени, чем другие местные анестетики (например, лидокаин), используют именно его
Однако это вещество обезболивает пульпу лишь кратковременно (на 10-15 минут)-
у/. СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА МЫШЕЧНУЮ И
КОСТНУЮ ТКАНИ
Патриция К Энтони
25. СРЕДСТВА, РАССЛАБЛЯЮЩИЕ СКЕЛЕТНУЮ
МУСКУЛАТУРУ (МИОРЕЛАКСАНТЫ)
1. Объясните механизм расслабление мышц под влиянием
деполяризующих мышечных релаксантов.
Эти вещества поддерживают постоянную деполяризацию мембран мышечных
клеток. Без реполяризации постсинаптической мембраны нервно-мышечных
синапсов мышцы не стимулируются, и их сокращения не происходит.
2. Существует ли антидот при передозировке таких веществ, как
дитилин (сукцинилхолин)?
Нет. Необходимо проводить общие поддерживающие мероприятия.
3. Объясните механизм расслабления мышц под влиянием антидепо-
Щшзующих блокаторов.
Эти вещества конкурируют с ацетилхолином за связь с рецепторами и тем самым
являются конкурентными антагонистами н-холинорецепторов.
4. Укажите последовательность расслабления мышц при применении
тпшдеполяризующих курареподобных средств?
Мышцы расслабляются в определенной последовательности (соответственно
размерам волокон). Первыми расслабляются те, которые осуществляют тонкие
Движения (мелкие волокна), затем мышцы конечностей, мышцы спины и грудной
клетки и, наконец, диафрагма. Эти эффекты зависят от дозы вводимого вещества.
Установление мышечного тонуса происходит в обратном порядке: первыми
Останавливаются крупные группы мышц, а уже затем группы мышц, связанных
Мелкими движениями (например, мимическая мускулатура, глазодвигательные
Мь«пцы и т.п.).
*• Опишите действие центральных миорелаксантов.
#ги вещества вызывают расслабление мышц, действуя на уровне ствола головно-
Мозга. Это может быть связано с блокадой афферентных путей или с угнетением
НтРов регулирующих функции ЦНС
250 СРЕДСТВА, РАССЛАБЛЯЮЩИЕ СКЕЛЕТНУЮ МУСКУЛАТУРУ
6. Назовите миорелаксанты центрального действия.
К ним относятся баклофен, каризопродол, хлорзоксазон и циклобензаприн.
7. Назовите единственный деполяризующий миорелаксант, разре.
шейный к применению в США.
Дитилин.
8. Приведите примеры антидеполяризующихмиорелаксантов.
К антидеполяризующим миорелаксанам относят атракурий, доксакурий, namcv-
роний, тубокурарин, мивакурий и метокурин.
Я Назовите вещества, оказывающие прямое расслабляющее влияние
на волокна скелетных мышц.
К таким веществам относится дантролен, а также большинство бензодиазепинов
(например, диазепам, лоразепам).
10. Какие миорелаксанты эффективны при мышечных спазмах, сея-
занных с поражением головного или спинного мозга?
Миорелаксанты прямого действия, например дантролен. Центрально
действующие вещества при этом малоэффективны.
/ /. Опишите механизм действия дантролена.
Дантролен уменьшает выход кальция из саркоплазматического ретикулума
клеток, что сказывается на сопряжении возбуждения и сокращения и сопровождается
расслаблением скелетных мышц.
12. Обладает ли дантролен выраженным действием на
сердечнососудистую систему?
Нет. В клетках гладкой мускулатуры и миокарда содержание
саркоплазматического ретикулума невелико и поэтому эффект дантролена в этих тканях выражен слаоо
13. Каков основной побочный эффект дантролена?
Дозу этого вещества ограничивает его токсическое действие на печень.
14. Опишите механизм действия баклофена.
Баклофен считается агонистом ГАМК. Баклофен снижает афферентную акти
ность на уровне спинного мозга, уменьшая высвобождение глютаминовой и аспар
гиновой кислот, и уменьшает степень активации а-мотонейронов. Кроме того, о*-
лофен, особенно в больших дозах, угнетает и некоторые функции ЦНС. Его супР'
пинальные эффекты вносят определенный вклад в расслабление мышц.
СР1ЩСТВА, РАССЛАБЛЯЮЩИЕ СКЕЛЕТНУЮ МУСКУЛАТУРУ 2 51
/5. Опишите механизм действия циклобензаприна.
Полагают, что эффект циклобензаприна связан со стимуляцией центральных а2-
лдпенорецепторов и соответствующим снижением активности норадреналина.
Однако последние данные указывают на роль блокады серотониновых 5-НТ2-рецепто-
оов в расслаблении мышц под влиянием циклобензаприна.
16. Опишите механизм действия хлорзоксазона.
Хлорзоксазон, по-видимому, повышает активность кальцийзависимых калиевых
каналов, приводя к гипополяризации спинальных и супраспинальных нейронов.
Зго сопровождается снижением частоты разрядов а-мотонейронов и ослаблением
мышечных спазмов.
17. Опишите влияние хлорзоксазона на печень.
Хлорзоксазон способен повреждать печень. Частота его гепатотоксических
эффектов значительно возрастает при совместном применении с парацетамолом
(ацетаминофеноном).
ДЕПОЛЯРИЗУЮЩИЕ МИОРЕЛАКСАНТЫ
18. Объясните физиологическую реакцию на начальную дозу
деполяризующих миорелаксантов.
Вначале наблюдаются фасцикуляция отделных групп волокон мыщц. Это связано
стем, что начальные дозы таких веществ вызывают деполяризацию скелетных мышц
и тособствуют сопряжению возбувдения с сокращением. Однако затем мембрана
мышечных клеток остается деполяризованной и дальнейшего сопряжения между
возбуждением и сокращением не происходит. В результате мышцы расслабляются.
19. Опишите время возникновения и продолжительность действия
wmmuua (сущинилхолина).
Дитилин начинает действовать быстро: нервно-мышечный блок развивается уже
Через 60 секунд. Соответственно и длительность его эффекта невелика — около
5-Ш минут.
20. Как элиминирует дитилин (сукцинилхолин) из организма?
Сукцинилхолин быстро разрушается тканевыми холинэстеразами.
*1. Применяется ли дитилин (сукцинилхолин) в педиатрической
****»пике?
олько в чрезвычайных случаях, так как он часто нарушает сердечный ритм При
Применении у детей наблюдались даже случаи остановки сердца
252 СРЕДСТВА, РАССЛАБЛЯЮЩИЕ СКЕЛЕТНУЮ МУСКУЛАТУРУ
АНТИДЕПОЛЯРИЗУЮЩИЕ МИОРЕЛАКСАНТЫ
22. Сравните действие рокурония и дитилина (сукцинилхолина).
Рокуроний начинает действовать столь же быстро, что и дитилин, но его действие
продолжается существенно дольше.
23. Объясните побочные эффекты тубокурарина.
Это вещество вызывает выброс большого количества гистамина.
Возникающая вазодилатация сопровождается падением артериального давления.
Уменьшение венозного возврата приводит к снижению минутного объема сердца
Кроме того, тубокурарин блокирует никотиновые рецепторы в симпатических
ганглиях.
24. Опишите продолжительность действия тубокурарина.
Действие препарата в начальной дозе продолжается примерно 1,5 часа.
Последующие дозы вызывают более длительные эффекты.
25* Угнетает ли мивакурий функции сердечно-сосудистой системы?
Мивакурий не обладает прямым действием на сердце, но, вызывая резкий выброс
гистамина, может значительно снижать артериальное давление.
26. Объясните влияние панкурония на сердце.
Панкуроний блокирует м-холинорецепторы и может увеличивать частоту
сердечных сокращений. При использовании панкурония в обычных дозах этот эффект
выражен в минимальной степени.
21. Влияет ли панкуроний на вегетативные ганглии?
Нет.
28. Сравните действие панкурония и пипекурония (ардуана).
Пипекуроний структурно сходен с панкуронием, но действует дольше (до 2
часов). Он на 20-50% активнее панкурония и лишен свойственного последнему
отрицательного влияния на сердечно-сосудистую систему.
29. Сравните активность доксакурия и панкурония.
Доксакурий в 2,5-3 раза активнее панкурония.
30. Какой из антидепатризующихмиорелаксантов обладает на**00
лее кратковременным действием?
Мивакурий. Продолжительность его действия не превышает 30 минут.
СРЕДСТВА, РАССЛАБЛЯЮЩИЕ СКЕЛЕТНУЮ МУСКУЛАТУРУ 253
3/. Какова продолжительность действия атракурия?
дтракурий относят к средствам с промежуточной продолжительностью действия.
Период его «полужизни» составляет 20 минут.
32. Опишите взаимодействие атракурия с общими анестетиками.
Используемые общие анестетики могут влиять на активность и
продолжительность действия атракурия. Если в сочетании с ним применяют энфлуран или изо-
флуран, активность атракурия возрастает и продолжительность нервно-мышечной
блокады увеличивается на 35%.
26. СРЕДСТВА, СОКРАЩАЮЩИЕ ГЛАДКУЮ
МУСКУЛАТУРУ. АНАЛОГИ ПРОСТАГЛАНДИНОВ
/. Что такое динопростон?
Динопростон — синтетический препарат природного простагландина Е;.
2. В каких целях применяют динопростон?
Это вещество используют для прерывания беременности. Его можно
применять также для стимуляции родовой деятельности.
3. Опишите влияние динопростона на шейку матки.
Динопростон вызывает расслабление шейки матки.
4. Как элиминирует динопростон?
Около 95% поступившего в кровь вещества метаболизируется при первом
прохождении через легкие.
5. Опишите противопоказания к применению динопростона.
Поскольку динопростон вызывает сокращение гладкой мускулатуры, он
противопоказан при сосудистой патологии, сахарном диабете, артериальной гипер-
тензии и бронхиальной астме.
6. Что такое мизопростол?
Мизопростол — аналог простагландинов, применяемый при язвенной болезни
желудка и двенадцатиперстной кишки. Его используют также для стимуляции
родовой деятельности.
СРЕДСТВА, СТИМУЛИРУЮЩИЕ СОКРАЩЕНИЯ МАТКИ
7. Опишите применение метилэргометрина (метилэргоновина).
Метилэргометрин стимулирует сокращения матки и применяется при ее
послеродовой атонии, для стимуляции отхождения плаценты и при послеродовом
маточном кровотечении.
8. Вызывает ли окситоцин сокращения матки на ранних стадиях о
ременности?
В терапевтических дозах — нет. Сокращения могут возникать лишь при исполь
вании вещества в очень больших дозах.
СРЕДСТВА, СОКРАЩАЮЩИЕ ГЛАДКУЮ МУСКУЛАТУРУ 255
о Опишите цели и способы введения окситоцина.
Это вещество вводят парентерально для индукции родовой деятельности и
остановки послеродового кровотечения, а также интраназально для стимуляции
лактации.
10. Применяют ли окситоцин внутрь?
Нет. Панкреатические ферменты (трипсин и химотрипсин) разрушают
окситоцин в двенадцатиперстной кишке.
11. Можно ли вводить окситоцин внутривенно капельным путем?
Нет. Его введение в большом объеме воды может привести к водной интоксикации.
12. Обсудите влияние окситоцина на артериальное давление.
Окситоцин сокращает гладкую мускулатуру сосудов, что может привести к
повышению артериального давления, особенно при введении вещества в больших дозах.
Этому вначале предшествует снижение артериального давления.
15. Опишите влияние окситоцина на артериальное давление в
условиях ингаляционного наркоза.
В условиях ингаляционного наркоза окситоцин может вызвать резкое снижение
артериального давления.
14. Какова роль эстрогенов в фармакологическом действии окситоцина?
Эффекты окситоцина зависят от уровня эстрогенов в сыворотке. Это связано с
тем, что эстрогены индуцируют синтез окситоциновых рецепторов.
15* Опишите длительность реакции матки на введение окситоцина.
После внутривенного введения окситоцина сокращения матки продолжаются
примерно в течение 1 часа, а после внутримышечного — 2-3 часа.
16. Какметаболизируется окситоцин?
Окситоцин разрушается окситоциназой, которая продуцируется плацентой
% по-видимому регулирует уровень окситоцина в матке. Окситоциназа не
действует на окситоцин, присутствующий в плазме, который разрушается в печени и
почках.
17. Опишите аллергические реакции на окситоцин.
^ реакции могут проявляться очень сильными сокращениями матки, приво-
Щими к ее разрыву У особо чувствительных пациентов может развиться и
аналитический шок.
256 СРЕДСТВА, СОКРАЩАЮЩИЕ ГЛАДКУЮ МУСКУЛАТУРУ
18. Опишите побочные влияния окситоцина на сердце.
Окситоцин может нарушать ритм сердца, также снижать минутный объем, велел
ствие своих сосудистых эффектов (уменьшения венозного возврата и артериальной
гипертензии). В условиях ингаляционного наркоза действие окситоцина на сердце
усиливается.
19* Опишите возможное влияние окситоцина на плод.
Усиление маточных сокращений при родах может привести к травмам
головного и спинного мозга у плода. Прямое действие окситоцина может вызывать у плода
сердечные аритмии, желтуху и кровоизлияния в сетчатку
АЛКАЛОИДЫ СПОРЫНЬИ
20. Опишите общие свойства алкалоидов спорыньи.
Помимо стимулирующего действия на матку, эти вещества являются частичными
агонистами а-адренорецепторов, равно как и рецепторов дофамина и серотонина.
Они также ингибируют обратный нейрональный захват норадреналина. Разные
вещества этой группы обладают перечисленными эффектами в неодинаковой степени.
21. Опишите свойства дигидроэрготамина.
Дигидроэрготамин — слабый антагонист серотонина, но обладает выраженной
способностью блокировать а-адренорецепторы. Это вещество вызывает
преимущественно сужение вен.
22. Опишите влияние дигидроэрготамина на емкостные сосуды.
Дигидроэрготамин повышает тонус емкостных сосудов сильнее, чем резистив-
ных. Поэтому он увеличивает венозный возврат к сердцу и препятствует
депонированию крови в венах.
23. Опишите возможные осложнения, связанные с влиянием
дигидроэрготамина на сердце.
Дигидроэрготамин может вызывать спазм коронарных сосудов с тяжелыми
последствиями, такими, как стенокардия, инфаркт миокарда, желудочковая тахикар
дия, фибрилляция и смерть. Все это может иметь место при инъекциях препарата.
не при его интраназальном применении.
24. Каковы общие симптомы отравления препаратами спорыньи*
Отравление этими веществами характеризуется резким сужением периферй
ких сосудов, что сопровождается болями в конечностях, миалгией, чувством он •
ния и покалывания в пальцах рук и ног, цианозом и/или похолоданием конечно
СРЕДСТВА, СОКРАЩАЮЩИЕ ГЛАДКУЮ МУСКУЛАТУРУ 2 57
2$. Какие из алкалоидов спорыньи являются преимущественными аго-
flHdiuwu дофаминовых рецепторов?
Каберголин и бромокриптин. Эти вещества применяют при гиперпролактинемии.
26. Сравните действие каберголина и бромокриптиш при гиперпро-
лактинемии,
Каберголин подавляет секрецию пролактина эффективнее, чем бромокриптин, и
дучше переносится больными. Кроме того, более длительный период «полужизни»
карбеголина позволяет применять его два раза в неделю, тогда как бромокриптин
приходится принимать несколько раз в сутки.
27. СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА МИНЕРАЛИЗАЦИИ
КОСТНОЙ ТКАНИ
/. Объясните механизм действия бисфосфонатов (например, аленд.
роната, ризедроната).
Бисфосфонаты поглощаются остеокластами и угнетают их активность, приводя к
гибели этих клеток (рис. 42). В результате резорбция костей тормозится.
каллагеповыи
матрикс
остеокласт
Рис. 42. Минерализация костной ткани. Показаны костный матрикс
(коллаген/протеогликан), остеобласты (минерализация костей) и остеокласты
(резорбция костей в ответ па снижение уровня кальция в крови)
2. Опишите влияние высокой дозы алендроната.
Высокие дозы алендроната угнетают минерализацию костной ткани.
3. Как влияет алендронат на соли кальция и образование гидроксш*'
пошита?
Аяендронат связывает соли кальция и препятствует образованию гидроксиапап
та Таким образом, тормозится как костеобразование, так и резорбция костной ткан •
4. Оказывает ли алендронат постоянное действие на остеокласт
Нет. Для поддержания остеокластов в угнетенном состоянии алендронат пр* -
дится вводить постоянно.
5. Зависит ли действие алендроната от уровня эстрогенов?
Нет. Показано, что алендронат значительно повышает минеральную плоп
кости у женщин с постменопаузным остеопорозом.
остеобласт
кровь
СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА МИНЕРАЛИЗАЦИЮ КОСТНОЙ ТКАНИ 259
& Тормозит ли алендронат катаболизм костного матрикса?
Ля, Это вещество замедляет не только резорбцию кости, но и распад коллагена.
7. Обсудите биодоступность алендроната»
Биодоступность этого вещества весьма невелика (менее 1%). Причем при
одновременном приеме пищи или кислых напитков (например, кофе или
лимонного сока) его всасывание может падать до нуля. Поскольку алендронат
связывается с ионами кальция, одновременный прием двухвалентных ионов
(например, ионов кальция, магния) связывает это вещество в кишечнике и снижает его
доступность.
8. Каков период «полужизни» алендроната?
Период «полужизни» алендроната в плазме составляет примерно 8 часов, так как
это вещество быстро связывается с костной тканью. Период полуэлиминации равен
приблизительно 3 суткам. Однако после связывания алендроната с костной тканью
период его «полужизни» в организме превышает 10 суток
9* С какой целью применяется кальцитонин?
Кальцитонин снижает активность остеокластов и скорость кругооборота
костной ткани при болезни Педжета.
/0. Сравните кальцитонин лосося и человека.
Кальцитонин, получаемый из лососевых рыб, гораздо более активен и
действует дольше, чем кальцитонин, выделяемый из ткани щитовидной железы
человека.
П. Влияет ли кальцитонин на периферические проявления болезни
йеджета?
Да. При введении кальцитонина уменьшаются нарушения слуха и симптомы со
^роны сердца и нервной системы.
Ю. Вводят ли кальцитонин внутрь? Объясните.
Нет. Кальцитонин — это пептид и в желудочно-кишечном тракте разрушается.
*3. Каков период «полужизни» кальцитонина?
'фиинтраназальном или парентеральном введении период «полужизни»
кальцита колеблется приблизительно от 40 минут до 1 часа.
'«. Что такое кальцитриол?
^альцитриол — высокоактивный аналог витамина D^ (рис 43), применяемый при
РИчном гипопаратиреозе и остеомаляции.
260 СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА МИНЕРАЛИЗАЦИЮ КОСТНОЙ ТКАНИ
ПТГ ^ q++ ^ витамин D3 (кишечник)
Рис. 43. Значение активированного витамина D и ПТГ для всасывания кальция
15. Опишите механизм действия кальцитриола при остеомаляции и
остеопорозе.
Кальцитриол способствует реабсорбции кальция в почках и усиливает
опосредованное рецепторами всасывание ионов кальция и фосфора в кишечнике.
16. Опишите механизм действия этидроната.
Этидронат действует как эндогенный пирофосфат, угнетая резорбцию костной ткани.
/ 7. Подвергается ли этидронат ферментативному разрушению?
Нет. В отличие от эндогенных пирофосфатов он устойчив к действию ферментов.
18. Опишите использование этидроната при болезни Педжета.
Этидронат присоединяется к кристаллам гидроксиапатита, препятствуя их рост}'и
растворению.
19> Как действуют агонисты эстрогенов при остеопорозе?
Эстрогены и близкие к ним анаболические стероиды увеличивают костную
плотность, главным образом, за счет костного матрикса.
20. Что такое лазофоксифен?
Лазофоксифен — частичный агонист эстрогенных рецепторов, увеличивают1*1
костную плотность.
21. В чем преимущество использования частичных агонистов эсп1Р°
генных рецепторов? ^
Частичные агонисты эстрогенных рецепторов лучше воспроизводят Усп0
нормальной физиологической среды. Поскольку в их действии присутствует и «и
гонистический компонент, частота побочных эффектов может уменьшаться
витамин D3 (кишечник)
птг,
ПТГ витамин D3 (кровь)
витамин D
витамин D3
(кожа)
околощитовидная
железа
СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА МИНЕРАЛИЗАЦИЮ КОСТНОЙ ТКАНИ 261
22. Способствуют ли такие частичные агонисты эстрогенных рецеп-
0>ров, каклазофоксифен, развитию рака молочной железы илиматки?
Благодаря антагонистическому компоненту в действии этих веществ они обладают
крайне незначительной способностью индуцировать эстрогензависимые опухоли.
23. Что такоералоксифен?
Ралоксифен — селективный модулятор эстрогенных рецепторов,
принадлежащий к группе бензотиофена.
24. Опишите рецепторную избирательность ралоксифена.
Ралоксифен избирательно стимулирует эстрогенные рецепторы в костях, а в
тканях репродуктивной системы (например, в молочных железах и матке) действует
как антагонист этих рецепторов.
25» Какова биодоступность ралоксифена?
Абсолютная биодоступность этого вещества крайне низка (около 1%), что
объясняется его быстрым связыванием с остатками глюкуроновой кислоты.
26. Что такое ризедронат?
Ризедронат — вещество группы пиридинил-бисфосфонатов, активно
угнетающее резорбцию костной ткани.
27. Сравните влияния ризедроната и других бисфосфонатов на
резорбцию костей.
Ризедронат обладает большей активностью в отношении резорбции костной
ткани, чем этидронат, клодронат, памидронат или алендронат.
28. При каких заболеваниях применяют ризедронат?
Применение ризедроната одобрено при болезни Педжета, а также при постмено-
паузном и кортикостероидном остеопорозе.
29. Влияет ли ризедронат на минерализацию костной ткани?
Нет. Он действует преимущественно на функцию остеокластов.
30. Каким уникальным действием на остеокласты обладает ризедро-
«од»?
Ризедрошт вызывает апоптоз остеокластов.
3 J. Сравните действие тамоксифегш и ралоксифена при остеопорозе.
^ти вещества по-разному действуют на а- и (J-подвиды эстрогенных рецепторов.
^Моксифен, и ралоксифен угнетают резорбцию костей и ослабляют эстрогенную
262 СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА МИНЕРАЛИЗАЦИЮ КОСТНОЙ ТКАНИ
стимуляцию ткани молочных желез. Однако тамоксифен в отличие от ралоксифена
стимулирует ткань эндометрия и может способствовать развитию рака матки.
32. Применяются ли эстрогены при лечении остеопороза?
Нет. Эстрогены применяются главным образом профилактически.
VII. ЛЕЧЕНИЕ БОЛИ И ВОСПАЛЕНИЯ
Патриция К Энтони, К. Эндрю Пауэре иАрвинд Кагиап
^28. НЕСТЕРОИДНЫЕ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ
СРЕДСТВА (НСПВС)
I. Опишите механизм действия НСПВС.
НСПВС ослабляют боль и воспаление, угнетая синтез ПГ Механизм действия
НСПВС в основном заключается в ингибировании циклооксигеназы (ЦОГ) (рис 44).
арахидоновая кислота (клеточные мембраны)
тромбоксаны 1 простациклины
ПГАДСДДНитд.
Рис. 44. Схема синтеза простагландинов.
2. Является ли парацетамол (ацетаминофеи) истинным НСПВС?
Нет. Это вещество не обладает противовоспалительным действием.
3. Обсудите различия между ЦОГ-1 иЦОГ-2.
ЦОГ-1 образуется во всех тканях и контролирует превращение арахидоновой
Зелоты в ПГС2 — первый этап синтеза простаноидов. Изофермент ЦОГ-2
синтезируется в почках, костях, мозге и тканях репродуктивной системы, а также в
некоторых опухолях. Синтез ЦОГ-2 индуцируется различными медиаторами воспаления
^Например, интерлейкинами и перекисными радикалами), тогда как ЦОГ-1 образу-
^ в физиологических условиях.
*• Какие НСПВС специфически угнетают ЦОГ-1?
Индомегацин, пироксикам и кислота ацетилсалициловая (аспирин).
простациклины
ПГАДСДДНитд.
тромбоксаны
цог
ПГG2
264 НЕСТЕРОИДНЫЕ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ СРЕДСТВА
5. Обсудите специфичность ингибирующего действия ибупрофена
напроксена и диклофешка (ортофена) на ЦОГ
Они не обладают специфичностью действия и ингибируют обе изоформы фермат
6. Какие НСПВС специфически ингибируют ЦОГ 2?
Целекоксиб и рофекоксиб. Мелоксикам, набумегон и этодолак обладают
некоторой специфичностью по отношению к ЦОГ-2, но все же сохраняют высокую
активность и по отношению к ЦОГ-1.
7. Опишите действие простых конкурентов субстрата ЦОГ.
Эти вещества действуют в качестве конкурентных ингибиторов фермента, которые
связываются с ним, но относительно быстро диссоциируют из образующегося
комплекса. К ним относятся ибупрофен, напроксен, пироксикам и сулиндак
8. Опишите действие веществ, считающихся длительно
действующими ингибиторами ЦОГ
Эти вещества вызывают конформационные изменения молекул ЦОГ, прочно
связываясь с ними. ПоэтомO они действуют дольше простых конкурентов. К ним
относятся диклофенак, флубипрофен, индометацин и меклофенамат.
9. Какое нестероидное вещество необратимо инактивируетЦОГ?
Кислота ацетилсалициловая (аспирин). Это вещество необратимо ацетилирует
фермент, что полностью лишает его активности
10. Каким образом НСПВС снижают повышенную температуру теш9
Эти вещества тормозят синтез ПГЕ2, который «перенастраивает» гипоталамичес-
кие механизмы терморегуляции на повышение температуры
11. Объясните, каким образом парацетамол (ацетаминофен)
снижает повышенную температуру тела?
Парацетамол действует прямо на гипоталамические регуляторные центры
12. Опишите метаболизм парацетамола (ацетаминофена).
Парацетамол метаболизируется системой цитохрома Р4зо в печени, а затем образ}
ет конъюгаты с глюкуроиовой кислотой Промежуточные соединения (например. т^к
сический метаболит N-ацегил-п-бензохинонимин) соединяются и с серной кислое •
13. Опишите токсическое действие парацетамола (ацетаминоу*
на) на печень.
Гепатотоксичность парацетамола связана с образованием его метаболита N-*11
тил-п-бензохинонимина Малые дозы парацетамола (применяемые, например у
НЕСТЕРОИДНЫЕ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ СРЕДСТВА 2б5
ровной боли) не оказывают вредного влияния на печень, так как при этом
образуйся лишь небольшое количество токсического метаболита, быстро инактивирую-
щегося в печени восстановленным глутатионом. Однако частое применение
препарата или высокие его дозы обусловливают образование большого количества
токсического метаболита, и запасов восстановленного глутатиона не хватает для его
инактивации. В резул ьтате происходит повреждение печени
14. Расскажите об «аллергии» на кислоту ацетилсалициловую (аспирин).
Этот феномен не является истинной аллергией и характерен не только для
кислоты ацетилсалициловой. Он возникает из-за торможения синтеза простаноидов в
легких, обладающих бронхолитическим действием. У восприимчивых лиц
ингибиторы синтеза ПГ уменьшают образование не только провоспалительных
простаноидов, но и тех, которые поддерживают проходимость дыхательных путей.
Повышенная чувствительность к ингибиторам синтеза ПГ проявляется спазмом бронхов и
затруднением дыхания. Это может быть связано с приемом повышенных доз НСПВС,
частым использованием таких веществ или одновременным использованием
нескольких НСПВС (например, напроксена с ибупрофеном).
15- Все ли НСПВС обладают одинаковой активностью в отношении
разных процессов (например, все ли они в равной степени угнетают
функцию тромбоцитов)?
Нет. Эффекты этих веществ имеют разную тканевую специфичность.
16. Опишите возможное влияние ингибиторов ЦОГ на функцию почек.
Простациклины (ПГЕ2) вызывают расширение сосудов, а также стимулируют
секрецию ренина. Таким образом, они увеличивают почечный кровоток Торможение
синтеза простациклинов под влиянием больших доз НСПВС может приводить к
нарушению функции почек
17. Какие отрицательные изменения со стороны почек наблюдаются
Ф» введении НСПВС?
НСПВС способны вызывать задержку ионов натрия и калия в организме, острую
почечную недостаточность, интерстициальный нефрит и нефропатию
15. Опишите влияние НСПВС на родовую деятельность.
ПГ стимулируют сокращение гладкой мускулатуры матки Поэтому введение
nulBC может нарушать родовую деятельность.
*9. Опишите положительный эффект ибупрофена при стенокардии.
Ибупрофеп обладает стабилизирующим действием на мембраны лизосом Это
°собствует защите кардиомиоцитов при ишемии
266 НЕСТЕРОЩНЫЕ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ СРЕДСТВА
20. Опишите механизм снижения болевой чувствительности под ащ.
яниемНСПВС.
ПГ сенсибилизируют болевые рецепторы, а угнетение синтеза ПГ
сопровождается снижением чувствительности этих рецепторов.
21. Какое НСПВС повышает опасность острого алкогольного
отравления?
Кислота ацетилсалициловая.
22. Обсудите всасывание кислоты ацетилсалициловой.
Кислота ацетилсалициловая хорошо всасывается в желудке (слабокислое
соединение не диссоциирует в кислой среде).
23. Вткой формеутшширу&псяш&юпшаиргшлштцгьювт (аспирин)?
Кислота ацетилсалициловая всасывается эпителиальными клетками желудка и
затем деацетилируется, превращаясь в кислоту салициловую, которая и является
активным началом.
24. Связывается ли кислота ацетилсалициловая (аспирин) с белками
плазмы?
Да. Она связывается с альбумином сыворотки (и ацетилирует его).
25- Опишите метаболизм и элиминацию кислоты ацетилсалицило-
вой (аспирина).
В печени кислота ацетилсалициловая быстро соединяется с остатками глю-
куроновой кислоты, образуя полярный метаболит, который выводится с
мочой.
26. Выводится ли кислота ацетилсалициловая (аспирин) через
почечную систему секреции органических кислот?
Да. Тем самым она конкурирует с другими органическими кислотами в процессе
секреции и элиминации.
21. Опишите влияние кислоты ацетилсалициловой (аспирина) при
подагре.
Конкурируя с мочевой кислотой за систему секреции органических кисло •
кислота ацетилсалициловая ухудшает течение подагры. Такая конкурент
снижает и эффективность противоподагрических средств (например, пр°
нецида), которые должны действовать с внутренней стороны почечных
нальцев.
НЕСТЕРОИДНЫЕ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ СРЕДСТВА 267
28. Обсудите влияние кислоты ацетилсалициловой (аспирина) на
тромбоциты.
Кислота ацетилсалициловая необратимо ацетилирует ЦОГ тромбоцитов, лишая ее
активности. Поэтому прекращается синтез тромбоксана А2, что ослабляет способность
тромбоцитов к агрегации.
29» Обратимо ли влияние кислоты ацетилсалициловой (аспирина) на
тромбоциты?
Нет. Поскольку тромбоциты — это безядерные клетки, они неспособны
синтезировать новый фермент. Эффект кислоты ацетилсалициловой сохраняется до тех пор,
пока не появятся новые тромбоциты, содержащие активную ЦОГ.
30. Почему кислота ацеттсалнциловаяможет вызывать язвы желудка?
Эпителий желудка продуцирует простаноид, защищающий клетки от действия
кислоты. Кислота ацетилсалициловая, всасывающаяся непосредственно через
желудочный эпителий, дозозависимо угнетает синтез этого простаноида. В результате
клетки становятся чувствительными к действию кислоты и при повторных приемах
кислоты ацетилсалициловой могут возникать язвы.
31. Сравните эффекты кислоты ацетилсалициловой (аспирина) в
больших ималых дозах при стенокардии.
В малых дозах кислота ацетилсалициловая угнетает функцию тромбоцитов и
вызывает расширение сосудов. И то, и другое оказывает положительное влияние при
стенокардии. Однако в обезболивающих дозах кислота ацетилсалициловая ингабирует
синтез расширяющих сосуды простациклинов, что уменьшает доставку кислорода к
сердцу и тем самым ухудшает состояние больного.
32. Обсудите противовоспалительные эффекты напроксена.
Напроксен и его натриевая соль обладают высокой противовоспалительной
активностью. Однако противовоспалительный эффект этих веществ проявляется
ие сразу и требует их повторных приемов.
И. Сравните активность ибупрофена и кетопрофена.
Кетопрофен значительно активнее ибупрофена, что позволяет использовать
меньше его дозы.
34. Опишите метаболизм и выведение ибупрофена.
Ибупрофен метаболизируется в печени системой цитохрома Р4зо Затем он
сочиняется с остатками глюкуроновой кислоты и в конъюгированном виде
выводе мочой.
268 НЕСТЕРОИДНЫЕ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ СРЕДСТВА
35. Связываются ли производные пропионовой кислоты (например
кетопрофен) с белками плазмы?
Да. До 99% этих веществ присутствует в плазме в связанном с белками виде.
36. Сравните действие напроксена и его натриевой соли.
Натриевая соль напроксена быстрее всасывается и быстрее достигает пика
концентрации в плазме.
37. Отшштелтнабашлп и лжтттщю напроксена
Эти вещества метаболизируются ферментами печени и экскретируются с мочой.
Примерно 30% введенной дозы превращается в печени в 6-дезметилнапроксен.
Остальное количество выводится в неизмененном виде или в виде глюкуроновых конъюгатов.
38. Что такое сулиндак?
Сулиндак — это «пролекарство». После всасывания он окисляется, образуя
сульфидный метаболит, который и является активным началом.
39. Объясните длительность периода «полужизни» сулиндака.
Сульфидный метаболит этого вещества экскретируется с желчью и поступает в
систему кишечно-печеночной рециркуляции.
40. Способен ли сулиндак вызывать язвы желудка?
Нет. Поскольку в процессе всасывания это вещество неактивно, оно не угнетает
синтез простагландинов в эпителии желудка.
41. Что такое набуметон?
Набуметон — это «пролекарство». После всасывания он превращается в вещества
химически сходное с напроксеном. Поскольку набуметон всасывается в неакгивнои
форме, он оказывает меньшее повреждающее действие на желудочно-кишечный
тракт, чем напроксен или натриевая соль напроксена.
42. Что такое диклофенак (ортофен)?
Диклофенак — противовоспалительное средство, выпускаемое в виде натриевой
(пролонгированное действие) или калиевой соли (быстрое действие). Калиевая соль
применяется при дисменорее, а натриевая — при таких воспалительных заболевз
ниях, как остеоартрит. Диклофенак-натрий выпускается и в виде глазных капсл <
применяемых после удаления катаракты.
43- Опишите всасывание диклофенака (ортофена).
Диклофенак лучше всасывается при приеме с пищей. При приеме натоЩ^к е
всасывание вариабельно.
НЕСТЕРОИДНЫЕ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ СРЕДСТВА 2б9
44. В чем преимущество применения пироксикама?
Пироксикам обладает длительным периодом «полужизни», что позволяет
принимать его 1 раз в сутки.
43. Опишите применение индометацина у недоношенных
новорожденных.
Индометацин используют для ускорения облитерации незаращенного
артериального протока.
46. Стабильна ли динамика концентрации индометацина в плазме?
Нет. Элиминация этого вещества двухфазна, что связано с его кишечно-печеноч-
ной рециркуляцией. Период <<полужизни» исходного вещества составляет
приблизительно 1 час, тогда как его метаболит элиминируется гораздо медленнее (период
«полужизни» от 3 до 11 часов).
41. Опишите элиминацию индометацина.
Примерно 30% вещества выводится с мочой в неизмененном виде и в форме глю-
куронида. Остальная часть экскретируется с желчью.
48. Оказывает ли целекоксиб повреждающее действие на слизистую
оболочку желудка?
Повревдающее действие целекоксиба (например, ульцерогенное действие)
выражено слабо, поскольку защитным эффектом обладают простаноиды,
синтезируемые ЦОГ-1, а целекоксиб избирательно ингибирует ЦОГ-2.
49. Угнетаютли ингибиторы ЦОГ-2 (например, целекоксиб и рофекок-
сиб) функцию тромбоцитов?
Нет. Этот эффектом обладают только ингибиторы ЦОГ-1.
50. Опишите побочные эффекты рофекоксиба и целекоксиба.
Целекоксиб может оказывать сильное повреждающее действие на слизистую
°болочку кишечника. Рофекоксиб в этом отношении менее токсичен.
51. Опишите возможное положительное действие ингибиторов ЦОГ-
* Щщраке толстого кишечника.
Экспрессия ЦОГ-2 в ткани рака толстой и прямой кишки связана с меньшей продол-
ЗКи'гельжхтыо жизни больных. Поэтому введение таких веществ, как целекоксиб и ро-
ТОоксиб, может оказаться полезным при профилактике и/или лечении этих опухолей
52. Каков механизм действия препаратов золота?
Препараты золота, ингибируют активность макрофагов и воспалительную реакцию.
29. СРЕДСТВА СТЕРОИДНОЙ СТРУКТУРЫ И
ИММУНОДЕПРЕССАНТЫ
/. Опишите кратко действие глюкокортикоидов при воспалении.
Глюкокортикоиды подавляют функцию макрофагов, снижают проницаемость
капилляров и блокируют активность местных медиаторов воспаления (рис. 45).
глюкокортикоид
сосудистая
проницаемость
лимфоцит
(угнетение
продукции
антител)
тучная клетка
(снижение выброса
гистамина)
макрофаг (угнетение
фагоцитоза)
Рис.45. Схематическое изображение стабилизирующих мембраны эффектов
глюкокортикоидов
2. Опишите влияние глюкокортикоидов нализосомы.
Глюкокортикоиды, стабилизируя мембраны лизосом, препятствуют их действию
и тем самым угнетают фагоцитарную активность клеток
3. Объясните влияние глюкокортикоидов на функцию лейкоцитов.
Глюкокортикоиды ингибируют выделение лейкоцитами кислых гидролаз, а
также адгезию лейкоцитов к сосудистому эндотелию.
4. Влияют ли глюкокортикоиды на выброс гистамина? Объясните.
Да. Эти вещества стабилизируют мембраны тучных клеток и препятствуют
выделению ими гистамина.
5. Объясните влияние глюкокортикоидов на иммунную систему.
Кортикостероиды стабилизируют мембраны лимфоцитов, снижая продуби11
иммуноглобулинов. Уменьшается и количество лимфоцитов крови, развивает
лимфопения.
арахидонат
ЛЕКАРСТВА СТЕРОИДНОЙ СТРУКТУРЫ И ИММУНОДЕПРЕССАНТЫ 2 71
6. Как влияет введение экзогенных стероидов на надпочечники?
Экзогенно вводимые глюкокортикоиды по механизму отрицательной обратной
связи ингибируют продукцию АКТГ передней долей гипофиза. Это ослабляет
стимуляцию коры надпочечников и приводит к снижению продукции гидрокортизона
(коргизола) и альдостерона.
7. Опишите последствия длительной кортикостероидной терапии.
Основной эффект длительной терапии — атрофия коры надпочечников. Кроме
того, структурное сходство с половыми стероидами (эстрогенами и тестостероном)
может обусловливать снижение эндогенной продукции последних (по механизму
обратной связи), замедление созревания сперматозоидов и развитие импотенции.
8. Обратимо ли влияние длительной терапии кортикостероидами на
половую систему?
Да. Со временем происходит регенерация коркового слоя надпочечников и
восстановление продукции жизнеспособных гамет.
9. Почему дозы вводимых кортикостероидов следует уменьшать
постепенно?
Как отмечено выше, длительная терапия кортикостероидами приводит к
атрофии коры надпочечников. Степень этой атрофии зависит от дозы вводимых
препаратов, и поэтому ее уменьшение обеспечивает возможность постепенной
регенерации коры надпочечников и продукции эндогенного гидрокортизона (кортизола).
10. Обладают ли глюкокортикоиды минералокортикоидной
активностью?
Да. Разные глюкокортикоиды обладают разной минералокортикоидной
активностью (например, в разной степени задерживают ионы натрия в организме и
вызывают отеки).
11. Какие кортикостероиды обладают кратковременным действием?
ГНцрокортизон и преднизон.
12. Опишите побочные эффекты глюкокортикоидной терапии.
Помимо угнетения гипоталамо-гипофизарной оси и атрофии коры
надпочечников, применение этих веществ может сопровождаться разнообразными отрицатель-
^ми последствиями, включая остеопороз, панкреатит, стероидный диабет, катарак-
*У> глаукому, психозы, кандидоз полости рта и другие условно-патогенные
инфекции, иммунодепрессию, бесплодие, прибавку в весе и атрофию кожи. Могут также
Появляться выраженные отеки, особенно на лице, что зависит от степени
минералокортикоидной активности применяемых средств.
272 ЛЕКАРСТВА СТЕРОИДНОЙ СТРУКТУРЫИИММУНОДЕПРЕССАНТЫ
13. Является ли флудрокортизон чистым глюкокортикоидам?
Нет. Это вещество обладает и высокой минералокортикоидной активностью.
14. Сравните активность гидрокортизона, преднизона и бепшметазона
Гидрокортизон сравнительно малоактивен. Бетаметазон обладает высокой актив'
ностью. Преднизон в этом отношении занимает промежуточное положение.
15. Какие особенности химического строения кортикостероидов
определяют их высокую активность?
Как правило, наибольшей активностью обладают фторированные кортикостероиды
16. Опишите активность и продолжительность действия дексаме-
тазона.
Дексаметазон примерно в 10 раз активнее гидрокортизона (кортизола). Он
обладает очень длительным действием.
/ 7. Какое свойство дексаметазона делает его эффективным
средством терапии и профилактики отека мозга?
Дексаметазон в отличие от других стероидов легко проникает в ЦНС. Кроме того.
он является очень активным и длительно действующим кортикостероидом.
18. Что такое алклометазон?
Алклометазон — малоактивный стероид, применяемый местно при дерматите.
19. Что такое амцинонид?
Амцинонид представляет собой высокоактивный фторированный кортикосге-
роид для местного применения.
20. Обсудите применение беклометазона.
Беклометазон — высокоактивный стероид, применяемый ингаляционно при
бронхиальной астме и инфекциях верхних дыхательных путей.
21. Сравните активность беклометазона и кортизона.
Беклометазон примерно в 5000 раз активнее кортизона.
22. Какой кортикостероид считается наиболее активным?
Клобетазол. Его применяют местно и только кратковременно.
23. Что такое клокортолон?
Клокортолон-пивалат — синтетический фторированный кортикостероид Ф^
ней активности, применяемый местно.
ЛЕКАРСТВА СТЕРОИДНОЙ СТРУКТУРЫИИММУНОДЕПРЕССАНТЫ 273
24* Почему при недостаточности коры надпочечников используют
фртизон?
Кортизон обладает не только глюкокортикоидной, но и высокой минералокор-
тикоидной активностью.
2$. Сравните активность дезонида и дезоксиметазона.
Оба эти глюкокортикоида применяются местно. Однако дезонид обладает
относительно малой активностью, тогда как дезоксиметазон — высокоактивное средство.
26. Почему в офтальмологии используют именно флуорометолон?
Флуорометолон — один из немногих кортикостероидов, обладающих
способностью снижать внутриглазное давление. Кроме того, флуорометолон плохо
всасывается в системный кровоток.
21. Как распределяются кортикостероиды, применяемые в
офтальмологии?
Эти вещества всасываются из водянистой влаги глаза и распределяются в
окружающих тканях.
28. Сравните выведение кортикостероидов при их использовании
системно и как средства, применяемые в офтальмологии.
Кортикостероиды применяемый в офтальмологии метаболизируются в
окружающих глаз тканях. Они действуют дольше, так как элиминируют медленнее, чем
системно вводимые стероиды, которые метаболизируются в печени и выводятся с
желчью или мочой.
29. Влияют ли кортикостероиды на синтез ПГ?
Да. Стабилизация мембран под действием этих веществ сопровождается
уменьшением высвобождения арахидоновой кислоты. Тем самым кортикостероиды могут
Дозо-зависимо влиять на продукцию всех простаноидов.
30. Опишите применение хингамина (хлорохина) при проказе.
Хингамин — противомалярийное средство, оказывающее положительное
влияние при нодозной лепроматозной эритеме.
31. Объясните влияние дапсона (диафенилсульфона) и рифампина
(Рифампицина) на иммунную систему.
Эти вещества нейтрализуют эффекты комплемента.
32. Как влияет хингамин (хлорохин) на продукцию ферментов лизосом?
Хингамин подавляет продукцию ферментов лизосом.
274 ЛЕКАРСТВА СТЕРОЩНОЙ СТРУКТУРЫ И ИММУНОДЕПРЕССАНТЫ
33» Объясните влияние хингамина (хлорохина) на иммунную систем*
Хингамин препятствует образованию иммунных комплексов.
34. Влияет ли комбинированная терапия на активность
комплемента?
Да. Одновременное использование многих лекарственных средств приводит к
угнетению системы активации комплемента.
30. ЛЕЧЕНИЕ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЫ
/. Назовите фармакологические средства, эффективные при
бронхиальной астме.
Такими средствами могут быть глюкокортикоиды, м-холиноблокаторы,
антагонисты лейкотриеновых рецепторов и агонисты р2-адренорецепторов.
Положительным эффектом обладают и метилксантины, например, теофиллин.
2. Применяются ли при бронхиальной астме антигистаминные
средства?
Нет. Гистамин — лишь один из медиаторов воспаления и его роль в патогенезе
бронхиальной астмы второстепенна.
3. Опишите механизмы положительного эффекта кортикостерои-
дов при бронхиальной астме.
Кортикостероиды могут ослаблять воспалительные реакции в легких
несколькими способами: угнетая синтез простаноидов, участвующих в развитии
воспаления, вызывая индукцию C2-адренорецепторов и препятствуя выбросу гистамина
за счет стабилизации мембран тучных клеток.
4. Что такое флунисолид?
Флунисолид — очень активный синтетический фторированный глюкокортико-
ид. Его применяют с помощью дозирующего ингалятора.
5. Помогает ли флунисолид при остром астматическом приступе?
Нет. Это вещество не обладает бронхорасширяющим действием.
6. Всасывается ли вдыхаемый флунисолид?
Да. При контакте со слизистой оболочкой ротовой полости он может
проглатываться или всасываться прямо в местные сосуды.
7. Образуютсяли при метаболизме флунисолида активные вещества?
Да.
в. Что такое будесонид?
Вудесонид — активное кортикостероидное средство, применяемое при
бронхиальной астме. Будучи глюкокортикоидом, он обладает и высокой минерало-
к°ртикоидной активностью.
276
ЛЕЧЕНИЕ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЫ
9. Опишите основные эффекты сионистов ^адренорецепторов nti
бронхиальной астме.
Эти вещества расслабляют гладкую мускулатуру, вызывая тем самым расшипе
ние бронхов.
10. Что такое салметерол?
Салметерол — агонист C2-адренорецепторов.
/ /. Эффективенли салметерол при острых приступах бронхиальной
астмы?
Нет. Это вещество начинает действовать очень медленно
12. В чем преимущество салметерола перед другими средствами?
Салметерол действует длительно, что позволяет применять его не чаще двух
раз в сутки. Длительность эффекта, кроме того, обеспечивает предупреждение
поздней фазы сужения бронхов, тогда как при использовании веществ,
действующих более кратковременно, может потребоваться дополнительное их
введение.
13. Какая особенность строения салметерола определяет
длительность его действия?
В молекуле вещества присутствует липофильная боковая цепь, которая
связывается с клеточной мембраной вокруг рецептора и препятствует деградации всей
молекулы. Это обеспечивает максимальную стимуляцию рецептора.
14. Сравните действие салметерола и сальбутамола (албутерола).
Салметерол действует примерно вдвое медленнее салбутамола, что делает его
менее эффективным при остром астматическом приступе. Однако его эффект и
продолжается вдвое больше, чем эффект албутерола. Поэтому салметерол лучше
подходит для предотвращения поздней фазы сужения бронхов.
/5. Опишите фармакокинетику салметерола.
До 90% присутствующего в плазме салметерола связано с белками. Это
вещество метаболизируется микросомальными ферментами печени, гидроксилируетс
и выводится с желчью.
16. Опишите механизм действия монтелукаста и зафирлукаста.
Эти вещества препятствуют действию лейкотриена D4 на CysLTj-рецептор •
что снижает чувствительность к антигенной стимуляции и уменьшает степень .
жения бронхов.
ЛЕЧЕНИЕ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЫ
277
/7. Происходит ли расширение бронхов под влиянием антагонистов
3фхтриениВ4?
В некоторой степени. Эти вещества препятствуют бронхоконстрикторному эф-
(ЬеЮУ только лейкотриена D4, и степень вызываемой ими бронходилатации
пропорциональна активности этого лейкотриена.
18. Как применяют монтелукаст?
Внутрь. Его можно принимать независимо от еды.
19. Опишите распределение монтелукаста.
Монтелукаст распределяется в очень небольшом объеме. Более 99% его связано с
белками.
20. Какмонтелукаст выводится из организма?
Монтелукаст метаболизируется системой цитохрома Р4зо печени (CYP3A4 и
CYP2C9)' Метаболиты поступают в желчь и экскретируются с калом.
21. Эффективенлимонтелукаст при остром приступе бронхиальной
астмы?
Не в качестве средства монотерапии. Его можно использовать как
вспомогательное средство, но сам он расширения бронхов не вызывает.
22. Применяется ли зафирлукаст при комбинированной терапии?
Да. Его часто используют в сочетании с ингаляционными кортикостероидами
или Р-адреномиметиками.
23. Обладаетли зафирлукаст противовоспалительной активностью?
Дз.
24. Опишите рецепторную избирательность действия зафирлукаста.
Зафирлукаст препятствует связыванию лейкотриенов D4 и Е4 с их
рецепторами,
25. Является ли зафирлукаст бронхолитиком?
Да. Он вызывает умеренное расширение бронхов.
26. Сравните бронхорасширяющие эффекты зафирлукаста и сальбу-
П1а^хла (албутерола).
Зафирлукаст начинает действовать гораздо позже и вызывает менее выраженное
^сщирение бронхов, чем такие р2-адреномиметики, как сальбутамол.
278
ЛЕЧЕНИЕ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЫ
21. Сравните влияние зафирлукаста и монтелукаста на цитохром
р45о печени.
Зафирлукаст угнетает активность цитохромных изоферментов CYP3A4 и CYP,,
препятстъуя тем самым метаболизму других веществ, под влиянием этих изофт!
ментов. Монтелукаст не влияет на эти ферменты и поэтому в меньшей степени
изменяет действие других лекарственных веществ.
28. Опишите механизм действия метилксантинов (например, щео.
филлина, диафиллина).
Метилксантины ингибируют активность фосфодиэстеразы в клетках, что
сопровождается повышением уровня цАМФ. Действие этих веществ специфично для
определенных тканей и имитирует (или потенцирует) эффекты C-адреномиметиков.
Метилксантины могут расширять бронхи и иными (пока неизвестными) механизмами.
29. Обсудите влияние метилксантинов на гшдкуюмускулатуру бронхиол
Эти вещества расслабляют гладкую мускулатуру и тем самым вызывают
расширение бронхиол.
30. Сравните активность теофиллина и кофеина.
Теофиллин гораздо активнее кофеина, причем действует преимущественно на
периферии.
31. Почему при бронхиальной астме лучше использовать теофиллин,
а не кофеин?
Теофиллин более активен и поэтому может применяться в меньших дозах. Кроме
того, теофиллин гораздо хуже проходит через гематоэнцефалический барьер, чем
кофеин, и поэтому слабее влияет на ЦНС.
32. Какметилксантины выводятся из организма?
Эти вещества метаболизируются системой цитохрома Р450 Метаболиты
выводятся главным образом с мочой.
31. АНТИГИСТАМИННЫЕ СРЕДСТВА
/. Опишите механизм действия антигистамиииых средств.
Эти вещества связываются с гистаминовыми Нгрецепторами и препятствуют их
активации гистамином.
2. Каковы основные эффекты антигистаминных средств?
Эти вещества препятствуют происходящему под влиянием гистамина
расширению сосудов, развитию отека и усилению секреторных процессов. Они могут
действовать и на уровне ЦНС, угнетая активирующие влияния ретикулярной
формации.
3. Показаны ли антигистаминные средства при инфекции
придаточных пазух дыхательных путей?
Нет. Эти вещества уменьшают секрецию слизи, вследствие чего увеличивается
ее вязкость и она дольше остается в синусах. Поскольку физиологическая цель
дренирования этих синусов — удаление из них бактерий и токсинов,
антигистаминные средства создают условия для накопления бактерий и могут
провоцировать развитие бактериальной инфекции.
4. Ктяютли антигистаминные средства на вегетативную нервную
систему?
Да. Эта вещества обычно обладают м-холиноблокирующей активностью.
5. Опишите возможное отрицательное влияние антигистаминных
средств на ЦНС
Центральные эффекты антигистаминных средств могут включать сонливость,
заторможенность, головокружение, утомляемость, апатию, спутанность сознания
ианорексию.
6. Какие неблагоприятные сдвиги в состоянии сердечнососудистой
СЦС9пемымогут возникать при применении антигистаминных средств?
Ортостатическая гипотензия и тахикардия.
7. Чего должен в особенности избегать больной, получающий одно-
временно карбамазепин и антигистаминные средства по поводу
прокуды?
Такой больной должен избегать действия прямого солнечного света, так как
вещества обеих групп повышают фоточувствительность кожи.
280
АНТИГИСТАМИННЫЕ СРЕДСТВА
8. Почему anmuzucmoMUHHue средства противопоказаны больньщ
получающим ингибиторы моноаминоксидазы (ИМАО)?
М-холиноблокирующие эффекты антигистаминных средств могут
суммироваться с последствиями повышения симпатической активности, вызываемого ИМАО
приводя к гипертоническому кризу и другим нарушениям в сердечно-сосудистой
системе.
9. Какие антигистаминные средства обладают структурным
сходством с фенотиазиновыми антипсихотическими средствами
(нейролептиками) и применяются при «болезняхдвижения»?
Дипразин (прометазин) и меклизин.
10. Какие средства ингибируют выброс гистамина тучными клеш-
коми?
Кромолин-натрий и недокромил.
/1. Какое антигистаминное средство представляет собой активный
метаболит терфенадина?
Фексофенадин.
12. Обладаетли фексофенадин аритмогенной активностью?
Нет.
13. Почему фексофенадин и терфенадин не обладают седативным
эффектом?
Эти вещества при физиологическом рН находятся в ионизированном
состоянии и поэтому очень слабо проникают через гематоэнцефалический барьер.
14. Какой блокатор гистаттовых Н грецепторов этилендиаминово-
го типа применяется в сочетании с пентазоцином при наркомании?
Трипеленамин. В сочетании с пентазоцином его используют как замену
героина.
/5. Что такоелоратадин?
Лоратадин — препарат для ведения внутрь, блокирующий гистаминовые НррС"
цепторы. Его применяют 1 раз в сутки. Он плохо проникает через гематоэнцеф^и"
ческий барьер и поэтому не обладает седативным эффектом.
16. Влияет ли лоратадин на вегетативную нервную систему?
Да. Лоратадин вызывает слабую блокаду м-холинорецепторов и агадренорс'
цепторов.
АНТИГИСТАМИННЫЕ СРЕДСТВА
281
/ 7. Вызывает ли лоратадин нарушения ритма сердца?
Нет. Это вещество не вызывает желудочковых аритмий.
18. Опишите метаболизм и выведение лоратадина.
Лоратадин уже при первом прохождении через печень быстро превращается в
малоактивное вещество — дезкарбоэтоксилоратадин. Выводится с желчью. У
пожилых лиц или у больных с патологией печени выведение может быть замедленным.
19. Какие антигистаминные средства принадлежат к группе этано-
ламина?
Димедрол (дифенгидрамин), карбиноксамин, тавегил (клемастин), дименгидри-
нат, доксиламин и фенилтолоксамин.
20. Какова связьмежду дименгидринатом и димедролом (дифенгидра-
лтном)?
Дименгидринат — это соль димедрола (дифенгидрамина).
21. Когда применяется димедрол (дифенгидрамин)?
Димедрол применяют для ускорения засыпания и при слабых аллергических
реакциях Он применяется и местно при укусах насекомых, крапивнице, ожогах и ссадинах.
22. Когда применяется дименгидринат?
Дименгидринат принимают внутрь в качестве противорвотного средства и для
профилактики «болезней движения».
23. Что такое ципрогептадин?
Ципрогептадин относится к антагонистам гистаминовых Hi-рецепторов пипери-
Диновоготипа
24. Назовите свойство ципрогептадина, определяющее его
эффективность при головных болях сосудистого происхождения.
Ципрогептадин блокирует рецепторы серотонина.
25. Объясните влияние ципрогептадина на аппетит.
Ципрогептадин повышает аппетит, действуя на серотониновые рецепторы вент-
Ро-латерального гипоталамуса.
26. Опишите динамику эффектов ципрогептадина при его длитель-
***** применении.
К этому веществу развивается толерантность. Поэтому при применении в высоких
Д°3ах или длительном использовании эффекты ципрогептадина ослабевают.
282
ЛНТИГИСТАМИННЫЕ СРЕДСТВА
27. Что такое тавегыл (клемастин)?
Тавегил структурно сходен с димедролом и дименгидринатом. Он действует доль.
ше другах аналогачных средств и метаболизируется микросомальными
ферментами печени.
28. Опишите эффекты цетиризина.
Цетиризин обладает очень большим сродством к гастаминовым Нгрецепторам
Он противодействует не только прямым эффектам гистамина, но и вторичной
клеточной инфильтрации очага воспаления.
29. Проходит ли цетиризин через гематоэицефалический барьер?
Только в очень малых количествах. Поэтому его седативный эффект минимален.
30. Можно ли применять цетиризин при патологии печени?
Да, поскольку это вещество практически не метаболизируется.
31. Опишите эффекты цетиризина у больных с нарушенной
функцией почек.
В таких условиях период «полужизни» цетиризина значительно возрастает, и
если не изменить схему его применения, могут появиться симптомы передозировки.
32. О чем следует помнить при введении хлорфенирамина малеата
пожилым лицам?
Это вещество интенсивно метаболизируется, а также выводится с мочой в
неизмененном виде. Ослабление функций печени и почек в пожилом возрасте qiueer-
венно увеличивает период «полужизни» хлорфенирамина малеата в организме.
33. Опишите влияние ацеластина на тучные клетки.
Ацеластин не только препятствует взаимодействию гистамина с его
рецепторами, но и блокирует выброс гистамина тучными клетками.
VIII. СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ
НА ЖЕЛУДОЧНО-КИШЕЧНЫЙ ТРАКТ
Патриция К Энтони
~~ 32. СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА СЕКРЕЦИЮ
ХЛОРИСТОВОДОРОДНОЙ КИСЛОТЫ
1. Назовите четыре способа защиты верхних отделов
желудочно-кишечного тракта от секретируемой в желудке кислоты,
¦Уменьшение продукции кислоты (например, с помощью ингибиторов протоно-
вого насоса).
•Уменьшение секреции кислоты (например, с помощью блокаторов гистамино-
вых Н^-рецепторов).
¦ Нейтрализация выделившейся хлористоводородной кислоты (например, с
помощью антацидов).
¦Применение цитопротекторов (например, мизопростола) или средств,
защищающих поверхность слизистой оболочки желудка (например, сукралфата).
2. Обсудите потенциальную опасность применения блокаторов гис-
таминовыхН2 рецепторов или антацидных средств.
Физиологическое значение рН сред организма поддерживается, в частности, ре-
абсорбцией выделяющейся в желудке кислоты. Поэтому чрезмерное или
неправильное применение антацидов может снизить уровень кислоты в такой степени, что у
пациента разовьется алкалоз.
ИНГИБИТОРЫ ПРОТОНОВОГО НАСОСА
3. Каков механизм действия омепразола?
Омепразол необратимо связывается с Н+/К+-АТФазой (протоновым насосом) на
^креторной поверхности мембраны париетальных клеток, дозозависимо ингиби-
РУЯ секрецию водородных ионов в полость желудка и снижая продукцию хлористо-
^Дородной кислоты (рис. 46).
4. Блокирует ли омепразол стимулируемую (например, связанную со
Щнссам) секрецию хлористоводородной кислоты?
Да- Омепразол ингибирует не только базальную, но и стимулируемую секрецию
^ористоводородной кислоты
284 СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА СЕКРЕЦИЮ СОЛЯНОЙ КИСЛОТЫ
париетальная клетка
кровь
Рис. 46. Схема продукции кислоты в желудке. Двуокись углерода, образующаяся в
процессе обмена веществ, под действием карбоангидразы превращается в углекислоту.
Углекислота и хлористый натрий диссоциируют, водородные ионы активно
транспортируются через мембрану париетальных клеток и связываются со свободными
ионами хлора, а оставшиеся ионы натрия и гидрокарбоната соединяются и используются в
качестве буферной системы плазмы для поддержания кислотно-щелочного состояния
5. Опишите всасывание омепразола.
В кислой среде (при низком рН) это вещество ионизируется. Его всасывание
происходит в двенадцатиперстной кишке.
6. Насколько выражен эффект первого прохождения в отношении
омепразола?
Уже при первом пассаже через печень метаболизируется 60-70% введенного
вещества. Таким образом, при патологии печени биодоступность омепразола возрастает.
7. Как быстро начинает действовать омепразол и сколько
продолжается его действие?
Это вещество начинает действовать очень быстро — приблизительно через 1 час
а его эффект сохраняется в течение 3 суток и более.
8. Активно ли связывается омепразол с белками плазмы?
Да. Более 95% омепразола присутствует в плазме в связанном с белками виде
9. Обсудите элиминацию омепразола.
Омепразол быстро превращается в неактивные метаболиты и выводится в ося
ном (80%) с мочой, но в какой-то степени и с желчью.
полость желудка
двуокись углерода.
образующаяся в
процессе обмена
веществ
СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА СЕКРЕЦИЮ СОЛЯНОЙ КИСЛОТЫ 285
10. Какое фармакологическое свойство омепразола делает его
особенно эффективным при язвенной болезни желудка?
Показано, что омепразол in vitro обладает значительной антибактериальной
активностью по отношению к Helicobacter pylory
11. Влияет ли омепразол на уровень гастрина?
Да. Омепразол повышает уровень гастрина. Однако данный эффект обратим и
после прекращения терапии исчезает.
12. Опишите влияние омепразола на цитохром Р4^.
Омепразол угнетает активность цитохрома Р45о> что может проявляться
лекарственным взаимодействием.
13. Способенли омепразол вызывать системный алкалоз?
Развитие системного алкалоза вследствие чрезмерного подавления
продукции хлористоводородной кислоты в желудке практически невозможно,
поскольку омепразол должен активироваться кислой средой в париетальных
клетках.
14. Что такое эзомепразол?
Эзомепразол — S-изомер омепразола.
15. Каковы преимущества применения эзомепразола вместо
омепразола при язвенной болезни.
Эзомепразол действует на Helicobacter pylon значительно сильнее, чем
омепразол.
СРЕДСТВА, БЛОКИРУЮЩИЕ тСТАМИНОВЫЕ Н2-РЕЦЕПТОРЫ
16. Опишите эффекты антагонистов гистаминовых Н2-рецепторов.
Эти вещества угнетают секрецию хлористоводородной кислоты в желудке,
блокируя взаимодействие гистамина с его Н2-рецепторами.
17. Объясните меньшую эффективность Н2-антагонистов по сравне-
|иио с ингибиторами протонового насоса.
Секреция хлористоводородной кислоты возрастает под влиянием многих
^мулов. Поэтому блокада гистаминовых рецепторов снижает ее секрецию
^Ишь в той степени, в какой она связана именно с ее стимуляцией гистамином.
Ингибиторы же протонового насоса тормозят последний этап синтеза хлорис-
0в°Дородной кислоты и поэтому их эффект не зависит от природы активации.
286 СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА СЕКРЕЦИЮ СОЛЯНОЙ КИСЛОТЫ
18. Опишите действие циметидина.
Циметидин снижает секрецию хлористоводородной кислоты, блокируя гисга-
миновые Н2-рецепторы.
19. Сравните активность циметидина, ранитидина и фамотидина.
Установлено, что фамотидин почти в 100 раз активнее циметидина. Ранити-
дин действует несколько слабее фамотидина, но более активен, чем
циметидин.
20. Опишите влияние циметидина на цитохрамР450.
Циметидин ингибирует активность цитохрома Р4зо
21. Сравните влияние циметидина, ранитидина и фамотидина на ий-
тохромР^о-
Циметидин в этом отношении действует сильнее двух других средств. Ранитидин
оказывает гораздо меньшее ингибиторное влияние, а фамотидин практически не
влияет на активность фермента.
22. Обсудите возможное влияние циметидина на половую систему у
мужнин.
Циметидин обладает слабой антиандрогенной активностью. Поэтому частое
или длительное применение этого вещества может сказываться на состоянии
репродуктивной системы у мужчин.
23. Почему фамотидин особенно эффективен в качестве
профилактического средства при язвенной болезни?
Это вещество обладает цитопротекторным действием.
24. Обсудите длительность действия фамотидина при почечной
патологии.
Фамотидин выводится в основном почками и поэтому при их патологии
период «полужизни» фамотидина значительно возрастает.
АНТАЦИДЫ
25. Какие антациды имеются в продаже?
Широко используются кальция карбонат, магния карбонат и натрия гидро^Р
бонат. В некоторых препаратах все еще содержится гидроокись алюминия, но из
за возможной роли алюминия в этиологии болезни Альцгеймера эти препара
применяются реже.
СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА СЕКРЕЦИЮ СОЛЯНОЙ КИСЛОТЫ 287
26. В чем преимущество применения в качестве антацида именно на-
пфия гидрокарбоната?
Это вещество нейтрализует хлористоводородную кислоту гораздо быстрее, чем
другие антациды.
27. Объясните потенциальную опасность использования натрия гид-
ракарбоната в качестве антацида.
Пэдрокарбонат натрия легко всасывается и может вызывать системный
алкалоз.
28. Расскажите об «эффекте отдачи» при применении антацидов
содержащих кальций.
Вспомните, что ионы кальция стимулируют секрецию хлористоводородной
кислоты. Поэтому содержащие кальций антациды, повышая рН, вначале
нейтрализуют кислоту в желудке, но затем могут вызывать «эффект отдачи», стимулируя
ее секрецию.
29. Опишите преимущества использования антацидов, содержащих
магний.
Эти вещества всасываются хуже других антацидов, что обусловливает б(лыпую
продолжительность их действия и меньшую опасность развития алкалоза.
30. Являются ли содержащие магний антациды средством выбора у
больных с остеомаляцией?
Нет. Ионы магния могут препятствовать всасыванию ионов кальция в кишечнике.
31. Какое негативное действие на кишечник может оказать прием
яняшцидов, содержащих магний?
Эти вещества могут вызывать диарею.
32. Сравните активность, эффективность и продолжительность
действия существующих антацидов.
•Активность: наиболее активны антациды — соединения алюминия, поскольку
°ни содержат три отрицательно заряженные группы. Затем идут антациды содер-
^Щие магний, с двумя такими группами, соли кальция (эффективность которых
Меньше из-за «эффекта отдачи») и, наконец, гидрокарбонат натрия.
* Начало и продолжительность действия: гидрокарбонат натрия действует
чень быстро, но непродолжительно. Алюминия гидроокись начинает действо-
ать медленнее, но их эффект сохраняется дольше. Соли кальция и магния зани-
а1°т промежуточное положение, причем соли магния действуют несколько мед-
еНнее, но длительнее, чем соли кальция.
288 СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА СЕКРЕЦИЮ СОЛЯНОЙ КИСЛОТЫ
ЦИТОПРОТЕКТОРЫ И ГОРМОНАЛЬНЫЕ СРЕДСТВА
33. Что такоемизопростол?
Мизопростол — синтетический аналог ПГЕ] для применения внутрь, который
обладает цитопротекторным действием на эпителий желудка.
34. Обсудите действие мизопростала.
Цитопротекторный эффект мизопросгола обусловлен его стимулирующим
действием на секрецию слизи желудка и скорость опорожнения желудка. Кроме того,
мизопростол дозозависимо снижает секрецию хлористоводородной кислоты и пепсина.
35. Целесообразно ли применять блокатор гистаминовых Н2
рецепторов при использовании мизопростала?
Да. Мизопростол не влияет на секрецию хлористоводородной кислоты,
стимулируемую гистамином. Поэтому оба вещества должны действовать синергично.
36. Следует ли применять мизопростол при существующей язве
желудка и двенадцатиперстной кишки или только для профилактики?
Мизопростол можно применять в обоих случаях. Он очень эффективен в качестве
профилактического средства, но столь же хорошо защищает уже изъязвленную
слизистую оболочку от дальнейшего повреждения, поскольку стимулирует продукцию слизи.
37. Можно ли применять мизопростол при беременности?
Нет. Мизопростол вызывает сокращение гладких мышц, в том числе мышц матки.
Поэтому его можно использовать для стимуляции аборта.
38. Опишите метаболизм мизопростола.
Мизопростол быстро метаболизируется уже при первом прохождении через
печень с образованием мизопростоловой кислоты. Метаболизм происходит, по-
видимому, в париетальных клетках желудка. Образующийся метаболит
распадается в окружающих тканях.
39. Насколько быстро начинает действовать мизопростол?
Снижение секреции хлористоводородной кислоты происходит примерно черс3
30 минут после однократного приема мизопросгола внутрь. Максимальный эффек
регистрируется через 60-90 минут.
40. Что такое сукралфат?
Сукралфат — углеводный полимер с адгезивными свойствами. Прилипая к п
врежденному эпителию желудка, он защищает его от дальнейшего поврежДе111
способствуя репарации ткани.
СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ 1-М СЕКРЕЦИЮ СОЛЯНОЙ КИСЛОТЫ 2 89
41. Обсудите положительные эффекты висмута субсалицилата
Шепто Бисмола»), применяемого для профилактики и терапии язвен-
#$ болезни?
Пепто Бисмол покрывает поверхность слизистой оболочки желудка, уменьшая
раздражающее и повреждающее действие хлористоводородной кислоты. В
сочетании с такими средствами, как метронвдазол, соли висмута предотвращают
изъязвление слизистой оболочки ЖКТ.
42. Опишите преимущества октреотида перед антагонистами гис-
таминовыхНгрецепторов и ингибиторами протонового насоса приле-
цении синдрома Золлингера—Эллисона.
Октреотид ингибирует секрецию гастрина, тогда как такие вещества, как циметидин
иомепразол, усиливают ее. Октреотид — весьма дорогое средство и поэтому его
целесообразнее применять в небольших количествах в сочетании с другими препаратами.
33. СРЦДСГВД ВЛИЯЮЩИЕ НА МОТОРИКУ КИШЕЧНИКЕ
АНТИДИАРЕЙНЫЕ СРЕДСТВА
/. Опишите общие свойства опиоидов, применяемых в качестве ац.
тидиарейных средств.
Опиоиды, применяемые с этой целью, как правило, плохо проходят через гемато-
энцефалический барьер. Поэтому они действуют в основном на периферии, замедляя
в частности, перистальтику кишечника, и в терапевтических дозах не обладают
центральными эффектами (т.е. не вызывают эйфории и лекарственной зависимости).
2. Каким образом опиоиды замедляют перистальтику?
Опиоиды действуют непосредственно на гладкую мускулатуру кишечника,
вызывая ее расслабление и угнетая перистальтику
3. Почему при диарее к опиоидам добавляют атропин?
Атропин добавляют, чтобы предотвратить развитие лекарственной зависимости к
опиоидам, которые в больших дозах все же способны вызывать эйфорию. Добавление
атропина к опиоидам в таких дозах вызывает у больного неприятные ощущения -
сердцебиение, сухость во рту, задержку мочи. При использовании опиоидов в
меньших (терапевтических) дозах атропин блокирует их возможные парасимпатические
эффекты (например, миоз и усиление перистальтики).
4. Проявляются ли эффекты атропина в терапевтических дозах,
применяемого совместно с опиоидами?
У взрослых больных эффекты атропина практически не проявляются, но у детей
его терапевтические дозы могут оказывать выраженное действие.
5. Что такое дифеноксин?
Дифеноксин — опиоид, структурно сходный с меперидином. Он применяется
при поносах.
6. Опишите свойства дифеноксилата.
Дифеноксилат — меперидиноподобный опиоид, обладающий лишь
минимальной способностью вызывать эйфорию или физическую зависимость.
7. Может ли развиться лекарственная зависимость к опиоидам w
использовании дифеноксилата в высоких дозах?
Да. При введении антагонистов опиоидов больным, получающим дифеноксин
в высоких дозах, возникают <«симптомы отмены».
СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА КИШЕЧНИК 291
8. Опишите динамику действия дифеноксилата.
Дифеноксилат обычно начинает действовать через 45 минут — 1 час после
приема, а его эффект сохраняется почти 4 часа,
9. Образуются ли при метаболизме феиоксилата активные
вещества?
Да. В печени это вещество превращается в дифеноксиловую кислоту, обладающую
терапевтическим действием.
10. Как выводится феноксилат?
Главным образом, с желчью и калом. Небольшие его количества могут
выводиться с мочой.
11. Какой из антидиарейных опиоидов применяется при
воспалительных процессах в кишечнике?
Лоперамид.
12. Сравните свойства лоперамида и дифеноксилата.
Оба вещества обладают примерно одинаковой активностью. Однако лоперамид
гораздо хуже проникает через гематоэнцефалический барьер и поэтому
пристрастие к нему развивается намного реже.
15. Сравните степень контроля при отпуске лоперамида и
дифеноксилата.
Дифеноксилат принадлежит к лекарственным веществам класса C-V, тогда как
продажа лоперамида вообще не контролируется и он отпускается без рецепта.
14. Влияет ли лоперамид на секрецию жидкости и электролитов в
кишечнике?
Да. Это вещество блокирует секрецию жидкости и электролитов, уменьшая их по-
^фю и способствуя формированию более плотного стула.
15. Что такое октреотид?
Октреотид — аналог соматостатина.
16. Опишите применение октреотида.
Это вещество одобрено к применению при диарее, связанной с опухолью,
пробирующей вазоактивный интестинальный пептид, и с метастазирующими кар-
Цйноидными опухолями. Его используют также при поносах, сопровождающих
^ПИД, и опухоли гипофиза.
292
СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА КИШЕЧНИК
17. Как вводят октреотид?
Октреотид вводят внутримышечно. Дгся внутривенных и подкожных инъекции
применяют ацетатную форму этого вещества.
18. Опишите фармакокинетику октреотида.
Период «полужизни» октреотида составляет 1,7 часа. Он быстро распределяется в
организме и примерно 60% его связывается с белками. Длительность действия у
разных больных различна и может достигать 12 часов. Выводится октреотид главным
образом с мочой.
/р. Опишите механизм действия аттапульгита.
Аттапульгит — это глина (диатомит), которая связывает раздражающие вещесгва
в кишечнике, снижая секрецию жидкости.
20. Опишите действие висмута субсалицилата («Пепто Бисмола») в
качестве антидиарейного средства.
Это вещество покрывает эпителий кишечника, уменьшая его раздражение.
СЛАБИТЕЛЬНЫЕ СРЕДСТВА
21. На какие две основные группы делятся слабительные средства?
Раздражающие слабительные, которые усиливают секрецию вследствие
раздражения кишечного эпителия, и мягчительные средства, размягчающие стул и
«смазывающие» каловые массы или включающие в них мягкий материал.
22. Какие два средства из группы раздражающих слабительных
применяются наиболее часто?
Фенолфталеин и бисакодил.
25. Назовите растение, содержащее «природное» раздражающее
слабительное.
Сенна.
24. Опишите два слабительных средства из группы мягчительны*
средств.
Минеральное масло, размягчающее стул, и докусат. Докусат выпускается главным
образом в виде натриевой соли, но существуют также его калиевая и кальциевая соли.
34. ПРОТИВОГЛИСТНЫЕ СРЕДСТВА
/. Обсудите механизм действия альбендазола.
Альбендазол препятствует формированию микротрубочек, вследствие чего
клетки перестают функционировать. Это лишает паразитов способности к
размножению и вызывает их гибель.
2. Когда в основном применяют альбендазол?
Альбендазол применяется при инвазии ленточными червями.
3. Обсудите применение альбендазола при беременности.
Альбендазол ингибирует деление клеток и поэтому при беременности
противопоказан. Во избежание тяжелых осложнений препарат должен быть отменен, по
меньшей мере, за 1 месяц до зачатия.
4. Какой противоглистный препаратможно применять при
беременности?
Тиабендазол.
5. Обсудите механизм действия тиабензадола.
Подобно мебендазолу и альбендазолу, тиабендазол нарушает сборку
микротрубочек Это приводит к образованию аберрантного митотического веретена и
прекращению клеточного деления.
6. Идентичны ли механизмы действия тиабендазола и колхицина?
Нет. Оба вещества нарушают сборку микротрубочек, но тиабензадол,
по-видимому, специфически деполимеризует субпопуляцию стабильных ацетилированных
микротрубочек, на которые колхицин не действует.
7. Каково побочное действие мебендазола и тиабендазола на скелет-
ныемышцы?
Оба вещества вызывают слабые боли в мышцах и повышают их чувствительность.
S. Опишите всасывание мебендазола.
Это вещество плохо всасывается E-10%) и быстро разлагается в печени уже при
первом прохождении.
9. Каков период «полужизни» дибендазола?
Приблизительно 1 час.
294
ПРОТИВОГЛИСТНЫЕ СРЕДСТВА
10. Обсудите побочные эффекты мебендазола.
Поскольку это вещество плохо всасывается, оно обладает незначительным
системным действием. Побочные эффекты связаны с нарушением функции
желудочно-кишечного тракта и включают неприятные ощущения и боли в животе а
также понос.
/ /. Объясните эмбриотоксичность мебендазола.
Мебендазол обладает сродством к тубулину не только прокариотов, но и
млекопитающих. Нарушение образования митотических микроверетен в клетках
при беременности в зависимости от ее стадии приводит к резким дефектам и/или
гибели плода.
12. Обладает ли флубендазол эмбриотоксическим действием?
Нет. Флубендазол взаимодействует только с тубулином нематод.
13. Какое вещество является средством выбора при слоновости?
Дитразин (диэтилкарбамазин).
14. Опишите механизм действия дитразина (диэтилкарбамазина).
Дитразин сенсибилизирует микрофилярии к действию клеток ретикуло-эндоте-
лиальной системы (т.е. превращает микрофилярии в «мишень» соответствующих
клеток).
15. Действуетли дитразин (диэтилкарбамазин) на зрелые паразиты?
Нет. Это вещество действует преимущественно на развивающиеся паразиты
(микрофилярии).
16. Какие организмы реагируют на дитразин (диэтилкарбамазин)?
Это вещество в отличие от других противоглистных средств эффективно против
Wuchereria bancrofti и Wuchereria malayi.
/ 7. Почему диакарб (ацетазоламид) увеличивает период «полуокиз-
ни» дитразина (диэтилкарбамазина) в плазме?
Дитразин реабсорбируется из мочи, имеющей щелочную реакцию. Диакарб
усиливает экскрецию гидрокарбоната и сдвигает реакцию мочи в щелочную сторону. 0
результате реабсорбция дитразина увеличивается, что и обусловливает удлинени
периода его «полужизни» в плазме.
18. Какое противоглистное средство применяется при заражен**
власоглавом?
Оксантела памоат
ПРОТИВОГЛИСТНЫЕ СРЕДСТВА
295
/р. Когда применяют пирантела памоат?
Пирантела памоат обладает широким спектром противоглистного действия. Его
применяют против разнообразных нематод и используют в качестве резервного
препарата при нематодных инвазиях.
20. Каков механизм действия пирантела памоата?
Это вещество связывается с н-холинорецепторами в нейромышечных синапсах
(концевых пластинках) нематод, вызывая паралич гельминтов, что способствует их
изгнанию из организма.
21. Хорошо ли всасывается пирантела памоат?
Нет. Это вещество действует главным образом в просвете кишечника.
22. Опишите побочные эффекты пирантела памоата.
Поскольку это вещество не всасывается, оно практически лишено побочных
эффектов.
23. Что такое ивермектин?
Ивермектин — макроцитарный лактон, продуцируемый актиномицетами (strep-
tomyces avermitilis).
24. Опишите механизм действие ивермектина.
Ивермектин потенцирует выделение и связывание ГАМК в нервномышечных
синапсах незрелых нематод, что вызывает паралич паразитов с последующим их
изгнанием из кишечника.
25. Эффективен ли ивермектин против зрелых паразитов?
Нет. Он действует только на микрофилярии.
26. Влияет ли ивермектин на передачу нервных импульсов в ЦНСу
человека?
Нет, поскольку это вещество не проникает в головной мозг.
27. Опишите побочные эффекты ивермектина.
Побочные эффекты включают отеки лица и конечностей, а также головокружение.
28. Сравните способность диэтилкарбамата и ивермектина вызы-
*ыпь реакцию Маззотти.
Ивермектин не вызываег этого феномена, тогда как диэтилкарбамат вызывает
сильную реакцию Маззотти (зуд, кожные сыпи, лимфоденит, лихорадка, тахикардия
и Другие симптомы).
296
ПРОТИВОГЛИСТНЫЕ СРЕДСТВА
29'. Какие средства применяются при заражении ленточными пара*
зитами?
Метрифонат и празиквантель. Можно использовать также мебендазол и
аналогичные вещества.
30. Какое противоглистное средство представляет собой фосфорор.
гаиическое вещество, применяемое при заражении Schistosoma
haematobium?
Метрифонат.
3/. Какое противоглистное средство разобщает окислительное фос-
форилирование в организме паразитов?
Празиквантель.
IX. СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА
ЭНДОКРИННУЮ СИСТЕМУ
Патриция К. Энтони и К. Эндрю Пауэре
35. ЛЕЧЕНИЕ САХАРНОГО ДИАБЕТА
/. Опишите особенности сахарного диабета I типа и его лечения.
Сахарный диабет I типа характеризуется дефицитом инсулина, и больные
нуждаются в постоянной инсулинотерапии.
2. Какие виды инсулина имеются в продаже?
Имеющийся в продаже инсулин получают из поджелудочных желез свиней
(свиной инсулин) или крупного рогатого скота (бычий инсулин). В настоящее
время применяют и человеческий инсулин, получаемый методом генной инже-
нернии. [Обратите внимание: в США бычий инсулин снят с продажи из-за
опасности инфицирования губчатой энцефалопатией («коровье бешенство»)].
3. Опишите комплексы инсулина и их применение.
Инсулин обычно выпускают в виде комплексов с цинком и/или протамином
(белок, имеющий заряд). Медленная диссоциация таких комплексов в организме
обеспечивает большую продолжительность действия инсулина.
4. Что такое инсулин U100?
Это обычный инсулин без всяких добавок «11-100» означает, что в 1 мл раствора
содержится 100 единиц гормона.
5. Каков период «полужизни» инсулина U-lOOe плазме?
Приблизительно 9 минут.
6. Что такое инсулин-ленте?
Инсулин-ленте — это инсулин 11-100 в комплексе с цинком. Он обладает средней
Длительностью действия.
7. Что такое инсулин NPH?
NPH инсулин — это нейтральный протамин-ипсулин Хагедорна, т.е.
комплекс инсулина с протамином. Препарат также обладает средней
длительностью действия.
298 ЛЕКАРСТВЕННОЕ ЛЕЧЕНИЕ САХАРНОГО ДИАБЕТА
8. Что такое инсулин-ультраленте?
Это инсулин в комплексе с цинком и протамином. В такой форме гормон
начинает действовать позже, но длительность его эффекта увеличивается.
9. Объясните, почему инсулинультраленте действует медленнее, но
дольше?
Активным началом является инсулин. Разрушение его связей с белком и цинком
требует определенного времени. Этим и объясняется медленное начало действия
препарата. В комплексе можно вводить большую дозу инсулина, и постепенное его
высвобождение из такого комплекса определяет б(льшую продолжительность
действия гормона.
При ответах на вопросы 10-12 используйте таблицу 6, в которой приведены три
препарата инсулина с их фармакодинамическими параметрами.
Таблица 6
Прелин № 1
Инсулин № 2
Инсулин № 3
Начало действия
через 30-60 мин
через 1-2ч
через 2-4 ч
Пик эффекта
через 2-4 ч
через 5-7 ч
через 8-10ч
Продолжительность действия
6-8 ч
13-18ч
18-30ч
10. Какой из инсулинов можно считать «обычным» (U-100)?
Инсулин № 1, так как он быстрее начинает действовать и действует
кратковременно. Не связанный в комплекс инсулин действует быстро и, будучи свободным
пептидом, быстро разрушается.
11. Идентифицируйте инсулин, находящийся в комплексе с
нейтральным протамином (NPH инсулин).
Инсулин № 2, так как по сроку начала и продолжительности действия он
занимает промежуточное положение (соответственно времени, необходимому для
диссоциации инсулин-белкового комплекса).
12. Какой из перечисленных препаратов является инсулином-ультра-
ленте?
Инсулин № 3, так как он начинает действовать позже всех других, а его эфф^
оказывается наиболее длительным.
13. Молено ли использовать комплексные формы инсулина (например*
NPH, ленте или ультраленте) в неотложных ситуациях (например, **Ри
диабетической коме)?
Нет. Они начинают действовать слишком медленно.
ЛЕКАРСТВЕННОЕ ЛЕЧЕНИЕ САХАРНОГО ДИАБЕТА 299
14. Сравните инсулинылизпро и гларгин с обычным инсулином.
Инсулин лизпро при подкожном введении действует менее длительно, чем
обычный инсулин, но быстрее снижает уровень глюкозы в крови. Замена аргинина на
лизин в молекуле гормона («гларгин» инсулин) увеличивает длительность его эффекта.
1$. Что такое аспартинсулин?
Аспарт-инсулин получают путем замены пролина в молекуле гормона на аспар-
тат. Это обеспечивает быстрое начало действия препарата.
16. Сравните фармакодинамику обычного инсулина и инсулинов
лизпро или аспарт при их внутривенном введении.
Фармакодинамические параметры внутривенно введенных инсулинов
лизпро и аспарт сходны с таковыми обычного инсулина. При подкожном введении
это не так.
/ 7. Какой вид инсулина обычно применяется в наружных насосных си-
темах для подкожных инъекций гормона?
Инсулин лизпро.
18. Какой вид инсулина можно вводить 1 раз в сутки?
Гларгин-инсулин. Эта форма инсулина не вызывает резкого падения уровня
глюкозы в крови и тем самым имитирует эффекты базальной секреции гормона.
19. Какими преимуществами обладает строгий контроль гликемии
при сахарном диабете I типа, осуществляемый с помощью
многократных инъекций инсулина в сутки или путем применения инфузион-
ных насосов?
Имитация базальной секреции инсулина путем его многократных инъекций
или с помощью инфузионных насосов уменьшает сосудистые осложнения
сахарного диабета у больных любого возраста. Кроме того, поддержание более
стабильной концентрации инсулина в крови больных детей снижает риск развития
осложнений со стороны головного мозга.
20. Опишите побочные эффекты инсулина.
Как и следует ожидать, основной побочный эффект — гипогликемия. Кроме
^го, у больных с пищевой аллергией могут возникать аллергические реакции на
инсулин животного происхождения (например, непереносимость свинины
иногда исключает возможность применения свиного инсулина и т.п.). При
повторных инъекциях гормона в одно и то же место могут наблюдаться изменения
подложного жирового слоя (липодистрофия).
300
ЛЕКАРСТВЕННОЕ ЛЕЧЕНИЕ САХАРНОГО ДИАБЕТА
21. К чему может привести применение анаприлина (пропранолола)
на фоне инсулинотерапии?
Антагонисты р-адренорецепторов маскируют симптомы гипогликемии
(например, тахикардию, потливость), те. симптомы передозировки инсулина. Это может при-
вести к развитию инсулиновой комы.
22. Расскажите о развитии резистентности к экзогенному инсулину.
Инсулинорезистентность чаще всего развивается при использовании инсулинов
животного происхождения. Организм воспринимает такие гормоны как чужеродные
вещества и вырабатывает к ним антитела.
САХАРНЫЙ ДИАБЕТ II ТИПА (ДИАБЕТ ВЗРОСЛЫХ)
23. Опишите особенности сахарного диабета II типа.
Сахарный диабет II типа (диабет взрослых, инсулинонезависимый диабет)
характеризуется не столько патологией островковых клеток поджелудочной железы
(продуцирующих инсулин), сколько нарушением действия гормона. Обычно у таких больных
инсулин вырабатывается, но имеется либо снижение чувствительности рецепторов
этого гормона, либо нарушение механизмов трансдукции гормонального сигнала.
24. Опишите способы нефармакологической терапии сахарного
диабета II типа.
Поскольку в основе этого заболевания часто лежит гиперинсулинемия, связанная
с ожирением, прежде всего необходимо ограничить диету больного. В частности.
снижение потребления углеводов должно уменьшить потребность в инсулине и в
конечном счете привести к увеличению количества инсулиновых рецепторов и/или
повышению их чувствительности.
25. Назовите фармакологические методы лечения сахарного
диабета II типа.
Фармакологические методы включают применение средств (например, препаратов
сульфонилмочевины), усиливающих секрецию инсулина (с целью максимальной
стимуляции десенситизированных рецепторов), а также веществ, влияющих на утилизацию
или продукцию глюкозы (например, бигуанидов) и изменяющих ее обмен.
26. Регулирует ли инсулин содержание глюкозы в крови при сахарное
диабете II типа?
Это зависит от патогенеза заболевания. Если сахарный диабет явился следствием
чрезмерной стимуляции инсулиновых рецепторов, инсулин применять можно. Если
же в основе заболевания лежит генетический дефект рецепторов или механизмо
трансдукции инсулинового сигнала, то введение инсулина не даст нужного результат •
ЛЕКАРСТВЕННОЕ ЛЕЧЕНИЕ САХАРНОГО ДИАБЕТА 301
21. Обсудите механизм действия производных сульфонилмочевины.
Считается, что эти вещества усиливают секрецию инсулина за счет блокады
рецепторов АТФ-чувствительных калиевых каналов в островковых клетках
поджелудочной железы. Такая блокада снижает калиевую проводимость и вызывает
деполяризацию клеточной мембраны, приводя к усилению притока ионов кальция
в клетки и последующего выделения инсулина.
28. Какие вещества относят к первому поколению производных
сульфонилмочевины?
Бутамид (толбутамид), толазамид и хлорпропамид (таблица 7).
Таблица 7
Вещество
[Бутамид
(толбутамид)
| Ацетогексамид
Глибенкламид
(глибурид)
1 Глипизид
Хлорпропамид
| Толазамид
Продолжительность действия
Малая F-8 ч)
Промежуточная A2-18 ч)
Промежуточная A0-16 ч)
Промежуточная B4 ч)
Большая (> 40 ч)
Большая (> 20 ч)
Период «полужизни»
<1ч
1,5 ч
10ч
4ч
36 ч
7ч
Образование метаболитов
Нет
Да
Нет
Нет
Нет
Да
29. Какие вещества относят ко второму поколению производных
сульфонилмочевины?
Глибенкламид (глибурид) и глипизид.
30. Сравните производные сульфонилмочевины первого и второго
поколения.
Вещества первого поколения значительно уступают в активности средствам второго
поколения. Кроме того, вещества перюго поколения в гораздо большей степени
связывают с белками плазмы, что повышает вероятность лекарственного взаимодействия.
31. Уменьшают ли сульфаниламиды резистентность к инсулину?
Нет. Возможным исключением является глимепирид, который способен
непосредственно влиять на мобилизацию транспортеров глюкозы, уменьшая тем самым
степень резистентности к инсулину
32. Опишите влияние бутадиона (фенилбутазона) на эффекты про-
вводных сульфонилмочевины.
Бутадион увеличивает активность этих веществ, так как вытесняет их из
комплексов с белками плазмы. В результате их можно применять в меньших дозах.
302 ЛЕКАРСТВЕННОЕ ЛЕЧЕНИЕ САХАРНОГО ДИАБЕТА
33. Опишите взаимодействие таких средств, как изодран (изопро.
теренол), с производными сульфонилмочевины.
Агонисты р-адренорецепторов увеличивают уровень глюкозы в плазме. Поэтому
они уменьшают действие производных сульфонилмочевины.
34. Обсудите вишние производных сульфонилмочевины на сердце.
Эти вещества влияют на ток ионов калия не только в островковых клетках, но и в глад-
комышечных клетках коронарных сосудов, а также в миокарде. Снижая способность
миокарда и гладкой мускулатуры сосудов к расслаблению, они могут усиливать ишемичес-
кие повреждения сердца.
35- К чему приводит одновременное применение хлорпропамида и
варфарина?
Эти вещества конкурируют за связывающие места белков плазмы. Поэтому при их
одновременном применении необходимо использовать меньшие дозы того и другого.
36. Опишите влияние этанола на эффекты производных
сульфонилмочевины.
Этанол индуцирует синтез печеночных ферментов метаболизирующих
производные сульфонилмочевины. Ускорение распада последних может ослаблять их действие.
37. Опишите механизм действия противодиабетических средств
производных бигуанида.
Бигуаниды [например, метформин (глиформин), фенформин] усиливают
метаболизм глюкозы в периферических тканях. Кроме того, они способны подавлять
глюконеогенез и увеличивать скорость гликолиза в печени.
38. Снижает ли метфорнин уровень глюкозы в крови только натощак
или также после приема пищи?
Тормозя глюконеогенез в печени, это вещество снижает содержание глюкозы в
крови как натощак, так и после приема пищи.
39* Как влияет метформин на содержание липидов в сыворотке?
Метформин и аналогичные вещества оказывают положительное действие, поскольку
они снижают содержание триглицеридов и увеличивают уровень ЛПВП в сыворотке.
40. Сравните гипогликемизирующие эффекты бигуанидов и
производных сульфонилмочевины.
Производные сульфонилмочевины могут вызывать гипогликемию, так как они
усиливают продукцию инсулина. Бигуаниды не влияют на уровень инсулина, а просто
ускоряют утилизацию глюкозы тканями. Поэтому они не вызывают гипогликемии.
ЛЕКАРСТВЕННОЕ ЛЕЧЕНИЕ САХАРНОГО ДИАБЕТА 303
41. Можно ли одновременно применять бигуаниды и производные
сульфонилмочевины?
Да. Механизм действия этих веществ различен, и поэтому они действуют как си-
нергисты, не увеличивая риск развития побочных эффектов друг друга.
42. Что такое акарбоза?
Акарбоза - ингибитор а-глюкозидазы, замедляющий распад сложных
углеводов в кишечнике. Так это вещество препятствует возрастанию концентрации
глюкозы в крови после еды, что снижает потребность в инсулине и ослабляет
стимуляцию инсулиновых рецепторов.
43- Опишите лечение гипогликемии, вызываемой акарбозой.
При возникновении гипогликемии необходимо ввести внутрь или внутривенно
глюкозу. Принятая внутрь сахароза в присутствии акарбозы не метаболизируется.
44. Как влияет акарбоза на ферменты печени?
При использовании акарбозы в высоких терапевтических дозах может
возрастать уровень печеночных ферментов в крови.
45. В чем заключается эффект троглитазона?
Это вещество уменьшает резистентность к инсулину мышц и жировой ткани,
что снижает потребность в инсулине.
46. Сразу ли наступает действие троглитазона?
Нет. Вещество действует на ядерном уровне, изменяя процессы транскрипции.
Поэтом)' его эффект может проявиться лишь через 1 -3 месяца после начала применения.
47. Применяют ли троглитазон для монотерапии?
При таком применении вещество оказывается эффективным лишь в дозе 600
мг и выше. Применение только одного троглитазона наиболее оправдано у очень
тучных пациентов или при почечной недостаточности.
48. Опишите побочные эффекты троглитазона.
К ним относятся увеличение массы тела, анемия, задержка жидкости и — в редких
случаях — идиосинкразический некроз печени.
49. Нуждаютсяли больные, получающие троглитазон, в анализе крови?
Да. Опасность развития некроза печени делает необходимой ежемесячную
проверку функции печени.
36. СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА ЩИТОВИДНУЮ ЖЕЛЕЗУ
/. Перечислите симптомы гипертиреоза.
Главные симптомы включают повышение основного обмена, увеличение
теплопродукции, снижение массы тела, экзофтальмию и ускорение оборота костной и
мышечной ткани. Кроме того, повышенный уровень тиреоидных гормонов
нарушает деятельность миокарда и электрические процессы в сердце, равно как и функцию
гладкой мускулатуры сосудов.
2. Объясните отрицательное влияние повышенного уровня
тиреоидных гормонов на сердце.
Тиреоидный гормон — L-трийодтиронин сенсибилизирует миокард к действию
катехоламинов. Это способствует возникновению аритмий.
3. Какое из антитиреоидных средств препятствует гидролизу тире
оглобулина в щитовидной железе?
Натрия йодид.
4. Обсудите применение йодида при гипертиреозе.
Йодид угнетает секрецию тиреоидных гормонов и тормозит йодирование
тирозина и фрагментов тиронина.
5. С какой и/елью перед тиреоидэктомией или резекцией щитовидной
железы применяют йод (например, в виде раствора Люголя).
Йод применяется главным образом для нормализации тиреоидного статуса
перед операцией на щитовидной железе. Кроме того, он увеличивает кровоснабжение
и плотность железы, что уменьшает вероятность послеоперационных осложнений.
6. Противопоказано ли применение йодидов при беременности?
Длительное применение йодидов противопоказано, поскольку они проходят
через плаценту, а также попадают в грудное молоко, что может явиться причиной
гипотиреоза (зоба) у плода и новорожденного. Кратковременное интенсивное
лечение при тиреотоксическом кризе может и не иметь вредных последствий для плода.
7. Что такое йодизм?
Это состояние развивается при поступлении в организм избыточных количеств
йодида или йода. Симптомы йодизма сходны с признаками инфекции дыхательных
путей, покраснение слизистых ротовой полости и горла, опухание подчелюстных
желез, болезненность зубов и десен. Может ощущаться и металлический вкус во рту
СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА ЩИТОВИДНУЮ ЖЕЛЕЗУ 305
8. Какие вещества относятся к антмтиреоидным средствам группы
миамочевины?
#га группа включает мерказолил (метимазол), карбимазол и пропотиоурацил
(ПТУ). Все эти вещества обладают сходным механизмом действия и близкими
эффектами.
9. Опишите терапевтические свойства мерказолила (метимазола).
Мерказолил выступает в роли субстрата тиреоидной пероксидазы, фермента,
который катализирует йодирование тиреоглобулина. Таким образом, возникает дозо-
зависимая конкуренция между мерказолилом и тиреоглобулином за действие
фермента. В результате йодирование тиреоглобулина уменьшается, что приводит к
меньшей продукции тиреоидных гормонов.
10. Опишите влияние мерказолила (метимазола) на уровень
тиреоглобулина.
Йодирование тиреоглобулина происходит случайным образом: некоторые
фрагменты тирозина йодируются в одном положении, другие — в двух, а третьи — так,
что образуется обратный Т3. «Неэффективные» фрагменты могут вновь включаться
втиреоглобулин и подвергаться повторному7 йодированию. Мерказолил блокирует
этот процесс, угнетая соединение фрагментов йодированного тирозина, а также
окисление йодида.
11. Влияет ли мерказолил (метимазол) на эффекты содержащихся в
крови Т3 и Т4?
Нет.
12. Как элиминирует мерказолил (метимазол)?
После йодирования он разрушается в щитовидной железе. Оставшийся в крови
мерказолил метаболизируется в печени и выводится почками.
13. Опишите распределение мерказолила (метимазола).
Мерказолил связывается с белками в небольшой степени. Объем его
распределения невелик, поскольку он активно концентрируется в щитовидной железе.
14. Сопоставьте период полу выведения мерказолила (метимазола) с
продолжительностью его действия.
Период полувыведения мерказолила сравнительно невелик (примерно 5 часов).
В основном это обусловлено захватом мерказолила фолликулярными клетками
щитовидной железы, что определяет и относительную длительность его
терапевтического действия (> 40 часов): прежде чем распасться, скопившийся в фолликулярных
Клетках мерказолил подвергается иодированию.
306 СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА ЩИТОВИДНУЮ ЖЕЛЕЗУ
15- Сравните эффекты карбимазала имерказалила (метимазола).
Карбимазол — предшественник мерказолила. Он быстро превращается в
мерказолил еще в процессе всасывания и поэтому обладает теми же
свойствами.
16. Какое антитиреоидное средство угнетает не только органифи-
кацию йода, но и превращение Т4 в Т3?
Пропотиоурацил.
/ 7- Опишите механизм действия пропотиоурацила (ПТУ).
ПТУ, как и мерказолил, служит субстратом пероксидазы щитовидной железы и
поэтому нарушает йодирование тиреоглобулина. Кроме того, ПТУ тормозит
переход Т4 в Т3 в периферических тканях.
18. Влияет ли ПТУ на эффекты экзогенных тиреоидных гормонов?
Нет. Поэтому при передозировке ПТУ можно прибегнуть к введению экзогенных
тиреоидных гормонов.
19- Сравните фармакодинамику ПТУ и мерказолила (метимазола).
ПТУ действует меньшее время и значительно хуже проникает через плаценту и в
грудное молоко, чем мерказолил.
20. Почему при беременности именно ПТУ является наиболее
безопасным антитиреоидным средством?
Это вещество обладает высоким сродством к белкам плазмы и, кроме того, при
физиологическом рН находится в ионизированном состоянии. Поэтому оно
плохо проникает через плацентарный барьер.
21. Опишите побочные эффекты производных тиомочевины.
Относительно часто наблюдаются аллергические реакции (например, кожная
сыпь). Иногда развиваются также сывороточная болезнь, желтуха, гипопротром-
бинемия, тромбоцитопения, полиартериит и красная волчанка.
22. Опишите терапевтический эффект радиоактивного йода A511)-
Радиоактивный йод поглощается фолликулярными клетками щитовидной
железы и концентрируется в них. Бета- и у-излучение распадающегося изотопа
разрушает окружающую ткань, приводя к уменьшению массы и активности железы.
23- Увеличивается ли риск развития рака щитовидной железы при
терапевтическом использовании ш1у взрослых лиц?
Нет.
СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА ЩИТОВИДНУЮ ЖЕЛЕЗУ 307
24. Какие отрицательные отдаленные последствия следует
ожидать при использовании в терапии гипертиреоза?
Через год после применения ш1 часто развивается гипотиреоз.
25* Обсудите влияние тиреоидных гормонов, иодидов и антитире-
оидных средств на результаты терапии радиоактивным йодом.
Все эти вещества конкурируют с радиоактивным йодом за поглощение
щитовидной железой. Поэтому они снижают эффективность терапии радиоактивным
йодом и способствуют развитию ее побочных эффектов.
26. Какие побочные эффекты могут возникать при терапии
радиоактивным йодам?
При терапии радиоактивным йодом может возникать крапивница и кожная
сыпь. К тяжелым осложнениям такой терапии относится угнетение
костномозгового кроветворения, острый лейкоз и другие гематологические
заболевания. Могут также появляться симптомы лучевой болезни и осложнения со
стороны сердечно-сосудистой системы (стенокардия, синусовая тахикардия).
ЛЕЧЕНИЕ МИКСВДЕМЫ
21. Обсудите заместительную терапию тиреоидными гормонами.
Для заместительной терапии можно использовать Т3, Т4 или их комбинацию.
Т3 начинает действовать быстро, но его эффект продолжается недолго, тогда как
Т4 прочнее связывается с белками сыворотки и, чтобы подействовать, должен
активироваться. Поэтому его эффект наступает позднее и длится дольше. Чаще
всего для заместительной терапии используют сочетание Т3 и Т4 в отношении 1:4,
которое примерно соответствует пропорции эндогенных гормонов.
28. Сравните активность лиотиронина и тироксина.
Лиотиронин (Т3) обладает примерно втрое большей активностью, чем Т4.
29. Сравните скорость развития и продолжительность действияли-
отиронина и тироксина.
Т4 взаимодействует со специфическим (тироксин-связывающим) глобулином
плазмы и на периферии превращается в Т3. Поэтому он действует медленно, но
Длительно. Лиотиронин же связывается с белками хуже и не нуждается в
активации. Поэтому он действует быстрее, но менее продолжительно.
30. Опишите побочные эффекты заместительной терапии
тиреоидными гормонами.
Побочные эффекты в основном соответствуют симптомам гипертиреоза и выра-
308 СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА ЩИТОВИДНУЮ ЖЕЛЕЗУ
жаются в потере веса, тахикардии, сердечных аритмиях и раздражительности. При
использовании гормонов в терапевтических дозах все это встречается очень редко.
31. Обсудите зависимость клиренса дигоксина от уровня тиреоид-
них гормонов.
При гипотиреозе клиренс дигоксина замедляется. Заместительная терапия тире-
оидными гормонами должна уменьшать токсичность дигоксина, связанную с
замедлением его клиренса.
32. Опишите влияние пероральных контрацептивов на эффект
заместительной терапии тиреоидными гормонами.
Эстрогены индуцируют синтез тироксин-связывающего глобулина, что
увеличивает связывание Т4 и снижает эффективность заместительной терапии.
33. Как может повлиять диета с высоким содержанием клетчатки
или прием секвестрантов желчных кислот или антацидных средств на
эффект заместительной терапии тиреоидными гормонами?
Эти вещества снижают всасывание Т4 в желудочно-кишечном тракте либо за счет
связывания гормона, либо за счет изменения рН.
34. Почему препарат высушенных щитовидных желез (тиреоидин)
больше не применяется в качестве лекарственного средства?
В ткани щитовидной железы количество и соотношение тиреоидных гормонов
слишком непостоянно. Поэтому такой препарат очень трудно дозировать.
37. СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА РЕПРОДУКТИВНУЮ
СИСТЕМУ
/. Какой основной эстроген вырабатывается у человека?
Эстрадиол.
2. Какметаболизируется эстрадиол?
В печени эстрадиол превращается в эстрон и эстриол.
3. Почему эстрадиол не принимают внутрь?
Он очень быстро метаболизируется в печени уже при первом прохождении.
4. Опишите побочные эффекты продуктовметаболизма эстрадиола.
При терапии эстрогенами наблюдается ряд побочных эффектов, обусловленных
метаболитами, образующимися при первом проховдении гормона через печень. К
таким эффектам относится усиление выработки факторов свертывания крови и
ускорение синтеза ангиотензиногена.
5. Каким образом эстрогены выводятся из организма?
Различные второстепенные метаболиты эстрогенов образуют конъюгаты с
остатками глюкуроновой и серной кислот, которые выводятся главным образом с мочой.
6. Каково физиологическое значение ускорения синтеза
ангиотензиногена под влиянием эстрогенов?
Повышение уровня ангиотензиногена может активировать ренин-ангиотензи-
новую систему и усиливать образование ангиотензина II, что приводит к
повышению артериального давления.
7. Каким образом можно избежать побочных эффектов эстрогенов?
Описанных выше побочных эффектов эстрогенов удается избежать, используя
иные пути их введения. Вагинальное, парентеральное или трансдермальное
введение позволяет свести к минимуму эффект первого прохождения, часто
возникающий при энтеральном применении этих соединений.
8. Сравните активность эстрадиола, эстриола и эстрона.
Эстриол и эстрон гораздо слабее взаимодействуют с эстрогенными рецепторами
и поэтому обладают меньшей активностью, чем эстрадиол.
9. С какой целью модифицируют структуру эстрогенов?
С целью повышения их эффективности при энтеральном применении.
310 СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА РЕПРОДУКТИВНУЮ СИСТЕМУ
10. Приведите примеры нестероидных средств, обладающих эстро.
генной активностью.
Диэстриол, диэтилстильбэстрол, бенэстриол, метэстрол, гексэстрол (синэстрол)
и хлортрианизен — все эти вещества представляют собой нестероидные эстроген-
ные средства.
/1. Как взаимодействуют эстрогены с белками плазмы?
Эстрогены, особенно эстрадиол, преимущественно связываются с агглобулином
плазмы крови, но взаимодействуют и с альбумином.
12. Опишите механизм действия эстрадиола.
Эстрадиол связывается с ядерными рецепторами, локализованными на ДНК Это
дестабилизирует структурные белки и «раскрывает» элементы чувствительные к
эстрогенам (ЭЧЭ). Затем комплекс эстроген-рецептор связывается с ЭЧЭ, активируя
процессы транскрипции, что в конечном счете приводит к ускорению синтеза
белка (рис. 47).
транскрипция
ДНК
Рис. 47. Схема действия эстрогенов
13. Назовите основные физиологически важные белки, синтез
которых индуцируется эстрогенами.
К таким белкам относятся транскортин, тироксинсвязывающий глобулин, транс-
феррин, ангиотензиноген и фибриноген.
14. Как влияют эстрогены налипидный профиль сыворотки крови?
Эстрогены увеличивают содержание ЛПВП и триглицеридов и снижают уровень
ЛПНП и общего холестерина.
белки
трансляция
РНК
эстроген
эчэ
СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА РЕПРОДУКТИВНУЮ СИСТЕМУ
1$. Опишите влияние эстрогенов на эндометрий.
Эстрогены вызывают гиперплазию эндометрия.
16.Охарактеризуйте влштиеэа^^
Эстрогены ингибируют действие паратгормона, тормозя мобилизацию кальция
из костной ткани.
/ 7. Позднее ли развивается кетоацидозу женщин с декомпенсирован-
ным сахарным диабетом? Объясните.
Да, особенно в преовуляторной стадии менструального цикла, когда уровень
эстрогенов особенно высок Это связано с тем, что эстрогены угнетают окисление ли-
пидов, вследствие чего уменьшается образование кетоновых тел.
18. Опишите влияние эстрогенов на эффекты прогестерона.
Эстрогены индуцируют синтез рецепторов прогестерона, что усиливает его
физиологическое действие.
19. Почему эстрогены вызывают задержку ионов натрия и воды?
Эстрогены повышают проницаемость капилляров, что способствует
образованию отеков. Возникающее при этом уменьшение объема циркулирующей крови
усиливает секрецию альдостерона и антидиуретического гормона, приводя к
задержке ионов натрия и воды.
20. Опишите влияние эстрогенов на симпатическую регуляцию глад-
кой мускулатуры.
Эстрогены усиливают симпатические влияния на гладкую мускулатуру.
21. Опишите побочные эффекты терапии эстрогенами.
Эстрогены могут вызывать тошноту, болезненность молочных желез и
гиперпигментацию. Иногда при их применении возникает или усиливается мигрень,
артериальная гипертензия (вследствие повышения уровня субстрата ренина) и холестаз.
22. Как влияют эстрогены на развитие рака в органах
репродуктивной системы?
Многие такие опухоли являются эстрогензависимыми. Поэтому введение
эстрогенов может способствовать возникновению или ускорению роста
соответствиях опухолей.
23. Что такое конъюгированные эстрогены?
Конъюгированными эстрогенами называют смесь водорастворимых солей
сложнее эфиров сульфатов таких эстрогенов, как эстрон, эквилин и 17а-дигидроэквилин.
312 средства, влияющие ил репродуктивную систему
24. Сравните природные и синтетические конъюгированные эстрогены
Природные конъюгированные эстрогены получают из мочи кобыл. Соотноще'
ние и концентрация отдельных эстрогенов в таких препаратах заранее не известны
Источником синтетических конъюгированных эстрогенов служат растения
(например, соя, ямс). Эти препараты содержат более определенные соединения и в
более постоянном соотношении. Природные и синтетические препараты обладают
примерно равной биологической активностью.
25. Какой из активных аналогов эстрогенов вводят парентерально
(подкожно) для индукции полового созревания у девочек с гипогонадот-
ропным гипогонадизмом?
Эстрадиола валерат.
26. Какой из пероральных эстрогенных препаратов часто включают
в состав средств, смягчающих симптомы постменопаузы?
Эстрона сульфат.
21. Какими преимуществами обладают эстерифицированные
соединения эстрадиола (например, эстрадиола ципионат)?
Эстерифицированные препараты для внутримышечного введения обладают
гораздо более продолжительным действием, чем водные препараты эстрадиола.
28. Что такое тамоксифен?
Тамоксифен — это блокатор эстрогенных рецепторов.
29. Риск развития какого рака снижает тамоксифен?
Рака молочной железы.
30. Что такое норэтиндрон (норэтистерон)?
Норэтиндрон — гестаген, обладающий слабой андрогенной и эстрогенной
активностью.
51. Почему при терапии менопаузы к эстрогенам добавляют
норэтиндрон?
Эстрогены значительно повышают риск развития рака эндометрия у женщин.
Добавление норэтиндрона в существенной степени снижает этот риск
32. Как влияет добавление гестагенов на изменениялипидного
профиля, возникающие под действием эстрогенов?
Гестагены ослабляют положительное действие эстрогенов на ЛПВП, но не
изменяют благоприятного влияния эстрогенов на уровень ЛПНП.
СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА РЕПРОДУКТИВНУЮ СИСТЕМУ 313
33- Каков механизм действия норэтиндрона?
Норэтиндрон свободно диффундирует в клетки-мишени (в тканях женской
репродуктивной системы, молочных железах, гипоталамусе и гипофизе), где
связывается с гестагенными рецепторами.
34. Сравните рецепторное связывание норэтиндрона и норгестимата.
Норэтиндрон связывается преимущественно с гестагенными рецепторами, тогда
как норгестимат взаимодействует и с андрогенными рецепторами.
35* Опишите свойства норгестимата?
Норгестимат сам по себе неактивен. Он представляет собой «пролекарство»,
которое в желудочно-кишечном тракте и/или в печени уже первом прохождении
подвергается гидролизу, восстановлению и гидроксилированию с образованием 17-де-
ацетилноргестимата. Последний и является активной формой вещества.
36. Опишите действие тестостерона на клеточном уровне.
Тестостерон стимулирует РНК-полимеразу что приводит к ускорению синтеза белка.
31. Опишите влияние андрогенов на симптомы менопаузы.
Добавление андрогенов к заместительной терапии эстрогенами может улучшать
самочувствие, ослаблять приливы и усиливать половое влечение
38. Что изменяется в действии андрогенов при присоединении этиль-
ной илиметильной группы в положение С-17 стероидного ядра
тестостерона?
Такие модификации увеличиваются биодоступность стероидов при применении
внутрь.
39. Опишите влияние метилтестостерона на профильлипидов в крови?
Метилтестостерон снижает содержание общего холестерина в сыворотке.
Уменьшаются уровни ЛПВП и аполипопротеина А-1
40. Опишите метаболизм метилтестостерона.
Метилтестостерон метаболизируется в печени точно так же, как тестостерон, и
превращается в 5а-дигидротестостерон и его конъюгаты с глюкуроновой и серной
кислотой.
41. Какое андрогенное средство может быть эффективным при
наследственном ангионевротическом отеке?
Даназол
314 СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА РЕПРОДУКТИВНУЮ СИСТЕМУ
КОНТРАЦЕПЦИЯ
42. Опишите механизм действия эстрогенов, применяемых в
качестве энтеральных контрацептивов.
Эстрогены в терапевтических дозах по механизму отрицательной обратной
связи подавляют секрецию ЛГ и ФСГ гипофизом. Это тормозит созревание фолликулов
и угнетает их рост и овуляцию (рис. 48).
андрогены
эстрогены
Рис. 48. Схема репродуктивного цикла у женщин и влияния на него экзогенных
гормонов.
43. Какой активный аналог эстрогенов входит в составмногих
энтеральных контрацептивов?
Этинилэстрадиол. Это вещество можно использовать и для посткоитальной
контрацепции.
44. Какой эстроген можно применять в качестве посткоитальной
контрацептива?
Этинилэстрадиол.
созревание
фолликулов
рост фолликула
и овуляция
эстрогены
гестагены
низкий
уровень (—)
высокий
уровень
(+)
ЛГ-РГ
ФСГ-РГ
СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА РЕПРОДУКТИВНУЮ СИСТЕМУ 315
45- Опишите влияние андрогенов на репродуктивный циклу женщин.
Андрогены по механизму обратной связи ингибируют секрецию в гипоталамусе
юрмона, стимулирующего высвобождение гонадотропных гормонов, что приводит
К снижению продукции ЛГ и ФСГ, торможению развития фолликулов и отсутствию
овуляции (см. рис. 48).
46. Каков механизм контрацептивного действия гестагенов?
1?стагены подавляют выброс ЛГ в середине менструального цикла, предупреждая
тем самым вторичный рост фолликулов и овуляцию.
47- Опишите применениелевоноргестрела для контрацепции.
Это вещество входит в состав контрацептивов, используемых в виде подкожных
имплантатов, внутриматочных средств, а также энтеральных препаратов для пост-
коитальной контрацепции.
48. Необходимо ли применять левоноргестрел сразу же после
полового акта?
Нет. Это вещество эффективно при приеме даже через 72 часа.
X. АНТИБИОТИКИ И ДРУГИЕ СРЕДСТВА
ЛЕЧЕНИЯ ИНФЕКЦИЙ
Патриция К Энтони и Ребекка Томе
38. ОБЩИЕ ПРИНЦИПЫ АНТИБИОТИКОТЕРАПИИ
/. Что такое истинный антибиотик?
Истинные антибиотики получают из биологических источников (например,
из бактерий). Эти вещества угнетают размножение или активность
микроорганизмов (те. обладают бактериостатическим или бактерицидным действием),
вызывая их гибель.
2. Охарактеризуйте бактериостатические средства.
Бактериостатические вещества нарушают функционирование бактериальной
клетки и ее способность к размножению. Невосполняемая гибель бактерий
приводит к постепенному уменьшению их популяции.
3. Способны ли бактериостатические вещества вызывать
непосредственно гибель клетки?
Нет. Такие вещества не оказывают прямое бактерицидное действие.
4. Перечислите возможные механизмы действия бактериостатичес-
ких средств.
Такие вещества могут угнетать размножение бактерий, блокировать синтез белка
или тормозить метаболические процессы в них.
5. Охарактеризуйте бактерицидные средства.
Бактерицидное вещество убивает микробные клетки непосредственно,
например, путем нарушения целостности клеточной мембраны.
6. Перечислите возможные механизмы действия бактерицидных
средств.
Такие средства могут препятствовать формированию клеточной стенки,
нарушать ее целостность (вызывать фенестрации) или ингибировать поступление в
клетку питательных веществ.
1. Опишите общие показания к применению антибиотиков.
Антибиотики могут применяться как для профилактики возможной
бактериальной инфекции (например, вторичной, которая может возникуть при дренирований
ОБЩИЕ ПРИНЦИПЫ АНТИБИОТИКАТЕРЛПИИ
317
узке QiijecTByioiijHx очагов гноеродной флоры), или при хирургических операциях,
так и для лечения инфекционных заболеваний.
8. Почему антибиотики (особенно бактериостатические) надо продал-
укап1ьтодитьипосмпрекраш^
Эти вещества могут угнетать лишь функцию бактериальных клеток и их
способность к размножению. Инактивация микроорганизмов приводит к исчезновению
симптомов заболевания, но бактерии все еще остаются живыми и после отмены
лекарственного препарата могут вновь становиться активными. Нужную
концентрацию лекарственного вещества в плазме необходимо поддерживать до тех пор,
пока популяция бактерий не уменьшится до клинически безопасного уровня.
9. Что такое «постантибиотический эффект» (ПАЗ)?
ПАЭ характеризуется продолжающейся деструкцией бактерий после отмены
лекарственного вещества.
/ 0. Какие группы антимикробных средств обладают наибольшим ПАЭ?
Аминогликозиды, фторхинолины и имипенем.
11. Опишите последствия введения антибиотиков в отсутствие
бактериальной инфекции.
Введение антибиотиков без показаний может привести к суперинфекции.
12. Обсудите причины суперинфекции, обусловленной антибиотиками.
Антибиотики влияют преимущественно на определенные виды бактерий.
Поскольку рост кишечной флоры ограничивается конкуренцией за питательные
вещества и область распространения, преимущественное уничтожение одного из видов
бактерий создает для других возможность размножения. Многие из таких бактерий
потенциально вирулентны и увеличение их количества может вызвать серьезную
инфекцию, помимо уже существующей.
13. Опишите фармакокинетику антибиотиков, которые следует
применять при инфекции мочевых путей.
Наиболее эффективными в таких условиях должны быть те антибиотики,
которые выводятся почками в активной форме.
14. Опишите фармакокинетические свойства антибиотиков,
которые следует применять при кишечной инфекции (например, при
воспалительных поражениях кишечника)?
Эффект таких антибиотиков должен быть связан с его плохим всасыванием. Это
обеспечит его максимальный эффект в пораженном участке кишечника.
318
ОБЩИЕ ПРИНЦИПЫАНТИБИОТИКАТЕРАПИИ
15* Почему суперинфекция чаще развивается при применении внутрь
антибиотиков?
При приеме внутрь в отличие от внутривенного введения обеспечивается
действие антибиотика на кишечную флору в максимальной концентрации.
16. Действуют ли антибиотики на вирусную инфекцию?
Нет. Но они предотвращают развитие вторичной инфекции.
17. Что такое устойчивость бактерий?
Устойчивость к антибиотикам возникает тогда, когда бактерии вырабатывают
способы противодействия лекарственному средству
18. Назовите три типа устойчивости бактерий.
Внутренняя устойчивость, мутационная устойчивость и плазмидная устойчивость.
79. Опишите механизм внутренней устойчивости.
Микроорганизмы могут начать вырабатывать фермент (например, р-лактамазу),
разрушающий лекарственное вещество. Возможность появления устойчивости
этого типа исходно заложена в геноме микроорганизма.
20. Опишите механизм мутационной устойчивости.
В генах микроорганизмов могут возникать структурные мутации,
препятствующие действию лекарственного вещества.
21. Приведите примеры механизмов мутационной устойчивости.
* Синтез измененных связывающих белков (например, пенгацшлин-связывающих),
что препятствует взаимодействию лекарственного вещества с микроорганизмом;
изменение состава рибосом;
* конформационные изменения топоизомераз;
* альтернативные пути синтеза и активации фолиевой кислоты (например, без
участия дигидрофолат редуктазы);
* мутации, приводящие к уменьшению поглощения или ускорению выброса
лекарственного вещества из клетки.
22. Что такое плазмидная устойчивость?
Этот феномен предполагает передачу мутационной устойчивости от одного
микроорганизма другому. Измененная ДНК, определяющая устойчивость,
упаковывается в плазмиду которая передается другому микроорганизму.
39. ПЕНИЦИЛЛИНЫ И ИХ ПРОИЗВОДНЫЕ
/. Опишите механизм действия пенициллинов.
Пенициллины ингибируют перекрестное связывание мурамовой кислоты в
клеточной стенке бактерий. Нарушение структурной целостности клетки приводит к ее
лизису.
2. Чем определяется активность того или иного пенициллина по
отношению к определенному виду бактерий?
Степень воздействия на данный микроорганизм зависит от возможности
взаимодействия антибиотика с определенным белком, связывающим пенициллины (БСП).
Разные бактерии содержат разный набор БСП, выполняющих разные функции.
Поэтому эффективность антибиотика определяется его способностью находить и
связывать именно те БСП, которые управляют ключевыми функциями клетки
(например, поддерживают целостность клеточной мембраны).
3* Почему пенициллины действуют на
грамположительныемикроорганизмы более эффективно, чем на грамотрицательные?
Клегочная стенка грамположительных бактерий состоит лишь из слоя пептидог-
ликанов, прикрепленных к внутренней мембране, что обусловливает б(льшую
доступность БСП. В случае же грамотрицательных микроорганизмов пенициллин для
того, чтобы связаться с БСП, должен пройти через поры и попасть в пространство
внутри двойной мембраны (рис. 49).
слой пептидогликанов и БСП
наружная
мембрана
цитоплазматическая мембрана
грамположительные грамотрицательные
бактерии бактерии
Рис, 49. Схема строения клеточной стенки грамположительных и
грамотрицательных бактерий. Обратите внимание на относительную
доступность БСП в грамположительных микроорганизмах.
пора
320
ПЕНИЦИЛЛИНЫ И ИХ ПРОИЗВОДНЫЕ
4. Назовите чувствительные к пенициллином грамотрицательные
микроорганизмы.
К грамотрицательным микроорганизмам, высокочувствительным к пеницилли-
нам, относятся Neisseria meningitidis, Pasteurella multocida и Streptobacillus moniliformis
(возбудитель лихорадки укуса крысы).
5. Охарактеризуйте терапевтический диапазон доз пенициллинов.
Терапевтическая широта этих соединений достаточно велика, и их обычно
относят к безопасным средствам.
6. Обсудите побочные эффекты пенициллинов.
Побочные эффекты пенициллинов, как правило, незначительны. Однако все
вещества этой группы могут вызывать интерстициальный нефрит (аллергического
происхождения) и другие аллергические реакции (от крапивницы до
анафилактического шока).
7. Опишите аллергические реакции на пенициллин.
Часто возникает крапивница или кожная сыпь. Значительно реже может
развиться анафилактический шок
8. Назовите основные причины аллергии к пенициллину
Большинство аллергических реакций связано с повышенной чувствительностью
к Р-лактамному фрагменту структуры пенициллина. Пенициллоиловая часть,
остающаяся после распада пенициллина, связывается с альбумином плазмы, и этот
комплекс запускает иммунную реакцию, приводящую к массивному выбросу гистамина.
Я Каковы вторичные причины аллергии к пенициллину?
Менее часто аллергические реакции развиваются на структуры боковых цепей C-
лактамного кольца.
10. Объясните возникновение псевдомембранозного колита при
введении пенициллина.
Псевдомембранозный колит вызывается микроорганизмом Clostridium dificille.
Поскольку этот возбудитель менее чувствителен к пенициллину, чем другие, при введении
антибиотика именно он размножается в кишечнике по мере гибели других бактерий.
11. Опишите изменения электролитного баланса при введении
пенициллина.
Пенициллин часто вводят в виде натриевой или калиевой соли. Попадание в
организм больших количеств ионов натрия или калия может нарушать электролитный
баланс. Это особенно вероятно при применении солей тикарциллина и карбенициллииз.
ПЕНИЦИЛЛИНЫ И ИХ ПРОИЗВОДНЫЕ
321
12. Объясните, почему растворы пенициллинов не вводят
внутривенно быстро?
Медленное введение пенициллинов позволяет минимизировать их воздействие
на иммунную систему и снизить риск развития анафилактического шока.
13. Как вводят калиевую и натриевую соли пенициллина G?
Эти соли вводят внутривенно медленно или капельно, а также внутримышечно.
14. Какие отрицательные реакции со стороны ЦНС могут возникать
при внутривенной введении пенициллина G в больших дозах?
При внутривенном введении больших доз этого вещества, особенно на фоне
почечной недостаточности, могут возникать судороги.
/5. Проходит ли пенициллин G через гематоэнцефалический барьер?
В отсутствие воспаления — очень плохо. Однако при введении больших доз в
ЦНС могут проникать значительные количества этого вещества.
16. Почему при менингите пенициллин G проникает в ЦНС, а при
пневмонии — нет?
Вспомните, что пенициллин связывается с альбумином плазмы. При
системных инфекциях гематоэнцефалический барьер остается относительно интакт-
ным и препятствует проникновению пенициллина или его комплекса с белком в
ЦНС. Однако при воспалительных процессах в ней (например, при менингите)
гематоэнцефалический барьер становится достаточно проницаемым для
пенициллина.
11. Почему большинство пенициллинов не назначают внутрь?
Эти вещества быстро разрушаются в кислой среде желудка. Все еще
выпускаемый препарат пенициллина G для назначения внутрь приходится поэтому
принимать в больших дозах. Однако при этом трудно определить нужную дозировку
вещества, так как продукция кислоты хлористоводородной у разных больных
неодинакова.
18. Что такое пенициллин V (феноксиметилпенициллин) и его
калиевая соль?
Это кислотоустойчивые формы пенициллина, выпускаемые ддя применения
внутрь.
19. Какой пенициллин с бактерицидным действием молено назначать
*нутрь детям и старикам?
Амоксициллин.
322 пенициллиныиихпроизводные
20. Как влияют напитки, содержащие красные пигменты (например,
вишневый сок), на эффект амоксициллина?
Многие красные пигменты химически взаимодействуют с амоксициллином,
снижая его активность.
21. Какие пенициллины считаются биосинтетическими?
Пенициллин G и пенициллин V.
22. К каким средствам принадлежат пенициллины первого поколения -
бактериостатическим или бактерицидным?
Как правило, эти вещества оказывают бактерицидное действие.
23. Какие пенициллины обладают широким спектром действия?
Амоксициллин, ампициллин, карбенициллин, мезлоциллин, пиперациллин и
тикарциллин.
24. Какие побочные эффекты возникают при применении пеницилли-
нов широкого спектра действия в больших дозах?
Эти вещества, особенно тикарциллин и карбенициллин, нарушают функцию
тромбоцитов.
25. Какие пенициллины устойчивы к действию бактериальных пени-
циллиназ?
Устойчивы к действию пенициллиназы клоксациллин, диклоксациллин, нафцил-
лин и оксациллин.
26. Какие липофильные пенициллины особенно активны в отношении
стафилококков?
Нафциллин и изоксазолильные пенициллины (оксациллин, клоксациллин,
диклоксациллин).
21. Как изоксазолильные пенициллины выводятся из организма?
Эти вещества метаболизируются в печени и выводятся с желчью.
28. Почему редко используется метициллин?
Метициллин слишком часто вызывает интерстициальный нефрит.
29. Расскажите о применении пиперациллина.
Пиперациллин — полусинтетический пенициллин, применяемый при тяжелы*
инфекциях, вызываемых грамотрицательной флорой.
ПЕНИЦИЛЛИНЫ И ИХ ПРОИЗВОДНЫЕ
323
30. Укажите спектр действия пиперациллина.
Пиперациллин принадлежит к пенициллинам широкого спектра действия.
Чувствительные к нему грамотрицательные бактерии включают штаммы Enterobacter,
Echerichia coli, Klebsiella pneumoniae, Morganella morganii, Proteus mirabilis, Proteus
vulgaris, Providencia, Serratiau Neisseria gonorrhoeae. К чувствительной анаэробной
флоре относятся Peptococcus и Peptostreptococcus, Clostridium perfringens, Clostridium tetani
nBacteroides (включая многие штаммы Bacteroidesfragilis).
31. Применяют ли пиперациллин вместе с антибиотиками аминогли-
козидами?
Да. Пиперациллин действует синергично с аминогликозидами и сочетание этих
антибиотиков используют при системных инфекциях, вызываемых многими
штаммами синегнойной палочки.
32. Расскажите об устойчивости бактерий к пенициллину.
Устойчивость к пенициллину может быть обусловлена несколькими
механизмами. Обычно микроорганизмы начинают вырабатывать фермент, разрушающий
пенициллин (пенициллиназу), или создают защитный барьер на клеточной стенке
(например, микобактерии туберкулеза). Микроорганизмы способны приобретать
устойчивость и посредством плазмид, получая их от резистентных бактерий. Чаще
всего бактериальная устойчивость связана с продукцией пенициллиназы.
33* Почему пенициллин G не действует на стафилококки (например,
на Staphylococcus aureus)?
Стафилококки вырабатывают fS-лактамазу, передающуюся посредством плазмид.
ИНГИБИТОРЫ БЕТА-ЛАКТАМАЗЫ
34. Опишите механизм действия ингибиторов fi-лактамазы.
Эти вещества необратимо связывают р-лактамазу что приводит к ее инактивации.
35* Назовите применяемые в настоящее время ингибиторы fi-лак-
тамазы.
Клавулановая кислота, которую можно вводить внутрь или внутривенно, и такие
вещества для внутривенного введения, как сульбактам и тазобактам.
36. Что такое клавулановая кислота?
Клавулановая кислота по химической структуре сходна с пенициллином и,
являясь субстратом пенициллиназы, препятствует ее действию на пенициллин. Клавула-
Новую кислоту добавляют к препаратам пенициллина, чтобы ослабить
бактериальную устойчивость.
324
ПЕНИЦИЛЛИНЫ И ИХ ПРОИЗВОДНЫЕ
37. Опишите побочные эффекты ингибиторов fi-лактамазы.
Эти вещества вызывают тошноту и рвоту, а у чувствительных к пенициллину лиц
могут вызывать аллергические реакции.
38. Какие микроорганизмы вырабатывают /i-лактамазу, на которую
не действуют ингибиторы?
Известные ингибиторы не снижают активность M-лактамаз, вырабатываемых
штаммами Enterobacter, Citrobacter, Serratia и Pseudomonas.
ДРУГИЕ ИНГИБИТОРЫ СИНТЕЗА КЛЕТОЧНЫХ МЕМБРАН
39. Что такое азтреонам?
Азтреонам представляет собой монобактам и содержит одно E-лактамное кольцо.
Он обладает той же активностью, что и пенициллины, и разрушается Р-лактамазами.
40. Опишите перекрестную чувствительность микробов к
пенициллином и цефалоспоринам.
Пенициллины и цефалоспорины обладают сходным механизмом действия: и те и
другие ингибируют синтез компонентов клеточной стенки. В структуре средств
обоих групп присутствует (J-лактамное кольцо, что определяет и их перекрестную
чувствительность к (}-лактамазам.
41. Можно ли вводить цефалоспорины больным с аллергией к
пенициллину?
Цефалоспорины можно применять вместо пенициллина. Однако больные с
аллергией на пенициллин могут неадеквтно реагировать и на цефалоспорины (в
зависимости от чувствительности к определенным частям пенициллиновой молекулы).
Введение цефалоспоринов больным с анафилактической реакцией на пенициллин
сопряжено с большим риском.
40. АНТИБИОТИКИ ГРУППЫ ЦЕФАЛОСПОРИНОВ
1. Что такое цефалоспорины?
Цефалоспорины принадлежат к группе (i-лактамных антибиотиков и по
строению и действию сходны с пенициллином.
2. Опишите механизм действия цефалоспориновых антибиотиков.
Эти вещества взаимодействуют с белком, связывающим пенициллины. Как и пе-
нициллины, чтобы соединиться с БСП, они должны проникнуть через поры
клеточной стенки. Связывание с БСП приводит к угнетению синтеза компонентов
клеточной стенки и аутолизу клеток
3. Что такое цефамицины?
Бета-лактамоподобные антибиотики. Не будучи истинными цефалоспоринами,
эти вещества сходны с ними по структуре и действию.
4. Приведите примеры цефамициновых антибиотиков.
К цефамицинам относятся цефокситин, цефотетан и цефиметазол.
5. Почему цефалоспорины не действуют на энтерококки?
Особенности структуры БСП этих микроорганизмов лишают их способности
взаимодействовать с цефалоспоринами.
6. Действуют ли fi-лактамазы на цефалоспорины?
Да. Действие фермента на /J-лактамное кольцо этих антибиотиков приводит к
их инактивации. Микроорганизмы, секретирующие Р-лактамазы, устойчивы к це-
фалоспоринам.
7. Влияет ли рН окружающих тканей на активность цефалоспо-
ринов?
Нет. Цефалоспорины сохраняют свою активность при снижении рН тканей.
8. Опишите побочные эффекты цефалоспоринов.
Возникновение аллергических реакций возможно, но в целом эти вещества
безопасны.
9. Подвергаются ли цефалоспорины метаболическим превращениям?
Нет. За исключением цефалотина, эти вещества секретируются или фильтруются
в почках, попадая в мочу в неизмененном виде.
326
АНТИБИОТИКИ ГРУППЫ ЦЕФЛПОСПОРИНОВ
10. Какой из цефалоспоринов обладает наибольшим периодом «полу.
жизни»?
Цефтриаксон.
11. Какие цефалоспорины можно вводить 1 раз в сутки?
Цефтриаксон, цефоницид и цефотетан
12. Назовите первый цефалоспорин для применения внутрь.
Цефалексин.
13. Какие цефалоспорины относятся к первому поколению этих
антибиотиков?
Цефалексин, цефазолин и (возможно) цефаклор.
14. Опишите активность цефалоспоринов первого поколения.
Цефалоспорины первого поколения, как правило, обладают высокой
активностью в отношении грамположительных анаэробных бактерий и слабо действуют на
грамотрицательную флору.
/5. Применяютсяли цефалоспорины первого поколения применингите?
Нет. Эти вещества не проникают в спинномозговую жидкость.
16. Опишите действие цефокситина на р-лактамазы.
Цефокситин является мощным индуктором синтеза этих ферментов.
/ 7. Действуютли цефалоспорины первого поколения на золотистого
стафилококка?
Да, за исключением штаммов, резистентных к метициллину.
18. Как вводят цефазолин?
Цефазолин вводят парентерально, поскольку он плохо всасывается.
19» Чувствительны ли Bacteroidesfragilis к цефазолину?
Нет.
20. Метаболизируетсяли цефазолин в печени?
Нет. Он выводится с мочой в неизмененном виде.
21. Опишите степень связывания цефазолина с белками плазмы.
Примерно 75-85% присутствующего в крови вещества связано с белками плазмы.
АНТИБИОТИКИ ГРУППЫ ЦЕФАЛОСПОРИНОВ 327
22. Укажите спектр антимикробного действия цефалексина.
Цефалексин действует в основном на грамположительные микроорганизмы. К
чувствительным к нему грамотрицательным микробам относятся Ecsherichia coli,
Klebsiella и Proteus mirabilis.
23- Эффективен ли цефалексин при инфекциях ЦНС?
Нет. Это вещество не проникает в ЦНС в нужных количествах.
24. Когда применяют цефаклор?
Цефаклор эффективен при воспалении среднего уха, синуситах и инфекциях
верхних отделов дыхательных путей, вызванных штаммами Я influenzae,
резистентными к ампициллину или амоксициллину.
25* Какие вещества относятся к цефалоспоринам второго поколения?
Цефокситин и цефамандол.
26. Против каких микроорганизмов эффективен цефокситин?
Против грамотрицательной и анаэробной флоры.
21. Действует ли цефамандол на анаэробную флору кишечника?
Нет.
28. Опишите влияние цефамандола на свертывание крови.
У предрасположенных лиц цефамандол может вызывать гипопротромбинемию.
29. Сравните цефуроксим и цефамандол.
Цефуроксим столь же активен в отношении грамотрицательных
микроорганизмов (включая продуцирующие р-лактамазу штаммы Я influenzae), что и цефамандол,
но обладает более длительным периодом «полужизни» и может вводиться менее
часто. Кроме того, он не вызывает гипопротромбинемию.
30. Какие вещества относятся к цефалоспоринам третьего
поколения?
Цефоперазон, цефтизоксим, цефтриаксон и цефтазидим.
31. Опишите активность цефалоспоринов третьего поколения.
Эти вещества эффективны против грамотрицательной флоры.
32. Как вводят цефалоридин и цефалотин?
Эти антибиотики вводят только внутривенно.
328 лнтибио тики группы цефалоспоринов
33. Вызывает ли цефотетан гипопротромбинемию?
Да.
34. Какой цефалоспорин третьего поколения действует на синегной-
ную палочку?
Цефтазидим.
35* Какой из парентерально вводимых цефалоспоринов действует как
на грамположительные, так и на грамотрицательные возбудители?
Цсфепим — цефалоспорин четвертого поколения.
41. АНТИБИОТИКИ-МАКРОЛИДЫ
/. Обсудите механизм действия антибиотиков-макролидов.
Антибиотики-макролиды связываются с субъединицей 50S рибосомы и угнетают
синтез белка. Это блокирует функцию и размножение бактериальных клеток.
2. Какое действие оказывают макролиды — бактериостатическое
или бактерицидное?
Эти вещества оказывают бактериостатическое действие.
3. Укатимте спектр действия эритромицина.
Эритромицин действует на разнообразные микроорганизмы, но на грамположи-
тельные сильнее, чем на грамотрицательные.
4. Сравните спектр действия азитромицина и эритромицина.
Азитромицин действует на грамположительные бактерии слабее, а на
грамотрицательные сильнее, чем эритромицин.
5. Какой из антибиотиков макролидов активно действует на хламидии?
Азитромицин.
6. Сравните биодоступность разных антибиотиков-макролидов.
Биодоступность кларитромицина и азитромицина превышаег таковую
эритромицина.
7. Расскажите о разных формах эритромицина.
Эритромицина лактобионат или эритромицина глуцептат применяются
парентерально, тогда как эритромицина этилсукцинат, эстолат, стеарат и эритромицин
основание предназначены для применения внутрь.
8. Хорошо ли всасывается эритромицин основание?
Нет.
9. Почему таблетки эритромицина выпускаются в оболочке?
Эритромицин основание разрушается в кислой среде желудка. Всасывание этого
антибиотика происходит преимущественно в двенадцатиперстной кишке.
10. Активно ли связывается эритромицин с белками плазмы?
Да. В связанном с белками виде может находиться до 81% этого вещества.
330
АНТИБИОТИКИ-МАКРОЛЩЫ
11. Опишите влияние эритромицина на желудочно-кишечный
тракт.
Эритромицин усиливает перистальтику кишечника.
12. Какой антибиотик — азитромицин или эритромицин — лучше
применять при стафилококковой инфекции?
Лучше использовать эритромицин. Азитромицин активнее подавляет грамотрица-
тельную флору, но на стрептококки и стафилококки действует слабее эритромицина.
13» Почему при инфекции, вызываемой Mycobacterium avium,
развивающейся при СПИДе, используют кларитромицин и азитромицин?
Эти вещества концентрируются в макрофагах и поэтому действуют особенно
активно на микроорганизмы, поглощаемые макрофагами.
14. Назовите период «полужизни» азитромицина в плазме?
Период «полужизни» этого вещества в плазме составляет 11-14 часов, что
позволяет применять его всего 1 раз в сутки.
25. Как азитромицин связывается с белками плазмы?
Связывание азитромицина зависит от его концентрации в плазме чем она выше,
тем меньшая доля вещества остается связанной с белками.
16. Проникает ли азитромицин вЦНС?
Нет. Гематоэнцефалический барьер практически непроницаем для азитромицина.
/ 7. Каков общий период «полужизни» азитромицина?
Общий период «полужизни» азитромицина в организме составляет 68 часов.
18. Чем определяется длительность периода «полужизни»
азитромицина в сыворотке?
Азитромицин быстро поступает в ткани и накапливается в них. Последующее
медленное выделение из тканевых резервов длительно поддерживает его
концентрацию в сыворотке на терапевтическом уровне. Может иметь значение и кишечно-
печеночная рециркуляция этого вещества.
19* Как выводится азитромицин из организма?
Азитромицин выводится с желчью в неизмененном виде.
20. При метаболизме какого антибиотика макролида образуются
активные вещества?
При метаболизме кларитромицина.
АНТИБИОТИКИ-МАКРОЛЦЦЫ
331
21. Опишите применение кларитромицина при язвенной болезни
желудка и двенадцатиперстной кишки.
Кларитромицин используют в комплексной терапии пептических язв. Он
эффективен также при язве двенадцатиперстной кишки, вызванной Я pylori.
22. В значительной ли степени кларитромицин связывается с
белками плазмы?
Нет. С белками связывается лишь небольшая доля этого антибиотика, и его
кинетика в плазме в отличие от кинетики азитромицина приближается к линейной.
23- Опишите роль рН плазмы в действии кларитромицина.
При физиологическом значении рН кларитромицин находится в
ионизированном состоянии. В бактериальные клетки же проникает лишь неионизированная его
форма. Поэтому подщелачивание плазмы облегчает действие этого антибиотика.
24. Как влияет кларитромицин на Р-гликопротеин?
Кларитромицин ингибирует механизм освобождения клеток от этого
лекарственного вещества.
25. Расскажите о метаболитах кларитромицина.
Основной метаболит — 14-гидроксикларитромицин — обладает вдвое большей
антимикробной активностью, чем исходное вещество.
26. Что такое диритромицин?
Диритромицин — новый антибиотик-макролид. Он действует практически на те
же микроорганизмы, что и эритромицин, но обладает очень длительным эффектом,
лучше проникает в ткани и меньше влияет на эффекты других средств, метаболизи-
руемых системой цитохрома Р45о-
21. Образуютсяли прираспаде диритромицина активныеметаболиты?
Да. Длительность действия этого вещества отчасти обусловлена образованием
активного метаболита.
28. Каков период «полужизни» диритромицина?
Окончательный период «полужизни» этого вещества составляет в среднем 44
часа. Полупериод элиминации его из плазмы равен приблизительно 8 часам, что
позволяет вводить дитромицин 1 раз в сутки.
29. Расскажите о связывании диритромицина с белками.
Дитромицин связывается преимущественно с кислым ссггликопротеином. В
связанном виде присутствует 15-30% вещества.
332
АНТИБИОТИКИ-МАКРОЛИДЫ
30. Расположите антибиотики-макролиды по их способности пару.
тать функцию желудочно-кишечного тракта.
Как правило, эритромицин чаще вызывает нарушения деятельности желудочно-
кишечного тракта B1% больных), чем кларитромицин A0%) и тем более азитроми-
цин E%).
31. Какой серьезный побочный эффект может иметь место при
внутривенном введении эритромицина?
Эритромицин, особенно при внутривенном введении, способен нарушать слух.
32. Сравните активность тролеандомицина и эритромицина.
Тролеандомицин действует гораздо слабее, чем эритромицин, и в настоящее
время применяется редко.
42. ФТОРХИНОЛОНОВЫЕ АНТИМИКРОБНЫЕ СРЕДСТВА
/. Обсудите механизм действия фторхинолопов.
Эти вещества ингибируют ДНК-гиразу (топоизомеразу II), ответственную за
образование супервитков бактериальной ДНК
2. Развиваетсялиустойчивостьмикроорганизмов к фторхинолонам?
Бактериальная устойчивость к этим соединениям развивается довольно быстро.
3. Опишите механизмы бактериальной устойчивости кфторхинолонам.
Выявлено два механизма: продукция бактериями измененной гиразы и
изменения проницаемости бактериальной клетки для фторхинолонов.
4. Когда применяют норфлоксацин?
Норфлоксацин применяют главным образом при инфекциях кишечника и моче-
выводящих путей.
5. Достигает ли норфлоксацин в сыворотке адекватной
концентрации при лечении им системных инфекций?
Нет.
6. Какие хинолоны применяются при системных инфекциях?
Ципрофлоксацин, офлоксацин, эноксацин и ломефлоксацин.
7. Опишите распределение фторхинолонов.
Эти вещества распределяются в большом объеме.
8. Как выводятся офлоксацин и ломефлоксацин?
Эти вещества выводятся из организма с мочой.
9. Как выводятся ципрофлоксацин и эноксацин?
Эти вещества метаболизируются в печени и выводятся с мочой.
10. Какой из хинолоновметаболизируется в печени и выводится с желчью?
Перфлоксатин.
11. Опишите взаимодействие фторхинолонов с антацидными
средствами.
Двух- и трехвалентные ионы (Са2\ MgJf, АГ+) значительно снижают всасывание
фторхинолонов.
3 34 ФТОРХИНОЛОНОВЫЕ АНТИМИКРОБНЫЕ СРЕДСТВА
12. Опишите побочные эффекты хиполоиов на ЦНС.
Эти вещества могут вызывать бессонницу, спутанность сознания, головную боль,
головокружение и чувство тревоги.
13. Назовите наиболее частый побочный эффект хинолонов.
Тошнота и рвота.
14. Опишите взаимодействие хинолонов с теофиллином.
Хинолоны, особенно те из них, которые в организме метаболизируются
(например, норфлоксацин, эноксацин и ципрофлоксацин), могут тормозить клиренс тео-
филлина, что значительно увеличивает уровень последнего в плазме.
15* Опишите клиническую эффективность фторхинолонов.
Эти вещества эффективны преимущественно при инфекции, вызываемой грамо-
трицательными возбудителями.
16. Какой из хинолонов особенно активен в отношении хламидий?
Офлоксацин.
11. Какой из фторхинолонов особенно активен в отношении
Pseudomonas aeruginosa?
Ципрофлоксацин.
18, Опишите «постантибиотический» эффект фторхиполинов.
Фторхинолины обладают значительным «постантибиотическим» эффектом.
19* Можноли больным, получающим фторхинолоны, подвергать себя
воздействию прямых солнечных лучей?
Нет. Эти вещества повышают фоточувствительность.
20. Опишите возможность применения хинолонов у больных,
страдающих судорожными расстройствами.
Показано, что надиликацид вызывает судороги. Поэтому у предрасположенных к
судорогам больных хинолоны следует применять с осторожностью.
21. Эффективны ли хинолоны в отношении микроорганизмов,
находящихся в стационарной фазе?
Да.
22. Какой из хинолонов можно применять всего 1 раз в сутки?
Ломефлоксацин, период «полужизни» которого составляет 8 часов.
43. ТЕТРАЦИКЛИНЫ
/. Опишите механизм действия тетрацитинов.
Тетрацикшны блокируют синтез белка, угнетая активность пептидилтрансферазы.
2. Оказывают ли тетрацикшны бактерицидное действие?
Нет. Эти вещества оказывают бактериостатическое действие, нарушая только
функцию бактериальных клеток.
3. Почему тетрациклины нельзя принимать вместе с пищей?
Тетрациклины образуют хелатные комплексы с двухвалентными ионами (Са2+,
Mg2+, Fe2+), что нарушает всасывание этих антибиотиков.
4. Опишите взаимодействие тетрацитинов с антагцлдными средствами.
Антацидные препараты содержат двух- или трехвалентные ионы (Са2+, Mg2+, АГ+),
связывающие тетрациклины.
5. Очертите спектр действия тетрацитинов.
Тетрациклины обладают широким спектром действия, но эффективны главным
образом в отношении грамположительных микроорганизмов.
6. Связываются ли тетрациклины с белками?
Да. Значительная доля этих соединений присутствует в плазме в связанном с
белками виде.
7. Проникают ли тетрациклины вЦНС?
Нет.
8. Когда в основном применяют тетрациклины?
Тетрациклины используют при болезни Лайма и при заражении хламидиями.
При риккетсиозах они являются средством выбора.
9. Как выводятся тетрациклины?
Большинство тетрациклиновых антибиотиков выводится с мочой.
Исключение составляют липофильные вещества, такие, как доксициклин и миноциклин.
10. Какие тетрациклины являются средством выбора у больных с
нарушением почечной функции?
Доксоциклин и миноциклин, поскольку они растворяются в жире и выводятся
не через почки.
336
ТЕТРАЦИКЛИНЫ
11. Какие тетрациклины относят к длительно действующим?
Доксоциклин и миноциклин.
12. Что определяет длительность действия доксоциклина иминоцик-
лина?
Эти вещества липофильны и выводятся с желчью. Таким образом, они
подвергаются внутрипеченочной рециркуляции.
13. Назовите тетрациклиновый антибиотик, действующий
коротко.
Тетрациклин.
14. Опишите побочные эффекты тетрациклинов.
Тетрациклины, особенно в больших дозах, могут вызывать раздражение желудка,
а также изменять цвет эмали зубов у детей. Большие дозы (> 2 г в сутки) могут
оказывать токсическое действие на печень и почки. Иногда возникают и аллергические
реакции на тетрациклины.
15. Вызывают ли тетрациклины суперинфекцию?
Да. При использовании этих веществ суперинфекция возникает особенно
часто.
16. Почему при применении тетрациклинов противопоказано
пребывание на солнце?
Тетрациклины вызывают фотосенсибилизацию и поэтому облучение прямыми
солнечными лучами противопоказано.
/ 7. Молено ли применять тетрациклины по истечении указанных на
этикетке сроков?
Нет. Эти вещества распадаются с образованием токсических продуктов, которые
мот вызывать печеночную или почечную недостаточность (эти вещества
индуцируют синдром, сходный с синдромом Фанкони).
18. Почему тетрациклины противопоказаны при беременности?
Эти вещества проходят через плацентарный барьер и могут связывать ионы
кальция, нарушая тем самым формирование скелета плода.
19. Влияют ли тетрациклины на синтез белка у человека?
Нет. У человека эти вещества не влияют ни на рибосомную РНК, ни на аминоа-
цил-тРНК.
ТЕТРАЦИКЛИНЫ
337
20. Связывают ли разные двухвалентные ионы одинаково все тетра-
циклины?
Нет Доксициклин обнаруживает к ионам кальция меньшее, а к ионам железа
большее сродство, чем другие тетрациклины.
21. Почему тетрациклины используются при внутриклеточных
инфекциях (например, риккетсиозах)?
Тетрациклины способны проникать в клетки и поэтому являются средством
выбора при внутриклеточных инфекциях.
СУЛЬФАНИЛАМИДНЫЕ ПРЕПАРАТЬ1
22. Опишите механизм действия сульфаниламидных препаратов.
Эти вещества структурно сходны с ПАБК. Поэтому они действуют как
конкурентные антагонисты в процессе синтеза фолиевой кислоты в бактериальной
клетке (рис. 50).
(-) триметоприм
ферментативное
восстановление
дигидрофолатредуктаза
ПАБК фолиевая кислота дигидрофолат тетрагидрофолат бактериальная ДНК
сульфаниламидные
препараты
Рис. 50. Схема этапов синтеза бактериальной ДНК и влияния на него
лекарственных средств.
23. Как выводятся сульфаниламидные препараты из организма?
Эти вещества ацетилируются в печени и выводятся через почки.
24. Почему сульфаниламидные препараты оказывают токсическое
действие на почки, особенно в условиях дегидратации?
При недостаточном количестве канальцевой жидкости ацетилированные
соединения образуют кристаллы в моче, которые могут повреждать почечные
канальцы.
338
ТЕТРАЦИКПИНЫ
25* Опишите побочные эффекты сульфаниламидных препаратов.
Эти вещества могут вызывать сыпь и другие аллергические реакции. В редких
случаях возникают изменения крови и некроз почечных канальцев.
26. Какие сульфаниламидные препараты применяются в настоящее
время?
В настоящее время используются сульфизоксазол, сульфаметоксазол и сульфадин.
21. Опишите фармакокинетические параметры применяемых в
настоящее время сульфаниламидных препаратов.
Эти вещества быстро всасываются и выводятся. Они имеют большой объем
распределения, проникая во многие жидкие среды (например, в синовиальную, перито-
неальную и плевральную жидкость).
28. Каковы механизмы синергизма при действии сульфаметоксазола
и триметоприма?
Оба эти вещества препятствуют бактериальному синтезу фолиевой кислоты и
образованию нуклеотидов. Сульфаметоксазол тормозит ферментативное
превращение ПАБК, а триметоприм снижает активность дигидрофолатредуктазы. Таким
образом, эти соединения действуют синергично (см. рис. 50).
44. ПРОТИВОВИРУСНЫЕ И ПРОТИВОГРИБКОВЫЕ
СРЕДСТВА
/. Опишите механизм действия амфотерицина В.
Амфотерицин В связывает стеролы клеточной мембраны грибов, образуя в ней
каналы. Это приводит к повышению проницаемости мембраны и гибели грибковых
клеток
2. Опишите побочные эффекты амфотерицина В.
Реакции на это вещество непостоянны. Может повышаться температура тела,
возникать озноб и дрожь, сопровождаемые головной болью, болями в суставах и
мышцах, тошнотой и рвотой, а также падением артериального давления.
3. Опишите влияние амфотерицина В на почки.
Амфотерицин В может оказывать токсическое влияние на почки, вызывая
сужение сосудов и повреждение канальцевых мембран.
4. Опишите механизм действия противогрибковых средств,
производных имидазола (например, кетоконазола, итраконазола).
Эти вещества взаимодействуют с ферментами системы цитохрома Р4зо грибов
(например, с 14а-деметилазой), принимающими участие в синтезе мембран клеток грибов.
5. Почему кетоконазол нужно вводить внутрь?
Это вещество приобретает водорастворимость только после воздействия
хлористоводородной кислоты. Поэтому его нельзя вводить парентерально.
6. Опишите побочные эффекты кетоконазола.
Часто наблюдаются тошнота и рвота и в редких случаях — гепатотоксические
явления.
7. Опишите влияние кетоконазола на синтез холестерина у
млекопитающих.
У человека кетоконазол слабо ингибирует ферментативное превращение ланос-
терола в холестерин.
8. Влияет ли кетоконазол на эндокринную систему?
Да, но только в больших дозах или при длительном применении. Снижение
синтеза холестерина может сказываться на образовании стероидных гормонов. Кроме
того, кетоконазол ингибирует ключевые ферменты биосинтеза гормонов — 14а-де-
метилазу и 11 р-гидроксилазу, приводя к снижению продукции и уровня андрогенов.
340 противовирусные и противогрибковые средства
р. Опишите взаимодействие кетоконазола с циклоспорином.
Кетоконазол тормозит клиренс циклоспорина, обусловливая повышение его
уровня в сыворотке. Это может приводить к повреждению здоровых клеток
10. Сравните действие флуконазола и кетоконазола.
Эти вещества действуют примерно одинаково, но флуконазол обладает в 100 раз
большей специфичностью по отношению к ферментам системы цитохрома Р450
грибов, чем к соответствующим ферментам человека. Поэтому он вызывает гораздо
меньше побочных эффектов.
//. Эффективны ли итраконазол и флуконазол в отношении грибов
рода Candida?
Нет. Многие виды этих грибов устойчивы к действию итраконазола и флуконазола.
12. Когда в основном применяется флуконазол?
Флуконазол эффективен в отношении криптококков и применяется в основном
при криптококковом менингите, сопровождающем СПИД.
13. Что такое флуцитозин?
Флуцитозин — противогрибковое средство, представляющее собой
фторированное производное пиримидина.
14. Опишите механизм действия флуцитозина.
Ферменты грибов превращают флуцитозин в 5-фторурацил, который
препятствует действию ДНК- и РНК-полимераз, нарушая тем самым синтез ДНК и белка.
/5. Какова специфичность действия флуцитозина?
Флуцитозин действует только на те организмы, в которых имеются ферменты,
превращающие его в 5-фторурацил.
16. Ктяетли флуцитозин ни клетки млекопитающих?
Нет, поскольку в клетках млекопитающих отсутствуют необходимые
ферменты.
/ 7. Когда применяют миконазол?
Миконазол применяется при местных грибковых инфекциях (например, при
поражении влагалища, мошонки или стоп).
18. Применяется ли миконазол при системных грибковых инфекциях?
Нет, поскольку он нерастворим в воде и может вызывать побочные эффекты.
ПРОТИВОВИРУСНЫЕ И ПРОТИВОГРИБКОВЫЕ СРЕДСТВА 341
19* Опишите механизм действия противогрибковых средств,
производных имидазола (бутоконазол, эконазол).
Эти вещества ингибируют синтез эргостерола.
20. Как и когда применяется гризеофульвин?
Гризеофульвин применяют системно при грибковых поражениях кожи и ногтей.
21. Опишите механизм действия гризеофульвина.
Гризеофульвин нарушает формирование микротрубочек в клетках грибов,
вследствие чего эти клетки перестают делиться.
22. Опишите побочные эффекты гризеофульвина.
Наиболее частым из них является головная боль. Могут также иметь место сыпи (в
том числе экссудативная эритема), поражение печени, гематологические сдвиги и
желудочно-кишечные расстройства.
ПРОТИВОВИРУСНЫЕ СРЕДСТВА
23. Опишитемеханизм действия видарабина.
Видарабин подвергается дезаминированию и фосфорилированию в клетках. Фо-
сфорилированная форма сходна с АТФ и, включаясь в репликационную
последовательность вирусной ДНК, связывается с ДНК-полимеразой, блокируя синтез ДНК
24. При каких вирусных инфекциях особенно эффективен видарабин?
При инфекциях, вызываемых вирусом простого герпеса.
25'. Опишите побочные эффекты видарабина.
Тошнота и рвота. К более серьезным относится энцефалопатия,
сопровождающаяся головокружением, головной болью, спутанностью сознания, атаксией и
тремором, которые могут переходить в кому.
26. В каких случаях особенно велик риск развития энцефалопатии
при применении видарабина?
При наличии почечной недостаточности, поскольку видарабин выводится почками.
27. Какие изменения в крови и сыворотке могут иметь место при
применении видарабина?
Снижение количества форменных элементов крови (гематокрита), снижение
уровня гемоглобина и повышение содержания глютаматоксалацетатфансаминазы
в сыворотке.
342 ПРОТИВОВИРУСНЫЕ И ПРОТИВОГРИБКОВЫЕ СРЕДСТВА
28. Опишите механизм действия ацикловира и ганцикловира.
Эти вещества представляют собой ациклические гуаниннуклеотиды. Под
действием вирусной тимидинкиназы они превращаются в трифосфаты и ингибируют
ДНК-полимеразу
29. Какими преимуществами обладает ацикловир перед видарабинам?
Ацикловир действует на большее число вирусов, так как блокирует тимидинкина-
зу необходимую для репликации практически всех вирусов.
30. Опишите механизм действия азидотимидина.
Это вещество применяется при СПИДе. В клетках оно приобретает форму трифо-
сфата, являющуюся конкурентным ингибитором обратной транскриптазы ВИЧ и
других ретровирусов
31. Влияет ли азидотимидин на клетки иммунной системы человека?
Азидотимидин может влиять на клетки иммунной системы, но ретровирусы
особенно чувствительны к этому соединению. Поэтому его терапевтическая
концентрация слишком мала, чтобы повреждать клетки хозяина.
32. Расскажите о токсичности азидотимидина.
Поскольку это вещество сильнее всего действует на быстро делящиеся клетки,
при его применении в течение нескольких недель могут возникать изменения
крови и анемия.
33- Как действует интерферон в качестве противовирусного
средства?
Интерферон блокирует практически все стадии репликации вируса: депротеини-
зацию, транскрипцию ДНК, синтез белка и «сборку» новых вирусных частиц.
XI. ХИМИОТЕРАПИЯ ОПУХОЛЕЙ
Патриция К. Энтони и Даль Ю
45. ОБЩИЕ ПРИНЦИПЫ ХИМИОТЕРАПИИ ОПУХОЛЕЙ
/. Опишите общие предпосылки химиотерапии опухолей.
Химиотерапевтические средства при раке обычно применяют, исходя из того,
что раковые клетки растут и делятся быстрее нормальных. Поэтому применяемые
препараты должны поражать быстро делящиеся клетки в большей степени, чем
нормальные.
2. Перечислите возможные механизмы действия противораковых
химиотерапевтических средств.
Эти вещества могут:
нарушать синтез ДНК, нарушая включение фолиевой кислоты;
нарушать формирование митотического веретена;
нарушать синтез нуклеиновых кислот;
нарушать синтез белка.
3. Влияют ли противораковые химиотерапевтические средства на
нормальные клетки?
Да, особенно на те, которые делятся быстро (например, клетки костного мозга и
волосяных фолликулов).
4. Какие побочные эффекты обычно возникают при применении
противораковых химиотерапевтических средств?
Побочные эффекты связаны, как правило, с угнетением репликации быстро
делящихся клеток. К таким эффектам относятся подавление костномозгового
кроветворения и иммунитета, а также алопеция. Из-за раздражения хеморецепторов
пусковой зоны рвотного центра возникают также тошнота и рвота.
5. Всели виды противораковых средств вызывают одни и те лее
побочные эффекты?
Нет. Характер побочных эффектов зависит от типа применяемых средств и
механизма их действия.
6. Почемупри солидныхопухоляхприменяетсякомбшшрованшттерапия?
Солидные опухоли состоят из неоднородных клеточных популяций, которые
неодинаково реагируют на разные вещества.
344 общие принципы химиотерапии опухолей
7. Что такое «синдром распада опухоли»?
Этот синдром возникает при быстрой гибели и последующем лизисе опухолевых
клеток. В его основе лежит массированный выход ионов кальция, калия и фосфатов
из погибающих клеток
8. Опишите токсические проявления «синдромараспада опухоли».
Для этого состояния характерно поражение почек, которое может проявиться
уже вскоре после начала химиотерапии.
9. Что такое ЦГОП?
Это форма комбинированной химиотерапии рака, включающей применение цикло-
фосфана (циклофосфамида), эпирубицина, винкристина (онковина) и преднизона
[более активный эпирубицин заменил доксорубицин (гидроксидауномицин)]. Этот
комплекс обычно используют при неходжскинской лимфоме (при лимфогрануломатозе).
10. Почему прилечении солидных опухолей часто применяют не одно,
а несколько химиотерапевтических средств?
Солидные опухоли часто содержат популяции разных клеток, чувствительные к
разным химиотерапевтическим средствам. При использовании нескольких препаратов
вероятность выживания отдельных резистентных клеточных популяций уменьшается.
11. Почему при химиотерапии рака целесообразно использовать бло-
шторы кальциевых каналов?
Установлено, что эти вещества (в частности, верапамил) ингибируют
мембранный гликопротеин Р170, с помощью которого раковая клетка освобождается от
поступающего в нее химиотерапевтического средства. Поэтому блокаторы
кальциевых каналов усиливают действие традиционной химиотерапии рака.
12. Что можно предпринять при угнетении костномозгового
кроветворения в результате химиотерапии рака?
Можно переливать цельную кровь или вводить эритропоэтин для стимуляции
эритропоэза.
13. Что такое филграстим?
Филграстим — гранулоцитарный колониестимулирующий фактор, который
можно использовать при нейтропении, наблюдаемой при химиотерапии опухолей
(особенно острого нелимфоцитарного лейкоза).
14. Когда применяют амифостин?
Амифостин — цитопротектор, применяемый для защиты нормальных клеток от
действия противораковых химиотерапевтических средств.
ОБЩИЕ ПРИНЦИПЫ ХИМИОТЕРАПИИ ОПУХОЛЕЙ 345
15» ВИЧ-неинфицированный 20-летний пациент с недавно
диагностированной лимфомой Беркитта III стадии поступил в клинику с
жалобами на повышение температуры, рвоту после еды и похудание примерно
на 8 кг за 3 месяца. Рентгенография грудной клетки — без патологии;
признаки обструкции дыхательных путей отсутствуют. Пальпиру-
ютсямножественныеувеличенныелимфоузлы и опухоль в эпигастраль-
ной области. Выявлена умеренная анемия (гематокрит — 33%) и
повышенный до 9,0 мг% уровень мочевой кислоты (норма — менее 8,0 мг%).
Начата химиотерапия по программе ЦГОП, но через 10 часов больной
погиб. Какова наиболее вероятная причина смерти этого больного?
Синдром распада опухоли, приведший к гиперкальциемии, гиперурикемии и ги-
перфосфатемии, которые вызвали внезапную аритмию и острую почечную
недостаточность.
46. АНТИМЕТАБОЛИТЫ
/. Опишите общиймеханизм действия антиметаболитов,
применяемых в качестве противораковых средств.
Антиметаболиты ингибируют синтез нуклеотидов. Классические клеточные
механизмы их действия сводятся к торможению метаболизма фолиевой кислоты
и синтеза пиримидина.
АНТАГОНИСТЫ ПИРИМИДИНА
2. Опишите общий механизм действия фторурацила.
В процессе метаболизма фторурацила образуется 5-фтор-2-дезоксиуридин-5-
монофосфат E-дУМФ), который угнетает тимидилатсинтетазу, препятствуя
взаимодействию этого фермента с его основным кофактором. В результате
угнетается синтез тимидина, что приводит к гибели клетки.
3. Каковы побочные эффекты фторурацила?
Угнетение костномозгового кроветворения, а также «синдром кистей и стоп».
4. Как вводят фторурацил?
Это вещество вводят либо внутрь, либо путем инфузии.
5. Опишите «синдром кистей и стоп», развивающийся при
длительном применении фторурацила,
Этот синдром характеризуется покраснением ладоней и стоп. Полагают, что
он связан с повреждающим действием фторурацила на эндотелий сосудов.
6. Приводит ли медленная инфузия фторурацила к угнетению
костного мозга?
При таком способе введения фторурацила угнетение функции костного мозга
встречается не более чем в 15% случаев.
7. Опишите влияние фторурацила в больших дозах или его быстрого
внутривенного введения.
Сравнительно большое количество вещества, поступающее в организм в таких
условиях, обусловливает угнетение функции костного мозга.
8. Сравните показатели выживаемости больных, получающих
фторурацил внутрь и путем длительной инфузии.
При длительной инфузии побочные эффекты наблюдаются реже, но разница в
показателях выживаемости больных практически отсутствует.
АНТИМЕТАБОЛИТЫ
347
9. Какой из антагонистов пиримидина действует сходно с фторура-
цилом, вводимым в подключичную вену?
Капецитабин.
10. Сразу ли действует капецитабин?
Нет. Он представляет собой «пролекарство» и превращается в активную форму
внутри клеток опухоли.
//. Вызывает ли капецитабин резкое снижение количества
тромбоцитов?
Нет. Поскольку капецитабин приобретает активность внутри опухолевых клеток,
его действие на другие быстро пролиферирующие клетки (например, клетки
костного мозга) выражено oia6o.
12. Перечислите побочные эффекты капецитабина.
Диарея, воспаление слизистых оболочек, «синдром кистей и стоп»
13. В чем преимущество применения капецитабина перед фторурагщмхм?
При внутривенном введении он оказывает меньшее токсическое действие на
костный мозг.
14. В какой фазе клеточного цикла проявляется активность гщтарабина?
В S-фазе.
15. Опишите действие цитарабина на синтез ДНК.
Цитарабин превращается в арабинозилцитидинмонофосфат и далее в арабино-
зилцитидинтрифосфат, который является конкурент ным ингибитором ДНК-поли-
меразы и тормозит синтез ДНК
16. Оказывает ли цитарабин непосредственное действие наДНКиРНК?
Да. Это вещество включается в состав РНК и ДНК, нарушая удлинение их цепей и
сшивание фрагментов Оказаки.
АНТАГОНИСТЫ ПУРИНОВ
11. Опишите механизм действия меркаптопурина.
В организме меркаптопурин превращается в 6-тиоинозиновую кислоту, которая
блокирует метаболизм пуриновых нуклеозидов.
18. Когда в основном применяется флударабин?
Флударабин применяют в основном при лимфолейкозах.
348
АНТИМЕТАБОЛИТЫ
19» Почему в клетках создается высокая концентрация кладрибина?
Это вещество устойчиво к действию аденозиндеаминазы.
АНТАГОНИСТЫ ФОЛИЕВОЙ КИСЛОТЫ
20. Опишите механизм действия метотрексата.
Метотрексат ингибирует дигидрофолатредуктазу (ДГФР) в клетках
млекопитающих. Блокада превращения фолиеюй кислоты в тетрагидрофолат тормозит синтез
нуклеогидов. В результате угнетается репликация клеток и синтез в них белка (рис. 51).
метотрексат
дигидрофолатредуктаза
фолиевая кислота —> > тетрагидрофолат
Рис. 51. Схема конкурентного угнетения ДГФР метотрексатом.
21. Каковы основные побочные эффекты метотрексата?
Угнетение функции костного мозга, алопеция и изъязвление слизистой
оболочки желудочно-кишечного тракта.
22. Опишите механизм устойчивости опухолевых клеток кметот-
рексату.
Клетки могут синтезировать модифицированную дигидрофолатредуктазу
устойчивую к метотрексату или производить слишком большое количество фермента.
Важную роль может играть и снижение транспорта метотрексата в опухолевые клетки.
23. Женщина в возрасте 50 лет с недавно диагностированным раком
толстой кишки и множественными неоперабельными метастазами в
печени получила первую внутривенную инъекцию фторурацила (в
стандартной недельной дозе). У нее развились тяжелые побочные эффекты —
тошнота, рвота, полная алопеция, нейтропения и диарея, которые
через 3-4 недели удалось ослабить с помощью поддерживающей терапии.
Чем можно объяснить столь необычную реакцию?
По-видимому, у больной имелся дефицит дигидропиримидиндегидрогеназы.
метотрексат
дигидрофолатредуктаза
тетрагидрофолат
фолиевая кислота
47. АЛКИЛИРУЮЩИЕ ПРЕПАРАТЫ И АНАЛОГИЧНЫЕ
СРЕДСТВА
Рис. 52. Схема действия алкилирующих агентов. Вещество (- - -) может быть
бифункциональным, приводя к поперечной сшивке ДНК (слева) или
монофункциональным, приводя к алкилированию гуанинов (справа)
2. Опишите механизм антибластомного действия алкилирующих
средств.
Классические алкилирующие средства обусловливают присоединение алкиль-
ных групп к нуклеозидам ДНК (главным образом, к гуанину). Это приводит к
поперечной сшивке ДНК или расщеплению ее нити (рис. 53).
3. Какие вещества относят к неклассическим алкилирующим средствам?
Прокарбазин, дакарбазин и алтретамин.
4. Эффективны ли алкилирующие средства при медленно растущих
опухолях?
Так как эти вещества препятствуют репликации ДНК, при медленно растущих
опухолях они менее эффективны
1. Опишите механизмы действия алкилирующих средств.
Согласно классическим представлениям, эти вещества алкилируют нуклеотиды,
приводя к «ошибкам» в трансляции РНК, транскрипции и репликации ДНК. В
зависимости от использованного вещества алкилирование может быть
монофункциональным (затрагивающим одну нить) или бифункциональным (вызывающим
поперечную сшивку двух нитей). Другие средства, причисляемые к этой группе, вызывают
расщепление ДНК, что также нарушает репликацию клеток (рис. 52).
350 АЛКИЛИРУЮЩИЕ СРЕДСТВА И АНАЛОГИЧНЫЕ ПРЕПАРАТЫ
Рис. 53. Схема нарушения репликации ДНК монофункциональными
алкилирующими средствами. Поперечно сшитая ДНК, образующаяся при действии
бифункциональных веществ, лишена способности к репликации.
5. Опишите побочные эффекты алкилирующих средств»
Побочные эффекты этих веществ связаны с их влиянием на быстро
размножающиеся клетки. К таким эффектам относят угнетение функции костного мозга,
алопецию и рвоту.
6. Какие из алкилирующих средств представляют собой «пролекарства»?
Дакарбазин, прокарбазин, алтретамин, ифосфамид, циклофосфан (циклофосфа-
мид) и препараты нитрозомочевины — все эти соединения для проявления своего
действия требуют предварительной активации.
7. Какое алкилирующее средство не угнетает костномозговое
кроветворение?
Цисплатин.
8.Как^еве1{^апваоатдаютзаяей1енньшдейапвиепна}фовепшорение^
Эмбихин (азотистый иприт), кармустин и ломустин. Угнетение костномозгового
кроветворения может проявляться лишь через несколько недель после начала
применения этих веществ.
9. Назовите два вещества, вызывающие геморрагический цистит.
Циклофосфан (циклофосфамид) и ифосфамид.
10. На состоянии каких органов обычно сказываются побочные
эффекты алкилирующих агентов?
Обычно поражаются легкие и половые железы.
репликация ДНК
АЛКИЛИРУЮЩИЕ СРЕДСТВА И АНАЛОГИЧНЫЕ ПРЕПАРАТЫ 3 51
//. Какие побочные эффекты прокарбазжа имеют значение для
лекарственного взаимодействия?
Прокарбазин может вызывать реакции, сходные с побочными эффектами дисуль-
фирама (тетурам). Кроме того, он является ингибитором МАО. Поэтому при его
применении необходимо исключить прием алкоголя и пищевых продуктов, содержащих
тирамин (например, сыра), а также использование средств, повышающих
симпатическую активность, и антидепрессантов группы ИМАО (например, транилципромина).
12. Опишите механизм действия цисплатина.
Цисплатин — бифункциональное алкилирующее вещество. Присоединяя алкиль-
ные группировки к остаткам гуанина противоположных нитей ДНК, он
обусловливает поперечную их сшивку, ингибируя репликацию и транскрипцию ДНК.
13» Каковы основные побочные эффекты цисплатина?
Поражение почек, рвота, поражение периферических нервов, нарушение слуха.
14. Сравните механизмы действия цисплатина и карбоплатина.
Механизм действия обоих веществ одинаков, но поперечные сшивки ДНК,
образуемые карбоплатином, сохраняются более длительное время, хотя и возникают
позднее (через 18 часов после введения препарата), чем при введении цисплатина
(через 6-8 часов).
/5. Опишите активацию карбоплатина в клетке.
Карбоплатин для своей активации должен попасть внутрь клетки, где происходит ги-
дроксилирование его кольцеюй структуры. Образующееся активное вещество и
осуществляет поперечные сшивки нитей ДНК и РНК, инактивируя нуклеиновые кислоты.
16. Сравните побочные эффекты цисплатина и карбоплатина.
Карбоплатин вызывает гораздо менее тяжелые побочные эффекты, чем
цисплатин, но способен угнетать костномозговое кроветворение.
/ 7. Как выводится карбоплатин?
Выведение карбоплатина с мочой имеет двухфазную кинетику:
18. Можноли применять карбоплатин одновременно случевой терапией?
Нет. Карбоплатин повышает радиочувствительность тканей и способствует
резкому угнетению функции костного мозга.
/9. Опишите влияние карбоплатина на слух.
Карбоплатин вызывает нарушение слуха, особенно у детей, получающих
препарат в высоких дозах. У взрослых ототоксические явления наблюдаются редко.
352 АЛКИЛИРУЮЩИЕ СРЕДСТВА И АНАЛОГИЧНЫЕ ПРЕПАРАТЫ
20. Вызывает ли карбоплатин периферическую иейропатию?
Да. Особенно часто у пожилых лиц.
21. Расскажите о развитии вторичных злокачественных опухолей
при применении цисплатина и карбоплатина.
Применение этих препаратов, особенно когда их суммарная доза превышает
2000 мг, сопряжено с повышенным риском развития вторичных злокачественных
новообразований, главным образом острого миелолейкоза, миелодисплазии,
острого лимфолейкоза и хронического миелолейкоза.
22. Когда в основном применяют цисплатин и карбоплатин?
Эти вещества применяются главным образом при раке органов репродуктивной
системы (в частности, при раке яичника).
23. Когда применяютмиелосан (бусульфан)?
Миелосан больше не применяется в качестве противоопухолевого средства. В
настоящее время его используют для разрушения миелоидного ростка перед аллоген-
ной трансплантацией костного мозга при лейкозе.
24. Когда применяют прокарбазин?
Прокарбазин эффективен при лимфоме Ходжкина.
25. Когда применяют дакарбазин?
Дакарбазин применяют при меланоме, хотя это соединение и не обеспечивает
излечения.
26. Когда применяют стрептозотоцин?
Стрептозотоцин оказывает высокотоксическое действие на C-клетки островков
поджелудочной железы и поэтому его применяют почти исключительно при
злокачественных опухолях островковой ткани. Используется редко.
21. Опишите противораковое действие митомицина.
Митомицин — антибиотик широкого спектра действия, который является также
эффективным моно- или бифункциональным алкилирующим средством по
отношению к ДНК млекопитающих. Полагают, что он действует в любой фазе
клеточного цикла, но особенно активно — на клетки, находящиеся в поздней Gr и S-фазе.
48. АНТИБИОТИКИ И ИНГИБИТОРЫ МИТОЗА С
ПРОТИВООПУХОЛЕВОЙ АКТИВНОСТЬЮ
/. Какие вещества относят к антрациклиновым антибиотикам?
Примерами антрациклиновых антибиотиков являются даунорубицин (рубоми-
цина гидрохлорид), доксорубицин, эпирубицин и идарубицин. Эти вещества
используются в качестве противоопухолевых средств.
2. Опишите механизм действия антрациклиновых
противоопухолевых средств.
Эти вещества внедряются между парами оснований ДНК, изменяя конфигурацию
ее спиралей.
3. Какие изменения в клетке вызывают антрациклиновые
противоопухолевые средства?
Конформационные изменения ДНК нарушают удлинение ее нитей и функцию
ДНК-полимеразы. Нарушается и синтез белка, поскольку меняется активность РНК-
полимеразы.
4. Зависят ли эффекты антрациклинов от фазы клеточного цикла?
Считается, что эти вещества действуют независимо от фазы клеточного цикла.
5. В каких фазах клеточного цикла проявляется противоопухолевое
действие антрациклинов?
Большинство эффектов проявляется в S-фазе клеточного цикла. Однако
поражаются и клетки, находящиеся в Gj-фазе.
6. Нарушают ли антрациклиновые противоопухолевые средства
поглощение нуклеозидов клеткой?
Да. Эти вещества препятствуют включению тимидина в раковые клетки и фиб-
робласты.
7. Опишите влияние антрациклиновых противоопухолевых средств
на топоизомеразу II.
Эти вещества ингибируют топоизомеразу II, что приводит к замедлению или
нарушению репарации ДНК
8. Опишите взаимодействие антрациклинов с двухвалентными ионами.
Антрациклины способны образовывать комплексы с такими двухвалентными
ионами, как железо и медь.
354
ЛНТИБИО ТИКИ И ИНГИБИТОРЫ МИТОЗА
9. Как влияют антрациклины на сердце?
Эти вещества обладают кардиотоксическим действием.
10. Как влияют антрациклиповые антибиотики на митохондрии?
Проникая в клетку, эти вещества образуют супероксид-анионы. В норме
свободные радикалы (например, перекись водорода) разрушаются пероксидазой
глутатиона. Однако в клетках сердца активность этого фермента и концентрация
глутатиона невелики. Поэтому супероксид-анионы соединяются с имеющимися
ионами Fe~+, образуя высокоактивные радикалы, которые быстро индуцируют пе-
рекисное окисление липидов и разрушают митохондрии.
11. Каков клеточный механизм сердечной недостаточности,
развивающейся под влиянием антрациклинов.
Супероксидные радикалы, образуемые антрациклинами, не только повреждают
митохондрии кардиомиоцитов, но и ингибируют АТФазу. Это снижает способность
клеток сердца депонировать кальций (в частности, в саркоплазматическом ретику-
луме) и высвобождать его в цитоплазму.
12. Перечислите механизмы устойчивости к противоопухолевому
действию антрациклинов.
* Механизмы множественной лекарственной устойчивости, связанные с
гиперпродукцией гликопротеина-Р170.
* Изменения конформации или активности топоизомеразы II.
* Изменения уровня или активности глутатиона.
13- Опишите роль гликопротеина-Р170 в механизме лекарственной
устойчивости.
Этот белок функционирует как энергозависимая мембранная помпа, активно уда-
лящая противоопухолевые вещества из опухолевой клетки.
14. Существуют ли фармакологические средства против
лекарственной устойчивости?
Да. Блокаторы кальциевых каналов (например, верапамил) могут блокировать
активность «откачивающей» помпы, ослабляя лекарственную устойчивость.
Эффективны также циклоспорин и его аналоги.
/5. Опишите фармакокинетику антрациклинов.
Эти вещества активно связываются не только с ДНК; до 75% введенного их
количества присутствует в связанной с белками форме. Они метаболизируют-
ся в печени и соединяются с остатками глюкуроновой кислоты. Метаболиты
выводятся преимущественно с желчью, но некоторая их часть попадает в мо-
АНТИБИОТИКИ И ИНГИБИТОРЫ МИТОЗА
355
чу. Антрациклины имеют длительный период «полужизни» и вводятся
внутривенно.
16. Обусловлена ли кардиотоксичность доксорубицина исходным
веществом или его метаболитом?
Кардиотоксичность связана главным образом с действием исходного вещества,
но его основной метаболит (доксорубицинол) также обладает токсическим
действием на сердце.
/ 7. Когда применяют доксорубицин?
Доксорубицин применяется при различных видах опухолей, он эффективен даже
при солидных опухолях. Его используют как составную часть стандартной схемы
лечения рака молочной железы, желудка, яичника, болезни Ходжкина, неходжкинской
лимфомы (лимфогрануломатоза), саркомы, миеломы и острого лимфолейкоза.
18. Когда в основном применяют даунорубицин (рубомицина
гидрохлорид)?
Даунорубицин используют главным образом при лечении острых лейкозов.
19* Сравните кардиотоксичность доксорубицина и даунорубицина.
При использовании даунорубицина поражения сердца встречается реже, чем при
применении доксорубицина.
20. Эффективен ли даунорубицин при солидных опухолях?
Да, особенно при нейробластоме.
21. Что такое идарубицин?
Идарубицин — аналог даунорубицина. Его применяют в сочетании с цитараби-
ном в начале лечения острого миелолейкоза.
22. Сравните доксорубицин с идарубицином.
Идарубицин менее липофилен и поэтому оказывает меньшее кардиотокси-
ческое действие, чем доксорубицин (или даунорубицин). Идарубицин
обладает большим, чем доксорубицин, сродством к ДНК и легче проникает в клетки-
мишени.
23. Сравните активность идарубицина с активностью других ант-
рациклинов.
Для блокады поглощения тимидина раковыми клетками необходимы меньшие
концентрации идарубицина, чем других антрациклинов. Поэтому его можно
считать наиболее активным средством.
356
ЛНТИБИО ТИКИ И ИНГИБИТОРЫ МИТОЗА
24. При каких новообразованиях используют, идарубицин в качестве
«орфан» (orphan) вещества?
Идорубицин в таком качестве применяют при остром миелолейкозе, остром лим-
фолейкозе у детей, хроническом миелолейкозе и миелодиспластическом синдроме.
25* Распространяется ли множественная лекарственная
устойчивость на идарубицин?
Да, но в значительно меньшей степени, чем на другие вещества этой группы.
26. В какой фазе клеточного цикла действуют этопозид и тенипозид?
Действие этих веществ специфично по отношению к С2-фазе.
21. Опишите механизм действия этопозида и тенипозида.
Этопозид является ингибитором топоизомеразы II. В отличие от антрациклинов
этопозид не связывается непосредственно с ферментом, а стабилизирует его
комплекс с ДНК При комплексировании ДНК с топоизомеразой II блокируется переход
одной фазы клеточного цикла в другой. Нити ДНК рвутся и клетка погибает (рис. 54).
Рис. 54. Схема действия этопозида.
28. Проходит ли этопозид через гематоэнцефалический барьер?
Да, но лишь в небольшой степени (приблизительно 5%).
29. Действуютли фторхинолоновые препараты на опухолевые клетки?
Нет. Эти вещества специфичны в отношении бактериальных топоизомераз.
топоизомераза II
топоизомераза II
этопозид
топоизомераза II
ЛНТИБИО ТИКИ И ИНГИБИТОРЫ МИТОЗА
357
30. Что такое пликамицин?
Пликамицин — противоопухолевое вещество для парентерального применения,
которое действует независимо от фазы клеточного цикла.
31. Опишите использование пликамицина в химиотерапии опухолей.
Пликамицин применяют главным образом при резистентном раке яичка
эмбрионального типа.
32. Опишите механизм действия пликамицина.
Пликамицин встраивается между парами оснований ДНК, вызывая
раскручивание спирали. Тем самым ингибируется синтез самой ДНК и транскрипция
РНК.
33- Как вводят пликамицин?
Внутривенно.
34. Опишите распределение пликамицина.
Пликамицин больше всего концентрируется в клетках почечных канальцев, гепа-
тоцитах и костях, особенно в участках активной резорбции кости.
35- Проходит ли пликамицин через гематоэнцефалический барьер?
Да. Его концентрация в сыворотке и спинномозговой жидкости примерно
одинакова.
36. Какие противоопухолевые вещества причисляют к группе камп-
тотецина?
Топотекан и иридотекан.
31. Что такое топотекан?
Топотекан — цитотоксический растительный алкалоид, выделенный из
китайского дерева Camptotbeca acuminata. Его применяют внутривенно в качестве
противоопухолевого средства.
38. Действуют ли камптотецинылишь в определенной фазе
клеточного цикла?
Да. Действие этих веществ высокоспецифично по отношению к S-фазе.
39. Опишите механизм действия топотекана и иридотекана.
Эти вещества ингибируют топоизомеразу I, вследствие чего при репликации ДНК
происходит ее фрагментирование и нарушается синтез РНК
358
АНТИБИО ТИКИ И ИНГИБИТОРЫ МИТОЗА
40. Когда используют топотекан?
Топотекан является первоочередным средством химиотерапии рака яичника, а
также вспомогательным средством при лечении мелкоклеточного рака легких.
41. Можноли применять камптотецины в сочетании случевой
терапией?
Нет. Ингибиторы топоизомеразы I подавляют начальную репарацию ДНК, в том
числе восстановление ее нитей и оснований, поврежденных при лучевой терапии.
42. Опишите механизм действия блеомицина.
Блеомицин превращается в комплекс гема, который связывается с ДНК и вызывает
распад ее нитей при их репликации. Действует специфично в 02-фазе клеточного цикла.
43. Повреждается ли костный мозг при применении блеомицина?
Нет. В костном мозге присутствует большое количество блеомицингидролазы,
которая инактивирует этот антибиотик.
44. Распространяется ли множественная лекарственная
устойчивость на блеомицин?
Нет. На него не действуют Р-гликопротеины.
45. Как вводят блеомицин?
Поскольку блеомицин плохо всасывается, его следует применять перентерально.
46. Опишите распределение блеомицина.
Блеомицин распределяется главным образом в тканях кожи, легких, почек,
полости брюшины и лимфы.
41. Как связывается блеомицин с белками?
Слабо. В связанном с белками плазмы виде присутствует менее 10% этого вещества.
48. Назовите основные ткани, в которых проявляются токсические
эффекты блеомицина.
В основном поражаются кожа и легкие.
АЛКАЛОИДЫ БАРВИНКА И ИНГИБИТОРЫ ФОРМИРОВАНИЯ
МИТОТИЧЕСКОГО ВЕРЕТЕНА
49. Специфично ли действие алкалоидов барвинка в отношении
определенных фаз клеточного цикла?
Да. Они действуют только на клетки, находящиеся в S-фазе цикла.
АНТИБИО ТИКИ И ИНГИБИТОРЫ МИТОЗА
359
50. Назовите два алкалоида барвинка, применяемые в качестве
противоопухолевых средств.
Винкристин и винбластин (розевин).
51. Опишите механизм действия алкалоидов барвинка.
Эти вещества обладают определенным сродством к тубулину и, связываясь с ним,
приводят к расщеплению микротрубочек и образованию спиральных агрегатов
(протофиламентов) с дезинтефацией митотического веретена. Таким образом,
деление клеток останавливается в метафазе (рис. 55).
Рис. 55. Схема действия ингибиторов митотического веретена на тубулин.
Вещество (А) связывается с тубулином в Sl-фазе клеточного цикла и нарушает
формирование микротрубочек
52. Влияют ли алкалоиды барвинка на процессы внутриклеточного
транспорта и миграцию клеток?
Да. Нарушаются как эти, так все другие процессы, зависящие от функции
микротрубочек.
53. Перечислите механизмы устойчивости к алкалоидам барвинка.
¦ Множественная лекарственная устойчивость.
* Изменения а- и E-субъединиц тубулина, влияющие на связывание алкалоидов.
54. Опишите побочные эффекты алкалоидов барвинка.
Эти вещества тормозят транспорт аминокислот в клетки, угнетают синтез
пуринов, РНК, ДНК и белка, нарушают липидный обмен, ингибируют гликолиз. Они
изменяют секрецию АДГ и нарушают целостность и функции клеточных мембран
55* Как вводят винбластин?
Парентерально.
действие
вещества
норма
360
АНТИБИОТИКИ И ИНГИБИТОРЫ МИТОЗА
56. Опишите влияние винбластина на кровь.
Винбластин легко связывается с тромбоцитами и лейкоцитами, поскольку в них
содержится большое количество тубулина.
57. Проходит ли винбластин через гематоэнцефалический барьер?
Нет.
58. Какой из алкалоидов барвинка обладает самым коротким
периодом «полужизни»?
Среди всех известных алкалоидов барвинка именно винбластин обладает
наиболее коротким окончательным периодом «полужизни» и его клиренс осуществляется
наиболее быстро.
59. Какметаболизируется винбластин?
Винбластин разрушается РЗА4-изоферментом цитохрома Р4зо-
60. Образуютсяли приметабализме винбластина активные соединения?
Да.
61. Почему при быстром введении винкристин оказывается
активнее винбластина?
Винкристин задерживается в клетках дольше, чем винбластин.
62. Эффективен ли винкристин при опухолях головного мозга?
Да.
63- Опишите побочные влияния винкристинанаЦНС.
Поскольку винкристин проникает в ЦНС и обладает длительным периодом
«полужизни», он относительно часто оказывает нейротоксическое действие.
64. Что такое винорельбин?
Винорельбин — алкалоид барвинка, пригодный для применения внутрь. Спектр
его активности сходен с таковым винкристина и винбластина.
65. Сравните нейротоксические эффекты винкристина и винорельбина.
Винорельбин обладает гораздо меньшей нейротоксичностью, чем винкристин.
66. Активно ли винорельбин связывается с белками?
Да. От 80 до 91% винорельбина присутствует в плазме в связанном с альбумином
и кислым аггликопротсином виде.
АНТИБИОТИКИ И ИНГИБИТОРЫ МИТОЗА
361
61. Образуются ли в процессе метаболизма винорельбина активные
соединения?
Да.
68. Опишите роль аспарагиназы в химиотерапии опухолей.
Этот фермент снижает содержание в клетке аспарагина — аминокислоты,
абсолютно необходимой для синтеза клеточных белков, обеспечивающих рост и
метаболизм. Уменьшение уровня аспарагина сопровождается торможением белкового
синтеза и приводит к гибели клетки.
69 > При каких опухолях эффективна аспарагиназа?
Установлено, что этот фермент оказывает положительное действие при
лимфомах.
XII. ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ТРАВЫ И
БЕЗРЕЦЕПТУРНЫЕ ПРЕПАРАТЫ.
ТОКСИКОЛОГИЯ
Патриция К Энтони и Дональд Каутц
49. ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ТРАВЫ И БЕЗРЕЦЕПТУРНЫЕ
СРЕДСТВА
ПРЕПАРАТЫ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ТРАВ
1. Расскажите о препаратах гинкго билоба (ginkgo biloba).
Препараты этого растения обладают сосудорасширяющим эффектом и действуют
на кору головного мозга. Существует мнение, что они улучшает память и мышление.
2. Опишите влияние препаратов гинкго билоба на кровь.
Препараты гинкго обладают выраженной антитромботической активностью и
могут потенцировать эффекты антикоагулянтов или других тромболитических средств.
3. Каким лечебным действием могут обладать препараты люцерны
(alfalfa)?
Препараты люцерны применяют при воспалении мочевого пузыря, задержке
мочи, диспепсии, запорах и неприятном запахе изо рта.
4. Опишите побочные эффекты препаратов люцерны при
беременности.
В люцерне, особенно ее семенах, содержатся стахидрин и гомостахидрин,
которые вызывают маточное кровотечение и могут спровоцировать выкидыш.
5. Опишите влияние препаратов люцерны на кровь.
В умеренных дозах препараты люцерны оказывают положительное влияние, так
как содержат много железа и витаминов. В семенах, однако, присутствует
токсическая аминокислота канаванин и прием больших количеств семян может привести к
развитию панцитопении.
6. Опишите эффекты дудника (dong quai).
Препараты этой травы применяют для остановки кровотечения и используют
главным образом при дисменорее.
ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ТРАВЫ И БЕЗРЕЦЕПТУРНЫЕ СРЕДСТВА ЗбЗ
7. Каковы противопоказания к применению препаратов dong quai?
Их нельзя применять в I триместре беременности.
8. Назовите активные химические компоненты эхинацеи (echinacea).
1. Эхинакозид, обладающий антибиотическими свойствами.
2. Эхинацеин, препятствующий инвазии вирусов и микробов.
Я Когда эхинацея применяется в качестве средства для наружного
применения?
Это растение можно использовать в качестве местного средства при
инфицированных ожогах и небольших ранах, а также при таких кожных заболеваниях, как экзема.
10. Какие два компонента алоэ находят терапевтическое применение?
Зеленый сок (гель) и желтоватый слой (латекс), расположенный тотчас под
поверхностью листьев.
11. Для чего применяют зеленый гель алоэ?
Этот компонент алоэ несколько смягчает боль и способствует заживлению ожогов.
Его используют также при расстройствах пищеварения, гастритах и язвах желудка.
12. Каков механизм действия алоэ при ожогах?
В соке алоэ присутствуют вещества, которые, как полагают, препятствуют
действию брадикинина.
13. Обладает ли алоэ противовоспалительным эффектом?
Да. Считается, что листья алоэ содержат не только противовоспалительные
вещества, но и лактат магния — активное антигистаминное средства
14. Когда применяют латексную часть листьев алоэ?
Этот компонент обладает мощным слабительным действием и применяется при
запорах.
/5. Каковы отрицательные последствия приема алоэ внутрь?
Спазмы и раздражение кишечника.
16. Что такое иглица шиповатая (butcher's broom)?
Это трава, обладающая раздражающими свойствами, препараты которой можно
использовать в качестве слабительных или диуретических средств.
/ 7. Каковы активные компоненты иглицы шиповатой?
Идентифицированы два стероидных вещества: рускогенин и нейроскогенин.
364 ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ТРАВЫ И БЕЗРЕЦЕПТУРНЫЕ СРЕДСТВА
18. Опишите влияние препаратов иглицы шиповатой на сосуды.
Оказывая легкое раздражающее действие, эти препараты вызывают сужение
кровеносных сосудов. Поэтому их можно применять при варикозном расширении вен и
геморрое.
/9. В каких случаях применяют препараты ромашки (chamomile)?
Препараты ромашки помогают при расстройствах пищеварения, алгоменорее
и бессоннице.
20. Опишите местное применение препаратов ромашки.
Экстракт этого растения при местном применении может уменьшать отеки и
боли в суставах, оказывать положительное действие при воспалении кожи, солнечных
ожогах, порезах и ссадинах, зубной боли, варикозном расширении вен и геморрое,
а также при раздражении или воспалении глаз.
21. Вызывают ли препараты ромашки аллергические реакции?
Да. У людей с аллергией на компоненты амброзии, хризантемы или других
растений того же семейства могут возникать аллергические реакции и на препараты
ромашки (от контактного дерматита до анафилактического шока).
22. Когда в основном используют энотеровое масло (primrose oil)?
Масло этого растения можно применять для уменьшения воспаления при
артритах и ослабления симптомов предменструального напряжения. Его
рекомендуют также при сухости роговицы глаз, повышенной активности детей,
артериальной гипертензии и экземе.
23. Назовите основной компонент энотеровогомасла.
Гамма-линолевая кислота, способствующая образованию простаноидов.
24. Откшитепричентиечеснокавкачеапвепроппшогрибковогосредапва.
Чеснок применяется местно при различных грибковых и паразитарных инфекциях,
включая анкилостомозы, некоторые гельминтозы, дерматомикозы и дерматофитозы
(«стопа спортсмена»).
25. Опишите влияние препаратов имбиря (ginger) на
пищеварительную систему.
Корни имбиря содержат соединения (джинджиролы), которые оказывают
благоприятное действие на пищеварительный тракт и уменьшают газообразование.
26. Отшттевлшшиепрепаратовимб11рянасердечно<оф
Установлено, что препараты имбиря обладают антитромботической активностью
ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ТРАВЫ И БЕЗРЕЦЕПТУРНЫЕ СРЕДСТВА 365
и уменьшают риск инсультов и инфарктов. Он также снижает артериальное давление.
21. Опишите влияние масла петрушки (parsley oil) на
сердечно-сосудистую систему
Масло петрушки снижает уровень холестерина в сыворотке и артериальное
давление. Его используют и при застойной сердечной недостаточности.
28. Опишите применение медвежьих ушек (uva ursi) в качестве
лекарственного средства.
Листья этого растения применяют в качество мочегонного средства. Оно
оказывает и антисептическое действие на почки.
29. Каковы основные действующие компоненты медвежьих ушек?
Листья содержат арбутин, который в мочевыводящей системе превращается в
гидрохинон, обладающий антисептическим действием. В растении присутствует
и таннин (вяжущее средство, способствующее заживлению ран), а также алланто-
ин, успокаивающий боль и ускоряющий заживление ран.
30. Рекомендуется ли применять медвежьи ушки при
беременности?
Нет. Активные компоненты этого растения стимулируют сокращения матки.
31. Назовите активный компонент зверобоя (St. John? s wort)?
Гиперицин. Это вещество обладает гермицидными, антидепрессантными и
противовоспалительными свойствами.
32. С какой группой фармакологических веществ сходен зверобой по
механизму действия?
С ингибиторами МАО. Препараты этого растения влияют, по-видимому, как на
МАО-А, так и на МАО-В.
33- Чего следует избегать на фоне приема препаратов зверобоя?
* Пищевых продуктов, содержащих тирамин (например, вино, сыр) и такие
аминокислоты, как тирозин и триптофан.
* Агонистов симпатической нервной системы, таких, как изопретеренол, фениле-
фрин, амфетамины и фенилпропаноламин.
34. Почему в качестве источника витамина С используются именно
плоды шиповника?
Плоды шиповника содержат флаваноиды, способствующие утилизации
витамина С организмом.
366 ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ТРАВЫ И БЕЗРЕЦЕПТУРНЫЕ СРЕДСТВА
35* Как влияет на витамин С процесс приготовления пищи?
Витамин С при нагревании разрушается. В процессе приготовления пищи может
теряться до 90% этого витамина.
БЕЗРЕЦЕПТУРНЫЕ СРЕДСТВА
36. Что такое фенолфталеин?
Фенолфталеин раздражает слизистую оболочку кишечника и применяется в
качестве слабительного (например, препарат Ex-Lax®).
3 7. Как действуют средства, размягчающие каловые массы?
Эти средства обычно представляют собой мягчительные вещества (например,
глицерин, минеральные масла, докусат), которые включаются в состав каловых масс,
размягчая их и облегчая их выделение.
38. Почему в состав средств от геморроя включают мезатон (фени-
лефрин)?
Мезатон стимулирует а-адренорецепторы сосудов, что уменьшает отек ткани.
39- Опишите взаимодействие фенилпропаноламина с антигипертен-
зивными средствами.
Средства от простуды или диетические добавки, содержащие фенилпропанола-
мин, могут препятствовать действию антигипертензивных средств. Фенилпропа-
ноламин повышает содержание катехоламинов в крови, что сопровождается
увеличением минутного объема сердца и повышением сосудистого сопротивления.
40. Какие препараты содержат пирантела памоат?
Пирантела памоат используют для лечения энтеробиоза.
41. Опишите побочное действие аэрозолей [например, изадрина (изо-
претеренола)], применяемых при бронхиальной астме.
Эти вещества, попадая на слизистую ротовой полости и всасываясь, могут
вызывать системные эффекты (например, тахикардию, бессонницу, головную боль,
повышение артериального давления). Изадрин столь же хорошо всасывается и из легких.
42. Что такое памабром?
Это вещество из группы тиазидных диуретиков входит в состав безрецептурных
средств, уменьшающих чувство напряжения при менструациях.
43. С какой целью применяют магния салицилат?
Это вещество применяют как седативное средство при предменструальном синдроме.
50. ТОКСИКОЛОГИЯ
/. Что такое токсичность вещества?
Токсичность — это способность того или иного вещества вызывать серьезные
нарушения функции, а также структуры органов и систем.
2. Что такое опасность вещества?
Опасность — это степень вероятности возникновения повреждений при
использовании того или иного лекарственного средства.
3. Что такое острое (кратковременное) воздействие?
Об остром воздействии говорят в тех случаях, когда индивид подвергается
действию вещества лишь один раз или всего несколько раз на протяжении 1 -2 суток.
4. Что такое хроническое (продолжительное) воздействие?
Регулярное воздействие в течение длительного времени.
5. Какими могут быть эффекты одновременного воздействия
нескольких лекарственных средств?
Эффекты при одновременном применении нескольких лекарственных средств
могут характеризоваться синергизмом и антагонизмом.
6. Назовите возможные пути попадания токсинов в организм.
Токсины могут попадать в организм, всасываясь через кожу, с инъекциями, при
приеме с пищей или при контакте со слизистыми оболочками (ротовой полости,
прямой кишки и т.п.). Они могут также присутствовать во вдыхаемом воздухе и
поступать через конъюнктиву глаз и слезные протоки. При порезах или ссадинах
токсические вещества могут попадать прямо в кровь.
7. Как выводятся токсины из организма?
Лекарственные вещества и токсины могут метаболизироваться и выводиться с
желчью, калом или мочой. Они могут выводиться также через легкие, кожу и
экскреторные железы.
8. Каково значение белкового связывания токсических веществ для
ликвидации последствий их передозировки?
Вещества, обладающие высоким сродством к белкам плазмы или тканей,
трудно удалить с помощью гемодиализа, поскольку белки не проходят через
мембраны. Это увеличивает потенциальную токсичность таких веществ при их
передозировке.
368
токсикология
9. Опишите потенциальную токсичность небольших количеств
цианидов при их попадании в организм.
Цианиды нейтрализуются в эритроцитах деоксигенированным гемоглобином
(метгемоглобином). При нормальном числе эритроцитов и нормальной
концентрации гемоглобина организм способен нейтрализовать количество цианида,
составляющее примерно 175 мкг на 1 кг массы тела.
10. Опишите потенциальную токсичность кофеина.
Потребление кофеина может неблагоприятно сказаться на состоянии
сердечнососудистой системы, так как это вещество повышает активность симпатической
нервной системы и увеличивает пульсовое и систолическое давление.
/ /. Опишите потенциальные опасности, связанные с применением у-
бутиролактона, у-гидроксимасляной кислоты и 1,4-бутанедиола.
Эти вещества отпускаются без рецептов в качестве средств для увеличения
мышечной массы. Их потребление сопряжено с опасностью резкого угнетения
дыхания. Они могут вызывать также потерю сознания или кому, рвоту, судороги, бради-
кардию и, даже, смерть.
12. С какими токсическими эффектами может быть связано
применение троглитазона?
С тяжелым поражением печени.
13. Почему раствор альбумина нельзя разводить стерильной водой?
Если в качестве растворителя используется вода, а не изотоническая жидкость
(например, 5%-ный водный раствор глюкозы или физиологический раствор), то
введение альбумина может вызвать гемолиз.
14. Почему при отравлении фтором или бромом помогают диуретики?
Такие галогены, как бром, фтор и йод, реабсорбируются в толстом отделе
восходящей части петли Генле системой натрий/калий/2 хлорид-котранспортера.
Поэтому при применении «петлевых» диуретиков, ингибирующих эту транспортную
систему, ионы перечисленных галогенов остаются в моче, и скорость их выведения
возрастает
/5. Опишите применение маннита (маннитола) при передозировке
лекарственных средств.
Маннит в сочетании с другими диуретиками или без них можно применять для
ускорения экскреции с мочой таких потенциально токсических веществ, как сали-
цилаты, барбитураты, литий и бромиды
токсикология
369
16. Почему при передозировке эритромицина дополнительно
применяют лимонную кислоту?
Вещества щелочной природы, такие, как эритромицин, в кислой среде
ионизируются. Подкисление плазмы с помощью слабой кислоты должно усиливать их
ионизацию и ускорять их выведение с мочой. В то же время подкисление мочи тормозит
реабсорбцию таких веществ, что также ускоряет их выведение из организма.
11. Опишите лечебные мероприятия при отравлении фосфороргани-
ческими соединениями.
Если пралидоксим ввести вскоре после отравления, то связанную ацетилхолинэ-
стеразу удается реактивировать. В противном случае остается проводить лишь
поддерживающую терапию.
18. Опишите механизм действия пралидоксима при отравлении фос-
форорганическими соединениями.
Фосфорорганические соединения обладают к пралидоксиму большим
сродством, чем к ацетилхолинэстеразе. Пралидоксим нарушает слабую связь фосфорорга-
нических соединений с ферментом и тем самым обеспечивает его реактивацию.
19* Следуетли использовать рвотный корень при передозировке седа-
тивных средств?
Нет. Рвота в бессознательном состоянии может привести к попаданию рвотных
масс в легкие и может возникнуть асфиксия.
20. К каким осложнениям может привести прием избыточного
количества бикарбонатных антацидов?
Так как бикарбонат всасывается очень быстро, такие вещества могут обусловить
системный алкалоз.
предметный указатель
a1 -адренорецепторы
антагонисты, 129-131,161,168
избирательные агонисты, 126-129
функция, 103
b1 -адренорецепторы
агонисты, 134-136
блокаторы, см. - адреноблокаторы
функция, 104
a2-адренорецепторы
агонисты и антагонисты, 104,132-134,
166
сравнение агонистов и антагонистов, 104
функция, 104
b2-адренорецепторы
агонисты, 273
функция, 104
b-адреноблокаторы, см. также специфические
средства
взаимодействие с лекарственными
средствами, 140
влияние ангиотензина II, 137
влияние на объем цркулирующей
жидкости, 137
влияние на профиль липидов, 137
влияние на сердце, 137-138
лечение артериальной гипертензии, 160
лечение застойной сердечной
недостаточности, 194
лечение стенокардии, 176-177
побочные эффекты, 138
предостережения при сопутствующем
диабете, 137
b-лактамазы ингибиторы, 321-322
a-метилдофа, 133-134,155,170
3-гидрокси-3-метилглутарил коэнзим А
(ГМГ-КоА) редуктаза
ингибиторы, 218-219
регуляция, 214
d-тубокурарин, 248,250
ЕС50, 22
ED50,21
LD50,22
L-DOPA, см. леводопа
NPH инсулин, 295,296
Абциксимаб, 210
АВ узел, см. Атриовентрикулярный узел
Автономная нервная система, 103-110
Агонист
непрямой, 27
прямой, 27
Аденозин, 191
Адреналин, 80,244
введение, 105
влияние на артериальное давление, 124,
169
влияние на сердце, 103
влияние на содержание глюкозы в крови,
135
извращение эффекта
катаболизм, 107
синтез, 105
сравнение с норадреналином, 105
Адренокортикотропный гормон (АКТГ), 235,
236
Азидотимидин, 340
Азитромицин, 328,330
Азота окись, 241
АЗТ, см. Азидотимидин
Азтреонам, 322
Акарбоза, 301
АКТГ, см. адренокортикотропный гормон
Активатор тканевого плазминогена, 211
Активность лекарственных средств
относительная активность, 21
роль клеточной мембраны, 12
роль рецепторов, 24-25,27
факторы воздействия, 24
Албендазол, 291
Албутерол, 274,275
Алендронат, 256
ПРЕДМЕТНЫЙ УКАЗАТЕЛЬ
371
Алкалоиды спорыньи, 254-255
Алклометазон, 270
Аллопуринол
механизм действия, 220
побочные эффекты, 221
фармакокинетика, 220
Алпразолам, 35
Альбумин,
связывание белков, 14
Альтеплаза, 211
Альцгеймера болезнь, 85-102,117
Алюминия гидроокись, 284,285
Амантадин, 89,90
Амилнитрат, 170
Амилорид, 194,230
Аминазин, см. хлорпромазин
Амиодарон, 188-189
Амлодипин, 145,147,151,174
Амобарбитал, 39
Амоксапин, 65
Амоксициллин, 319
Ампициллин, 20,320
Амринон, 199
Амфотерицин, 337
Амцинонид, 270
Анаприлин, см. пропранолол
Ангиотензина II рецепторов блокаторы,
Ангиотензинпревращающий фермент (АПФ)
застойная сердечная недостаточность,
195
ингибиторы,
лечение артериальной гипертензии, 164,
167,170
функция, 163-164
Андрогены, 311
Анестетики?, см. также специфические
средства
аллергические реакции, 244
местные, 243-246
общие, 239-242
продолжительность действия и время
восстановления, 240
центральная нервная система, стадии
угнетения, 239
Анизиндион, 208
Антагонисты,
антагонизм, несвязанный с рецепторами,
29
конкурентные, 28
неконкурентные, 28
определение, 28
частичные агонисты, 29
Антацидные средства, 284
Антибиотики
макролиды,327-330
общие принципы химиотерапии,
314-322, 333-335
пенициллины, 317-322
тетрациклины, 333-335
фторхинолоны, 331-340
цефалоспорины, 323-326
Антидепрессанты, 58-75
избирательные ингибиторы захвата
серотонина, 68-71
ингибиторы МАО, 71-73
побочные эффекты, 58
смешанные средства, 74-75
трициклические антидепрессанты, 58-68
Антидиарейные препараты, 288-290
Антикоагулянты, 200-208
Антипсихотические средства, см. также
специфические средства, 76-84
влияние на сердце, 79
классификация, 78
лечение шизофрении, 76-82
механизм действия, 76
побочные эффекты, 76
распределение, 79
фармакокинетика, 79
фенотиазины, 79
Апрессин, см. гидралазин
АПФ, см. ангиотензин-превращающий
фермент
Ардуан, см. пипекуроний
Аритмии, 178-192
желудочковые аритмии, 178
лечение, см. противоаритмические
средства
предсердные, 178
роль катехоламинов в этиологии, 178
Арфонад, см. триметафан
Аспартинсулин?
Аспирин, 209-211
аллергия, 263
взаимодействие с антацидными
средствами, 13
взаимодействие с этиловым спиртом, 264
всасывание, 264
372
ПРЕДМЕТНЫЙ УКАЗАТЕЛЬ
лечение подагры, 264
лечение стенокардии, 265
метаболизм и выделение, 264
механизм действия, 262
связывание с белками, 264
ульцерогенное действие, 265
Астма бронхиальная, 277-280
Атенолол, 138,176-177
Аторвастатин, 218
АтП, см. активатор тканевого плазминогена
Атракурий, 247,251
Атриовентрикулярный узел,
влияние средечных гликозидов на
проводимость, 198
деполяризующая роль ионов кальция, 144
Атропин, 288
введение, 121
влияние на центральную нервную
систему, 121
доза-реакция, 121
классификация, 119
метаболизм и выделение, 122
механизм действия, 120
периферические эффекты 121
побочные эффекты, 122
показания к применению, 122-123
предостережения при лечении
интоксикации ингибиторами
- холинэстеразы, 116
приливы,122
распределение, 121
состав, 120
Аттапульгит, 290
Ацебутолол, 138
Ацеластатин, 280
Ацетазоламид, 20,229
Ацетаминофен, 13,261-262
Ацетилхолин (Ацх)
влияние на секреторную и экскреторную
функцию, 103
влияние на сердце, 103
катаболизм, 108
показания к применению, 108,112
Ацетил хол и нэстераза
угнетение, 91,114-119
миопатия,
Ацикловир, 340
Ацх, еж ацетилхолин
Баклофен, 247, 248
Бактерий устойчивость, 316
Бактериостатические средства, 314
Бактерицидные средства, 314
Барбитураты, см. также специфические
средства
влияние на билирубин, 39
метаболизм, 38
механизм действия,
противосудорожная активность, 49-50
Беклометазон, 270
Бензодиазепины, см. также специфические
средства
безопасность, 35-37
влияние на сердечно-
клиническое применение, 31
метаболизм, 33
механизм действия, 32
побочные эффекты, 32,34
показания, 31,37
противопоказания, 33
расслабление мышц, 33
сосудистую систему, 33
Бензтропин, 119
Бепредил, 145,147,148,149,175
Бетаксолол, 140
Бетаметазон, 270
Бетанехол, 112,113
Бигуаниды, противодиабетические
средства, 300,301
Билирубин, влияние барбитуратов, 39
Биотрансформа ция
индивидуальные различия, 18
сравнение фазы I и фазы II, 17
Бипериден, 90
Бисакодил, 290
Бисфосфонаты, 256-257
Бретилий, 187
Бромокриптин, 88,255
Будесонид, 273
Буметанид, 193,226-227
Бупивакаин, 245,246
Бупренорфин, 92,99
Буспирон, 37-38
Бутабарбитал, 39-40
Бутадион, см. фенилбутазон
Бутоконазол, 266
Буторфанол, 92,100
Буфенокс, см. буметанид
Буциндолол, 194
ПРЕДМЕТНЫЙ УКАЗАТЕЛЬ
373
Вазодилататоры, см. также специфические
средства, 152-159
артериальные вазодилататоры, 157-159
классификация, 152
лечение артериальной гипертензии,
162-163
нитраты, 152-157
Вазопрессин, 236-237
Варфарин, 300
антидот, 208
больные тиреотоксикозом, 207
взаимодействие с пищей, 207
время полужизни, 206
изомеры, 206
лекарственное взаимодействие, 207
метаболизм, 206
механизм действия, 205,207
связывание с белками, 206
скорость развития эффекта, 205
токсичность, 208
фармакокинетика, 208
Верапамил, 144,146,148,162,171,174,190,
192
Вигабатрин, 56-57
Видарабин, 339-340
Висмута субсалицилат, 287,290
Витамин К, 205,208
Внутрипеченочная рециркуляция, 18
Время полужизни,
определение, 19
связь с интервалами между введениями,
19
факторы изменяющие, 19-20
Всасывание
мембрана клетки, роль, 11
определение, 13
рольрН, 13
Габапентин
время полужизни, 56
всасывание, 56
механизм действия, 55
побочные эффекты, 56
Галазолин, см. ксилометазолин
Галоперидол, 78,80
Галотан, 241
Ганцикловир, 340
Гемоперфузионные средства, 212-213
Гемостатики, 201
Гемфиброзил, 218
Гентамицин, 228
Гепарин
аллергия, 203
антидот, 204
введение, 202
влияние на кости, 202
влияние на тромбоциты, 202
метаболизм, 203
механизм действия, 202
низкомолекулярные гепарины, 204
побочные эффекты, 203
связывание с белками, 203
структура, 201
типы, 202
угнетение альдостерона, 204
фармакокинетика, 203
элиминация, 203
Гестагены, 310,313
Гидралазин, 158,162,169-170,173,194
Гидрокодон, 92
Гидрокортизон, 270
Гидроморфон, 92
Гинкго билоба, 208
Пюсциамин, 123
Гиперлипидемия,
Гиперпролактинемия, 255
Гипертензия артериальная, 160-170
лечение,
адреноблокаторы, 160-162
блокаторы кальциевых каналов, 162
вазодилататоры, 162-163
ганглионарная блокада, 167
ингибиторы ангиотензина, 163-165
комбинированная терапия, 167
центрально действующие средства,
166-167
цель лечения, 160
Гипертиреоз, 302-305
Гистаминовых рецепторов блокаторы,
283-284
Глибенкламид, см. глибурид
Глибурид, 299
Гликозиды наперстянки
влияние на атриовентрикулярную
проводимость, 197
влияние на выделение мочи, 197
влияние на потенциал действия сердце,
192
выделение
374
ПРЕДМЕТНЫЙ УКАЗАТЕЛЬ
генерация осцилляторных
постпотенциалов, 196-197
дигоксин, 196
лечение застойной сердечной
недостаточности, 195
лечение предсердных аритмий, 192,198
механизм действия, 195
терапевтическая широта, 198
токсичность, 198
Гликопирролат, 120,123
Глимепирид, 299
Глипизид, 299
Глиформин, см. метформин
Глюкокортикоиды, 268-271
ГМГ-КоА редуктаза см.З-гидрокси-3
-метилглутарил коэнзим А редуктазы
Гризеофульвин, 339
Гуанабенз, 134
Гуанетидин, 143
гуанфацин, 134
Дальтепарин, 204
Даназол, 311
Данапарин, 204
Дантролен, 248
ДБС, см Диэтилстилъбестрол
Дезипрамин,б1
Дезоксиметазон, 271
Дексаметазон, 270
Декстрометорфан, 98
Демекарий, 116
Демеклоциклин, 237,238
Депренил, см. селегелин
Десметилимипрамин, см. дезипрамин
Десмопрессин
введение, 234,235
влияние на различные системы, 234,235
лечение несахарного диабета, 234-235
механизм действия, 236
продолжительность действия, 235
противопоказания, 236
скорость развития эффекта, 234
токсичность, 236
фармакокинетика, 236
Десонид, 271
Диабет несахарный, (ДН), 234-238
Диабет сахарный, 295-301
Диазепам
доза-реакция, 35
миорелаксация, 33
передозировка, 35
показания, 35
терапевтическая широта, 35
Диазоксид, 163
Диакарб, см. ацетазоламид
Дигидропиридины, 147
Дигидроэрготамин, 254
Дизопирамид, 178,181
Диклоксациллин, 320
Диклофенак, 262,266
Дикумарин, 208
Дилтиазем, 145,147,148,151,174
Дименгидринат, 279
Динопростон, 252
Дипразин, см. праметазин
Диритромицин, 329
Дисульфирам, 42
Дитилин, см. сукцинилхолин
Дитразин, см.диэтилкарбамазин
Диуретики
ингибиторы карбоангидразы, 229-230
калий-сберегающие диуретики, 230-232
лечение застойной сердечной
недостаточности, 193
осмотические диуретики, 232-233
петлевые диуретики, 193,225-228
тиазидные диуретики, 228-229
Диуретики тиазидные, 228-229
Дифенгидрамин, 111,279
Дифенин, см тригексифенидил
Дифенин, см. фенитоин
Дифеноксилат, 92,97,288,289
Дифеноксин, 288
Дифиллин, 27б7
Дицикломин, 119,120
Диэстриол, 308
Диэтилкарбамазин 292
Диэтилкарбамат, 293
Диэтилстильбестрол, 308
ДН, см. диабет несахарный
Добутамин, 141-142,194
Доксазозин, 130
Доксакурий, 248,250
Доксапрам, 73
Доксепин, 62
Доксиламин, 279
Доксициклин, 333-334
Докусат, 290
Донепезил, 91, 118, 119
ПРЕДМЕТНЫЙ УКАЗАТЕЛЬ
375
Дофамин, 85,106,140-141
Дофаминергические средства, 140-142
Дофетилид, 187
Дронедарон, 189
Дроперидол, 82
ДФГ, см. дифенгидрамин
Желатин, 213
Заронтин, см. этосуксимид
Застойная сердечная недостаточность
(ЗСН), 193-199
лечение,
бипиридины, 199
диуретики, 193-194
комбинированное лечение, 193
наполнение желудочков, 193
снижение постнагрузки, 193-196
увеличение сократимости, 194-197
уеныпение наполнения желудочков,
193-195
Зафирлукаст, 274-275
Зверобой, препараты, 75
Злокачественный нейролептический
синдром, 76
Золото, 267
Золпидем, 37
ЗСН, см. застойная сердечная
недостаточность
Ибупрофен, 262,263,265
Ибутилид, 187
Ивермектин, 293
Избирательные ингибиторы обратного
нейронального захвата серотонина
(ИИОНЗС), 68-71
Изокарбоксазид, 71
Изопротеренол, 134-136,300
Изосорбида динитрат, 173,195
Изосорбида мононитрат, 156,173
Изофлурофат, 118
ИИОНЗС, см. избирательные ингибиторы
обратного нейронального захвата
серотонина
ИМАО, см. ингибиторы моноаминоксидазы
Имизин, см имипрамин
Имипрамин, 61-62
Иммунодепрессанты, 268-272
Ингибиторы кислоты желудочной, см. также
специфические средства,281-285
антацидные средства, 284-285
блокаторы гистаминовых
рецепторов, 283-284
защита верхних отделов желудочно-
кишечного тракта, 281
ингибиторы протонового насоса,281-283
цитопротекторные и гормональные
средства, 286-287
Ингибиторы моноаминоксидазы (ИМАО),
71-73
Ингибиторы протонового насоса, 281-283
Индометацин, 261,262,267
Инсулин,
"гларгин" инсулин, 297
аспарт-инсулин, 297
инсулин NPH, 295,296
инсулин U-100,295,296
инсулин ленте, 295
инсулин лизпро, 297
инсулин ультраленте, 296
комплексы, 296
побочные эффекты, 297
препараты, 296
устойчивость, 298
Интерферон, 340
Ипратропий, 120
Ирбесартан, 164-165
Исрадипин, 145,147
Итраконазол, 337
Йод-131,304-305
Йодизм, 302
Йохимбин, 134
Каберголин, 255
Калий-сберегающие диуретики, 230-232
Кальциевых каналов блокаторы, см. также
специфические средства, 144-151
влияние на сердце, 148-149
дигидропиридины, 147
дозирование, 149-150
кальция роль в деполяризации клеток
атриовентрикулярного узла, 144
лечение артериальной гипертензии, 162
механизм действия, 144
побочные эффекты, 146
показания к применению, 144,145
стенокардии лечение, 173-176
Кальцитонин, 257
Кальцитриол, 257-258
Кальция карбонат, 284
Кальция отдача, 285
Каптоприл, 164
376
ПРЕДМЕТНЫЙ УКАЗАТЕЛЬ
Карбамазепин,
влияние на сердце, 46
время полужизни, 46
клиническое применение, 47-48
лекарственное взаимодействие, 47,48
метаболизм, 46
механизм действия, 46
побочные эффекты, 47
риск при беременности, 47
связывание с белками, 46
токсичность, 48
Карбахол, 112,114
Карбахолин, см. карбахол
Карбенициллин, 320
Карбидопа, 85,86,87
Карбимазол, 304,
Карбиноксамин, 279
Карбоангидразы ингибиторы, 229-230
Карведилол, 194
Каризопродол, 248
Картеолол, 139
Катехоламины, метаболизм в печени, 107
Катехол-О-метилтрансфераза (КОМТ),
угнетение, 89
Кетоконазол, 69,337-338
Кетопрофен, 266
Кинетика первого порядка, 17
Кислота ацетилсалициловая, см. аспирин
Кислота вальпроевая
введение, 52
время полужизни, 53
всасывание, 52
дети, 53
дивальпроекс, 52
доза-реакция, 53
клиническое применение, 51,52,83
лекарственное взаимодействие, 52
метаболизм, 53
механизм действия, 52
распределение, 53
Кислота клавулановая, 321
Кислота никотиновая, см. ниацин
Кислота эйкозапентоеновая (КЭП), 216
Кислоты слабые, как лекарственные средства,
12-13
Кишечник. 288-290
Кларитромицин, 329, 329
Клемастин, 111,280
Клиренс, лекарственные средства, 16
Клобетазол, 270
Клозапин, 78,81
Клокортолон, 270
Клоксациллин, 320
Клоназепам
время полужизни, 48
клиническое применение, 48
лекарственное взаимодействие, 48
метаболизм, 48
побочные эффекты, 49
Клонидин, 132,133,166,168
Клопидогрел, 210
Клофелин, см. клонидин
Кодеин, 92,97
Колесевелам, 216
Колестипол, 216
Колхицин, 291
введение, 223
время полужизни, 223
механизм действия, 222
нейромедиаторное действие, 222
распределение, 223
скорость наступления эффекта, 223
токсичность, 222
элиминация, 223
КОМТ, см. катехол-О-метилтрансфераза
Контрацепция, 312-313
Конъюгированные эстрогены, 310
Кортизон, 270,271
Кортикостероиды, 268-272
Кости, минерализации, 256-260
Кофеин, 276
Коэффициент распределения кровь-газ, 240
Коэффициент распределения, 13-14
Кромолин-натрий, 278
Ксилометазолин, 129
КЭП, см. Кислота эйкозапентоеновая
Лабеталол, 139-140
Лазофоксифен, 258,259
Ламиктал, см. ламотриджин
Ламотриджин
лекарственное взаимодействие, 55
метаболизм, 55
механизм действия, 54
элиминация, 55
ЛГ, см. Лютеинизирующий гормон
Леваллорфан, 92
Леводопа, 73,86-88
Левоноргестрел, 313
ПРЕДМЕТНЫЙ УКАЗАТЕЛЬ
377
Леворфанол, 92
Лейкотриен D4,275
Лепирудин, 208
Лидокаин, 181-183, 245,246
Лизиноприл, 164
Лиотиронин, 74,305
Липопротеины низкой плотности (ЛПНП),
214
Липопротеины очень низкой плотности
(ЛПОНП),214
Липрессин, 235,236
Литий, 74,83,84
Ловастатин, 29
Лозартан, 165
Локсапин, 78
Ломефлоксацин, 331
Лоперамид, 97,289
Лоразепам, 34
Лоратадин, 278-279
ЛПНП, см.Липопротеины низкой плотности
ЛПОНП см.Липопротеины очень низкой
плотности
Лютеинизирующий гормон (ЛГ), 312
Магний, 190,285
Магния карбонат, 284
Маззотги реакция, 293
МАК, см Минимальная альвеолярная
концентрация
Макролиды, см. также специфические
средства, 327-330
биодоступность, 327
механизм действия, 327
побочные эффекты, 330
Маниакально-депрессивные состояния, 83
Маннит, см. маннитол
Маннитол, 232,233
Мапротилин, 64,67-68
Мебендазол, 291
Мезлоциллин, 320
Мезоридазин, 78
Меклизин, 278
Меклофенамат, 262
Мексилетин, 181,182,183
Мелоксикам, 262
Меперидин, 92,96,97
Мепивакаин, 245,246
Меридил, см метилфенидат
Мерказолил, см. метимазол
Метадон, 92,97
Метараминол, 128-129
Метахолин, 112,
Метгемоглобинемия, 172
Метдилазин, 111
Метилксантины, 276
Метилтестостерон, 311
Метилфенидат, 73,82-83
Метилэргомерин, см. метилэргоновин
Метилэргоновин, 252
Метимазол, 302-303
Метирозин, 143
Метогекситал, 40,242
Метоклопрамид, 114,
Метоксамин, 125,129
Метоксифлуран, 241
Метокурин, 248
Метопролол, 138,176
Метрифонат, 294
Метформин, 300
Мефентермин, 128
Мивакурий, 248,250
Мидантан, см. амантадин
Мидодрин, 129
Мизопростол, 252,286
Миконазол, 338
Микседема, 305-306
Милринон, 199
Минеральное масло, 290
Минимальная альвеолярная концентрация
(МАК), 240
Миноксидил, 157-158
Миноциклин, 333-334
Миорелаксанты, см. также специфичекские
средства, 247-251
антидеполяризующие, 250-251
деполяризующие, 249
центрально действующие средства,
247-248
Миртазапин, 65,66
Монтелукаст, 274,275
Морицизин, 184
Морфин, 92,96,97,98
Мочевого пузыря дисфункция, 123
Мускариновые
рецепторы, 108,111,112, 113,114,115
Набуметон, 262, 266
Надиликацид, 332
Надолол, 186
Налбуфин,92,100
378
ПРЕДМЕТНЫЙ УКАЗАТЕЛЬ
Налмефен, 101
Налоксон, 100,101
Налорфин, 92
Налтрексон, 92,101
Напроксен, 262,265
Натрия бикарбонат, 284-285
Натрия йодид, 302
Натрия морруат, 212
Натрия нитропруссид, 153,154,155,163,195
Нафциллин, 320
Недокромил, 278
Неостигмин, 116
Нестероидные противовоспалительные
средства (НСПВС), 261-267
жаропонижающее действие, 262
лечение подагры, 223
механизм действия, 262,264
Нефазадон, 66
Ниацин, лечение, 214-215
Ниацинамид, 215
Никардипин, 145,147,175
Никотинамид, см. ниацинамид
Нимодипин, 145,147,148,149
Нисолдипин, 145,149,175-176
Нитраты, вазодилататоры. См. также
специфические средства
влияние на сердце, 153
лечение застойной сердечной
недостаточности, 195
лечение стенокардии, 171-173
механизм действия, 152
побочные эффекты, 171,172
показания к применению, 152,153,154
Нитрендипин, 145
Нитроглицерин, 153,154,157,172
Нифедипин, 145,147,148, 151,162,174, 177,
190
Новокаинамид, см. прокаинамид
Норадреналин,
введение, 105
влияние на сердце, 103
катаболизм, 106-107
реакция артериального давления, 125,169
синтез, 106
сравнение с адреналином, 105
Норверапамил, 150
Норгестимат, 311
Нортриптилин, 61
Норфенилэфрин, см. норадреналин
Норфлоксацин, 331
Норфлуоксетин, 69
Норэтиндрон,ЗЮ
Норэтистерон, см. норэтиндрон
НСПВС, см. нестероидные
противовоспалительные средства
Н-холинорецепторы, 108
Обсессивно-компульсивные расстройства
(ОКР), 83
Объем распределения, 15
ОКР См. Обсессивно-компульсивные
расстройства
Оксантела памоат, 292
Оксациллин, 320
Оксибутинин, 123
Оксикодон, 92
Оксиметазолин, 129
Оксиморфон, 92
Окситоцин, 252-254
Октреотид, 287,289-290
Оланзапин, 78
Омепразол
влияние Р450, , 283
влияния на уровень гастрина, 283
всасывание, 282
механизм действия, 281
скорость наступления и
продолжительность
действия, 282
эзомепразол, 283
элиминация, 282
эффект первого прохождения, 282
Опиоиды, 92-102 см. также специфические
средства
агонисты, 92-99
агонисты-антагонисты99-100
анальгезия, 94
антагонисты, 100-102
антидиарейное действие, 288
влияние на сон, 94
влияние на центральную нервную
систему,
93,94,97
классы, 92
контроль потребления, 98
лекарственная зависимость, 93
лекарственное взаимодействие, 99
лечение подагры, 224
метаболизм, 96
ПРЕДМЕТНЫЙ УКАЗАТЕЛЬ
379
механизм действия, 92
периферическое действие, 93
показания к применению, 93-94
привыкание, 95
применение при родах, 96
рецепторы, 92
специфическое влияние на органы, 95,98
угнетение дыхания, 93,94,95
Орнид, см. бретилий
Осмотические диуретики, 232-233
Основания слабые, как лекарственные средства,
12
Отмывание мозгового вещества почек, 225
Офлоксацин, 331,332
Панические расстройства, 83
Панкуроний, 250
Парасимпатическая нервная система,
111-123
Парацетамол, см. ацетаминофен
Паркинсона болезнь, лечение
амантадин, 89-90
биперидин, 90
бромокриптин, 88
карбидопа, 86,87
леводопа, 85,86,87,88
лечение м-холиноблокаторами, 90,91
принципы, 85
проциклидин, 36, 37
селегилин, 89
толкапон, 89
тригексифенидил, 91
Пароксетин, 70-71
ПАЭ, см. Постантибиотический эффект
Пенбутолол, 139
Пенициллины, 317-321
аллергические реакции, 318
введение,
механизм действия, 317
пенициллин G, 319,320, 321
пенициллин V, 319,320
побочные эффекты, 319
специфичность действия, 317
терапевтический диапазон, 318
устойчивость, 321
электролитный балланс, 318
Пентазоцин, 92,100,278
Пентобарбитал, 50
Пентоксифиллин, 213
Пепто Бисмол, см. висмута субсалицилат
Перераспределение лекарственных средств,
16
Перфлоксатин, 331
Петлевые диуретики, 225-228
Печень, элиминация лекарственных
средств, 17,18,19
Пилокарпин, 114
Пимозид, 82
Пиндолол, 139,161,178
Пипекуроний, 250
Пиперациллин, 320-321
Пирантела памоат, 293
Пиридоксин, 88
Пироксикам, 261
Подагра, 220-224
Поддерживающая доза, 24
Поздняя дискинезия, индукция
антипсихотическими средствами, 77
Постантибиотический эффект (ПАЭ), 315
Почки, элиминация лекарственных
средств, 16,19, 20
Правастатин, 219
Празиквантель, 294
Празозин, 130,161,169
Пралидоксим, 119
Преднизон, 269
Преналтерол, 139
Привыкание, 24
Прилокаин, 245, 246
Примидон, 51
Пробенецид, 221
Прогестерон, 309
Прозерин, см. неостигмин
Прокаинамид, 178,180,181
Промазин, 78
Прометазин. 111,278
Пропазин, см. промазин
Пропантелин, 120
Пропафенон, 185
Пропоксифен, 92
Пропотиоурацил, 303,304
Пропофол, 242
Пропранолол, 138,140,168,176,185,186,298
Простациклины, 261
Протамина сульфат, 204
Противоаритмические средства, см также
специфические средства, 178-192
класс 1,178-185
класс II, 185-186
380
ПРЕДМЕТНЫЙ УКАЗАТЕЛЬ
класс III, 186-189
класс IV, 190
смешанные средства, 190-192
Противовирусные средства, 337-340
Противогистаминные средства, см. также
специфические средства, 277-280
влияние на центральную нервную систему,
277
механизм действия, 277
показания к применению, 277
фоточувствительность, 277
Противоглистные средства, 291-294
Противогрибковые средства, 337-340
Противосудорожные средства, см. также
специфические средства, 43-57
лечение во время беременности, 43
механизм действия, 43
отмена, 43
Проциклидин, 90
Ралоксифен, 259
Ранитидин, 284
Распределение, лекарственные средства,
13-14
Ребокситин, 69
Резерпин, 142-143
Репродуктивная система, 307-313
Ретепл аза, 211-212
Рефлексы с сердца, 108-110
Рецепторы, лекарственные средства
агонисты
прямые, 27
непрямые, 27
антагонисты
антагонизм, не связанный
с рецепторами, 29
конкурентные, 28
неконкурентные, 28
определение, 28
частичные агонисты, 28-29
избирательность действия лекарственных
средств, 24
классификация, 24
роль активности, 24
сигнальная функция, 26-27
синергизм, 29-30
Ривастигмин,91
Ризедронат, 259
Рисперидон, 78,81
Ропивакаин, 246
Рофекоксиб, 262,267
Рукуроний, 250
СА узел, см. синоатриалъный узел
Сабрил, см. вигабатрин
Салметерол
Сальбутамол, см. албутерол
Саралазин, 165
Свёртывание крови, 200-208
каскад, 200
классы ингибиторов, 201
угнетение, 200-201
факторы, 200
Связывание с белками, лекарственные
средства, 14
Седативные средства, 31-41
безопасность при беременности, 33
доза-реакция, 31
клиническое применение, 51
определение седативного действия, 31
Секвестранты желчных кислот, 216-218
Секобарбитал, 39,51
Селегилин, 89
Сенна, 290
Сертиндол, 78
Сертралин, 59-70
Сибазон, см. диазепам
Симвастатин, 218
Симпатическая нервная система, 124-143
Симпатолитические средства, 142-143
Синдром Вольфа-Паркинсона-Вайта, 147
Синдром Золлингера-Эллисона, 287
Синдром неадекватной секреции
антидиуретического гормона (СНСАДГ)» 234
Синдром Стевена-Джонса, 122
Синоатриальный (СА) узел, блокаторы
кальциевых каналов, 148
Скополамин, 119
Слабительные средства, 290
Снотворные средства, 31-41
безопасность при беременности, 31
доза-реакция, 31
клиническое применение, 31
определение сна, 31.
СНСАДГ, См. Синдром неадекватной секреии
антидиуретического гормона
Соталол, 189
Спиронолактон, 232
Средства сокращающие гладкие мыщцы
См. также специфические средства,
ПРЕДМЕТНЫЙ УКАЗАТЕЛЬ
381
алкалоиды спорыньи, 252,254-255
аналоги простагландинов, 252
окситоцины, 253-254
Статины, 218-219
Стенокардия нестабильная, 171
Стенокардия, 171-177
лечение
р-адреноблокаторы, 176
блокаторы кальциевых каналов, 173-176
комбинированное лечение, 176-177
цели, 171
классификация, 171
нестабильная стенокардия, 171
Принцметала, 171
Стероиды, 268-271
влияние продолжительного лечения, 269
воспаление, 268
гистамин, 268
иммунная система, 268
лейкоциты, 268
лечение бронхиальной астмы, 270
лечение подагры, 220
лизосомы, 268
местные, 270, 271
надпочечники, 269
побочные эффекты, 269
Стрептокиназа, 212
Сукралфат, 286
Сукцинилхолин, 54,247,248,249,250
Сулиндак, 262
Сульфадин, 336
Сульфаметоксазол, 336
Сульфаниламидные препараты, См. также
специфические средства, 335-336
механизм действия, 335
побочные эффекты, 336
элиминация, 335
Сульфизоксазол, 336
Сульфонилмочевина, производные, 299
Суперинфекция, 315, 334
Такрин, 118
Тамоксифен, 259, 310
Тахикардия пароксизмальная предсердная,
191
Тахикардия, 190,191
Тахифилаксия, 24
Телмисартан, 164
Теофиллии, 276
Теразозин, 130,161
Терапевтичесий индекс, 22
Терапевтический уровень, 23
Террапевтическая широта, 23
Терфенадин, 278
Тестостерон, 311
Тетрациклины, см. также специфические
средства, 333-335
безопасность, 334
лекарственное взаимодействие, 333
механизм действия, 333
побочные эффекты, 334
показания к применению, 333,334
спектр действ, 333
фоточувствительность, 334
элиминация, 333
Тетурам, см. дисульфирам
Тиабендазол, 291
Тиагабин, 57
Тикарциллин, 320
Тиклопидин, 211
Тимолол, 138,140
Тиопентал, 39,40,242
Тиоридазин, 77,78,80
Тиотиксен, 77,80
Тироксин, 305
Токаинид, 181,182-183
Толазамид, 299
Толбутамид, 227
Толкапон, 73,89
Торсемид, 193,226,227
Тразодон, 66-67
Трандолаприл, 165
Транилципромин, 71,72
Триазолам, 34
Триамтерен, 231
Тригексифенидил,91,120
Триметафан, 167
Триметоприм, 336
Трипелленамин, 278
Трифлуороперазин, см. трифтазин
Трифтазин, 81
Трициклические антидепрессанты (ТАД), см.
также специфические средства, 58-68
влияние на сердце, 60
гетероциклические антидепрессанты, 63
классификация, 61
клиническое применение, 62
лекарственное взаимодействие, 60
метаболизм и элиминация, 60
382
ПРЕДМЕТНЫЙ УКАЗАТЕЛЬ
механизм действия, 58
побочные эффекты, 59
противопоказания, 63
структура, 61,62
Троглитазон, 301
Тролеандомицин, 330
Тромболитические средства, 200-212
Тропикамид, 123
Туретта синдром, 84
ТЦА, см. трициклическые антидепрессанты
Ударная доза, 24
Уравнение Хендерсона-Хассельбалха
Устойчивость мутационная, 316
Устойчивость, связанная с плазмидами
Фамотидин
Фармакодинамика, 21-30
определение, 21
фармакология рецепторов, 24-31
Фармакокинетика, 11-20
всасывание, 11,13
клиренс, 16
определение, 11
распределение, 13-15
элиминация, 16-20
время полужизни, 19-20
ионизация лекарственных средств, 12-13
коэффициент распределения, 13-15
активность, 12
связывание с белками, 14-15
перераспределение, 16
объем распределения, 15
Фексофенадин, 278
Фелодипин, 145,147,150
Фенадон, см. метадон
Фенелзин, 72
Фенилбутазон, 299
Фенилтолоксамин, 279
Фенилэфрин, см. адреналин
Фенитоин, 44-45,181
время полужизни, 45
клиническое применение, 45
метаболизм, 45
механизм действия, 44
побочные эффекты, 44
распределение, 44
элиминация, 45
Фенобарбитал, 39,49-50
Феноксибензамин, 131
Фенолфталеин, 290
Фентанил, 92,99
Фентоламин, 131
Фенформин, 300
Феохромоцитома, 131
Ферментов метаболическая индукция, 19
Физостигмин, 115,117-118
Флекаинид, 185
Флубендазол, 292
Флубипрофен, 262
Флудрокортизон, 270
Флуконазол, 338
Флумазенил, 36-37
Флунисолид, 273
Флуоксетин, 68,70
Флуорометалон, 271
Флуразепам, 34
Флуфеназин, 78,80
Флуцитозин, 338
Фолликулостимулирующий гормон (ФСГ),
312
Фосфорорганические соединения, 115,
118-119
ФСГ, см. Фолликулостимулирующий гормон
Фторфеназин, см. флуфеназин
Фторхинолоны, см. также специфические
средства, 331-332
взаимодей ствие с антацидными
средствами, 331
механизм действия, 331
постантибиотический эффект, 332
спектр действия, 3 32
устойчивость, 331
фоточувствительность, 332
Фуросемид,
лекарственное взаимодействие, 228
продолжительность действия, 227
тубулярная секреция, 227
фармакокинетика, 227
элиминация, 227
эффективность, 226
Хинидин
"хинидиновый обморок", 180
влияние на сердце, 179-180,192
лекарственное взаимодействие, 180
механизм действия, 179,188
показания к применению, 179
токсичность, 180
холиноблокирующее действие, 181
Хлоразепат, 33-34
ПРЕДМЕТНЫЙ УКАЗАТЕЛЬ
383
Хлоралгидрат, 41
Хлорзоксазон, 248,249
Хлорпромазин, 78,79
Хлорпропамид, 229,300
Хлорпротиксен, 78
Хлорфенирамин, 280
Холестерин, источники, 214
Холиноблокирующие средства, 119-123
Холиномиметики, 111-118
Целекоксиб, 262,267
Целипролол, 139
Цетиризин, 280
Цефазолин, 324
Цефаклор, 324
Цефалексин, 324,325
Цефалоридин, 325
Цефалосприны, см. также специфические
средства, 322, 323-326
второе поколение, 325
метаболизм, 323
механизм действия, 323
первое поколение, 324
побочные эффекты, 323
третье поколение, 325-326
четвертое поколение, 326
Цефалотин, 325
Цефемандол, 325
Цефепим, 326
Цефокситин, 325
Цефоницид, 324
Цефоперазон, 325
Цефотетан, 324
Цефтазидим, 325
Цефтизоксим, 325
Цефтриаксон, 325
Цефуроксим, 325
Циклобензаприн, 248,249
Циклооксигеназа (ЦОГ)
изоформы, 261
ингибиторы, 262,262,263,267
Циклопентолат, 123
Циклоспорин, 338
Циметидин, 283,284
Ципрогептадин, 279
Ципрофлоксацин, 331,332
Цисаприд, 114
Циталопрам, 69
ЦОГ, см. циклооксигеназа
Шизофрения, 81
Щитовидная железа, 302-306
Щитовидной железы гормоны, 74
влияние на сердце, 302
заместительная терапия, 305-306
лечение тиреотоксикоза, 303-305
Эдрофоний, 115,116
Эзомепразол, 283
Эконазол, 266
Эналаприл, 164
Энкаинид, 184
Эноксапарин, 204
Эноксацин, 331
Энфлуран, 241
Эпилептический статус, 44
Эпопростенол, 159
Эритромицин, 327-328
Эсмолол, 138-139
Эстрадиол, 307,308
Эстрадиола валерат, 310
Эстрадиола ципионат, 310
Эстриол, 307
Эстрогеновых рецепторов агонисты, 258,259
Эстрогены, 307,308,309, 310
Эстрон, 307
Эстрона сульфат, ЗЮ
Этакриновая кислота, 228
Этанол, 41-42,300
Этанол, отравление, 41
Этидокаин, 245
Этидронат, 258
Этиловый спирт, см. этанол
Этинилэстрадиол, 312
Этмозин см. морицизин
Этодолак, 262
Этомидат, 241
Этосуксимид, 54
Эфедрин, 125,135
Эффект первого прохождения, 18
Эффективность, лекарственные средства, 21
Эхотиофат, 118
Патриция К. Энтони
(Patricia К. Anthony, Ph. D)
СЕКРЕТЫ ФАРМАКОЛОГИИ
Руководитель научно-информационного отдела,
канд. мед. наук А. С. Макарян
Главный редактор, канд. мед. наук Д. Д. Проценко
Зам. главного редактора С.А. Зайцева
Ответственный за выпуск Е.Д. Броун
Компьютерная верстка С.Р. Бигильдин
Дизайн обложки Е.В. Ломакин
Изд. лиц. № 064889 от 24.12.96. Формат 60x90/16.
Объем 24 печ. л. Подписано в печать 17.11.2003.
Печать офсетная. Бумага офсетная. Гарнитура GaramondC.
Тираж 4000 экз. Заказ № 2529
ООО «Медицинское информационное агентство»,
119048, Москва, М. Трубецкая ул., д. 8
(ММА им. И.М. Сеченова).
Тел./факс 245-86-20, 242-91-10
E-mail: miapubl@mail.ru http://www.medagency.ru
Интернет-магазин: www.medkniga.ru
Отпечатано в ОАО «Типография «Новости»
105005, г. Москва, ул. Ф. Энгельса, 46
ISBN 5-89481-208-9
Что такое ударная доза? С какой
целью используют барбитураты?
Как классифицируются холино-
блокаторы? Как вводят атропин?
Почему дофамин не принимают
внутрь? С какой целью назначают
нитраты
кой целью
барбитураты? Как
ифицируются холино-
УЧЕБНАЯ ЛИТЕРАТУРА
ДЛЯ СТУДЕНТОВ И ВРАЧЕЙ
СЕКРЕТЫ ФАРМАКОЛОГИИ
перевод с английского под редакцией
академика РАМН Д.А. Харкевича
В основу книг, относящихся к оригинальной серии «Секретов», положена
методика Сократа — обучение посредством последовательных и
систематических вопросов по ключевым темам предмета. В 50 главах,
представленных в ясном и практичном формате, описаны основные
механизмы действия лекарственных средств и принципы их назначения в
клинике. «Секреты фармакологии» рассчитана на то, чтобы студенты
могли быстро подготовиться к практическим занятиям и экзаменам.
Клиницисты могут использовать ее как справочник, а студенты — как
учебное пособие.
Особенности книги:
Конкретные и практичные вопросы и ответы
Особая методика запоминания
Маркированные списки, таблицы и иллюстрации, дающие
возможность быстро охватить рассматриваемую тему
50 тематических глав, охватывающих все области
клинической медицины
Все разделы написаны известными специалистами
в соответствующих областях
Материал адаптирован с учетом понятий отечественной
фармакологии
Подробный предметный указатель