I лава 40СОВРЕМЕННЫЕ МЕТОДЫ ИММУН(№р4П1
В ОНКОЛОГИИЗ.Г. КадагидзеВ России, как и в остальном мире, с каждым годом возрастает к
больных злокачественными новообразованиями. В 2015 г. число^^
с впервые установленным диагнозом достигло 589 400 человек. По с °ЛЬНЬ1х
с 2005 г. прирост абсолютного числа заболевших составил 25,6%. Несм НеНИ10
определенные успехи в современной терапии опухолей (хирургия хи^ЯНа
рапия, радиотерапия), в 2015 г. умерли 296 476 человек, т.е. более поло
заболевших. Эти данные обосновывают разработку новых направлений ИНЬ1
ния, основанных, в частности, на использовании системы иммунологичесГ^
надзора.Иммунология опухолей — одна из наиболее бурно прогрессирующих
в последние годы областей онкологии. В то же время она и наиболее сложна
так как проблема заключается в сложном взаимодействии между организмом
и опухолью, в частности между опухолевыми клетками и элементами системы
иммунитета.Огромное число экспериментальных работ, выполненных на сингенных
животных, генотипическая однородность которых постоянно проверялась,
свидетельствовало об ответной иммунной реакции на опухолевый рост.
Рассасывание опухолей и задержка их роста у животных, иммунизированных
облученными клетками или предварительным введением соответствующего
вируса; возникновение иммунитета в результате имплантации опухоли и ее
удаления до достижения больших размеров; возможность создания сенсиби¬
лизации к опухолевому антигену у животных — все эти экспериментальные
феномены указывают на наличие иммунной реакции, направленной про¬
тив опухоли. Подобно другим иммунным процессам, эта реакция иммунной
системы на опухоль отличается высокой специфичностью.Иммунитет направлен против той опухоли, клетки или индуцирующий
вирус которой были взяты для иммунизации.Концепция о роли иммунных механизмов в развитии злокачественных
новообразований впервые была выдвинута в 1909 г. П. Эрлихом, а затем рас¬
ширена многими исследователями. Взаимодействие между иммунной систе¬
мой и злокачественной опухолью представляет собой тонкий баланс между
процессами иммунной активации и иммунной супрессии. Иммунная система
может распознавать и элиминировать единичные опухолевые клетки, кон¬
тролировать рост опухоли, обеспечивать длительную ремиссию заболевания,
однако способность опухоли уклоняться, «ускользать» от иммунного распоз-/ж &Шж
'ъдагцдзес каждым годом возрас1ь.
кзованиями. В 2015 г ЯШ
остигло 589 400 человек, п? Ч
болевших составил 25,6% '
герапии опухолей ИНР1»
л 296 476 человек, т.е. более п '
т разработку новых направлений?^
[ьзовании системы иммунолощ,^[3 наиболее бурно прогрессируй
В то же время она и наиболее «охщ !
эм взаимодействии между оргашзко,
выми клетками и элементами ситеих работ, выполненных на сингенщ
;ть которых постоянно проверил, j
той реакции на опухолевый роя j
эста у животных, иммунизировам
льным введением соответствуй®
:зультате имплантации опухоли не |
юв; возможность создания сенсибв-
гных — все эти эксперимента®*
нной реакции, направленной Ф
процессам, эта реакция шло®**
пецифичностью.Vхоли, клетки или индуцирУ10®
ш.змов в развитиизлокачествен^ Iв 1909 г. П. Эрлихом, а затем Р3^
щействие между иммунной
«ляет собой тонкий баланс
юй супрессии. Иммунная сй^
тчные опухолевые клетки, &
ягельную ремиссию заболев^
скользать» от иммунного PiC<lI ценные методы иммунотерапии в онкологии	щаВанйЯ (иммунологического надзора) во многих случаях определяет клини¬
ческий исход болезни. Согласно современной концепции иммунологического
Чядзора 33 опухолевым ростом, взаимоотношение опухоли и иммунной систе-
IIL является динамическим процессом иммуноредактирования, состоящим из
| -jgx фаз' Фазы элиминации, фазы равновесия и фазы «ускользания». Таким
I .йразом, нарушения функционирования иммунной системы обеспечивают|проФеССИВНЫЙ р0СТ опухоли-Полученные в последние 25 лет данные о состоянии иммунной системыонкологических больных подтвердили, что рост большинства злокачествен¬
ных новообразований сопровождается определенными нарушениями иммун-
| pQ ответа. В то же время анализ зависимости иммунологических показате¬
лей от степени распространенности процесса выявил, что наличие локального
процесса при некоторых нозологических формах не оказывало существенного
влияния на иммунный ответ, в то время как при других формах наблюда¬
лась выраженная иммунодепрессия. Особый интерес представляли больные
с резко сниженными иммунологическими показателями уже на ранних стади-
ях заболевания; у большинства таких больных происходило быстрое прогрес¬
сирование процесса, приводящее к гибели больного. При распространении
процесса во всех случаях наблюдали значительное снижение иммунологиче-
| ских показателей по сравнению с исходным уровнем. В 65-70% случаев отме-
I Чалось соответствие иммунного статуса и течения заболевания, т.е. определе¬
ние уровня иммунного ответа дает дополнительную информацию о степени
распространенности опухолевого процесса, характере клинического течения
и прогнозе заболевания. Ряд этих исследований в настоящее время оценива¬
ется несколько критически, однако благодаря им были выявлены некоторые
существенные закономерности влияния растущей опухоли на иммунную
систему организма, зависимость степени подавления иммунного ответа от
размера опухоли и проводимого лечения. Было установлено, что современная
химиотерапия приводит как к подавлению функциональной активности, так
и к снижению количества иммунокомпетентных клеток, играющих важную
роль в противоопухолевом иммунном ответе. Все эти данные послужили осно¬
ванием для широкого использования методов иммунотерапии в комплексном
лечении злокачественных новообразований.В СССР первые попытки иммунотерапии опухолей относятся к 1955—
1958 гг. Во Всесоюзном онкологическом научном центре АМН СССР боль¬
ным с распространенными формами меланомы кожи Н.Н. Блохин подсаживал
аутологичную опухолевую ткань, предварительно облученную ультразвуком
при помощи аппарата Бурова. В это же время в Московском научно-иссле-
довательском онкологическом институте им. П.А. Герцена В.В. Городилова
с сотрудниками под руководством JI.A. Зильбера применяли аутовакцину из
ВДзированных РМЖ. Анализ отдаленных 10-летних результатов показал, что
вакцинированные больные РМЖ III стадии жили в 2 раза дольше, чем боль¬
ше контрольной группы.В 1970-х годах с целью стимуляции иммунной системы использовали раз-
Л0ЧНЫе вакцины (БЦЖ, С. parvum, оспенная и др.). Первые результаты коо¬
перированных исследований были обнадеживающими, однако 3-5-летний
анализ выживаемости больных показал, что вакцинотерапия довольно часто
0сле непродолжительного клинического эффекта стимулировала опухоле-
вый рост. Проведенный впоследствии иммунологический анализ выявил
что длительное применение вакцины приводит к стимуляции супрессорного
тени иммунитета, особенно у больных с выраженным иммунодефицитом,
1(а основании полученных данных в 1980 г. ВОЗ рекомендовала отказаться or
системного применения вышеуказанных вакцин. В настоящее время вакцина
1ЩЖ применяется местно при раке мочевого пузыря для профилактики реци¬
дивов этого заболевания.Основными задачами современной иммунотерапии опухолей следует
считать:•	снижение побочных эффектов традиционной противоопухолевой тера¬
пии (миелосупрессия, иммуносупрессия, общетоксические эффекты);•	профилактика и лечение сопутствующих инфекционных осложнений;•	профилактика рецидивов опухоли;•	непосредственный противоопухолевый эффект.К настоящему времени в решении этих задач наблюдаются реальные
достижения. Рассмотрение механизмов функционирования иммунной систе¬
мы (рис. 40-1) позволяет отбирать препараты для онкотерапии, не нарушая
взаимодействия различных звеньев иммунной системы.Использование различных иммуномодуляторов позволяет снизить побоч¬
ные эффекты традиционной противоопухолевой терапии и обеспечить про¬
филактику и лечение сопутствующих инфекционных осложнений. Почти
25-летний опыт использования различных иммуномодуляторов в онкологии
выявил как положительные, так и отрицательные стороны этого вида лече¬
ния. Показано, что часть препаратов способствует быстрому восстановлению
иммунологических и гематологических показателей после хирургического
лечения, химиотерапии и радиотерапии, что позволяет раньше начать следу¬
ющие курсы лечения, а это, в свою очередь, повышает эффективность прово¬
димой терапии. Некоторые препараты при их профилактическом применении
способствуют увеличению длительности ремиссии. В то же время отмечено,
что неадекватное применение иммунотропных препаратов может ускорять
опухолевый рост.Иммуномодуляторы в настоящее время широко используются в онко¬
логии. Из зарубежных препаратов — это Лентинан^, Крестин**, экстрак¬
ты из стенок различных бактерий, препараты тимуса и т.д. К сожалению,
в отечественной клинической практике количество препаратов, применяемых
в онкологии, довольно ограничено, так как рекомендованы могут быть лишь
те препараты, которые прошли клинические исследования и для которых раз¬
работаны показания и режимы введения. Большинство этих препаратов обла¬
дает хорошо изученным механизмом действия и преимущественно влиянием
на то или иное звено иммунной системы, что указывает на необходимость
предварительной оценки состояния иммунитета в каждом конкретном слу¬
чае и назначения препарата в соответствии с дефектом иммунной системы.
Наиболее целесообразно назначать их при вторичных иммунодефицитах,
считающихся следствием опухолевого процесса, а также при хронических,
вялотекущих, рецидивирующих инфекционно-воспалительных процессах
любой локализации. Целесообразно раннее применение иммуномодуляторов
при назначении этиотропных химиотерапевтических средств или в различных
комбинациях со стандартным противоопухолевым лечением. Наиболее часто
js<5%VxKw■jSSl■v >3
>* SjL %“<4i■fct. N1
яв *>* jравдающо^-’Лчц,]
рй системы, *%|
уляторов позволяет
ююобщтииио
рекциошых
ишуномолуляторвовии,!
рлыше стороны этого вщ»
ктвует быстрому восошещ
казагелей посте трржш
' хшюяяет раньше шпсц-
ювшшает эффектном г?:*
профилактическом щивмм
ксии. В то же время oms.
iа препаратов может пщшроко ясшшьзутя в «■
тшанр, Крест', зщ» I
тимуса if гл. К сшй®II III ги др.TBU препаршив,	■шндованымогутбтья® I Рис. 40-1. Система противоопухолевого иммунитетатвоэтпрепарвтоо»теимушетшюм0^тшаеттвео6хо0«°'0ОЫИ^^00'тшжтШШШшприменяются азоксимера бромид (Полиоксидоний*), Имунофан4, Галавит4,
Ликопид4, Рефнот* и др. Отдельно могут рассматриваться цитокины — интер-
ферош (ИФН), интерлейкины (ИЛ), ФИО, действие которых связано не
только с влиянием на иммунокомпетентные клетки, но и на процессы апоп-
тоза, ангиогенеза и др. Кроме того, возможны и различные их комбинации.полиоксидонийВлияние азоксимера бромида (Полиоксидония*) на эффективность лече¬
ния онкологических больных, переносимость послеоперационной химиоте¬
рапии исследовали при широком спектре злокачественных новообразований.ПегИо
Больные РМЖ, которым после радикальной операции проводили адъювант¬
ную химиотерапию по схеме FAC (4 курса в стандартных дозах с интервалом
3 нед)±ЛТ (лучевая терапия) на область молочной железы и зоны регионарно-
го метастазирования±лучевая кастрация, были рандомизированы на 2 группы
методом блоковой рандомизации.В 1-й группе (31 пациентка) в интервалах между курсами FAC применяли
азоксимера бромид (Полиоксидоний4) по 6 мг внутримышечно через день
всего 9 инъекций с 3-го по 19-й день цикла, 2-я группа (31 пациентка) - кон¬
трольная. Адъювантную химиотерапию начинали через 2 нед после операции
ЛТ — после первого курса FAC; 2-й курс проводили через 3 нед при нормаль¬
ных показателях крови, независимо от продолжавшейся JIT.Оказалось, что все больные (100%), принимавшие азоксимера бромид
(Полиоксидоний4), получили все запланированное лечение и сохранили
относительно хорошее самочувствие, в то время как в контрольной группе -
лишь 83,9% (различие статистически значимо). Лечение остальных было пре¬
рвано из-за развившейся лейкопении.Различного рода осложнения достоверно чаще регистрировались в кон¬
трольной группе (29%): у 2 больных — острый бронхит, у 1 — острая пнев¬
мония, в двух случаях — ОРВИ, в одном случае — нагноение послеопераци¬
онной раны, в двух случаях — кардиотоксичность. Кроме того, в этой группе
в 19,4% случаев отмечались также инфекционные осложнения. Ни у кого из
больных, получавших азоксимера бромид (Полиоксидоний4), таких осложне¬
ний не отмечено.При изучении исходных показателей иммунного статуса у 35% больных
выявлены нарушения иммунитета, которые выражались в снижении количе¬
ства клеток, экспрессирующих маркеры CD3, CD5, CD7, CD4, CD8, CD20,
CD38, HLA-DR, CD95. В процессе динамического наблюдения показано, что
в группе больных с исходно сниженными показателями, получавших азокси¬
мера бромид (Полиоксидоний4), наиболее существенные изменения параме¬
тров иммунного статуса выражались в статистически значимом увеличении
до нормальных значений относительного содержания CD3+ лимфоцитов —
с 49,0±2,9 до 60,0+3,5%, CD4+ лимфоцитов — с 22,0±1,3 до 34,6±3,1%, CD16+
лимфоцитов г- с 7,9±0,5 до 12,2+1,4%. Тенденция к увеличению количества
CD8+, CD5+, CD7+ лимфоцитов была менее выраженной.В контрольной группе на фоне терапии не наблюдалось восстановления
данных показателей, наоборот, у 29% больных (9 из 31) отмечено значительное
снижение исходно нормального содержания CD3+ лимфоцитов — с 63,4±0,5
до 48,6±1,2% и CD4+ лимфоцитов с 41,2±1,9 до 26,5±1,6%. Уменьшение уров¬
ня CD16+клеток выявлено у 35% больных (11 из 31) с 20,8±1,4 до 11,8±1,3%.Азоксимера бромид (Полиоксидоний4) применяли также в комплексном
лечении детей с гистиоцитозом из клеток Лангерганса (ГКЛ) и лимфомой
Ходжкина (ЛХ). Известно, что ГКЛ и ЛХ относятся к числу иммунодефицит-
ных заболеваний, будучи в первом случае патологией клеточного иммунитета,
а во втором — нарушением иммунной регуляции, связанной с дефектом взаи¬
модействия Т-клеток, МФ и продукции цитокинов.Несмотря на совершенствование методов химиотерапии, среди детей
с ГКЛ частота рецидивов заболевания остается достаточно высокой. Исходя из
вышеизложенного, в качестве альтернативного решения в комплексном лече-
l“" Ч>>ИИйр
fell%иЧ2>xfbw,^S"Чо1ерез 5., ,,S'%1-b®**5Weазоксиte№onлечение <* ^22Slи Свчч
^Й№й.1КОНТР0ЛЬИОЙ1НС остальныхтистрирошись В йщ.
ИТ, у 1 - острм Лйй,
гноение послеощр-0
оме того, в этой /руг*
ожнения. Ни у ад* к
ший*), таких ослиае-гатуса у 35% болод
ь в снижении тлш-
)7, CD4, CM, CD1
одения показано, тг.
получавших азош-
; изменения параш-
ачимом увеличсНЕн
D3+ лимфожгаз -
034,6±3,1*,О)]6'
ичению когачес®сь восстановжнк
чено значительнее
№ов — с 63,4iDJ
Уменьшение ур03'
1,4 до ll,8±lj$
е в кошиешк^
1Л) и лимфой
ммунодафиш57'
ого иммунит??3дефектом в&Я'. срез»***
\фУ№>&&
&&&>*эГ0 заболеваний был использован иммуно модулятор. Всем пациентам,
^ценным в исследование, азоксимера броши (Полиоксидоний*) назнача¬
ло начала лечения в течение 5 дней ежедневно. У детей в возрасте от 5 мес
$ *т суточная доза составила 3 мг, а у пациентов старше 5 лет — 6 мг вну-
^ддиечно. Далее пациентам с ЛХ азоксимера бромид (Полиоксидоний*)
л в течение первых двухнедельных курсов 3 раза в неделю через день.-орно — 20 доз. Больным с ГКЛ азоксимера бромид (Полиоксидоний*)* яли одновременно с химиотерапией в следующем режиме: первые 1 нед —,и з раза в неделю через день, затем в течение 6 нед — дважды в неделю:
годоарно — 25 доз. Один пациент с локализованной формой ГКЛ получал
азоксимера бромид (Полиоксидоний*) без химиотерапии в таком же режиме,
а затем в течение 10 мес по 6 мг/сут 1 раз в неделю. Суммарно этот пациент
печение 1 года получил 65 доз (390 мг) азоксимера бромида (Пошокснлоння*).Исследование иммуналогических показателей выявило у детей с ГКЛ
С пациентов с врожденной диссеминированной формой и 5 детей старшей
возрастной группы с локализованной формой заболевания) глубокие наруше¬
на иммунной реактивности в виде депрессии гуморального звена иммунн¬
ого. снижения уровней IgA и IgG. Так. у 7 пациентов с врожденной формой
ГКЛ наблюдалось значительное снижение уровней двух основных классов
выунопюбулинов: IgA — в 1,5—3,5 раза и IgG — в 2 раза при нормальных
«ровнях CD19. У 3 больных выявлена активация клеточного иммунитета в виде
завышения уровней CD3* и CD4- и соотношения CD4+/CD8^ — у 2 детей.
Выявлено снижение бактерицидной, фагоцитарной активности нейтрофилов
■ МФ у 5 пациентов. Спонтанная хемилюмннесценция и хемилюмннесцен-
■щя. индуцированная зимозаном. были снижены более чем в 2,5 раза.У детей старшей возрастной группы с локализованными формами ГКЛ
изменения в иммунограмме отличались от таковых у детей раннего возраста.
Они характеризовались следующими особенностями: снижение содержания
Т-клеток — у 4 детей, нарушение соотношения CD4~/CD8+ — у 2 (за счет
снижения содержания Т-хелперов или увеличения числа Т-киллеров), сниже¬
ние фагоцитарной активности нейтрофилов — у 4 и нарушение образования
иммуноглобулинов классов IgA. и IgM — у 2 пациентов. В мнелограмме у всех
злей выявлены лимфоците з и снижение числа клеток красного ряда.У всех 16 больных с ЛХ, включая 2 пациентов с рецидивом, к моменту
диагностики заболевания наблюдались абсолютный нейтрофилез. лнмфо-
иитопения, депрессия клеточного иммунитета в виде снижения содержания
Т-лимфоцитов (CD3*, С04', CD8T) и нарушения в соотношении CD4+/
CD&* при сохранности гуморального иммунитета. Из 14 пациентов с первич¬
но диагностированной ЛХ у 5 (35,7%) наблюдалось снижение общего числа
Т-лимфошггов и числа Т-хелперов. нарушение соотношения CD4+/CD8+ —
У & больных. При этом последний показатель был ниже 1,0 у 5 детей и выше
2,5 — у 3 больных.Показано, что применение азоксимера бромида (Подноксидоння*) во
время первого курса химиотерапии вызвало регрессию увеличенных опу-
имевых периферических лимфатических узлов на 70—80% по сравнению
с исходными размерами. Спустя год от начала лечения все дети живы, без
признаков рецидива. Период наблюдения от окончания лечения варьирует
01 № ж> 36 мес.
яня■1
^УППа ЩЯВШНЯНОйть - 4 % r,„ %К1вВУВP««ite Г Я13X8 контрольНИ|?е РегистрировалИс,
5ронхит,уи'8%- нагноение послГ^8'ь. Кроме того, ,*5^е осложнения. Ниуко®
ксидоний), таких осложне-эго статуса у 35% больных
ались в снижении количе-
5, CD7, CD4, CD8, CD20,
наблюдения показано, что
ими, получавших азокси-
иные изменения параме-
си значимом увеличении
ля CD3+ лимфоцитов -
1,3 до 34,6+3,1%, CD16
увеличению количества
той.далось восстановления
отмечено значительное■Внн>%. Уменьшение УР),8+1,4 до
гакже в комплексяуиммуно^й.?штд<я*#пн:оЛ»Р0Чй'методы иммунотерапии в онкологии61100*_иХ заболеваний был использован иммуномодулятор. Всем пациентам,
1 ценным в исследование, азоксимера бромид (Полиоксидоний*) назнача-I начал3лечения в течение 5 дней ежедневно. У детей в возрасте от 5 месЛ" s лет суг°чная доза составила 3 мг, а у пациентов старше 5 лет — 6 мг вну-
3° мышечно. Далее пациентам с ЛХ азоксимера бромид (Полиоксидонийф)
frl. в течение первых двухнедельных курсов 3 раза в неделю через день,20 доз. Больным с ГКЛ азоксимера бромид (Полиоксидоний*)вводили]суммарнолили одновременно с химиотерапиеи в следующем режиме: первые 2 нед —
Зраза в неделю через день, затем в течение 6 нед — дважды в неделю;суммарно— 25 доз. Один пациент с локализованной формой ГКЛ получалазоксимера бромид (Полиоксидоний*) без химиотерапии в таком же режиме,
затем в течение 10 мес по 6 мг/сут 1 раз в неделю. Суммарно этот пациент
учение 1 года получил 65 доз (390 мг) азоксимера бромида (Полиоксидония*).Исследование иммунологических показателей выявило у детей с ГКЛ
(7 пациентов с врожденной диссеминированной формой и 5 детей старшей
возрастной группы с локализованной формой заболевания) глубокие наруше¬
ния иммунной реактивности в виде депрессии гуморального звена иммуни¬
тета, снижения уровней IgA и IgG. Так, у 7 пациентов с врожденной формой
ГКЛ наблюдалось значительное снижение уровней двух основных классов
иммуноглобулинов: IgA — в 1,5-3,5 раза и IgG — в 2 раза при нормальных
уровнях CD 19. У 3 больных выявлена активация клеточного иммунитета в виде
повышения уровней CD3+ и CD4+ и соотношения CD4+/CD8+ — у 2 детей.
Выявлено снижение бактерицидной, фагоцитарной активности нейтрофилов
и МФ у 5 пациентов. Спонтанная хемилюминесценция и хемилюминесцен-
ция, индуцированная зимозаном, были снижены более чем в 2,5 раза.У детей старшей возрастной группы с локализованными формами ГКЛ
изменения в иммунограмме отличались от таковых у детей раннего возраста.
Они характеризовались следующими особенностями: снижение содержания
Т-клеток — у 4 детей, нарушение соотношения CD4+/CD8+ — у 2 (за счет
снижения содержания Т-хелперов или увеличения числа Т-киллеров), сниже¬
ние фагоцитарной активности нейтрофилов — у 4 и нарушение образования
иммуноглобулинов классов IgA и IgM — у 2 пациентов. В миелограмме у всех
детей выявлены лимфоцитоз и снижение числа клеток красного ряда.У всех 16 больных с ЛХ, включая 2 пациентов с рецидивом, к моменту
диагностики заболевания наблюдались абсолютный нейтрофилез, лимфо-
цитопения, депрессия клеточного иммунитета в виде снижения содержания
Т-лимфоцитов (CD3+, CD4+, CD8+) и нарушения в соотношении CD4+/
CD8+ при сохранности гуморального иммунитета. Из 14 пациентов с первич¬
но диагностированной JIX у 5 (35,7%) наблюдалось снижение общего числа
Т-лимфоцитов и числа Т-хелперов, нарушение соотношения CD4+/CD8+ —
У 8 больных. При этом последний показатель был ниже 1,0 у 5 детей и выше
2,5 — у 3 больных.Показано, что применение азоксимера бромида (Полиоксидония*) во
время первого курса химиотерапии вызвало регрессию увеличенных опу¬
холевых периферических лимфатических узлов на 70—80% по сравнению
с исходными размерами. Спустя год от начала лечения все дети живы, без
признаков рецидива. Период наблюдения от окончания лечения варьирует18 до 36 мес.
612Глава 40Среди детей с ГКЛ ни у одного из них не возник рецидив заболевания.
Период наблюдения и продолжительности ремиссии составил 3 года 9 мес'
у двух детей 16 лет с непрерывно рецидивирующим течением ЛХ возник реци¬
див заболевания, но в более отдаленные сроки по сравнению с предыдущими
рецидивами. Можно предположить, что такие пациенты нуждаются в при¬
менении более высоких доз азоксимера бромида (Полиоксидония*) в течение
всего периода лечения.После назначения 5 доз азоксимера бромида (Полиоксидония4) у детей
с врожденной формой ГКЛ наблюдались повышение уровня Т-клеток, акти¬
вация гуморального иммунитета, фагоцитарной активности нейтрофилов
и бактерицидности. Среди детей старшего возраста с локализованными фор¬
мами ГКЛ в результате использования азоксимера бромида (Полиоксидония4)
у 1 из 5 больных наблюдалось полное восстановление показателей клеточ¬
ного и гуморального иммунитета и соотношения CD4+/CD8+. Пятикратное
введение азоксимера бромида (Полиоксидония4) детям с ЛХ коррелировало
со снижением уровня Т-киллеров, частичным выравниванием соотношения
CD4+/CD8+, активацией показателей гуморального иммунитета и фагоцитар¬
ной активности.В Российском онкологическом научном центре РАМН больные РМЖ,
которым после радикальной операции проводили адъювантную химиотера¬
пию по схеме FAC (4 курса в стандартных дозах с интервалом 3 нед)±ЛТ на
область молочной железы и зоны регионарного метастазирования, были ран¬
домизированы на 2 группы методом блоковой рандомизации: группа I — кон¬
трольная (29 пациенток), группа II (30 больных) в интервалах между курсами
получала азоксимера бромид (Полиоксидоний4) по 6 мг внутримышечно на 3,
5, 7, 9, 11, 13, 15, 17, 19-й день лечения. Адъювантную химиотерапию начина¬
ли через 2 нед после операции, ЛТ — после 1-го курса FAC. Интервал между
курсами химиотерапии составил 3—5 нед. В этом исследовании пациенты
перед проведением каждого курса химиотерапии 4 раза самостоятельно запол¬
няли опросники, следовательно, можно считать, что было проведено 4 теста.
Оказалось, что в группе I (только химиотерапия) в сфере социального и эмо¬
ционального благополучия качество жизни больных практически не измени¬
лось (не отмечено значительной разницы между начальными и конечными
точками контроля, т.е. первым и четвертым тестом), а показатели физическо¬
го и функционального благополучия снизились примерно на 1,5 значения.В группе II (химиотерапия + Полиоксидоний4) наблюдалось небольшое, но
стабильное повышение показателей общего профиля: физического (более чем
на 1 значение) и эмоционального (на 3 значения) благополучия, а также сни¬
жение показателя социальной сферы (на 1 значение). Использование химио¬
терапии по схеме FAC + азоксимера бромид (Полиоксидоний4) не повлияло
на уровень физической адаптации пациентов.Что касается токсических проявлений химиотерапии, очевидно, что при
использовании только схемы FAC качество жизни больных значительно
ухудшалось. В случае применения режима 2 (FAC + Полиоксидоний ) допол¬
нительный показатель качества жизни не только не снизился, но и вырос
на 1 значение.Таким образом, проведенное исследование показало, что применение
азоксимера бромида (Полиоксидония4) в интервалах между курсами химио-•/>си
i показаХямиоте
сразлйчны1
jpynny ВОШ
Имунофанг
легкого и з
комбинацивнутримыилень — 5 и
налось за 3
вовремя п
от 1 до 12,
зало, что
противооп
была неск
и состава
личий на(
инемелкс
чена при
раке легк
лечившиПоло
отмечен
®ых прс
сий (Н2
Подтве
8 частиИсс
ние иL 06ч
> методы иммунотерапии в онкологии613Ш1
■Iг^ОКао- ^ЙЛлЧ-«М с JTV 'ЧЗ-
*■£*»
’АМН бады, Jершом Знед)±^1|
[Зирования, были па
ации: группа i^KH
эвалах между курсамвнутримышечно нал
гмшгерагада начина-’АС. Интервал мезду I
вдовами пациента
мостоятельнозапол-
о проведено 4 тега.
социального и эмо-
тически не измени-
шми и конечными
азатели физическо-
ю на 1,5 значения,
ось небольшое, но I
ческою (6олее ?eil, также сшИSSSЖ
НI:чнаУЧИЯ,.В»»»"®1*’) до^'тевшгно.«в^
йдояннно ядапо схеме FAC сопровождается улучшением как основных, так
^нительных показателей качества жизни больных РМЖ. Режим удобен
■ ^оП°йулаторного применения и может быть рекомендован в качестве сопро-
| ^^ельн°Й терапии онкологических больных.ИМУНОФАНI п исследовании, проведенном в Российском онкологическом научном
I „тле РАМН, была поставлена задача: изучить влияние Имунофана* на
I ^активность химиотерапии и продолжительность ремиссии, оценить роль
Эпарата в снижении токсичности, в частности лейкопении и гепатотоксич-
% кроме того, предстояло выяснить способность Имунофана* облегчать
* пеносимость химиотерапии и изучить динамику некоторых иммунологиче-
П!мх показателей в процессе лечения. Одновременно планировалось оценить
С зможности Имунофана* в предотвращении сопутствующих заболеваний
(гриппа, респираторных инфекций, герпеса и др.).Химиотерапия в сочетании с Имунофаном* была проведена 375 больным
с различными злокачественными опухолями (основная группа). В контрольную
группу вошли 362 больных, получавших аналогичные курсы химиотерапии без
Имунофана*. Изучалось действие Имунофана* при раке желудка, РМЖ, раке
легкого и злокачественных опухолях головы и шеи. Применяли 23 различные
комбинации противоопухолевых препаратов. Имунофан* назначали по 1 мл
внутримышечно через день — 10 инъекций (224 больных) или по 2 мл через
день - 5 инъекций (151 больной). Как правило, лечение Имунофаном* начи¬
налось за 3-5 дней до введения противоопухолевых препаратов и продолжалось
во время применения химиотерапии. Число курсов лечения Имунофаном* —| от 1 до 12, в среднем — 2,9 курса. Клиническое обследование больных пока¬
зало, что при всех локализациях опухолевого процесса непосредственная
противоопухолевая эффективность в группе больных, получавших Имунофан*,' была несколько выше по сравнению с больными, не получавшими препарат,
и составляла соответственно 51 и 44%. Статистическая достоверность раз¬
личий наблюдается по сводным данным, а также при опухолях головы и шеи
и немелкоклеточном раке легкого. Наибольшая разница в эффективности отме¬
чена при опухолях головы и шеи, наименьшая — при РМЖ и мелкоклеточном
раке легкого. Применение Имунофана* привело к увеличению числа больных,
лечившихся с эффектом, в 16 из 23 используемых комбинаций на 3—25%.Положительное влияние Имунофана* на продолжительность ремиссии
отмечено практически при всех (в 22 из 23) комбинациях противоопухоле¬
вых препаратов. Наибольшее преимущество в продолжительности ремис¬
сий (на 8-12 нед) наблюдали при РМЖ и мелкоклеточном раке легкого.
Подтвердились сведения о влиянии Имунофана* на снижение токсичности,
в частности на лейкопению и гепатотоксичность.Исследование иммунологических показателей выявило, что примене¬
ние Имунофана* способствовало сохранению и даже повышению уровня
неточных популяций у больных, получавших агрессивную химиотерапию.
Обобщение данных изучения Имунофана*, проведенное на большом числе
ольных, позволяет сделать заключение о целесообразности использования
препарата при химиотерапии злокачественных опухолей.
							fan 45Дополнительные испытания, проведенные в Московском научно-исс
довательском онкологическом институте им. П.А. Герцена, показали
Имунофан* обладает способностью активировать антиоксидантную защит>
что позволило отнести его к новому классу иммунотропиых препаратов^
иммунооксидоредуктантам. Исследование проводилось у больных раком
пищевода и раком шейки матки. В результате клинических испытаний
Имунофана* показана его высокая эффективность как протектора химиолуче-
вой терапии: число постлучевых реакций у больных, получавших Имунофаи*
до лечения, снизилось по сравнению с контрольной группой в среднем
в 2,5 раза. Назначение Имунофана* после курса химиотерапии и ЛТ суще,
ственно способствовало более быстрому купированию постлученых реакций
В результате проведенных исследований было показано наличие двойного
эффекта у Имунофана4: иммуностимулирующего и активирующего антиок-
сидантную систему.На основании проведенных исследований разработаны схемы корригиру¬
ющей терапии с использованием антиоксидантных и иммуномодулирующих
средств, позволяющей значительно улучшить переносимость химио-, фото-
динамического лечения и ЛТ злокачественных новообразований, ускорить
период реабилитации больных после проведенной консервативной терапии,
а также уменьшить проявление ракового токсикоза при генерализованных
формах злокачественных новообразований.В настоящее время получены данные о способности Имунофана4 влиять
на преодоление множественной лекарственной устойчивости клеток, что,
возможно, расширит применение этого препарата при химиотерапии злока¬
чественных новообразований.Характер влияния данного препарата на показатели иммунного статуса
основан на его иммуномодулирующих свойствах: нормализации снижен¬
ных показателей и отсутствии влияния на параметры иммунного статуса,
находящиеся в пределах нормы. Наиболее выраженное влияние Имунофан*
оказывал на показатели Т-клеточного звена иммунитета и опосредованно —
гуморального иммунитета.ГАЛАВИТГалавит4 — натриевая соль аминофталазина, зарегистрирован как проти¬
вовоспалительный препарат с иммуномодулирующим действием. Основные
свойства препарата — регуляция активности МФ и синтеза этими клетками
провоспалительных (ИЛ-1, ИЛ-6, ФНО-а) и противовоспалительных (ИЛ-10)
цитокинов; нормализация уровня иммуноглобулинов (IgM, IgA) и их аффин¬
ности; регуляция пролиферативной активности субпопуляций Т-лимфоцитов
(Т-хелперы, Т-киллеры); регуляция цитотоксической активности NK-клеток;
стимулирующее действие на фагоцитарную активность нейтрофилов при ее
исходном дефиците; регуляция синтеза ИФН-а и -у; антиоксидантное дей¬
ствие; регуляция репарации поврежденных тканей. Такой комплекс воздействий
позволил применить Галавит4 в онкологии. Исследования проводились при раз¬
личных нозологических формах опухолей: раке желудка, пищевода, РМЖ, моче¬
вого пузыря и др. Применение Галавита4 в раннем послеоперационном периоде
(за 5 сут до и в течение 5 сут после операции ежедневно по 0,1 г; суммарная доза
Bff|pшiBB«tin,4V>N
Цпш_,3ывалостатистически значимое увеличение количества лимфоцитов, экс-ищих CD3, CD7, CD38, CD50, CD20. Кроме того, исследовали погло-h,!v S6b|tyjojВВЯ!ВЕЯспособность нейтрофилов и ферментативную функцию нейтрофилов
! ^ "’^ероксидаза, щелочная фосфатаза). Исследование щелочной фосфатазы
(>||1еЛ „ на мазках крови методом азосочетания в модификации Берстона.
JP080?HI.,вали средний цитохимический коэффициент. На фоне введения-№С""ТftiaP|,raвыявили общую закономерность у онкологических больных. Она
в значительном подъеме количества нейтрофилов в объеме крови,в***?.™ фагоцитарных функций и высокой реакции на щелочную фосфата -I Поглотит- щелочной фосфатазы увеличились почти в 2 раза. Исследование уровня, Пилении ихТт Улучши" НЬ,ХИНВИВ1■■Поглотительная способность нейтрофилов и средний цитохимический коэф-	« а—-An™,, j увеличились почти в 2 раза. Исследование уровнячто в первые сутки после оперативного леченияВ BBS•«ы яанные о способно,
ой ле®рстветние этого■8к4препарата на показатели ищш
Ьующих свойствах: нормализации^
влияния на параметры иммунНог„СН11*'й-
Наиболее выраженное влияние Инш?
1Н0Г0 звена иммунитета и олоср^0щ1АВИТршазина, зарегистрирован как проп-
номодутрующим действием. Основные
•ивнести МФ и синтеза эшш дам
Ю-a) и противовоспалительных (ИЛ-101
[уноглобу.шов (IgM, IgA) них аффш- I
уивности субпопуляций Т-лимфощтв
тотоксичеекой активности Ж-am: I
жую активность нейтрофилов при ее I
ИФН-a и -у, антиоксидант* ней- Iх тканей. Такой комлккс воздействий J
г. Исследования проводились прирю-ше желудка, пищевода, РМЖ, ноне¬
шнем послеоперационном периоде
< ежедневно по 0,1 г, суммарная доза^глобулинов выявилоонйентрация Ig снизилась в 2 раза по сравнению с дооперационными значе-
к (И ^ в контрольной, так и в получавшей Галавит4 группе. На 5-е сутки
оСле операции у больных, получавших в пред- и послеоперационном периоде
{■■павнТ*. восстановилось нормальное содержание IgA, составляя 2,3±0,2 г/л,
I «о было в 1,5 раза больше 0=0,001), чем в контрольной (1,5±0,09 г/л). Уровни
I jw и jgG на 5-е сутки не достигали нормальных величин ни в одной из групп,
„о в исследуемой группе их концентрация была выше, по уровню IgM разница
между группами была статистически достоверной {р=0,02).В другом исследовании больные раком мочевого пузыря получали Галавит4
по 0,1 г/суг в течение 5 дней до и в течение 5 дней после операции, затем через
48 ч еще в течение 10 дней. При сравнении динамики клинического течения
заболевания у больных, получавших Галавит4, и с контрольной группой отмеча¬
ли более раннюю нормализацию клинико-биохимических показателей, досто¬
верное увеличение числа CD3+, CD4+, CD8+, CD20+ клеток, явную тенденцию
к росту фагоцитарной активности нейтрофилов и фагоцитарного числа, а также
значительное снижение числа послеоперационных осложнений. Сходные дан¬
ные были получены у больных немелкоклеточным раком легкого. Введение
Галавита4 в курсовой дозе 2 г больным раком легкого III стадии приводило
к нормализации иммунологических показателей, уменьшало в 2,5 раза количе¬
ство осложнений в послеоперационном периоде, сроки пребывания больного
в стационаре и в среднем на 8 дней период послеоперационной реабилитации,
не вызывая побочных эффектов. Таким образом, применение Галавита4 способ¬
ствует снижению частоты развития и тяжести протекания инфекционных забо¬
леваний; улучшает переносимость полихимиотерапии (ПХТ), снижая частоту
развития побочных эффектов; тонизирует общее состояние больных и повышает
качество их жизни; способствует коррекции показателей иммунной системы.ликопидЛикопид4 представляет собой синтезированный универсальный фрагмент
клеточной стенки практически всех бактерий (глюкозаминилмурамилдипеп-
тид). Основная мишень препарата — клетки моноцитарно-макрофагального
ряда. Под влиянием Ликопид а4 повышается фагоцитоз, возрастает продукция
Цитокинов (ИЛ-1, ФНО, КСФ, ИФН и др.) и экспрессия HLA-DR анти¬
генов. В эксперименте показано противоопухолевое действие Ликопида4.
Ликопид4 применялся у больных раком легкого и желудочно-кишечного трак-
та. Больные получали препарат по стандартной схеме, по 10 мг внутрь утром
натощак в течение 7—10 дней, 1 или 2 курса препарата с интервалом в 2 недШ
фоне основной терапии. В группе больных, получавших Ликопид4, отмечали
положительную динамику иммунологических показателей, увеличение CD3+
CD4+ клеток, соотношения CD4+/CD8+; усиление поглотительной и пере¬
варивающей функции нейтрофилов; наблюдали уменьшение или отсутствие
эпизодов инфекционных заболеваний, положительную клиническую динами¬
ку в виде уменьшения тяжести течения инфекционного процесса. Назначение
Ликопида4 позволило у некоторых больных раком легкого отменить антибак¬
териальные препараты. Таким образом, результаты исследований позволяют
заключить, что Ликопид4 можно применять при лечении инфекционных
осложнений у больных с распространенными формами злокачественных
новообразований в комплексной поддерживающей терапии данной категории
больных. Применение Ликопида4 по 10 мг/сут в течение 10 дней (начиная
с 1-го дня ЛТ) в качестве препарата сопровождения при ЛТ больных адено¬
карциномой эндометрия улучшало качество жизни пациенток, уменьшало
частоту и тяжесть лучевых осложнений, улучшало показатели как клеточного
так и гуморального иммунитета, снижало частоту ОРВИ.В РОНЦ М3 РФ разработаны режимы химиоиммунотерапии и химио-
ЛТ на фоне применения иммуномодуляторов (азоксимера бромид
(Полиоксидоний*), Ликопид4) у больных РМЖ, снижающие токсичность
и улучшающие переносимость стандартного противоопухолевого лечения.цитокиныЦитокины нашли широкое применение в онкологической практике. По
своим функциональным свойствам цитокины подразделяются на следующие
группы:•	цитокины — медиаторы естественного иммунитета: ИФН I типа, ФИО,
ИЛ, в частности ИЛ-1 и ИЛ-6;•	цитокины — регуляторы роста, дифференцировки и активации лимфо¬
цитов: ИЛ-2, ИЛ-4, трансформирующий фактор роста |3;•	цитокины — активаторы эффекторной фазы клеточно-опосредованно¬
го иммунного ответа: ИФН-у, лимфотоксин, ИЛ-5, фактор, ингибиру¬
ющий миграцию фагоцитов;•	цитокины — стимуляторы гемопоэза: КСФ, ИЛ-3, ИЛ-7.Это разделение носит относительный характер, так как часть цитокинов
обладает способностью дублировать действие других.В настоящий момент есть много литературы по эффективности приме¬
нения цитокинов при различных злокачественных новообразованиях как
в режиме монотерапии, так и в сочетании с химиотерапией и другими вида¬
ми лечения. В клиническую практику вошло применение ИФН-а, -у, ИЛ-2,
ФИО и комбинированных препаратов на основе этих цитокинов при лечении
некоторых опухолей.Изучение эффективности ИФН-с^ проводилось при всех формах злока¬
чественных новообразований, однако в настоящее время его эффективность
доказана главным образом при меланоме, раке почки и некоторых формах
гемобластозов.\A i Ш
**оЛ1
ЩМКап Д°3К ?Ийй■н «! Ял им*чество Бкк-
„йНых антиг1екарств„рофилактинародных ис
I показано, ч'
I увеличенияI гакиедозы!I поподобны
I миелосупр»I оказалось,I с общей д
скоро ВОЗ!
дозы и да
меланоме
ванных и
В теч
мости р*
на стада
ванием
результ
геннаяметодь
Эф
нивалPSKOV
с ищ
rPT»o«LнишК *HHsHр. ПНСКихПока3>СЧJSSg. w■Ip,ых№ком*^^Я■ш,енять "РИ ■ВЩ
1енньшипри[И (j(кивающейЩк«РинилйЧ^I мг/суг в течение SH!°Siфовождения при JIT боль? Щ
ество жизни пациенток Г'Ч
улучшало показатели
о частоту ОРВИ.	Точн1мы химиоиммунотерапии и
|модуляторов (азоксимера б?!"снижающие токсични
л«ения.1ых РМЖ,-10го противоопухолевогол«СПИНТЕРФЕРОН В ЛЕЧЕНИИ МЕЛАНОМЫ, РАКА ПОЧКИ
ип	И ГЕМ0БЛАСТ030ВаН0Ма — злокачественная опухоль, отличается высокой скоростью
И плохим прогнозом, в то же время демонстрирует в 1-2% случаев
роста сПОНТанНой регрессии; считается иммуногенной и потому широко
Фе,,0,к1 зуется как модель в различных иммунотерапевтических исследовани-
НСПМетастатическая меланома в целом представляет собой опухоль, устой-чивУ10 ' на_^ ддЯ профилактики метастазов после радикальных операций
кнтерфс пеовичного очага и регионарных метастазов.лекарственной терапии, в связи с чем возникла идея примененияи удалении первичногоК настоящему времени в ведущих клиниках США и Европы проведенобольшоеколичество проспективных кооперированных исследований, кото¬рыеИНЫние в онкологической практике. Пс
кины подразделяются на следующиеpro иммунитета: ИФНI типа, ФНО.1>еренцировки и активации лимфо-
ций фактор роста (5;
ой фазы клеточно-опосредованно-
>токсин, ИЛ-5, фактор, ингибиру-КСФ, ИЛ-3, ИЛ-7,
арактер, так как часть цитокинов
ие других.атуры по эффективности приме-
ственных новообразованиях как
: химиотерапией и другими вида-
о применение ИФН-а, -У> И®' •
юве этих цитокинов при лечениишилось при всех формах мо®*
ояшее время его э^кпин
аке почки и некоторых ФПозволили разработать рекомендации. Показано, что использование
ИИ доз ИФН-а (3—5 млн ME) дает определенный эффект на ранней,
м „„„ой сталии заболевания, что выражается в снижении риска метаста-ЛОКНЛЬНии* ния и улучшении показателей оезрецидивнои выживаемости. Больные
3 сносят лечение хорошо (возможны лишь температурные реакции), про¬
сосаться оно должно не менее 12—18 мес. В использованных дозах ИФН-а
обладал иммунокорригирующим эффектом: у больных повышались коли¬
чество ЕКК и их активность, увеличивалась экспрессия CD95 и активаци¬
онных антигенов, а также активировались процессы апоптоза. В настоящее
время Европейское медицинское агентство по изучению эффективности
лекарственных средств рекомендует назначение малых доз ИФН-а в качестве
профилактического лечения метастатической меланомы II стадии. В между¬
народных исследованиях по лечению метастатических форм меланомы было
показано, что использование высоких доз интерферона позволяет добиться
увеличения не только безрецидивной, но и общей выживаемости. Безусловно,
такие дозы интерферона достаточно токсичны: чаще всего наблюдаются грип¬
поподобные симптомы (лихорадка, озноб, миалгии), усталость, депрессия,
миелосупрессия, тромбоцитопения, нарушение функции печени. Кроме того,
оказалось, что продолжительность клинического эффекта напрямую связана
с общей длительностью лечения, так как после отмены препарата довольно
скоро возникает рецидив заболевания. В связи с этим вопросы определения
дозы и длительности применения интерферона у больных метастатической
меланомой выступают предметом проходящих в настоящее время коопериро¬
ванных исследований.В течение последних 10—15 лет отмечается постепенный рост заболевае¬
мости раком почки, причем у 33% больных впервые он диагностируется уже
на стадии диссеминации. К сожалению, в таком случае лечение с использо¬
ванием химиотерапии и гормонотерапии малоэффективно и положительный
результат не превышает 5%. Рак почки также рассматривается как иммуно-
генная опухоль, и на протяжении 20 лет при его лечении активно применяют
методы иммунотерапии.Эффект рекомбинантного ИФН-а2 при метастатическом раке почки оце¬
нивали во многих исследованиях. В РОНЦ РАМН больным метастатическим
раком почки проводили 10-дневные курсы по 3 млн МЕ/сут внутримышечно,
с ИНтеРвалом 3—4 нед. У 10% больных была достигнута полная ремиссия.
а у 21 6%	частичная; средняя продолжительность полных ремиссий соста¬
вила 16 мес, а частичных - 9. Эффект в значительной степени зависел
от распространенности процесса и наличия первичного очага. У больных
после нефрэктомии и при наличии мелких (до 2 см) метастазов в легкие
частота положительного эффекта достигала 65%, у больных с более круп¬
ными метастазами — 37,8%, а при наличии метастазов в легкие и другие
органы — 12%. Иммунологическое обследование выявило, что для прояв¬
ления клинического эффекта ИФН-а основное значение имеет исходный
иммунный статус: нормальный или высокий уровень ЕКК, лимфоцитов,
экспрессирующих маркеры CD25, CD38 и HLA-DR, наиболее характерен
для больных, у которых достигается положительный клинический эффект.
К настоящему времени уже накоплен достаточный опыт применения ИФН-а
в монорежиме для лечения больных плоскоклеточным раком (ПКР) почки.
Эффективность различных режимов колеблется от 6 до 26%, при этом у боль¬
ных с хорошим соматическим статусом и длительным безрецидивным перио¬
дом после нефрэктомии она достигала 30% при продолжительности ремиссий
более 27 мес.Особый интерес представляют данные об использовании интерферона при
лечении гемобластозов. Наиболее широко он исследовался в России и за рубе¬
жом в детской гематологии. Оказалось, что и клинический, и иммунокорри¬
гирующий эффекты зависели от стадии заболевания и сроков начала лечения
относительно периода ремиссии.В отделении детской гематологии РОНЦ РАМН препарат ИФН-а приме¬
няли в комплексном лечении 351 ребенка с установленным диагнозом «острый
лимфобластный лейкоз» — у 220 детей, «лимфосаркома» — у 131 ребенка.
ИФН-а применяли как в остром периоде заболевания, так и во время ремис¬
сии. Препарат вводили внутримышечно в разовой дозе 3 млн ME 1 раз в неде¬
лю, в течение 6 мес, затем 1 раз в неделю на протяжении 26—30 мес. Кроме того,
некоторым больным ИФН назначали и во время циклов реиндукции. В период
первых ремиссий препарат вводили однократно в костный мозг при проведе¬
нии диагностической костномозговой пункции, затем внутривенно капельно
в течение 6 ч, 5 раз в неделю. Разовая доза составила 3—6 млн ME. Оказалось,
что эффект был значительно выше в группе больных, получавших ИФН-а
в период ремиссии. Проведенное рандомизированное исследование показало
способность рекомбинантного ИФН-а значительно повышать эффектив¬
ность проводимого комплексного лечения. Так, если в контрольной группе
без применения ИФН-а пятилетняя выживаемость отмечена у 72% больных,
то в группе больных, получавших ИФН-а, она достигла 94,1%.Препараты интерферона часто используют в онкологии с целью иммуно¬
коррекции. Например, интерферон альфа-2Ь (Виферон*) — комплексный
препарат, в состав которого входят рекомбинантный ИФН-а, мембраноста¬
билизирующие компоненты, витамин Е, аскорбиновая кислота и основа,
используется в качестве иммуномодулятора в комплексном лечении зло¬
качественных новообразований при снижении показателей естественного
иммунитета, для профилактики хронических воспалительных заболеваний,
лечения и профилактики рецидивирования вирусассоциированных неопла¬
стических заболеваний: генитальной папилломавирусной инфекции, саркомы
Капоши. У детей с онкологическими заболеваниями для терапии хрониче-ТАг/у*ГаО ПРИ'
yflP" дозахУ^имФ01ШШУ* ПРИ 1■РЯЙЙШй череОб2 5 ^еС
И; 24 частиГичности, ОСНС
нарушения сер,боцитопения.и более чем в 5
включая реаш
риального дав
довольно редк
максимально!
режиме после
лить время б
Особенно э4
и плевритов
логии. Прш
в дозе 1 млн
различных:
яичников п
ных. После
ние экспре
иммунног»
у 13,1% бс
Клини
левых гаг
у 57% па
экссудат:
случаях,
рованнь
Цитото)
вередаI
методы иммунотерапии в онкологииШЯ I619/сных гепатитов В и С препарат назначают по схеме: при гепатите В
доза 5 млн МЕ/м2, при гепатите С — 3 млн МЕ/м2 3 раза в неделю
6-12 мес. Интерферон альфа-2Ь (Виферон*) совместим и хорошо
с химио- и гормонотерапией, не вызывая каких-либо побочныхНчвский, И иммун0к 1Я и сроков начала)КоРрц.I препарат ИФН-а
енным диагнозомфкома» - у 131 ребенк!
шя, так и во время ремис-
эзеЗмлн ME 1 раз внеде- ]
ии 26-30 мес. Кроме того, И
ювреивдукции. В период
стный мозг при проведе-
и внутривенно капельно
3-6 млн ME. Оказалось,
х, получавших ИФН-а
исследование показало
повышать эффектив-
в контрольной группе
'«ечена у 12% больных,
94,1%.пш с целью иммуно-
«*) - комплексный
ФН-а, мембраноста-
I кислота и основа,:сном лечении зло-елей естественного
гьных заболеваний,
фованнш неопла-
фкции, саркомытерапии хромче-ИНТЕРЛЕИКИН-2активно применять интерлейкин-2 (ИЛ-2) начали в 1980-х годах практи-при всех нозологических формах опухолей. Его вводили самостоятельно
^ соких дозах или в комбинации с лимфокин-активированными клетками
ЛАК - лимфоциты, экстракорпорально активированные ИЛ-2). Эти иссле-
выявили эффективность такого лечения при раке почки, меланоме,
еНЬШе — при других опухолях. Вводили ИЛ-2 в дозе 600 000-720 000 МЕ/кг
янфузионно внутривенно в течение 15 мин, каждые 8 ч в течение 5 дней; цикл
овторяли через 5—9 дней, повторный курс лечения проводили с интервалом
15-2,5 мес. Объективный эффект отметили у 36 из 255 больных, при 12 пол¬
ных и 24 частичных ремиссиях. Медиана длительности ремиссий составила
20 3 мес для всех больных с эффектом и 19 мес — для больных с частичной
ремиссией. Лечение, однако, сопровождалось проявлениями высокой ток¬
сичности, основными из которых были выраженная лихорадка, гипотония,
нарушения сердечного ритма, почечная недостаточность, лейкопения и тром-
боцитопения. В 4% случаев осложнения были причиной летального исхода
и более чем в 50% случаев требовали дополнительных лечебных мероприятий,
включая реанимационные, направленные в основном на коррекцию арте¬
риального давления. В настоящее время ИЛ-2 используют самостоятельно
довольно редко, чаще применяют ИЛ-2 в сочетании с ЛАК-терапией после
максимальной циторедукции. Применение этого метода в адъювантном
режиме после радикальных операций, химиотерапии и ЛТ позволяет прод¬
лить время безрецидивного периода, улучшить качество жизни пациентов.
Особенно эффективным этот метод лечения оказался при лечении асцитов
и плевритов при распространенных опухолевых процессах различной этио¬
логии. Применение адъювантной ИЛ-2/ЛАК-терапии (10 введений ИЛ-2
в дозе 1 млн ME + 100 000 ЛАК внутриплеврально или внутрибрюшинно) при
различных злокачественных выпотах у больных с химиорезистентным раком
яичников приводило к полной или частичной регрессии экссудата у 67% боль¬
ных. После проведения курса адаптивной иммунотерапии наблюдали сниже¬
ние экспрессии опухолевого маркера СА-125 у 50% больных, нормализацию
иммунного статуса — у 74% пациенток и уменьшение размеров метастазов —
у 13,1% больных.Клиническая эффективность ИЛ-2/ЛАК-терапии при лечении опухо¬
левых плевритов у больных раком легких и РМЖ составила 88%, при этом
У 57% пациентов удалось достичь полной, а у 31% — частичной регрессии
экссудата. Следует отметить, что выраженный эффект наступал только в тех
случаях, когда в выпоте присутствовало значительное количество активи¬
рованных лимфоидных клеток в форме иммунобластов в состоянии митоза.
Цитотоксическая активность ЛАК против аутологичных опухолевых клеток
в среднем возрастала с 35 до 56%.IVпфссф IШШ
Необходимо отметить, что эффект применения цитокинов при почеч¬
ноклеточном раке гораздо выше, если, несмотря на наличие метастазов,
проведена нефрэктомия, т.е. уменьшена опухолевая масса. Последнее, воз¬
можно, позволяет повысить противоопухолевый иммунный ответ с помощью
цитокинов и получить лучшие клинические результаты. Механизм синер¬
гизма цитокинов недостаточно ясен. Одним из объяснений может быть раз¬
личное их влияние на иммунокомпетентные клетки, апоптоз и ангиогенез
в связи с чем их совместное введение приводит к иммунокоррекции и лучше¬
му противоопухолевому эффекту.ИФН-у — лимфоцитарный иммунный ИФН, ключевой цитокин как
естественного, так и адаптивного иммунитета, играет центральную роль
в защите организма от патогенных микроорганизмов и служит необхо¬
димым компонентом системы иммунологического надзора и регуляции
опухолевого роста. ИФН-у оказывает прямое антипролиферативное дей¬
ствие на опухолевые клетки и индуцирует их апоптоз как in vitro, так
и in vivo. Противоопухолевое действие ИФН-у связано также с его способ¬
ностью активировать NK-клетки, цитотоксические Т-лимфоциты и МФ.
По-видимому, противоопухолевое действие ИФН-у обусловлено комбина¬
цией его иммуномодулирующей активности, прямого антипролиферативно-
го действия на опухолевые клетки и подавления ангиогенеза. В настоящее
время создан отечественный рекомбинантный препарат интерферона гамма
человека — Ингарон* («Фармаклон»).В РОНЦ М3 РФ проведено исследование влияния интерферона гамма
(Ингарона*) на эффективность химиотерапии и продолжительность ремис¬
сии у больных диссеминированной меланомой кожи. Применялась комби¬
нация противоопухолевых препаратов: дакарбазин + ломустин + цисплатин.
Интерферон гамма (Ингарон*) назначали по 500 ООО ME подкожно 5 дней
в неделю до недельного курса химиотерапии и затем — после химиотерапии
3 дня в неделю. Было проведено 84 курса химиотерапии и 1180 введений
интерферона гамма (Ингарона*). Оценен результат лечения 21 пациента.Результаты лечения: полный эффект — 9,6%, частичный эффект — 28,6%,
стабилизация болезни — 38%, прогрессирование — 23,8%. Таким образом
полный эффект + частичный эффект + стабилизация болезни составили
76,2%.Определение субпопуляционного состава лимфоцитов периферической
крови больных меланомой показало, что практически у всех исследованных
больных после двух курсов терапии происходило повышение содержания
лимфоцитов, экспрессирующих маркеры Т-лимфоцитов CD3 и CD5. У боль¬
ных, лечившихся с положительным эффектом, после 2-го курса повышалось
количество лимфоцитов, экспрессирующих активационный маркер CD25.
Практически у всех больных до лечения отмечали нарушения содержания
NK-клеток (CD16+), что выражалось как в подъеме показателя выше нормы,
так и в снижении его меньше нормы. Проведенное лечение способствовало
нормализации содержания NK-клеток (CD16+) как у больных с показате¬
лями, превышающими норму, так и меньше ее. Представляется особен¬
но важным, что при этом статистически значимое снижение содержания
CD16+ клеток сопровождалось повышением цитотоксической активности
NK-клеток. Полученные данные указывают на повышение цитотоксиче-
я0I<б$с0ООс£с&обI* 1ООи 1%1о 1
* 1j Резул^^Ч^Из: ^етки^кШШ~= 1ьтаты 7474 Л
H*4oNN■■1
И dm	‘'Им*!гета ******* е'ета’ играет ЦГ И!
юРганизмов ?><>ЯВ надзор^ IIВ ВщВИИих апоптоз ■№*£П связано также с еГо ^°’ Так
:ические Т-лимфоЦИт! По%-
ИФН-у обуслоГе^
прямого антипролифераГ"ения ангиогенеза. В настоя^е'
И* препарат интерферона^к влияния интерферона гам^
(и и продолжительность ремис-
юй кожи. Применялась комби-базин + ломустин + циспламн.
1 500 ООО ME подкожно 5 дней
и затем — после химиотерапии
шмиотерапии и 1180 введений
льтат лечения 21 пациента.%, частичный эффект - 28,656,
ание — 23,8%. Таким образом
абилизация болезни составитлимфоцитов периферической
:тически у всех исследованных
>дило повышение содержания
(мфоцитов CD3 и CD5. У боль-
, после 2-го курса повышалось
истивационный маркер CD25.
ечали нарушения содержания
ъеме показателя выше нормы.
:нное лечение способствовало
+) как у больных с показате-
s ее. Представляется особен-
чимое снижение содержания
иитотоксической активности
на повышение шгтотоксиче-методы иммунотерапии в онкологииСОI;56
С
4>В21С*1отеНциала естественных киллеров под влиянием интерферона гамма
^оГ°пона4)- ^ больных с исходно низким содержанием этих клеток увели-
(^и числа NK-клеток сопровождалось повышением их иитотоксическойЮности.а-стйвиРЕФНОТ^ парат РефноТ* представляет собой гибридную молекулу двух биоло-
ки активных агентов — цитокина фактора некроза опухолей и гормона
1'Че<зина- Каждая из них имеет свою область активности. Фактор некроза	.ПЛГТ	ОПРТП/РТ ТЛ UQQDOUUa UAimAI 1Ю1/АТЛП1 iv /чтп/лклА лп.<10вызывая, как следует из названия, некроз некоторых опухолей, самоП5себе слабо влияет на компоненты иммунной системы. Тимозин, будучи
1,0 ном вилочковой железы (тимуса), является основным регулятором
^клеточной системы иммунитета — Т-лимфоцитов.Проведенные исследования показали, что РефноТ* проявил уникальные
.^модулирующие свойства у онкологических больных. Анализ показателей
рунного статуса показал, что для больных с прогрессированием заболевания
фоне лечения характерно исходно низкое соотношение CD4+/CD8+ кле-
и оно не повышается в процессе лечения. В то же время у части больных
с продолжительной стабилизацией, также имеющих исходно сниженный этот
показатель) он, как правило, повышается уже после первого курса Рефнота4 за
«ег увеличения количества CD4+ клеток. У большинства больных с прогресси¬
рованием болезни было выявлено нормальное или высокое количество CD16+
клеток (NK-клеток), однако их цитотоксическая активность была снижена.
Для больных с положительным лечебным эффектом Рефнота* более характер¬
но нормальное или даже существенно сниженное количество CD16+ клеток
при высокой их активности, что свидетельствует о более высоком цитолитиче-
ском потенциале клеток этой популяции у больных, впоследствии отвечающих
на терапию.Таким образом, в отличие от других известных иммуномодуляторов,
Рефнот4 положительно воздействует одновременно на 2 клеточные популя¬
ции — Т- и NK-клетки, являющиеся ведущими популяциями противоопу¬
холевого иммунитета. Дополнительно представляется важным отметить, что
Рефнот4 у онкологических больных повышает иммунологический потенциал
также при исходно нарушенных показателях иммунного статуса.В клинических исследованиях показана эффективность применения
Рефнота4 у онкологических больных. Рефнот4 рекомендуется для использова¬
ния самостоятельно и в сочетании с цитостатическими лекарствами у больных
со злокачественными опухолями в качестве иммуномодулятора.Суммируя накопленный опыт, можно заключить, что, к сожалению,
эффективность противоопухолевого действия современных иммунологиче¬
ских методов лечения остается довольно низкой. Возможно, это следствие
ускользания опухолевых клеток от иммунологического надзора. Известно,
что опухоль может избегать иммунной атаки в результате разных причин.
Во-первых, клетки опухоли могут утрачивать некоторые типы молекул HLA
^jacca I, необходимые для распознавания антигенных маркеров опухоли
ЦТЛ. Во-вторых, на опухолевых клетках, как правило, отсутствуют костиму-
ЛиРУющие молекулы CD80 (В7-1) и CD86 (В7-2), которые распознаются коре-
РЕФНОТ® (рекомбинантный фактор некроза опухолей альфа —
Тимозин альфа-1) — препарат прямого противоопухолевого действия
Российскими учеными получен уникальный рекомбинантный белок (фак¬
тор некроза опухолей альфа — Тимозин альфа-1, который отличается высоким
лечебным эффектом и низкой токсичностью. На базе этого белка и был раз¬
работан препарат РЕФНОТ®. Препарат нетоксичен, безопасен для процессов
кроветворения, является лекарством прямого противоопухолевого действия
и эффективно стимулирует специфический противоопухолевый иммунитет.Препарат обладает прямым противоопухолевым действием in vitro и in vivo
на различных линиях опухолевых клеток. По спектру цитотоксического
и цитостатического действия на опухолевые клетки препарат соответствует фак¬
тору некроза опухолей альфа (ФНО-альфа) человека, однако РЕФНОТ® имеет
в 100 раз меньшую общую токсичность, чем ФНО-альфа.•	РЕФНОТ® (рекомбинантный фактор некроза опухолей альфа — Тимозин
альфа-1) — лиофилизат для приготовления раствора для подкожного
введения.•	Первый и единственный в мире зарегистрированный в России рекомби¬
нантный фактор некроза опухолей альфа - Тимозин альфа-1.•	Высокоэффективный стимулятор противоопухолевого иммунитета.I Применяется как самостоятельное лекарство, так и в комбинации
с химиотерапией.•	Обладает значительным положительным эффектом на компоненты проти¬
воопухолевого и неспецифического иммунитета, обеспечивающие коррек¬
цию и стимуляцию иммунитета у онкологических больных.•	Положительно воздействует на две клеточные популяции — Т-лимфоциты
и NK-клетки, являющиеся ведущими компонентами противоопухолево¬
го иммунитета.•	В высоких концентрациях in vitro стимулирует размножение клеток селе¬
зенки и лимфатических узлов.•	Положительно влияет на содержание Т-лимфоцитов.•	Гибридная молекула фактора некроза опухолей альфа — Тимозина альфа-1
непосредственно воздействует на опухолевую клетку, приводя ее к гибели..РЕФНОТ® в монорежиме способствует блокированию появления новых
метастазов, приводит к нормализации собственного противоопухолевого
иммунитета.Безопасность РЕФНОТа®•	Обладает низкой токсичностью (имеет в 100 раз меньшую общую токсич¬
ность, чем фактор некроза опухолей).•	Не оказывает токсического действия на здоровые клетки.•	Не вызывает лекарственного привыкания.•	Может применяться длительно, не вызывая клинически значимых
побочных эффектов.•	Безопасен для процессов кроветворения.В отличие от других иммуномодуляторов, РЕФНОТ® положительно
воздействует на две клеточные популяции — Т-лимфоциты и NK-клетки,
являющиеся ведущими компонентами противоопухолевого иммунитета,
и положительно влияет на содержание Т-лимфоцитов.Подробнее на сайте: http://reftiot.ru/Данный материал предоставлен на правах рекюмы
1	ийТОпЬ, иммунотерапии в онкологии	623——			 " ' “—■;>^^р28 Т-клеток. Без сигнала, поступающего с корецептора CD28,
^^ивации развивается анергия Т-лимфоцитов. В-третьих, опухолевые
I	индуцировать образование антител, «защищающих» злока-jHf,irfHbI ie клетки от действия ЦТЛ. В-четвертых, клетки опухоли выделяют
I ^'1веИ мые формы мембранных антигенов или синтезируют секреторные
I	антигенов, «перехватывающих» эффекторы иммунной системы.I <а в результате мутаций возникают варианты опухолевых клеток,
I вторые факторы иммунной защиты не действуют.I ^ я связи с этим в последнее время разрабатываются препараты направленно-
йствия на основе МКА к белкам, участвующим в процессе канцерогенеза.
I ащиснями этих препаратов служат опухолеассоциированные антигены; анти-
I й иммунокомпетентных клеток (CD20, маркеры клеток-супрессоров —
l'TLA-4); рецепторы фактора роста (EGFR-1, EGFR-2, HER-2/neu, c-kit,
ppGFR и др.); белки, осуществляющие проведение митогенных сигналов от
рецепторных молекул (нерецепторные тирозинкиназы, белки Ras, циклинза-
иисимые киназы и др.); молекулы, контролирующие апоптоз (BCL-2, Р-53)
и ангиогснез (VEGF, матриксные металлопротеиназы и др). Обоснованием
«я применения нацеленных (таргетных) препаратов служит только наличие
в опухолевых клетках большого количества соответствующих специфических
мишеней, что делает необходимым проведение предварительных исследова¬
ний по их определению. Преимущество таргетных препаратов заключается
j отсутствии неспецифической токсичности, хотя они могут вызывать различ¬
ные аллергические реакции. В настоящее время в клиническую онкологиче¬
скую практику внедрено несколько таких препаратов [ритуксимаб (Мабтера*),
трастузумаб (Герцептин*), ибритумомаб тиуксетан (Зевалин*), Бексар^, бева-
цизумаб (Авастин*)], другие проходят клинические испытания. Ритуксимаб
(Мабтера*) — МКА к С020-антигену — применяется при лечении лимфом.
Трастузумаб (Герцептин*) — МКА к белку HER-2/neu — при лечении РМЖ.
Авастин4 (бевацизумаб) — МКА к VEGF — при раке желудочно-кишечного
тракта и т.д. Некоторые препараты для повышения терапевтического эффекта
конъюгированы с изотопами. Одна из проблем использования таргетных пре¬
паратов — их направленность лишь к одной мишени, поскольку известно, что
клетка-мишень может использовать альтернативные пути передачи сигнала.
В связи с этим в настоящее время разрабатываются схемы применения несколь¬
ких таргетных препаратов и их комбинаций в комплексе с химиотерапией.Еще одно современное направление состоит в создании различных про¬
тивоопухолевых вакцин. Исследуются вакцины на основе дендритных кле¬
ток, презентирующих ассоциированный с опухолью антиген, а также при¬
готовленные из опухолевых клеток, трансфецированных генами цитокинов
и их рецепторов, «суицидными» и чужеродными генами. В настоящее время
в клинической практике применяются вакцины на основе дендритных кле¬
ток. Полученные клинические данные указывают на перспективность этого
направления иммунотерапии злокачественных новообразований.ИНГИБИТОРЫ КОНТРОЛЬНЫХ ТОЧЕК ИММУНИТЕТАПрорывом в современной иммунологии и иммунотерапии является появ¬
ление нового направления — создание целевых (таргетных) препаратов, воз-
624Глава 40действующих на так называемые «контрольные точки иммунитета* (immune
checkpoint inhibitors) и блокирующие ингибиторные молекулы на нм му не¬
компетентных и опухолевых клетках, с целью повышения эффективности
противоопухолевого иммунного ответа (Kyi С., Postow М.А., 2014). Ключевая
роль в иммунологической защите организма от опухоли отводится Т-клеткам.
Для оптимальной активации Т-клеток, помимо распознавания комплек¬
са антиген-МНС на поверхности антигенпрезентирующих клеток (АПК)
Т-клеточным рецептором (TCR), требуется сбалансированное взаимодей¬
ствие сигналов с соответствующих костимуляторных (CD28, CD 137, 0X40
и др.) и коингибиторных (CTLA-4, PD-1 и др.) рецепторов, четкий контроль
экспрессии которых необходим как для генерации эффективного иммунного
ответа, так и для сдерживания активированных иммунных клеток после удале¬
ния антигена (Vigand S., Perreau М., Pantaleo G., Harari A., 2012). Хроническая
антигенная стимуляция, часто наблюдающаяся при раке и некоторых вирус¬
ных инфекциях, приводит к устойчивой экспрессии коингибиторных рецеп¬
торов, таких как CTLA-4 и PD-1, на антигенспецифических лимфоцитах.
Клетки злокачественных опухолей экспрессируют различные ингибиторные
лиганды, такие как PD-L1, которые, взаимодействуя с соответствующими
рецепторами на Т-клетках, нарушают функцию последних. Повышение экс¬
прессии этих лигандов на опухолевых клетках является неблагоприятным
прогностическим признаком. Нарушение регуляции взаимодействия акти¬
вационных и ингибиторных сигналов, модулирующих процесс Т-клеточной
активации, приводит к неспособности клеток-эффекторов подавлять опухо¬
левый рост и занимает важное место среди механизмов «ускользания» опухоли
от иммунологического надзора.,1б11торнЖWPV акт:
щетках. J
*,CD273CTLA-4Для полноценной активации Т-клеток, помимо взаимодействия TCR
с антигеном, презентированным АПК в комплексе с молекулами МНС-I или
MHC-II, требуется дополнительный «второй сигнал», осуществляемый через
костимуляторный рецептор. Отсутствие «второго сигнала» приводит к раз¬
витию Т-клеточной анергии, для которой характерны снижение пролифе-
ративной способности Т-клеток и отсутствие секреции IL-2. Одной из важ¬
нейших ингибиторных молекул, передающих сигнал, подавляющий акти¬
вацию Т-клеток, является CTLA-4 (CD152). CTLA-4 (cytotoxic T-lymphocyte
associated antigen 4) — трансмембранный белок I типа, впервые был клониро¬
ван в 1987 г. Он является гомологичным CD28, в физиологических условиях
временно экспрессируется на поверхности активированных CD4+ и CD8+
Т-клеток через 24—48 ч после активации и, таким образом, в первую очередь
регулирует активацию наивных и Т-клеток памяти на ее ранних стадиях.
Результаты экспериментальных исследований, проведенных на моделях
различных солидных опухолей мышей, продемонстрировали, что избира¬
тельная блокада CTLA-4 приводит к усилению эндогенного и индуцирован¬
ного противоопухолевого иммунитета. Эти результаты послужили основой
для клинического использования анти-СТ1А-4 моноклональных антител
(мАТ) (Grosso J.F., Jure-Kunkel M.N., 2013). В клинике исследовались два
человеческих мАТ, направленных против CTLA-4: ипилимумаб (IgG 1)
S2S,S-<sjjtw^s, Гку1лчяagjd (igG2). Ипилимумаб (первоначальное название MDX-
сТран разрешен для лечения генерализованной и метастатиче-ii p#*e rtT м применяется как в виде монотерапии, так и в сочетанииtlfl) r 	« . г	лт7ттилтАПС1ПМРМ ТЯ WP D ^лилтлюпии г» пт^	|	I * 0а ддио- и вакцинотерапией, а также в комбинации с другими таргет^	I ^и0"' Р тами. В условиях хронической стимуляции опухолевыми антиЯН I HP1'1* 	.„олплтирйгя уг.тойчмкпй чт^г.ппрг.г.мрй РТТ Д-4 ня Т-тгттр.ткяуKV>08 ОД»ЧГ*иК°ИНгибиР^РЬои Ч
Уя с’«них. По»2в,10'%'
И«ся небл^'э?
И в^одейс>Ч
№ процесс
«оров подавляв
>в«ускользаша,0^;ю взаимодействия TCR
молекулами МНС-I шщ
•, осуществляемый через
гнала* приводит к раз¬
ил снижение пролифе-
ии IL-2. Одной из важ-
I, подавляющий акти-
(cytotoxic T-lymphocyte
впервые был клониро-
ологических условиях
анных CD4+ и CDf
■ом, в первую очередь
1 ее ранних стадиях,
денных на моделях
Ьовали, что избира-
юго и индуцирован-
послужили основой
тональных антител
исследовались два
тилимумаб (IgGl>’ аратами. В условиях хронической стимуляции опухолевыми анти-
5 пастеризующейся устойчивой экспрессией CTLA-4 на Т-клетках,
ag блокирует связывание CTLA-4 с соответствующими лигандами,
^ CD28 функционировать беспрепятственно, и обеспечивает усиле-.Т-кле-точного иммунного ответа. По данным различных авторов, ипи-I н"е б достоверно увеличивает общую выживаемость пациентов с генера-
^ янной меланомой. Обнадеживающие результаты были получены и при1 других злокачественных новообразований и при сочетании препарата
^мио«Рапией-PD-1 и PD-L1Ингибиторный рецептор PD-1 (CD279) был идентифицирован в 1992 г.
pD-1 {programmed death 1) — трансмембранный гликопротеин 1-го типа из
„персемейства Ig, экспрессируется в периферических тканях на активи¬
рованных CD4+ и CD8+ Т-клетках, В-, NK- и NKT-клетках, регуляторных
т-клетках, активированных моноцитах и не определяется на покоящих¬
ся Т-клетках. Лигандами PD-1 являются PD-L1 (В7-Н1, CD274) и PD-L2
I (B7-DC, CD273). Лиганд PD-L1 {programmed death ligand 1) широко экспресси¬
рован на гематопоэтических и негематопоэтических клетках. PD-L2 экспрес¬
сируется на дендритных клетках, макрофагах, тучных клетках и В-клетках.
Взаимодействие PD-1 с его лигандами играет уникальную роль в модуляции
активности Т-клеток на периферии. Оно обеспечивает ингибиторные сиг¬
налы, регулирующие баланс между активацией Т-клеток, толерантностью
и иммуноопосредованным повреждением тканей. По-видимому, взаимо¬
действие PD-1/PD-L1 вносит значительный вклад в «ускользание» опухоли
от иммунологического надзора. Оно приводит к подавлению пролиферации,
эффекторных функций Т-клеток, индуцирует апоптоз антигенспецифических
Т-клеток и играет важную роль в конверсии Thl-клеток человека в Treg и под¬
держке их функционирования. Блокада этого взаимодействия восстанавлива¬
ет количество и функцию опухолеспецифических CD8+ клеток-эффекторов
и может, по-видимому, снижать количество и/или блокировать супрессор¬
ную функцию индуцированных Treg и повышать активность NK-клеток
в опухолевом микроокружении. Клинические исследования продемонстри¬
ровали высокую терапевтическую эффективность анти-PD-l и анти-PD-Ll
мАТ. Анти-PD-l (ниволумаб, МК-3475^ и пембролизумаб) и анти-PD-Ll
мАТ прошли клинические испытания при меланоме, немелкоклеточном раке
легкого, раке почки и яичников, гемобластоза, как в виде монотерапии, так
и в сочетании с вакцино-, радио- и химиотерапией, а также в сочетании с дру¬
гими мАТ. В настоящее время разработаны препараты, направленные против
как ингибиторных, так и стимуляторных рецепторов иммунокомпетентных
клеток. Очевидно, что противоопухолевая активность блокаторов «контроль¬
ных точек иммунитета» может быть повышена при их совместном исполь¬
зовании. J.D. Wolchok и соавт. показали, что при применении ниволумаба
626(anti PD-1) в дозе 1 мг/кг и ипилимумаба (anti-CTLA-4) в дозе 3 мг/кг в кон¬
курентном режиме объективный ответ отмечался у 53% больных меланомой
У части больных размер опухоли уменьшался на 80% и более (Wolchok J,[j
Kluger Н., Callahan М.К. et al., 2013).Результаты применения этих препаратов могут быть улучшены и при
их комбинации с другими иммуностимулирующими агентами, такими как
мАТ-агонисты костимуляторных молекул 4-1ВВ (CD 137) и 0X40 (CD 134),
монотерапия которыми имеет ограниченную терапевтическую эффектив¬
ность, с таргетными препаратами (например, с ингибиторами BRAF — вему-
рафенибом или дабрафенибом). Кроме того, они могут быть использованы
в сочетании с вакцинотерапией и цитотоксическими химиопрепаратами
которые индуцируют иммуногенную гибель опухолевых клеток (циклофос-
фамид, доксорубицин, оксалиплатина и митоксантрон), или с радиотера¬
пией, лечебный эффект которой может в определенной степени зависеть от
состояния иммунной системы организма. Основной целью иммунотерапев-
тических методов лечения онкологических больных является оптимальная
активация противоопухолевого иммунитета. Для этого необходима защита
клеток-эффекторов от супрессорных и ингибиторных факторов, подавление
активности которых может приводить к стимуляции эффекторного звена
иммунитета. К сожалению, не все пациенты отвечают на терапию анти-
CTLA-4 или анти-PD-l/PD-Ll мАТ, в связи с чем необходима разработка
стандартных методов для определения биомаркеров, способных предска¬
зать результат лечения. Мониторинг иммунологических показателей должен
быть обязательной составляющей иммунотерапии. Понимание механиз¬
мов, лежащих в основе взаимодействия «опухоль—иммунитет», определе¬
ние иммунологических маркеров, коррелирующих с течением заболевания
и клинической эффективностью проводимой терапии, поможет усовер¬
шенствовать методы современной противоопухолевой терапии, разработать
индивидуальные подходы к назначению терапии так называемыми блокато-
рами «контрольных точек иммунитета» (immune checkpoint inhibitors) и про¬
водить отбор пациентов, у которых данное лечение может дать эффект и не
будет сопровождаться опасными для жизни осложнениями. В целом резуль¬
таты, полученные при исследовании различных моноклональных антител,
направленных против ингибиторных и стимуляторных рецепторов в лабо¬
ратории и в клинике, ответят на многие вопросы о взаимодействии опухоли
и иммунной системы и приведут к новым успехам в лечении онкологических
больных.ЗАКЛЮЧЕНИЕИммунная система играет значительную роль на всех этапах развития
опухоли. В настоящее время разрабатываются и апробируются в клинической
практике различные методы иммунотерапии, стимулирующие эффекторное
и подавляющие супрессорное звенья иммунитета (табл. 40-1). Клинические
результаты, полученные в настоящее время, подчеркивают перспективность
и высокую эффективность иммунотерапии в онкологии.
н0£Ие>*ер, с
ГОГо „и■ S °^0|АиВель п*,»Ptyjjа*ЧМиток,:саятро62S“"Релел^. 5*>
Ровной lipга- Ям этого в Jн6итор«« *^7" ^““У*® эффе^зи с чем необходима
омаркеров, способных
алогических показателе
терапии. Пониманиеующих с течением
ой терапии, помо
гухолевой терапии,MW checkpoint inhibitors) и i
чение может дать эффект и не
■ложнениями. В целом резуль-1
ых моноклональных аятш. I
шорных рецепторов в лабо-1
:ы о взаимодействии опухай
ам в лечении онкологтестL да всех этапах развития
пробируются в клинической
иу0руюшие эффекторное
шбл. 40-1). Клиническиер0вают перспективность
ЙЙВ^| Г отППЫ иммунотерапии в онкологии
%. II ...ив№1и* __			627К уИ г/ _ Таблица 40-1
V* ■' 1 и лиганды - мишени таргетной иммунотерапии (Моепа С., Chiarle R., 2016)Ч? 1 путейОпухольИсследования!jlrИпилимумабМеланома рПазрешен для клинической
рактикиРазличные опухоли сРаза I-III5II’тоемелимумаб#’Различные опухолиРаза I-III4 I —
4 Ifef^НиволумабМеланома, рак лег¬
кого’азрешен для клинической
тактики>1Различные опухолиФаза I-IIIЧ 1ПембролизумабМеланомаРазрешен для клинической
практики%Различные опухолиФаза I-III11 OrПилилизумаб*3Различные опухолиФаза 1-11bHjj |АМР-224Различные опухолиФаза 1[ройHueАтезолизумаб*3(MPDL3280A)Различные опухолиФаза 1-111t«aMED14736Различные опухолиФаза IIIJ*. IАвелумабРазличные опухолиФаза1Ш Iка- 1MDX1105;BMS-936559Разпичные опухолиФаза 1		» terIMP321Различные опухолиФаза 1BMS-986016Различные опухолиФаза 1e- I L			в I p3MGA271Меланома, рак про¬
статыФаза 1ГB7-H4——ПредклиническиеI jTIGIT——Предклинические1 TIM3——Предклинические1 BTLA/HVEM/
1 CD160——Предклинические1 j Воздействие на стимуляторные путиОпухольИсследованияI j C040СР-870893Рак поджелудочной
железы, меланомаФаза 1Дацетузумаб*0(SGN-40)Лимфома, ММФаза 1-11Лукатумумаб^Лимфома, ММФаза 1 J1 4-1BB
I (CD137)Урелумаб^(BMS-663513)Различные опухолиФаза 1-11,-PF-05082566ЛимфомаФаза 1 	[ 0X40MED16469Различные опухолиФаза 1 —.	MOXR0916Различные опухолиФаза 1 	_CD27_Варлилумаб43Различные опухолиФаза 1 	>gitrTRX518Различные опухолиФаза 1 		МК-4166Различные опухолиФаза 1 	-^ UJHJSПредклинические —
ИММУНОТЕРАПИЯ РАКА. МОНОКЛОНАЛЬНЬК
АНТИТЕЛА И ИХ ТЕРАПЕВТИЧЕСКАЯ АКТИВНОПТк
ПРОТИВООПУХОЛЕВЫЕ ВАКЦИНЫP.M. Хаитов, В.М. МанькоИнтенсивный поиск путей наиболее эффективных приемов лечения
характеризуется активным развитием трех основных тесно взаимосв гаа**
ных стратегических приемов — удаление опухоли с помощью хирур^Г"
ских, химических (химиотерапия) и иммунологических (иммунотерапий
воздействий. Совершенно очевидно, что в зависимости от конкретики паз
вития патологического процесса и особенностей состояния опухоленосителя
эти приемы замещаются друг другом, комбинируются и нередко сочета¬
ются с воздействием на опухоль ионизирующей радиации (радиотерапия)
Химиотерапия и иммунотерапия, как два альтернативных подхода к терапии
рака, развиваются параллельно, нередко в смешанном формате, дополняя
друг друга и демонстрируя многообещающие результаты. В то же время следу¬
ет отметить, что иммунотерапия рака характеризуется существенно ббльшими
перспективами, хотя бы потому, что химиотерапия рака, даже при всей ее
достигнутой эффективности, неизбежно оказывает депрессивное действие не
только на опухолевые клетки, но также и на систему иммунитета, и на клетки
нормальных тканей, расположенных по ходу действия лекарственных токси¬
кантов. С другой стороны, иммунотерапия рака не только индуцирует гибель
раковых клеток, но и нормализует функции иммунной системы, нарушенные
в результате роста опухоли, способствует ее поддержанию и активации, обе¬
спечивая поддержание генетического гомеостаза и предупреждение развития
аутоиммунных реакций.Поиск и разработка путей иммунотерапии опухолей привели к созданию
ряда обнадеживающих эффективных приемов, свидетельствующих о принци¬
пиальной возможности решения проблемы раковой агрессии. Прежде всего,
это создание постоянно расширяющейся панели моноклональных антител,
являющееся следствием изучения мировым сообществом опухолевых анти¬
генов, особенно уникальных для отдельных новообразований. Не менее
значимо создание и конструирование новых эффективных иммунотропных
лекарственных средств, особенно с использованием молекулярных структур,
способных повышать антигенность опухолевых антигенов и существенно уси¬
ливать иммунологические реакции иммунной системы на малоиммун^енные
раковые антигены, а также специфически действовать РазРУшаюШ1?^°особов
на раковые клетки. Наконец, высокоактуальным является создан^снованных
адресной доставки лекарственных средств к раковым клеткам,
°Сч\сщH\fQc°cr,i>KSS^»cyeeo№l^*,t«»'-^,»<Читеп,8ла№ш
ствия лекарственных тош-
с только индуцирует ntfku
ШОЙ системы, нарушенные
ржанию и активации, обе-
предупреждение развилиW* Jux знт№-1
(VOX ft це№Wo0llUVHorpo^IB MO#*0ЩШ m0>‘"пика. Моноклональные антитела и их терапевтическая активность...629,сов Р',„нНых приемах развивающихся био- и нанотехнологий и на глубо-Ж|			—	 - - -	...Р^;.о отметить, что разрабатываемые приемы и лекарственные сред-ении молекулярно-генетических особенностей функционирования
U 1<3^яццй эффекторных и регуляторных клеток системы иммунитета.lO^	—it же							6хо^°Wf0*яммУН'отерапевтическои направленности в ряде случаев высокоэффек-£-~применения при химиотерапии рака.ПАССИВНАЯ иммунотерапия и моноклональные
пя	АНТИТЕЛАлание моноклональных антител стало значимым этапом в развитии
доноонкологических исследований, особенно в области иммунотерапииим- применением специфических высокоавидных и высокоаффинных
| ^'глобулинов. Получение моноклональных антител, т.е. антител, спо-
|ttl уХ распознавать даже отдельную антигенную детерминанту, стало воз-
ным в результате реализации биотехнологического метода получения
видных клеток (гибридом), открытого в 1975 г. нобелевскими лауреатами:
мецким иммунологом Георгом Кёлером (Georges J.F. Kohler) и аргентин¬
ским специалистом в области молекулярной биологии Сезаром Милыптейном
fC&ar Milstein). Методология базировалась на слиянии цитоплазмы, ядер
и объединении хромосомных наборов клеток опухоли (миеломы), способной
■ к неограниченному размножению, но неспособной к выработке антител,I и В-лимфоцитов, вырабатывающих антитела к стимулирующему их антигену,
но неспособных к неограниченному делению. Получаемые гибридные клетки
(гибридомы) обладали способностью к неограниченному размножению и спо-
[ собностью вырабатывать специфические антитела.Первые попытки применения моноклональных антител для иммунотера¬
пии опухолей не были удачными, но были обнадеживающими. Дело в том,
что для получения гибридом в качестве продуцента высокоспецифических
антител использовались В-лимфоциты мышей. Введение мышиных антител
в организм человека сопровождалось выработкой человеческих антител про¬
тив белковых антигенов (антител) мыши, т.е. антиантител, вследствие чего
после 2-3 назначений моноклональных антител их активность нейтрали¬
зовалась вырабатываемыми против них антителами опухоленосителя. Это
потребовало модификации противоопухолевых антител. Проблема была прак¬
тически полностью решена в результате получения химерных антител методом
рекомбинантных ДНК.Основную массу антител при повторных введениях антигена составляют
антитела класса IgG. Эти антитела обладают наибольшей авидностыо (сила
взаимодействия антитела с антигеном) и аффинностью — прочность связи
антигенраспознающего участка антител с индивидуальным эпитопом (детер¬
минантой) антигена. По строению антитела напоминают букву Y. Они подраз¬
деляются на 3 части: одна часть составляет константный регион антитела —
с-фрагмент (от Fragment crystallizable — кристаллизуемый или константный
ГМент) и две части составляют два Fab-фрагмента (от Fragment antigen-
Ч — фрагмент, распознающий и связывающий антиген). Для получения^®рных антител были разработаны приемы получения трансгенных
введенный посторонний искомый генмышеитрансген, контролирующий,
Моноклональное антитело
(синоним)Опухоль (мишень),
применениеАнтиген (мишень)ABX-EGFEGF-зависимая опухоль
человекаEGFR (рецептор эпидер¬
мального фактора роста)AFP-ScanДиагностика рака печени
и зародышевых клеток
(germ cell cancer)AFP (а-фетопротеин)Alemtuzumab (Campath)Хронический В-клеточный
лимфолейкозCD52 (рецептор ИЛ-2)Apolizumab (Remitogen)В-клеточная неходжкинская
лимфома, солидные опухолиАнтиген 1D10Arcitumomab (CEA-Scan)Диагностика и определение
локализации рецидивиру¬
ющего и метастазирующгоРаково-эмбриональныйантигенколоректального ракаNotetumomab (V*Неходжкинская лимфома630									Глава 41например, синтез иммуноглобулинов) и методы трансфекции генетической
информации, позволяющие индуцировать синтез мышами человеческих
иммуноглобулиновых молекул. Это позволило сконструировать химерные
антитела, в которых константный Fc-фрагмент был человеческого проис¬
хождения (65—90% молекулы антитела), а два антигенраспознающих фраг¬
мента (Fab-фрагменты) были мышиными (10—35% молекулы). Проведенная
модификация не затрагивала специфичность реагирования химерных анти¬
тел на опухолевые антигены, но существенно снижала антигенную нагрузку
на иммунную систему опухоленосителя и его иммунологическую реакцию
на генетически чужеродную (мышиную) часть вводимых антител. Более
того, успехи в разработке иммуногенетических и иммунобиотехнологических
исследований позволили создать еще более совершенный вариант молекулы
моноклонального антитела — так называемые гуманизированные антите¬
ла, в которых основная часть молекулы (95%) была человеческой и только
5% молекулы были мышиными. Эта небольшая часть антитела составляла
гипервариабельный участок молекулы антитела, который представлял собой
мышиную аминокислотную последовательность, обеспечивающую распозна¬
вание эпитопов чужеродного антигена, в том числе опухолевого. Вся осталь¬
ная часть антитела была человеческой. С помощью разработанной методоло¬
гии был получен ряд терапевтических моноклональных антител, нашедших
применение в диагностике рака и в его иммунотерапии. Примеры таких моно¬
клональных антител показаны в табл. 41-1.Таблица 41-1Моноклональные антитела, применяемые при терапии ракаBectumomabМетастазирующая карцино¬
ма почкиVEGF (фактор роста эндоте-
лия сосудов)	Bevacizumab (Avastin,
Avegra)	Capromab Pendetide
(Prostascint)	CetuximabРадиоиммуносканирование Мембраноспецифический
рака простатыРак головы и шеи, молоч¬
ной железы, поджелудоч¬
ной железы, колоректаль-
ный ракантиген простатыEGFR (рецептор эпидер¬
мального фактора роста)
P v 1 4I1 • V* tuS члхс\>•J-iVщSSix^KI,0терзпия рака. Моноклональные антитела и их терапевтическая активность...631ssn.ипноклональное антителоШ~ (СИНОНИМ)	^ratumumabкДИт.тешИИ■мMrecolomab (Panorex)
Б/otuzumabЩяаЗИвa§SSEpratuzumab (LymphoCide)[fiemtuzumab ozogamicin
[ (Mylotarg)№ritumomab tiuxetan
jzevalin)		Igovomabym (шиш),
принеитрмая опухольI §в1 швшштршпечт
тх клеток
жег)ЯВ-тточныи1 Ш^ецепщЩ Iещжжмя
идные опухоли /1 Антиген Ш II-C225 cetuximab (Erbitux)Lym-1LeksatumabLymphoscanX-H210X-447Mitumomab (BEC2)Nofetumomab (Verluma)Obinutuzumab (Gazyva)OctreoScanПродолжение табл. 41-1Опухоль (мишень),
применениеРецидивирующая и реф¬
рактерная множественная
миеломаКолоректальный рак,
солидные опухолиРецидивирующая и реф¬
рактерная множественная
миеломаНеходжкинская лимфомаОстрый миелолейкозВ-клеточная неходжкинская
лимфома	Диагностика аденокарцино¬
мы яичниковEGF-зависимая опухоль
человекаАнтиген (мишень)Раково-эмбриональныйантигенРецептор RANKLАнтиген PD-L1Поверхностный антиген
17-1АCD22CD33CD20Опухолеассоциированный
антиген СА125Неходжкинская лимфомаСолидные опухоли у детейДиагностика В-клеточной
неходжкинской лимфомыРак молочной железы,
почки, яичников, простаты,
колоректальный рак	EGFR (рецептор эпидер-
мального фактора роста)HLA-DRCD22Рак головы, шеи, почкиHER2 (рецептор эпидер¬
мального фактора роста)
и CD64Мелкоклеточный рак легко¬
го, меланомаДиагностика мелкоклеточ¬
ного рака легких	Хронический лимфолейкозOncolym (131Lym-1)Oregovomab (OvaRex)Иммуносцинтиография
локализации первичной
и метастазирующей ней¬
роэндокринной опухоли,
содержащей рецепторы для
соматостатинаEGFR (рецептор эпидер¬
мального фактора роста)
и 0D64GD3 идиотипическоеАнтиген, ассоциированный
с карциномой	CD20Рецептор соматостатинаВ-клеточная неходжкинская
лимфома	Рак яичниковHLA-DAОпухолеассоциированный
антиген СА125
»ЛьНо.■ИРsS^_(Ace,*bla.г**,»П)T-DM1 (Trastuzumab
emtanzin) — конъюгат
класса «антитело—
лекарство»*, сочетает
Трастузумаб и ингибитор
полимеризациитубулина DM1	Tositumomab (Веххаг)Trastuzumab (Herceptin,Гертикард^)Tremelymumab
VitaxinОпухопь Цншеньупрммецвнуч»
ак мопочноА же]Conw'1- b\ei.Пейкозы,лимфомаДиагностикап?ака я\лчн\лк]\л копоректапьного\Острь\\л w\w«ir''Диагн°"»^ГHe*o4J~ JИнска;овМв-рл^г5Й5Й"',0-СХСТп^ко^НЬ|-и'гие-spect)Hex°ДЖкинская лимфома
Метастазирующий рак
молочной железы, лозитив-
ный на антиген Нег2'Ь|ЙМалЦь«й c^i,г2/г\ейlbHor°S\">Солидные опухоли
Диагностика карциномы
толстой и прямой кишокЕ0ве»х^ст^-p55[CTLMантител.те организма от опу^ол^ойТг^ессии в™™8 им~=р-иив^ !Эффективных приемов использования мон^пГ В ра3раб(угку новых, более I
стических и терапевтических целей.	ьных антител для диашо- |Совершенствование гибридомной техники и достигнутые успехи в полу¬
чении Продуктов МОНОКЛОНОВ Привели К созданию нового вида гибридом,
названных гибридными гибрид омами ИЛИ квадромами. Методология полу-
чения квадром принципиально не отличается от таковой,
образования моногибридом. КвадромыMS=2S=SS==ssssческими, имеющим	специфичностей.гибрияомах. а двух разных специФ^	^ТОРНЫЕ|Ы монсV&0*p’ м‘Л11, активное&;>дри1Д^ЯРО ПровоЛ<!999)-Де’Р#* НАзональных
0° ^гческого лyf„60A°4HoB>'?,вСКОГО ВО/' в1ЙОЧНЫМ [
Лость спеиис'<»ШН/%?«*ооб5Оие иммWHbenyxoj<t^ocn,, уг,
,о®а«Фично'%®уяамант]^ВОЗМОЖНОСТЬ^регуяяторнъгк с
щеточного с
услужить МО»
л®щее антиген С
A030B и лимфомЬкяную цитотою
[ижфом. ИСТ01[шеВ-клеткам!	II ш 1-лимфоцито:	IЦЧ? - это гумг	IНическое да]	IР/»),арирчегося на 25$
Г^кодл*Н
■
Ни
111
(0Оф<0 I9> 1(0Шф% 12 1§# 1с1 сни?я 1я%tftpBtWR Рака' Моноклональные антитела и их терапевтическая активность... 633ЭФЕКТОРНЫЕ ФУНКЦИИ И РЕГУЛЯТОРНАЯ АКТИВНОСТЬ
МОНОКЛОНАЛЬНЫХ АНТИТЕЛтивность моноклональных антител, зарегистрированная в экспе-
тальных исследованиях, обусловила их использование в клинической
^тике Например, моноклональное антитело бевацизумаб в процессе егозФ^—нию дендритных клеток в организме опухоленосителя, способ-
:оН Улучшению проводимой иммунотерапии рака (Gabrilovich D., Ishida Т.,пР^орН°й активности способствует увеличению численности и функ-
ИИРЙ* ^ а| ^ 1999). Дендритные клетки являются важным элементом проти-
пухолевого иммунитета, функции которых подавляются в процессе роста
^Образований. Подобным образом показана противоопухолевая актив-
0В° моноклональных антител при терапии лимфомы из клеток мантийнойШШШМты) методов иммунотерапии в зад-
илосъ в разработку новых, бмее
юонмьных антител имИ1МИ1н°сТ и хронического лимфолейкоза (ритуксимаб), при иммунотерапии рака■	*°стой и ободочной кишок (бевацизумаб), при иммунотерапии солидных
Ктюолей детского возраста (Лексатумаб*0), при иммунотерапии больных
I оПУ ХОДНОклеточным раком (цетуксимаб) и др. (см. табл. 41-1).
■^Значимость специфических иммуноглобулиновых молекул для иммуно-
I «палии рака определяется не только специфичностью их взаимодействия■	антигенами новообразований, но и способностью вовлекать в иммунный
| т различные иммунологические реакции защитного типа. Так, напри¬
мер в противоопухолевое действие антител вовлекается комплемент-зави-I сямый лизис клеток опухоли, антителозависимая опосредованная клетками
Кдотоксичность, угнетение функций опухолевых антигенов и др. Более
того специфичность терапевтических моноклональных антител к тем или
иным молекулам антигена, принимающим участие в иммунном ответе, опре¬
деляет возможность их использования не только в качестве эффекторных,
но и регуляторных структур, стимулирующих прохождение активирующего
внутриклеточного сигнала или, наоборот, его блокирующих. Примером
может служить моноклональное антитело ритуксимаб, специфически свя¬
зывающее антиген CD20, экспрессируемый на более чем 95% В-клеточных
лейкозов и лимфом. Антитело способно опосредовать антителозависимую
клеточную цитотоксичность, способствовать апоптозу клеток фолликуляр¬
ных лимфом. Истощая В-клеточный пул, ритуксимаб нормализует ингиби¬
руемые В-клетками функции специфических для лимфомы цитотоксиче-
ских Т-лимфоцитов фенотипа CD8 (Emens L.A., Jaffee Е.М., 2007). Другой
пример — это гуманизированное моноклональное антитело Трастузумаб
специфическое для рецептора 2 эпидермального фактора роста человека
(HER2/neu), характеризующегося в качестве протоонкогена и экспресси¬
рующегося на 25% клеток рака молочной железы. Трастузумаб р применя¬
ется не только для иммунотерапии рака, но и в качестве иммуномодулятора
с широким спектром активностей. Антитело вовлекает эффекторы врожден¬
ного иммунитета в опосредованную антителами клеточную цитотоксичность
(Amould L., Geliy М., Penault-Liorca Е. et al., 2006); усиливает литическую
активность специфических цитотоксических лимфоцитов (ЦТЛ) против кле¬
ток-мишеней, экспрессирующих антиген HER2/neu (zum Buschenfelde С.,
wmrnnn С., Schmidt В. et al., 2002): индуцируя апоптотическую гибель опу-
В®йвь1х клеток, блокирует их рост и метастазирование (Mohsin S., Wiess Н.,
k ierrez et al., 2005); усиливает процессы убиквитинации поглощенного
шшIV -634Глава 4iантигена HER2/neu, способствующие его процессированию и представле¬
нию (Копо К., Sato Е., Naganuma Н. et al., 2004).Рассматривая важность блокирования опухолевых антигенов различных
клеточных форм и иммунотерапевтических воздействий на опухоль с помо¬
щью моноклональных антител, нельзя не отметить значимость одного из
важнейших направлений работ в иммунотерапии рака таргетной терапии,
т.е. достижения терапевтического эффекта в результате направленного унич¬
тожения мишени, играющей важную (центральную) роль в обеспечении роста
опухоли. Это направление получило весьма сильный импульс благодаря соз¬
данию панели гуманизированных моноклональных антител к раду выявлен¬
ных, идентифицированных и описанных опухолевых антигенов.Получение моноклональных антител к отдельным антигенам опухоли стало
базовой основой и для проведения исследований по поиску новых подходов
к регуляции противоопухолевой активности системы иммунитета. В част¬
ности, создания и применения суперантител со свойствами, которые отсут¬
ствуют у большинства антительных препаратов, поскольку активность таких
молекул определяется пептидами со специфической аминокислотной после¬
довательностью, перекрестно связанными с антителами с помощью аффин¬
ного сайт-специфического конъюгирования (Zhao Y., Russ М., Morgan С.
et al., 2005).В существенной степени создание моноклональных антител оказало силь¬
ное влияние и на конструирование противоопухолевых вакцин. Рад монокло¬
нальных антител, применяемых при иммунотерапии новообразований, в том
числе в примерах, приведенных выше, показан в табл. 41-1.ИНГИБИРУЮЩАЯ КОНКУРЕНТНАЯ АКТИВНОСТЬ ОПУХОЛЕВЫХ АНТИГЕНОВ
И ЕЕ ОТМЕНА МОНОКЛОНАЛЬНЫМИ АНТИТЕЛАМИПомимо образования клеток с супрессорной активностью, в процессе
опухолевого роста происходит извращение нормальных регуляторных меха¬
низмов, в норме регулирующих интенсивность иммунологических реакций
и предохраняющих систему иммунитета от развития иммунопатологиче¬
ских реакций. Например, нормальное формирование иммунного ответа на
антиген достигается подключением к активации формируемых иммуноло¬
гических реакций взаимодействия костимулирующих молекул CD28 наи¬
вных Т-хелперов с антигенами CD80/CD86 антигенпредставляющих клеток.
Костимулирующие клеточные взаимодействия примерно в 100 раз повышают
интенсивность иммунного ответа. На поздних этапах иммунологических
реакций активированные Т-лимфоциты начинают экспрессировать анти¬
ген 4, ассоциированный с цитотоксическими Т-лимфоцитами, — CTLA-4
Оcytotoxic T-lymphocyte-associated antigen 4). Этот антиген структурно сходен
с антигеном CD28, но примерно в 20 раз более авиден и обладает супрессорной
активностью. В связи с этим развивается взаимодействие антигенов CD80/
CD86-CTLA-4, но не CD80/CD86—CD28, что сопровождается торможением
иммунного ответа. Это предохраняет организм от дальнейшего функциони¬
рования активированных Т-лимфоцитов и возможного их действия на клетки
нормальных тканей, включая формирование Т-зависимых иммунопатоло¬
гических состояний. При активации опухолевыми клетками Т-лимфоциты,
экспрессирующие высокоавидный антиген CTLA-4, получают существеннгyi,etcf'Vi*&/V1Иг0Я>фо1АсУ*еС^Va’%ет‘уийРУет т0и как ее а*^реаюшй.(
щетках в ПР01
p-PD-LlТ.Л11МфОДИТО]также привод:
,, к усилению
Блокирова
ток с клетка
исток и ощ
Моноююналь
(Тремелимум;
юствующим
испытания (цНесмотря
отношению
рапии опухо
рядом причи
ных тканей,
роста, значи
вой прогрес»
с искомым
применение
точной про.
*иб (Мабтер
Ь-лимфоцщ
Щмфомы, 1
fl§}ооS3sSis635ч\ 4] SjiN \\чшн■Bn \ё апия Рака- Моноклональные антитела и их терапевтическая активность.ства в конкуренции с антигеном CD28 еще до развития иммунного
РУ следствие чего развивающаяся супрессия блокирует развитие иммун-
loin^'^a на опухолевые антигены, опухоль получает дополнительные пре-|0Г°^щества в размножении ее клеток.SV,
к «5>чШк|.ипы\	шы)ШШ1 со ВГ'*'Ж|ЧЧНИ0 “"йнными^'аЯ1 ш|[издание Шявпйа11 И* при иммунотерапии вШЩЭ
ных выше, показан в табл.:НТНАЯ АКТИВНОСТЬ ОПУХОЛЕВЫХ
МОНОКЛОНАЛЬНЫМИ антителами
сток с супрессорной атвноадДЯ
гг извращение нормальных регудаорнщ J
1их интенсивность иммунологических реас!
иммунитета от развития иммшшоло.т-
>мальное формирование иммунного ошш
■нием к активации формирует имшш]
гвия костимумруюит тещ CD28 ни-
CD80/CD86 жтнпрелсттшх кт
тмодействия примерно в 100 раз повывши
та. На поздних этапах ищшштестфохшты начинают экспрессировать т
шсическит Г-.ммфоцигами,Vigen 4). Этот антиген структур»0«„7радШттнноШт^
шсштшо^ств^вст
CD28, что сопровождаем
порттоТ^0стяНЗККтки '
ГГ0ВИ ВОЗМОЖНОГО	додата»-1ие Т-тк^Тямфо^Г П пРимеР извРаш.ения нормальных регуляторных механизмов
I звптия конкурентных взаимоотношений продуктов опухолевого роста
и ^ -эмулирующими молекулами нормальных клеток может быть про-
с Утрирован на примере взаимодействия антигена программированной■	l°th PD-1 (Programmed death 1) и лиганда программированной смерти
I Ср (Programmed death ligand 1). Антиген PD-1 характеризуется супрессив-активностью, в минимальных количествах экспрессируется на наивных
!!° в-лимфоцитах, однако при антигенной активации этих клеток его экс-
f " ссНЯ существенно возрастает. Лиганд PD-L1 локализуется на поверхности
I многих типов клеток (тимус, сердце, печень, мозг, почки, легкие, мышцы,
[ сечезенка, желудок, яички), однако при стимуляции антигеном лиганд пре¬
имущественно экспрессируется на Т- и В-лимфоцитах. В связи с этим счи-
К*ется, что в нормальных условиях взаимодействие антигенов PD-1-PD-L1
: пндушФУет торможение иммунного ответа вне органов иммунной системы,
I гогда как ее активация сопровождается нормальным протеканием регулятор-
[ ных реакций. Существенное усиление экспрессии антигена PD-L1 на раковых■	клетках в процессе опухолевого роста и как следствие этого взаимодействие
I pD-1-PD-Ll сопровождается значительным угнетением взаимодействия
[ Т-лимфоцитов и клеток опухоли, Т-лимфоцитов и дендритных клеток. Эго
[ также приводит к существенному торможению иммунологических реакцийI и к усилению опухолевого роста.Блокирование взаимодействия указанных структур опухолевых кле¬
ток с клетками нормальных тканей является губительным для раковых
клеток и определяет невозможность прогрессирования раковой опухоли.
Моноклональные антитела, блокирующие взаимодействие молекул CTLA-4
(Тремелимумабр), PD-L1 (дурвалумаб) и PD-1 (пембролизумаб) с соот¬
ветствующими рецепторными структурами, успешно прошли клинические
испытания (цитата по: Костина Г., 2015).КОМБИНИРОВАНИЕ МОНОКЛОНАЛЬНЫХ АНТИТЕЛ
И ИММУНОДЕПРЕССАНТОВ
Несмотря на высокую специфичность моноклональных антител по
отношению к опухолевым антигенам, их моноприменение в иммуноте¬
рапии опухолей все же имеет ограничительные рамки. Это обусловлено
рядом причин, например наличием общих антигенов опухоли и нормаль¬
ных тканей, изменением антигенной структуры опухоли в процессе ее
роста, значимостью искомого антигена в развитии конкретной опухоле¬
вой прогрессии, эффективностью взаимодействия применяемого антитела
с искомым антигеном и др. Значительно более эффективным оказалось
применение моноклональных антител в комбинации с депрессантами кле¬
точной пролиферации. Например, моноклональное антитело ритукси-
маб (Мабтера4), специфическое для антигена CD20, экспрессируемого на
В-лимфоцитах (см. табл. 41-1), использовалось при терапии неходжкинской
лимфомы, хронического лимфолейкоза, мелкоклеточного лимфолейко-
636'лава 41за Клинический эффект регистрировали при монотерапии ритухсимабом
или при его использовании в комбинации с применением радиоизотопов.
Однако максимальный клинический эффект наблюдали в условиях ком¬
бинирования ритуксимаба со стандартной химиотерапией. Применение
ритуксимаба в комбинации с циклофосфамидом, доксорубицином, винкри-
стином и преднизолоном обеспечивало излечение 60% больных диффузной
В-крупноклеточной лимфомой.Другое моноклональное антитело бевацизумаб, специфическое к фактору
роста клеток эндотелия сосудов (VEGF — vascular endothelial growth factor), про¬
являло клиническую эффективность по отношению к ряду новообразований,
включая рак легкого и колоректальный рак. Особенно эффективной была
иммунотерапия рака в сочетании со стандартной химиотерапией (Jain R.K.,
Duda D.G., Clark J.W. et al., 2006).Моноклональное антитело цетуксимаб, специфичное к рецептору эпидер¬
мального фактора роста (EGFR — epidermal growth factor receptor), конкурентно
блокирует связывание рецептора с лигандом EGF. Его взаимодействие с клет¬
ками колоректального рака, молочной железы, простаты, яичника блокирует
опухолевый рост. Комбинирование цетуксимаба с паклитакселем подавляет
ангиогенез и индуцирует апоптотическую гибель опухолевых клеток. При
комбинировании цетуксимаба со стандартной химитерапией клиническая
эффективность антитела значительно возрастает (Italiano А., 2006).По данным P. Zwolak и AZ. Dudek (2013), комбинирование монокло¬
нального антитела деносумаба против антигена RANKL (receptor for activation
of nuclear factor NF-кВ — лиганда рецептора, активирующего ядерный фактор
NF-кВ), с золидроновой кислотой существенно повышает противоопухоле¬
вую активность комплекса. Показано также, что включение моноклонального
антитела трастузумаб в адъювантные схемы химиотерапии улучшает отдален¬
ные результаты лечения, уменьшает частоту рецидивов, снижает вероятность
летального исхода (Конте П.-Ф, Гварнери В., 2013).Сходные результаты отмечаются при химиотерапии, предшествующей
иммунотерапии. P. Reinzenstein и соавт. (1982) сообщают о существенно боль¬
шей средней продолжительности жизни (на 282 дня) больных острым миело-
лейкозом, получавших комбинированное лечение химио- и иммунотерапий,
по сравнению с назначением только химиотерапевтических воздействий на
опухолевый рост.R.-F. Wang (2007) считает, что наиболее эффективным методом терапии
рака является совместное использование химиотерапии, иммунотерапии
и противоопухолевых вакцин.ПРОТИВООПУХОЛЕВЫЕ ВАКЦИНАЦИИ. БАЗОВЫЕ ОСНОВЫ
СОЗДАНИЯ ПРОТИВООПУХОЛЕВЫХ ВАКЦИНОдним из важнейших приемов иммунотерапии рака является применение
противоопухолевых вакцин. Такие вакцины разрабатываются как для профи¬
лактики образования опухолей в условиях повышенной онкоопасности, так
и для терапии уже возникших новообразований. В процессе исследований по
созданию противоопухолевых вакцин и их конструирования можно выделить
ряд основных этапов, являющихся базовыми.t/Lt1Л» *^ялиЫ(Me®1*1:/,еЙвва3ИВ№
<И.В..20(JJJb0*1® ИСПОЛ^bacterium par
> получили
j поисках нов]
специс]
^ение, особен!
крдаевтические р
использование v
давания коллект*
; руководством H.I
j „дологическом i
{ исследовательскоJ В В0НЦ больны
млиаугологичн}I звуком, в МНИС
I чали аутовакцин
I свидетельству 3
I кие) результаты
I хелезы III стада
! сравнению с ши
Отметим, од
I клеток, аутоло
I ствиями, не на
I сверхлетальньи
j нотерапевтичо
I Ща1), вьщелж
I ся клеток (ИЛ
I кристаллы моI могут иницииI и усиление рс
экстрактом и
генов. В этом
иными возде!
вангов, спосс
\\ ч \oSnn®
XV ws>.5wЧйЧл^0М4^§ИИI■Р3(с,БНwL Ч>et*i “«HkW
b(EGFR>%4:>K№rolak3lkй AZ. DudeJc (2013),KjffiКОМбинщ%■I,ККунаба против антигена Ш1(3*ч]
- лиганда рецептора, amaej^ JJ*«4
ой кислотой существенно повышает проп^Н
кса. Показано также, что включение моноиощ^
алъювантные схемы химиотерапии улучшает огак., уменьшает частоту рецидивов, снижает верояжг-. I
е П.-Ф. Гварнери В., 2013),Г-
отмечаются при химиотераяИрвЯЯ
jnstein и соавт. (1982) сообщают о существенноб№ I
|ьности жизни (на 282 дня) больных острым ш-1
кбинироваиное лечение шио- и шшунотеращ [
кем только химиотералевтичесш воздейстш в |гт. что наиболее эффективным мМ0М^ I
использование химиотерапии, hmW0 |ЕВМЦйШЁ^Г’пВЯ!<*>*!!* жГЖТерапия рака. Моноклональные антитела и их терапевтическая активность... 637Имение доказательств иммунного реагирования опухоленосителей
К овообразования и заключение о ведущей роли клеточного иммунитета
р потивоопухолевой защите обусловили необходимость активации клеточ-
I г ^ иммунитета. Именно поэтому на ранних этапах разработки проблемы
F покое распространение, особенно на первичных стадиях опухолевого
^ЕГполучила неспецифическая иммунизация опухоленосителя корпуску-
Кшыми бактериальными препаратами, активирующими реакции клеточного
Елгнитета. В качестве индукторов клеточного иммунитета широкое приме¬
нение получили БЦЖ (вакцина «Имурон13)») для профилактики рака мочево-
Ьпузыря (Медуницын Н.В., 2004), для терапии рака яичников, рака молоч¬
ной железы, рака легкого, сарком мягких тканей, легких, остеосарком, гемо-
бластозов, колоректального рака, меланомы (Учайкин В.Ф., Шамшева О.В.,
2001), неинвазивного рака мочевого пузыря (Журавлев В.Н., Баженов И.В.,
Борзунов И.В., 2009) и др. С целью неспецифической активации клеточного
иммунитета использовались и другие бактериальные препараты, например
Corinebacterium parvum. Большую известность в индукции противоопухолевой
I зашиты получили «токсины Коли» (токсины кишечной палочки).В поисках новых приемов противоопухолевой защиты, обеспечивающей
I индукцию специфического иммунного ответа на растущую опухоль и его
усиление, особенно на ранних стадиях ее роста, создавались новые иммуно-
терапевтические разработки. Первыми примерами лечения новообразований
с использованием антигенов разрушенных опухолевых клеток стали иссле¬
дования коллективов онкологов, проводимых в середине 1950-х годов под
руководством Н.Н. Блохина и JI.A. Зильбера, соответственно во Всесоюзном
онкологическом научном центре АМН СССР (ВОНЦ) и Московском научно-
исследовательском онкологическом институте им. П.А. Герцена (МНИОИ).В ВОНЦ больным с распространенными формами меланомы кожи подсажи¬
вали аутологичную опухолевую ткань, предварительно обработанную ультра¬
звуком, в МНИОИ им. П.А. Герцена больным раком молочной железы назна¬
чали аутовакцину, состоящую из лизированных клеток этой формы рака. По
свидетельству З.Г. Кадагидзе (2011), анализировавшей отдаленные (10-лет¬
ние) результаты применения иммунотерапии рака, больные раком молочной
железы III стадии болезни, получавшие аутовакцину, жили в 2 раза дольше по
сравнению с пациентами группы сравнения.Отметим, однако, что повторные введения опухоленосителям опухолевых
клеток, аутологичных или смеси аллогенных, инактивированных воздей¬
ствиями, не нарушающими целостность их антигенной структуры, например
сверхлетальными дозами ионизирующего излучения, требуют новых имму¬
нотерапевтических разработок. Оказалось, что сигналы опасности (Danger
signal), выделяемые растворимыми молекулами — аларминами разрушающих¬
ся клеток (ИЛ-ip, белки теплового шока, аннексины, галектины, тимозины,
кристаллы мочевой кислоты, измененные фосфолипиды мембраны и др.),
могут инициировать реакции, направленные на ингибицию иммунного ответа
и усиление роста новообразования. Клетки могут быть заменены клеточным
экстрактом или даже спектром выделенных из опухоли и очищенных анти¬
генов. В этом случае необходимость в обработке клеток радиационными или
иными воздействиями отпадает, но приобретает актуальность создание адъю¬
вантов, способных инициировать высокий ответ к антигенам опухоли, харак-1в*Иц
теризующимся слабой иммуногенностью. Отмстим также, что выделение
опухолевых антигенов и их очистка лишают выделяемый продукт примесей,
значимых для активации рецепторов TLR (Toll-like receptors То11-подобные
рецепторы), необходимых для активации врожденного иммунитета. Это дик¬
тует необходимость создания в качестве адъювантов полифункциональных
безопасных структур, индуцирующих высокий иммунный ответ, не завися¬
щий не только от генов иммунного ответа, но и от генов, контролирующих
чувствительность особи к действию иммуностимулирующей структуры. Не
менее значимым является изучение спектра антигенов, экспрессируемых
опухолевыми клетками. Поскольку опухолеассоциированные антигены экс¬
прессируются на всех опухолях, в силу нестабильности опухолевого генома
спектр опухолевых антигенов претерпевает значительные изменения, а на
опухолевых клетках могут экспрессироваться и антигены нормальных тканей.В силу этого при конструировании противоопухолевых вакцин особую значи¬
мость приобретают поиск, выявление и очистка консервативных антигенов
опухолей, тех специфических опухолеассоциированных антигенов, которые
стабильно экспрессируются на клетках опухолей вне зависимости от измене¬
ния клональной структуры новообразования.Адресная доставка противоопухолевых лекарственных средств — одна из
важнейших задач иммунотерапии рака.При конструировании противоопухолевых вакцин и эффекторных при¬
емов иммунотерапевтического воздействия на опухоль существенное значение
имеют форма опухолевого антигена и характер его экспрессии. Так, если анти¬
ген (мишень) экспрессируется на клеточной поверхности, то в качестве эффек¬
торов могут быть эффективными моноклональные антитела. Примерами могут
служить моноклональные антитела к антигену Her2/neu, применяемые при
иммунотерапии метастазирующего рака молочной железы или моноклональные
антитела к антигену CD20, используемые при иммунотерапии фолликулярной
лимфомы (см. табл. 41-1). Эффективными могут быть и антиидиотипические
антитела к маркерным молекулам иммуноглобулинов, экспрессируемым рядом
В-клеточных опухолей. Соединение идиотипических структур иммуноглобули¬
новых молекул с белковым носителем, в частности с гемоцианином фиссурелли
{Keyhole limpet hemocyanin), существенно усиливает продукцию антиидиотипи-
ческих антител. Их применение для иммунотерапии неходжкинской лимфомы
может привести к обнадеживающим результатам (Hurvitz S.A., Timmerman J.M.,
2005). Однако, если антигены опухоли (мишень) характеризуются внутрикле¬
точной экспрессией, эффективной является индукция эффекторов и клеток
памяти цитотоксических Т-лимфоцитов.Имеет значение также цель вакцинации, ее профилактический (превентив¬
ный) тип, направленный на формирование гуморального иммунного ответа
с целью предупреждения опухолевого роста, или терапевтический, определя¬
ющий формирование цитотоксических лимфоидных клеток, обеспечивающих
разрушение давших рост раковых клеток.ПОВЫШЕНИЕ ИММУНОГЕННОСТИ ОПУХОЛЕВЫХ АНТИГЕНОВ.АДЪЮВАНТЫПроблема адъювантов, применяемых в составе вакцин, дос^™ч0но"°^°б"
но проанализирована Р.И. Атауллахановым и P.M. Хаитовьш (г «оМ*3*А «аг-ZV*o'>»"ме’
*СяЫ° а
1>ПР°ЗДК
Граюми!
■доыовант Ищпояьзованн!‘.А белковых
^пеппщогли^стенные к
jfliyiwpyernpздйбелковык
Другой npei
j.B. Петрова и
ояет на конък
ввакгаыми се[ОСТНОМОЗГОВОikk. Михайл
2000), обладай
шми свойств
препараты Би
шимулиру*
«ролевой at
Монофос^
вантные свой
шбмизации
генов главно
тетках, стш
ИЛ-1, ИЛ-11
Р.В. Петр
сданный 1
и включак>1
imonophosphi
Адъюван
complex), ак
Т-лимфоци
фолипиды.
ный сапош
в присутсп
п№ ИСПОЛ1
*1оо$*и9»ШШ1111ЯИ■ш\\\.VVЯВИ4MUi '"АилНо кЗШЙВ
Сп Slill К °1чЧЛ&»а ВВиНВЯМН.^Чй0^4
Рвета^йм^чнЯН«SS?4i<SS'^•>*Г>ТИВООпух,-ssS,. -Oth %
®!%\3|ачи1еЛ1"°»»
аНТИлHC—«иухолевыу ь Рм*Г5Ги «чистка J^o^SJЙв“г%|
■и^осгЛ
***%социированных
[ опухолей вне
вания.вых лекарственных средств
■ниш^ "°^ic
юлевых вакцин и эффектоР№й ш
вия на опухоль существенное Щ!
1рактер его экспрессии. Так, еошаН11|Е
(НОЙ поверхности, то в качестве К1шьные антитела. Примерами мопт
гену Her2/neu, применяемые яри
>чной железы или моноклональнк
)И иммунотерапии фолликулярной
и могут быть и антивдиошшие
глобулинов, экспрессируемым ряда
шшческих структур иммуноглобии-
тности с гемоцианином фиссуреш
иливает продукцию антиидшш-
перапии неходжкинской лимфомы
1там (HurvitzSA, ТйшпеппапШ.
jень) характеризуются внутрш®-
t индукция эффекторов и клеяхв профилактический (превеипи-
гуморального иммунного отвегз
ни терапевтический, опрелеля-
илных клеток, обеспечивают®ЕВЫХ АНТИГЕНОВ.
Xai<TOBbivVm' Xирапия рзка. Моноклональные антитела и их терапевтическая активность... 639«меРоМ такого Рода адъювантов может служить созданный в Институте
ПРологии (ФГБУ «ГНЦ Институт иммунологии» ФМБА России) син-Полиоксидоний* — сополимер N-okch-1,4-
(N-карбоксиэтил)-1,4-этиленпиперазония бромида,
высокой иммуностимулирующей активности азоксимера бромид1 *скйй иммуномодулятор
к^даеразина и|зксидоний*) обладает выраженными детоксицирующими, антиокси-илимоI Г* и мембраностабилизирующими свойствами. Препарат обладает
[ <)бностью активировать основные факторы врожденного иммунитета
сП твенные клетки-киллеры, моноциты/макрофаги, нейтрофилы), стиму-
1!товать продукцию ряда цитокинов (ИЛ-1(3, ИЛ-6, ФНО-а, ИФН-а), уси-
I чть реакции гуморального и клеточного иммунитета и др.I Адъювант Иммуномакс4, также созданный в Институте иммунологии
I йСП0дьзованный Р.И. Атауллахановым и соавт. для повышения иммуноген-
! осТИ белковых антигенов (2008), характеризуется как водорастворимый кис¬
лый пептидогликан растительного происхождения. Иммуномакс4 активирует
естественные клетки-киллеры, макрофаги, моноциты, дендритные клетки,I стимулирует продукцию цитокинов. Конъюгирование пептидогликана с раз¬
ными белковыми антигенами повышало их иммуногенность в 10-100 раз.Другой препарат — полиэлектролит класса полибетаинов, по данным
РВ. Петрова и сотр., примерно в 100 раз повышал первичный иммунный
ответ на конъюгированный с ним а-фетопротеин человека. Высокими адъ¬
ювантными свойствами характеризуются и другие соединения. Пептиды
костномозгового происхождения (миелопептиды), открытые Р.В. Петровым
и А.А. Михайловой в 1978 г. (Петров Р.В., Михайлова А.А., Фонина JI.A. и др.,
2000), обладают высокими иммуностимулирующими и иммунокорригирую¬
щими свойствами. На основе миелопептидов были созданы лекарственные
препараты Бивален^ (МП-2) и Серам ил*3 (МП-3). Бивален*3, помимо имму¬
ностимулирующей и иммунокорригирующей способности, обладает противо¬
опухолевой активностью.Монофосфориллипид А (monophosphoryllipid А), проявляя высокие адъю¬
вантные свойства, эффективно активирует клетки типа Thl, способствует сен¬
сибилизации антигеном нативных Т-клеток и повышению экспрессии анти¬
генов главного комплекса гистосовместимости на антигенпредставляющих
клетках, стимулирует их функции, активирует фагоцитоз, индуцирует синтез
ИЛ-1, ИЛ-12, Г-КСФ (гранулоцитарного колониестимулирующего фактора).Р.В. Петровым и P.M. Хаитовым (2011) описан адъювант AS02A, исполь¬
зованный для усиления иммуногенности вакцинирующих препаратов
и включающий водно-масляную эмульсию с монофосфориллипидом А
(monophosphoryllipid А) и очищенным сапонином QS21.Адъювант, представляющий собой комплекс ISCOM (immune-stimulating
complex), активирует клетки Thl, обеспечивает доставку антигена в цитозоль
Т-лимфоцитов, содержит растительный адъювант сапонин, холестерин и фос¬
фолипиды. Представляет собой сферические молекулы, в которых очищен¬
ный сапонин Quil А или QS21, соединенный с антигеном, образует мицелии
в присутствии холестерина. Модифицированный адъювант ISCOM MATRIX
при использовании с антигеном активирует клетки фенотипа CD8 и про-
Дукцию антител класса IgG, содержит хорошо охарактеризованную фракцию
Цапонина ISCOPREP, липиды в форме дипальмитоил фосфатидилхолина
1
640Глава <и холестерина и неионный детергент деканоил-Ы-метилглюкамид, инкубиро.
ванные в фосфатном буфере.Ряд адъювантов, предлагаемых для применения в клинической практике
содержит протеосомы и виросомы — мультимерные белки бактериальных
мембран и агрегаты трансмембранных вирусных белков, нацеленные на акти¬
вацию рецепторов TLR врожденного иммунитета.Высокоэффективную стратегию повышения иммуногенности малоимму-
ногенных белков разработали Р.В. Петров и P.M. Хаитов в 1970-х годах путем
ковалентного соединения этих молекул с синтетическим полиэлекгроли-
том, обладающим иммуностимулирующими свойствами. По представлениям
Р.В. Петрова и P.M. Хаитова (2011), состав вакцинирующей структуры должен
содержать фрагмент, специфически связывающийся с клеточной поверхно¬
стью соответствующего (необходимого) клона (антиген или его фрагменты)
и модулятор плазматической мембраны (полиэлектролит стимулирующего
типа или эффективно действующий адъювант). В качестве последнего автора¬
ми использован полиион азоксимера бромид (Полиоксидоний4), обладающий
рядом замечательных иммунобиологических свойств (см. выше).Важно отметить, что ответ на конъюгат антиген—полиэлектролит харак¬
теризуется независимостью от генетического контроля иммунного ответа на
антиген, в том числе на опухолевый, и генетической независимостью отве¬
та на иммуномодулятор. По представлениям Р.В. Петрова и P.M. Хаитова,
эффективной является стратегия, направленная не только на индукцию адап¬
тивного, но и на активацию врожденного иммунитета, эффекгорная актив¬
ность которого не требует развития промежуточных реакций и выполняется
в короткий промежуток времени (часы). Это тем более важно, что развитие
врожденного иммунитета предшествует развитию адаптивного иммунитета
и обеспечивается на его основе. В этом случае применение азоксимера броми¬
да (Полиоксидония*) для активации врожденного иммунитета представляется
существенно актуальным (Петров Р.В., Хаитов P.M., 2011).Как известно (Лебедев К.А., Понякина И.Д., 2009), рецепторы PRR
врожденного иммунитета распознают не детализованные антигены опухоли
с их отдельными конкретными эпитопами, а общую чужую для организма
консервативную структуру, отличающуюся от «своего» и обозначенную как
РАМР (pathogen-associated molecular pattern) — молекулярный образ структуры,
ассоциированный с патогеном. К РАМР относят разные молекулярные обра¬
зования, в норме отсутствующие в организме, — двуспиральную РНК вирусов,
липополисахарид грамотрицательных бактерий, флагеллин и тейхоевые кисло¬
ты грамположительных бактерий, неметилированные CpG-олигонуклеотиды,
аналоги нуклеозидов, обогащенные маннозой олигосахариды, пептидогли-
каны, липопротеиды и др. В число РАМР входят также алармины или белки
тревоги — продукты стрессированных или поврежденных клеток собствен¬
ного организма, которые в норме не выявляются: ИЛ-1(3, белки теплового
шока, измененные фосфолипиды мембраны, аннексины, галектины, тимо-
зины, кристаллы мочевой кислоты и др. (Уйба В.В., Хаитов P.M., 2011).
Как и структуры РАМР, алармины связываются с соответствующими PRR,
которые в ранний период доиммунного воспаления (в пределах 4 ч) обеспе¬
чивают элиминацию чужеродности. В связи с этим необходимым этапом кон¬
струирования защитных структур является создание конъюгатов опухолевых,0ле*УлЯрШьМгйУецаЛ0015’'/ о^\ являю'S азокси»
И «иелопе,Л: Галавит- (
/^наИЗВН'
>>ойвегосо<*'HPимму|
В#°повышение
доставке (назокси!кPinero проду
<ГфНО (лимф
^нные методы
>ет РЯД соврем
^гвующих не т<
ф системы ".UщопДО4
Стратегия повыш
доработанная P.B. I
№ю,так.иврождень
^лучения вакцин д
доекул специфиче
ййок для создан®
икта предлагают
ипеское химерное
щучили Abdel-Aal
шекулопухолеасс
«решенного к эпи
шовируса или Я1
йй синтетически!
м углерода, рас
№ обеспечивала
иигены без допо
Среди исследо!
Уценивающих
^антигенов, ак
^активности ю
#№ивоопухолев^
^реликтовых j
derma lucidu
%олуса много
ираралия рака. Моноклональные антитела и их терапевтическая активность.СО(бп«0)фссс1 с641,% XjwХ\ля
К,,ч|Ж|1ж1L ty ftiШИВ iIHBi 1M|
22еиых реакций Ив?а%
|Я важно, ПК IHffiBfiменениеазокшкцГ™иммунитета пред^^
1,2011). ***
2009), рецепторы PRR
ванные антигены опухл I
р чужую для организма
его» и обозначенную ш I
шрный образ стрщщ I
'pie молекулярные обра- I
иральную РНК вирусов. К
пинитейхоевыекисло- К
'pG-олягонуклеошш. |
ахарш, пешилогш- Iалармины или белю* j|ш клеток собствен-
Ш белки теплового IИн■яНИ ;
ДУ.н0в с молекулярными структурами, распознаваемыми рецепторами
Еденного иммунитета как чужеродные, например с бактериальными или
У\нЫми векторами. Носителями опухолевых антигенов могут служить
е1Сулы тревоги (алармины), также относящиеся к структурам РАМР.
11 ^ уже отмечалось, наиболее эффективным носителем малоиммуноген-
Tv аНтигенов являются структуры, обладающие иммуностимулирующейцых»1СГИ„вностью.Современная иммуноонкология обладает рядом иммуностимулирующих
I пзратов, мишенями которых являются эффекторные клетки врожденного
Р^унитета — азоксимера бромид (Полиоксидоний4) (синтетический поли-
Клктролит), миелопептиды костномозгового происхождения, в частности
Б>памилр, Деринат* (получаемая из молок осетровых рыб деполимеризован-
! ДНК), ГалавиТ* (производное фталгидрозида), Ликопид4 (производное
^гидогликана из внутренней стенки микобактерий) и др. Конъюгат РАМР
D включенной в его состав иммуностимулирующей активностью обеспечивает
I е ^дько повышение иммуногенности антигенов опухоли, но и способствует
[ ^сной доставке (непосредственно в опухоль) используемого конъюгата,
активирующего продукцию цитокинов — модификаторов иммунного ответа:
ИФН-Y. ФИО (лимфотоксин-а), ИЛ-12, ИЛ-23, ИЛ-27 и др. Характеризуя
современные методы иммунотерапии в онкологии, З.Г. Кадагидзе (2011)
отмечает ряд современных иммуномодуляторов, в терапевтических дозах
способствующих не только активации, но и восстановлению функций иммун¬
ной системы: азоксимера бромид (Полиоксидоний*), Имунофан*, ГалавиТ*,
Ликопид* а также цитокины — ИФН-а и ИЛ-2.Стратегия повышения иммуногенности малоиммуногенных антигенов,
разработанная Р.В. Петровым и P.M. Хаитовым для индукции как адаптив¬
ного, так и врожденного иммунитета, находит все большее применение и для
получения вакцин для иммунотерапии рака. Сходный прием — экспрессию
молекул специфических иммуностимуляторов на поверхности опухолевых
клеток для создания вакцин с целью индукции противоопухолевого имму¬
нитета предлагают R. Shashidharamurthy и соавт. (2012). Полностью синте¬
тическое химерное соединение, индуцирующее у мышей иммунный ответ,
получили Abdel-Aal Abu-Baker М. и соавт. (2012). Авторы изготовили кластер
молекул опухолеассоциированного углеводного антигена Тп, ковалентно при¬
крепленного к эпитопам распознаваемых Т-лимфоцитами пептидов на базе
полиовируса или яичного альбумина. Созданная структура содержит встроен¬
ный синтетический адъювант, состоящий из двух липоаминокислот с 16 ато¬
мами углерода, распознаваемый То11-подобными рецепторами. Такая струк¬
тура обеспечивала иммунное реагирование животных на использованные
антигены без дополнительных адъювантов, белков-носителей или липосом.Среди исследований, направленных на разработку адъювантных структур,
обеспечивающих повышение иммуногенности малоиммуногенных опухоле¬
вых антигенов, активацию реакций иммунитета и усиление противоопухоле¬
вой активности клеток, значимый интерес представляют работы по изучению
противоопухолевой активности экстрактов культивируемых древесных гри¬
бов реликтовых лесов Японии и Китая — шиитаке (Lentinus edodes), решим
(Ganoderma lucidum), мейтаке (Grifola frondosa), кордицепса (Cordyceps sinensis),
ориолуса многоцветного (Coriolus versicolor) и др. Оказалось, что экстрак-
ты высших базидиальных грибов обладают высокой противоопухолевой
активностью, опосредованной через их иммуности^лирующую активность.
Противоопухолевая активность полисахарида LEM (Lentman edodes mycelium
extact или р-1,6-1,3-0-глюкана), выделенного из экстракта грибов шиитаке,
определяется его способностью активировать выработку ИЛ-1 и ФНО-а,
стимулировать функциональную активность макрофагов, NK-клеток и ЦТЛ.
Другой полисахарид, KS-2, выделенный из экстракта грибов шиитаке, также
проявляет высокую иммуностимулирующую и противоопухолевую актив¬
ность. Вирусоподобные частицы VLP (Virus-like particles) — VLP-S и VLP-F,
выделенные из экстракта шиитаке, обладают противовирусной активностью
и способностью интенсифицировать выработку интерферонов а и р. Показано,
что лечебное иммуностимулирующее, противоопухолевое, противоинфекци-
онное и антиаллергенное действие полисахаридов лентинана (P-D-глюканы)
реализуется через их взаимодействие со специфическими рецепторами
на клетках врожденного иммунитета (Шамцян М.М., Воробейчиков Е.В.,
Конусова В.Г. и др., 2012).Высокую иммуностимулирующую и противоопухолевую активность про¬
являют соединения, выделенные из грибов мейтаке (Р-глюканы) и рейши —
D-глюкан, терпеноиды, Р-глюкан (GL-I-2a-b). H.-Y. Hsu и соавт. (2008)
получили рекомбинантный белок Reishi или Ling Zhi-8 (LZ-8), который обла¬
дает сильным митогенным действием на лимфоциты человека и индуцирует
экспрессию гена ИЛ-2 через зависимые от протеинкиназы сигнальные пути
в человеческих Т-клетках.Выделенные из мицелия грибов кориолус многоцветный комплексы поли¬
сахарид—белок (PSK и PSP) применяются для стимуляции системы иммуни¬
тета при иммунотерапии рака.Важнейшей способностью экстрактов древесных грибов, в частности гриба
шиитаке, является их способность эффективно стимулировать продукцию
цитотоксических белков (перфоринов, гранзимов, грунулизинов), через кото¬
рые опосредуется противоопухолевая активность эффекторов врожденного
и адаптивного иммунитета (ЦТЛ, NK, NKT, уб-лимфоцитов, К-клеток).ПРОТИВООПУХОЛЕВЫЕ ВАКЦИНЫВажное место в разработке систем противоопухолевой защиты занимает
конструирование противоопухолевых вакцин.Одна из ранних разработок противоопухолевых вакцин включала адоп¬
тивные переносы активированных in vitro Т-лимфоцитов с цитотоксической
активностью, дендритных клеток, нагруженных опухолевыми антигенами, или
лимфоцитов, инфильтрующих опухоль (TIL — tumor-reactive tumor-infiltrating
lymphocyte) в комбинации с ИЛ-2 (Wang R.-F., Rosenberg S.A., 1999). С этой же
целью получили развитие приемы адоптивного переноса лимфоидных клеток,
активированных in vitro цитокинами, например ИЛ-2 (ЛАК — лимфокин-
активированные клетки), только или в смеси с ИЛ-2 (Rosenberg S.A., 1986).Создание противоопухолевых вакцин на базе врожденного иммунитета
привлекает внимание многих исследователей. Конструируемые дендрит¬
ные вакцины разрабатываются на основе дендритных клеток, нагруженных
опухолеассоциированными антигенами в виде мРНК опухолей, лизатов
или апоптотических телец, пептидов или опухолевых белков, в том числе
ОКСФОРДПеревод с англ
mm^L'uOpa НАшя
Sss$К,ill
к>якчЖХЧS?®*ke<Jа 8-г, Ч.Ч’ Чо^уч,р%®а,%Sffs^4ЮШ;ныйкомплею®и системыюв, в частностишровать продукцию
чвшюв), через кого-
аюров врожденного
гов, К-клеток).[ защиты занимаети включала адоп-
цитотоксической
# антигенами, или
е tumor-infiltratini
1999). С этой же
ротных клеток,'■ — шшфокин-
ISA, 1986).« иммунитета
Цге дендрит-
нагрухенных
пей, лизатов
I том чяслеSн£нра^ра/тия IWW®* Моноклональные антитела и их терапевтическая активность... 643-ь1огИРоваННЬ1Х с клетками опухоли. Экспериментальные разработ-
* <p«THblx вакцин Демонстрируют положительный противоопухоле-
Сеет (Лукашина М.И., Смирнова А.В., Алиев В.А. и др., 2008). Так,
eblrnosernanS и соавт- (2010) регистрировали увеличение численности спе-
К ^ских Т-лимфоцитов в 2,5 раза после вакцинации больных в конечной
0^. эцдометрия рака дендритными клетками, нагруженными мРНК гена 1^Вильямса.Особенности создания таких вакцин заключаются в необходимости обра-
дендритных клеток антигенами опухоли одновременно с применением
Окулярных структур, индуцирующих их созревание. Это связано с тем, что
^пелые дендритные клетки обладают повышенной способностью поглощать
сегментировать антиген, удерживать его до представления лимфоидным
еткам, однако в существенно меньшей степени они могут представлять
^екулы фрагментированного антигена лимфоцитам. К тому же незрелые
доритные клетки могут участвовать в индукции толерантного состояния
внтигенам опухоли. Поскольку зрелые дендритные клетки характеризуются
альтернативной способностью — хорошо представляют антиген лимфоцитам,
но гораздо хуже его фагоцитируют и фрагментируют, — ведутся работы по
созданию дендритных вакцин и на базе их зрелых форм. W.J. Lesterhuis и соавт.
(2011) 27 больных метастазирующей меланомой вакцинировали противоопу¬
холевой вакциной, сконструированной на базе зрелых дендритных клеток,
нагруженных белковым антигеном {Keyhole limpet hemocyanin — гемоцианин
фиссурелли), соединенным с тирозинкиназным пептидом и модифициро¬
ванными или немодифицированными формами пептида gplOO опухолевых
клеток. У 2 больных (по одному из групп с разными формами пептида gplOO)
длительность наилучшего клинического ответа составляла 8 лет. Выделенные
из опухолевых клеток экзосомы (фрагменты дендритных клеток) также про¬
являют способность вызывать развитие специфического иммунного ответа
против раковых клеток (Коростелев С.А., 2003).Способность белков теплового шока существенно усиливать иммуноген-
ность связанных с ними пептидов индуцировала разработку противоопу¬
холевых вакцин на их основе с целью иммунотерапии рака (Никитин К.Д.,
Барышников А.Ю., 2007).ДНК-вакцины характеризуются простотой и своеобразной пластичностью.
Они конструируются с использованием бактериальной плазмиды, нехро¬
мосомной генетической структуры, содержащей круговую двуспиральную
молекулу ДНК, репликация которой независима от бактериальных хромо¬
сом. Плазмида включает встроенный целевой ген, кодирующий опухолевые
антигены и необходимые регуляторные структуры, обеспечивающие его
экспрессию. Особенностью ДНК-вакцин является то, что они содержат
последовательность иммуностимулирующих молекул CpG бактериальной
ДНК, способных активировать врожденный иммунитет различными путями,
включая рецептор TLR9 (Spies S., Hochrein Н., Vabulas М. et al., 2003). Система
доставки генетической последовательности, кодирующей опухолевый анти¬
ген, может включать также липосомы, белки тревоги (алармины), в частно¬
сти белки теплового шока, способные активировать реакции врожденного
иммунитета, плазмиды, полимерные наночастицы, бактериальный, вирусный
вектор и др.
церамидом.644				 Глава 41	|Сконструированные на базе того или иного вектора ДНК-вакцины могут
быть введены в различные ткани, способные воспринять передаваемую
информацию — кожу, слизистые оболочки, мышцы и др. По образному
выражению F.K. Stevenson и соавт. (2007), ДНК-вакцина является кодиру.
ющей информацию кассетой для ее введения в трансфецируемые клетки
F.K. Stevenson и соавт. полагают, что на этой основе может быть сконструиро¬
вана поликомпонентная ДНК-вакцина для индукции иммунного ответа. По	0
мнению авторов, ДНК-вакцина может быть построена на плазмидной основе
и включать лидерную последовательность, соединенную с молекулярной $
формой антигена (вызывает образование антител и клеток фенотипов CD4
и CD8), и микробную последовательность (активирует Т-хелперы из большого 1 Аимеющегося репертуара и нарушает толерантность), соединенные с лвдерной | Апоследовательностью и дополнительными иммуностимулирующими генами
(активируют образование цитокинов, хемокинов, модулируют фрагментацию ! (и
и представление антигенов, активируют врожденный иммунитет). Последние,
в свою очередь, соединены с CpG-олигонуклеотидами, активирующими
врожденный иммунитет.Ведутся исследования по разработке вакцин на основе синтетических j
углеводов. Одним из опухолеассоциированных антигенов, экспрессия кото¬
рых существенно возрастает на опухолевых клетках, являются ганглиозиды
сиалосодержащих гликосфинголипидов. Ганглиозидные вакцины рассматри¬
вались как высокоэффективные. Например, ганглиозид GD2 (Ganglioside D2)
был использован P.O. Livingston и соавт. (1987) для изготовления очищенной
вакцины против злокачественной опухали кожи — меланомы (Учайкин В.Ф.,Шамшева О.В., 2001). Р.Н. Степаненко и соавт. (2009), Е.А. Хатунцева j меС
и соавт. (2009) в Институте иммунологии ФМБА России для иммунотерапии { п®
меланомы применили другой ганглиозид — GM3, низкоиммуногенный, экс- ! и»
прессируемый в повышенных количествах на клетках мышей и человека. { че1
Олигосахаридные цепи природного ганглиозида GM3 или углеводные цепи I с t
аналога углеводного фрагмента этого ганглиозида, синтезированного авто- | по
рами, ковалентно соединяли с высокоиммуногенным белком — гемоциа- I Че
нином фиссурелли (Keyhole limpet hemocyaniri) и полученной нановакциной i вв
вакцинировали мышей линии C57BL/6. У животных регистрировали выра- I об
женную реакцию против ганглиозида GM3 — продукцию антител разных J щ
изотипов (IgM, IgG, IgGl, IgG3), иммунологическую память, распознавание
ганглиозида GM3 на поверхности клеток меланомы В-16 с образованием I гс
цитотоксических Т-лимфоцитов к клеткам меланомы В16, к углеводным , г\
цепям и гемоцианину. Авторским коллективом получена также эксперимен¬
тальная онковакцина на основе конъюгатов онкоспецифических углеводных	м
антигенов N-ацетил- и N-гликолилнейраминидазы с белками-носителями „
(Степаненко Р.Н., Власенко Р.Я., Цветков Ю.Е. и др., Нифшгав
Хатунцева Е.А., Цветков Ю.Е и др., 2011; Анисимова Н.Ю., Власенко Р.Я.,Киселевский М.В. и др., 2012).	иыгпеннпстиМ. Kucosaki и соавт. (2°П)^“Т-лимфоцитов с активностью естеств	головы и шеи, вакцинирован-вырабатывающих ИФН-Y, У б°ЛЬ^тками, обработанными а-галактозил-ных антигенпредставляюшими кл	’
КЖ8 §>ч №■вв'Pycrx.v. Фе|§|
,х. ■ ШЁЧ?^Хе%п,Ч*>1^s1410сти«уЯ|
м°ДУлирСЯЯИ'®*Ч%1ед,>н5к|Ним* РНЦ■ИНа ОСНове 01W
ПИГеН0В' |fcf!>»
их, являются ган^Л'^еваюины **4НШЙЙ;я изготовления очищен^меланомы (Учайющ в <ь
т. (2009), Е.А. Хатунцева
'оссии для иммунотерапии
тазкоиммуногенный, экс-
пках мышей и человека.
М3 или углеводные цепи
синтезированного авто-
ым белком — гемоциа-
пученной нановашной
х регистрировали выра-
гукцию антител разных
память, распознавание
; В-16 с образованием
ы В16, к углеводным
на также эксперимен-
фических углеводныхбелками-носителями109; Нифантьев Н.Э..
[.К)., Власенко Р.Я..ение численности
;р0в (ЕК) и клеток.-и вакцинирован-Ц о-пяя»3"'(Г,рал»«Р^Моноклональные антитела и их терапевтическая активность.645отмечалось, антиидиотипические конструкции, индуцирующие
еспеииФический иммунитет, в частности у больных В-клеточными
оПУ. _.,оин, являются одним из разрабатываемых вариантов противоопухоле-,1Н киин- Идиотипы характеризуют антигенную специфичность индивиду-
молекулы антител, локализуются в их антигенраспознающей области
^1ьН „^дьные области легких и тяжелых цепей иммуноглобулиновой моле-
так же как в антигенраспознающей области рецепторного аппарата Т-
В лимфоцитов. Поскольку молекула антигена индуцирует образование
И ител экспрессирующих идиотипическую специфичность, то антиидиоти-
**!Геские антитела конформационно воспроизводят антигенную детерминан-
П днтиидиотипические вакцины (т.е. вакцины, содержащие антитела про-
антител к опухолевым антигенам), формируя специфический иммунный
твет на опухолевые антигены, в то же время активируют иммунный ответ
°аэти антигены (McCarthy Н., Ottensmeier С.Н., Hamblin T.J. et al., 2003).
Использование ДНК-вакцин с применением опухолевых идиотипических
молекул, конъюгированных с белковым носителем, например с гемоциани¬
ном фиссурелли (Keyhole limpet hemocyanin), существенно усиливает эффек¬
тивность таких конструкций.Оригинальный, защищенный патентом прием послеоперационной имму¬
нотерапии больными со злокачественными заболеваниями разработали
В.И. Новиков и соавт. (1989) в Институте иммунологии ФМБА России. Для
вакцинации больных авторы использовали природный комплекс АИМ (ауто¬
логичный иммуномодулятор), состоящий из 3 компонентов: детерминант
антигенов опухоли, молекул IgG и антигенов главного комплекса гистосов¬
местимости класса II — HLA-DR. Этот комплекс появляется в крови вскоре
после попадания в организм опухолевого антигена и циркулирует в ней в тече¬
ние 12-18 ч. Через 20 ч комплекс в крови не обнаруживается. Для его полу¬
чения лейкоциты крови опухолевого больного кратковременно инкубировали
с тяжелооблученным (10 000 рад) фрагментом его же опухоли, полученным
после ее радикального удаления, и выделяли надосадок, обогащенный АИМ.
Через 3-5 сут после хирургической операции аутологичный надосадок дробно
вводили подкожно больному по ходу лимфатических сосудов, фактически
обкалывая операционную рану. Применение АИМ обеспечивало предохране¬
ние больного от вторичного роста опухоли и ее метастазирования.Метод успешно апробирован авторами при III—IV стадиях злокачественно¬
го роста опухоли в челюстно-лицевой области (саркома нижней челюсти, рак
губы, мукоэпидермальные опухоли слюнных желез, злокачественные опухоли
околоушных слюнных желез, эпителиомы верхней и нижней губы, эпителио-
мы поднижнечелюстных слюнных желез), при III—IV стадиях злокачествен¬
ного роста опухолей желудочно-кишечного тракта, при I—IV стадиях роста
злокачественной миеломы, у больных раком яичников III—IV стадий, раком
легких, раком мочевого пузыря, семиномами.Семилетняя выживаемость раковых больных после удаления опухолей
челюстно-лицевой области и послеоперационной терапии с помощью АИМ
составила:•	саркома нижней челюсти — 50%;•	эпителиома подчелюстных слюнных желез —•	эпителиома верхней и нижней губы — 100%;
•	злокачественные опухоли околоушных слюнных желез 100%,•	мукоэпидермальная опухоль слюнных желез — 100%;•	рак губы — 100%.Следует отметить, что эффективность иммунотерапии рака с помощью
АИМ, помимо ранее указанных иммуногенетических закономерностей, опре¬
деляется типом опухоли и ее локализацией, степенью злокачественного роста
в данном сочетании генотип—опухоль. Важным фактором, определяющим
эффективность разработанного приема, является продолжительность после¬
операционного периода наблюдения.Примеры продолжительности послеоперационного наблюдения после
иммунотерапии препаратом АИМ показаны в табл. 41-2. Приведены резуль¬
таты обследования 71 больного со злокачественными меланомами различ¬
ной локализации I—II стадий и 8 больных с III—IV стадиями заболева¬
ния. Ни у одного из 71 больного с I—II стадиями заболевания в течение
всего срока наблюдения (5 лет) не регистрировали рецидивов болезни.
Из 79 наблюдаемых пациентов лишь у 3 больных (III—IV стадия болез¬
ни) отметили несовместимую с жизнью генерализацию опухолевого роста
(Новиков В.И., Карандашов В.И., Сидорович И.Г., 2002).Таблица 41-2Эффективность иммунотерапии больных злокачественными меланомами стадий I-IV
с помощью аутологичного иммуномодулятора в послеоперационном периодеВремянаблюдения,годыКоличество больных1-11 стадииIII-IV стадииУстойчиваяремиссияУстойчиваяремиссияГенерализация опухолевого
процесса с летальным исходом12212222131022411	56——Важным обоснованием создания профилактической вакцины против рака
шейки матки человека, индуцируемого вирусом папилломы, как отмечают
Р.В. Петров и P.M. Хаитов (2011), служит выявление из более чем 100 извест¬
ных вирусов папилломы человека ряда вирусов онкогенного риска. Из них
наиболее распространенными оказались вирусы типов 16, 18 (высокий онко-
генный риск) и 6, 9 (невысокий онкогенный риск).Применение генноинженерных методов позволило получить наиболее
иммуногенные белки вируса папилломы онкогенных рисков и использовать
системы самосборки превращения таких белков в вирусоподобные частицы
VLP, индуцирующие формирование специфического иммунитета. В меди¬
цинской практике нашли применение две сконструированные вакцины —
вакцина против вируса папилломы человека (Гардасил*) (MSD) и вакцина
против вируса папилломы человека (Церварикс*) (GSK). Троекратное вну¬
тримышечное (в дельтовидную мышцу или переднелатеральную область
бедра) назначение вакцины против вируса папилломы человека (Гардасил*)(к вирусу папилломы человека типов 6, 11, 16 и 18) предупреждает разви-_
тие раковых заболеваний половых органов, предраковых эпителиалым|^
<елез * ^еЛеч \
"100%;"^НотепдИрЯ 1 сКо)
*<%■ ■■ш-япроДол<п^|Рационного „а6 N.в табл. 41-2 Пп Wifo
Ственными мелан^Р^1тадиями заболевания в Лс8а-
утрировали рецидивов
больных (III—IV стадия £?
нерализацию опухолевого
ч И.Г., 2002).	***Таблица П 5ественными меланомами стадии Цу
ia в послеоперационном периодегво больных		’ 'iIII-IV стадииГенерализация опухолевого
процесса с летальным исходомМоноклональные антитела и их терапевтическая активность...но*РапИИьных кондилом, индуцируемых вирусами папилломы
типов 6, И, 16 и 18. Профилактически эффективной оказалась
вакцина против вируса папилломы человека (Церварикс*)
илломы человека типов 16 и 18.
ймым вкладом в разработку проблемы иммунопрофилактики и имму-
рака шейки матки, индуцируемой папилломавирусной инфек-
конструирование противоопухолевых вакцин стали исследования
М Р Хаитова, выполненные им и соавт. в Институте иммунологии
1Чка России. Авторы (Петров Р.В., Хаитов М.Р., Андреев С.М. и др., 2008)
или рекомбинантные антигены типов 16 и 18 вируса папилломы чело-
п0'1^определили, выделили и охарактеризовали консервативные иммуно-
^нантные эпитопы основного капсидного белка L1 и наиболее важного
30 Н0ГО белка Е7. На этой основе синтезировали пептиды, имитирующие
°Н (унодоминантные эпитопы выделенных белков. Выделенные пептиды
сочетании с адъювантами [азоксимера бромид (Полиоксидоний*), мура-
^лдипептид, гемоцианин фиссурелли] индуцировали у мышей образование
аНтигенспецифических Т-лимфоцитов и выработку специфических антител.
Получение синтетических пептидов иммунодоминантных эпитопов онкоген-
ных белков Е7 и L1 рекомбинантных антигенов вируса папилломы человека
типов 16 и 18, встроенных в иммуностимулирующие адъюванты, представля¬
ют собой перспективную основу для ведущегося конструирования комбини¬
рованной вакцины против вируса папилломы человека.Несмотря на широкие исследования научного сообщества в области вакци¬
нотерапии спонтанно возникающих и растущих опухолей, прорывы и значи¬
тельные достижения в этой области отсутствуют. Это является одним из суще¬
ственных движущих мотивов в разработке проблемы нормализации функций
системы иммунитета, регистрируемых при формировании раковой опухоли,
и активации иммунитета с целью эрадикации возникшего новообразования.тической вакцины против рака
ом папилломы, как отмечают
пение из более чем 100 извест-
'B онкогенного риска. Из них
I типов 16, 18 (высокий онко-
ж).>зволило получить наиболее
нных рисков и использоватьI в вирусоподобные частицы
ского иммунитета. В меди-
струированные вакцины —
рдасил*) (MSD) и вакцина
) (GSK). Троекратное вну-
реднелатеральную область
юмы человека (Гардасил*)
18) предупреждает
шраковых эпителиаль!
ИММУНОТЕРАПИЯ РАКА. ЦИТОКИНЫ
И МОЛЕКУЛЯРНО-КЛЕТОЧНЫЕ ПРОТИВООПУХОЛЕВЫЕ
КОНСТРУКЦИИ. АДРЕСНАЯ ДОСТАВКА
ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВP.M. Хаитов, В. М. МанъкоНа всем протяжении разработки проблемы защиты организма от опухоле¬
вой агрессии задача применения цитокинов при иммунотерапии рака была
одной из приоритетных. Цитокины — растворимые продукты (полипептиды
или низкомолекулярные белки) преимущественно активированных клеток
системы иммунитета, не имеют антигенной специфичности, действуют на
клетки-мишени в чрезвычайно малых концентрациях — фемтомолярных
(10-15 М), могут экспрессироваться на клеточной мембране или находиться
во внеклеточном матриксе, не депонируются и продуцируются «по запро¬
су». Одна из важнейших областей действия цитокинов — противоопухолевая
активность. Опосредуя регуляторные (стимулирующие или супрессирующие)
и эффекторные функции клеток и обладая сигнальной активностью, цито¬
кины обеспечивают связь между врожденным и адаптивным иммунитетом,
а также между иммунитетом и другими организменными системами — кро¬
ветворной, эндокринной, нервной, формируют цитокиновую сеть, направ¬
ленную на сохранение и поддержание генетического гомеостаза. Цитокины
влияют практически на все органы и системы, участвующие в регуляции гене¬
тического гомеостаза.ЦИТОКИНЫ В ИММУНОТЕРАПИИ РАКАИНГАРОН И ГИБРИДНЫЙ БЕЛОК TNF-T (РЕФНОТ)Усиление противоопухолевой активности химиотерапевтических назначе¬
ний под влиянием цитокиновой иммунотерапии наблюдали многие авторы.
Включение в химиопрепараты небольших доз отечественного рекомбинант¬
ного ФНО-а (Альнорин^) значительно усиливало противоопухолевое дей¬
ствие ряда лекарственных средств — цитотоксическую и их апоптотичес кую
эффективность (Бигвава Х.А., Заботина Т.Н., Борунова А.А. и др., 2012).
СЛ. Гуторов (2009) показал, что применение Альнорина* при диссеминиро¬
ванной меланоме кожи в сочетании с химиопрепаратами (ACNU, дакарбази-
ном и цисплатином) снижало частоту развития гемопоэтической токсичности
и улучшало выживаемость больных. Аналогичное усиление цитотоксической/А|0"> о*|""'пОУ6'Л'>уб<ск-Л(ЛуиДО00I <$«'°вани1чноипрi “Ж-2006: нТован (2<российской ФеД.! ванными плазм^производствуj тику. Был лице
' (Альфарои*) (^| проявлял прот
I альфа-2Ь (Алы
ван СЛ. Гуто!
человека.Установле
опухолевом i
инфекций. Г
интерферон;
неоплазм, а
карциномы
железы, рак
Особенно з
1 комбини
воздействи|
скоклеточ!
*** Диссе]
РУбицина,
пооа£иС>£>Чл|НМР^.nn^eS^N®йов 1 §| ^■I‘КИНОвТ!!У%С* В*1»*!рщие^о><5
В ■МИД^“П'ИВНЫи	«Оо.S c»Crnwo‘'чтокиновую rnTZ*>гого«^ци,2;вующие в регуляции №И РАКА>ЕФН0Т)апевтических назначе-
одали многие авторы,
енного рекомбинт-,Тивоопухолев°е деи-"VTZTSАС7’ксичнос тйрака. Цитокины и молекулярно-клеточные противоопухолевые.649ической активности химиопрепаратов против клеток меланомы
;Т°Т • vitro, при их комбинированном использовании с рекомби-Ш110 фНО-о (Славина Е.Г., Бигвава Х.А., Заботина Т.Н. и др., 2009).нт и соавт. (Eggermont A.M., Schraffordt Koops H., Klausner J.M.
А-^’^оТП установили, что изолированная перфузия ФНО-а в сочетании
et пепаратами оказывала положительное влияние на рост нерезекта-ВшвВЯ	« I •№ иным ряда авторов, синергическое действие in vitro на опухолевые
По Я иЧНцка оказывал рекомбинантный ФНО-а в комбинации с циспла-
доксорубицином. Синергическое цитотоксическое действие на кле-
Tii4°Nl ии раКа молочной железы отмечено при комбинировании фактора
т°чИЬ1е опухоли с ИФН-у и тамоксифеном или при комбинированном дей-
йе1СРо: ф^о-а и ИФН-у на клеточные линии рака простаты. Синергическую
кСическую активность комбинированного применения ФНО и раз-
■1 противоопухолевых лекарственных средств наблюдали Н. Ватанабе
лИЧ” (Watanabe N., Niitsu Y., Yamauchi N. et al., 1988).110Высокая эффективность интерферонов, особенно ИФН-у, в индукции
ляции иммунного ответа и поддержании иммуногенетического гомео-
Й да индуцировала разработку новых форм интерферонов, проведение актов¬
ых исследований их противоопухолевой и иммуномодулирующей активно¬
го включая использование цитокинов в комбинации с иммунодепрессанта¬
ми различной природы.В 2002-2006 гг. в НПП «Фармаклон» впервые был синтезирован (2002),
запатентован (2002) и зарегистрирован в реестре изобретений и открытий
Российской Федерации (2003) лекарственный препарат интерферона гамма
(Ингарон*) на базе рекомбинантного ИФН-у, синтезируемого бактериями
Е. coli, трансфецированными генами человеческого ИФН-у и трансформиро¬
ванными плазмидой. В 2006 г. интерферон гамма (Ингарон4) был разрешен
к производству и к медицинскому применению и введен в медицинскую прак¬
тику. Был лицензирован также лекарственный препарат интерферон альфа-2Ь
(Альфарон*) (ИФН-а2Ь). Этот препарат, как и интерферон гамма (Ингарон*),
проявлял противоопухолевую активность. Лечебный эффект интерферона
альфа-2Ъ (Альфарона4) в сочетании с фторпиримидинами был зарегистриро¬
ван C.J1. Гуторовым (2009) при терапии диссеминированной меланомы кожи
человека.Установлена значимая роль интерферона гамма (Ингарона*) в противо¬
опухолевом иммунитете и защите организма от бактериальных и вирусных
инфекций. При злокачественных заболеваниях клиническая эффективность
интерферона гамма (Ингарона4) показана при терапии гемопоэтических
неоплазм, злокачественной мезотелиомы, злокачественного остеопетроза,
карциномы легких, карциномы почек, меланом, рака легких, рака молочной
железы, рака мочевого пузыря, рака яичников, хронического гранулематоза.
Особенно эффективным было включение интерферона гамма (Ингарона*)
в комбинированную терапию рака с применением химиотерапевтических
воздействий — при его включении в противоопухолевую химиотерапию пло¬
скоклеточного рака шейки матки с применением цисплатина и паклитаксела
или диссеминированного рака молочной железы с использованием доксо-
ицина, циклофосфамида и фторурацила, при включении интерферона
650Глава 42Ггамма (Ингарона4) в комбинированную химиотерапию рака с применением
ломустина, дакарбязина и цисплатина (М.Е. Абрамов и соавт., 2009). Сходную
эффективность применения интерферона гамма (Ингарона ) в сочетании
с ломустином, дакарбазином и цисплатином при лечении больных диссе¬
минированной меланомой кожи отметил C.JI. Гуторов (2009). Исследована
эффективность интерферона гамма (Ингарона*) при его использовании
всочетаниисхимиотерапией(ПлатинскийЛ.В., Брюзгин В.В., Подистов Ю.И.
и др., 2008) при лечении рака головы и шеи, желудка, шейки матки (пакли-
таксел, цисплатин, фторурацил), тела матки (паклитаксел, цисплатин, док-
сору бицин), молочной железы [паклитаксел, фторурацил, циклофосфамид
(Циклофосфан4), доксорубицин|. Больным с саркомами мягких тканей
и матки назначали комбинации с включением паклитаксела и гемцитабина.Наглядными результатами иммуномодулирующей эффективности интер¬
ферона гамма (Ингарона4) являются показатели лечения больной раком
шейки матки с полным клиническим эффектом, индуцированным приме¬
нением цитокина. В периферической крови больной наблюдали процентное
увеличение количества лимфоцитов фенотипов CD3, CD4, CD38, CD95,
повышение цитотоксической активности NK-клеток (фенотип CD 16) при их
численности, практически не менявшейся в процессе лечения (Кадагидзе З.Г.,
Славина Е.Г., Абрамов М.Е. и др., 2013).При терапии злокачественных опухолей головы и шеи применение интер¬
ферона гамма (Ингарона*) было наиболее эффективным: при лечении рака
гортани и рака ротоглотки — полный + частичный эффект регистрировался
в 80 и в 82% случаев соответственно по сравнению с 63 и 71% при терапев¬
тическом воздействии только химиотерапии. Однако в случае лечения рака
языка и носоглотки эффективность применения только химиотерапии была
такой же, как и при химиотерапии с интерферона гамма (Ингарона4) или
даже несколько большей — 78 и 73% соответственно. При анализе результатов
лечения рака головы и шеи следует иметь в виду специфические особенности
состояния больных — недостаточность питания у многих больных, трудность
приема лекарственных средств через рот, опасность появления рвотных реак¬
ций, возможность появления кровотечений. Отмечено, что эффективность
применения интерферона гамма (Ингарона4) примерно в 1,5 раза выше при
неудовлетворительном состоянии пациентов.Комбинированная иммуно- и химиотерапия была более эффективной по
сравнению с только химиотерапией и при лечении рака молочной железы
и рака шейки матки.Отмечается, что у больных с неоперабельными формами рака желудка
применение химиотерапии приводит к регрессии опухоли у 20—45% боль¬
ных, продолжительность жизни успешно леченных пациентов составляет
10—12 мес. Л.В. Платинский и соавт. (2008) включили интерферон гамма
(Ингарон4) в лечение химиотерапевтическими средствами (паклитаксел,
цисплатин, фторурацил) ряда больных с неоперабельными формами рака
желудка, с первичной опухолью и метастазами, с метастазами в печень,
лимфатические узлы, яичники или в легкие. В целом сочетанная иммуно-
и химиотерапия была более эффективной по сравнению с только химио¬
терапией — зарегистрирован частичный эффект лечения в 68 и в 63% слу¬
чаев, продолжительность ремиссии составила 15 и 12 мес соответственно.г>в’;-'Ж* *3
ЛмУ10|ЖЛ',ем ****
^яУЛУ4**ЛЗ паиие1дИМфОШИокпра.
ЕдМДнак
Плати
;Цягарон4) в с<
[паклитаксел, с
: далеко заше;
иейся опухоль
фапяеские уз!
пнематин, фп
оииин). У 6oj
.Ингарона4) в
it у 75% бол
кость ремисс
отечен у 2
13 больных
(Ингарона4)
шичивалс
рона гамма
пение реги
Считает
рона гамме
кой актив!
гамма (Ин
шуните
тивность
(Ингарон
также пот
иапопто)
Поми
(Ингаро!
ней оргг
texК11ВirCV\I vSsИВЯ( цЯ|ь^Экп, ’ Ujpjj ’ ^Qjji, ЧЛ
■ ^Ита.Г^и ЛЛ-i1 *едМач'■SSsSУЯИИК
!>*,,п°в CD_?c^S_ (фенотип rnt: %
e лечения (KaРоцессе»ным:прилеЧении5эффект решетрировалсяВ ня>ИВ ИНВч■ч
157%•ловы и шеи применениеИ^КТЯВНЫМ' mu |gMичныйнению с 63 и пуь при
Однако в случае леченияН
шя только химиотерапии была
Ьерона гамма (Ингарона*) ад
зенно. При анализе результатов
iy специфические особенное™
я у многих больных, трудность
ость появления рвотных реак-
)тмечено, что эффективность
римерно в 1,5 раза выше прибыла более эффективной по
нии рака молочной железыми формами рака желудка
i опухоли у 20-45% боль-
шх пациентов составляет
ючили интерферон гамма
•редствами (паклитаксел,
уельными формами рака
: метастазами в печень,
юм сочетанная иммуно-
книю с только химио-
ения в 68 и в 62% слу-
12 мес соответственно.йI s F£1 * Ии1 IК 11■■■■■■■■■■■1 ? ш5Иуврапия рака. Цитокины и молекулярно-клеточные противоопухолевые...6510м наибольшая эффективность лечения зарегистрирована у больных
ПРИ стазами в периферические лимфатические узлы (14из 19больных; 73,7%)
с^^стазами в яичники (13 из 18 больных; 72,2%). В меньшей степени
Ис ю подверглись другие группы больных — при метастазах в печень
^больных из 21; 52,3%) и больные с первичной опухолью и метастазами
(1* 3 J3 больных; 45,5%). Продолжительность эффекта равнялась 2—9 мес.^ Положительным и эффектами включения интерферона гамма (Ингарона*)
оводимую химиотерапию являются также снижение частоты тромбоци-8 ении I	II степени на 4—30% (в среднем на 22%), снижение в 1,5—2 разаТ°болеваний вирусными инфекциями, большая эффективность цитокина
^ослабленных больных. Важным наблюдением является также то, что под
•' ияНИем интерферона гамма (Ингарона*) у 48% больных восстанавлива-
или улучшались показатели иммунного статуса, в частности лимфоци-
фенотипов CD3, CD4, CD16, цитотоксическая активность NK-клеток,
ть1|0_43 пациентов нормализовался иммунорегуляторный индекс (соотно¬
шение лимфоцитов фенотипов CD4/CD8). Применение интерферона гамма
(Ингарона*) оказывало положительное влияние на развитие астенического
синдрома, практически не влияло на частоту возникновения токсических
оеакций, однако у 12,4% больных индуцировало побочные явления.д.В. Платинский и соавт. (2010) использовали интерферон гамма
(Ингарон*) в сочетании с химиотерапией при лечении рака молочной железы
[паклитаксел, фторурацил, циклофосфамид (Циклофосфан*), доксорубицин]
с далеко зашедшей стадией заболевания с обширной, зачастую изъязвляю¬
щейся опухолью и множественными метастазами в различные органы (лим¬
фатические узлы, легкие, печень, кости, головной мозг), шейки (паклитаксел,
цисплатин, фторурацил) или тела матки (паклитаксел, цисплатин, доксору¬
бицин). У больных раком молочной железы включение интерферона гамма
(Ингарона*) в состав химиотерапии сопровождалось объективным улучшени¬
ем у 75% больных (у 14% больных только с химиотерапией), продолжитель¬
ность ремиссии возросла на 30%. В результате химиотерапии полный эффект
отмечен у 2 больных, интерферона гамма (Ингарона4) и химиотерапии —
у 3 больных. У больных раком тела матки назначение интерферона гамма
(Ингарона*) не повышало эффективность лечения, но несколько (на 3 нед)
увеличивало продолжительность ремиссии. В целом использование интерфе¬
рона гамма (Ингарона*) у больных раком шейки и тела матки показало улуч¬
шение регистрируемых показателей на 14—17% (в среднем на 15%).Считается, что повышенное действие сочетанного применения интерфе¬
рона гамма (Ингарона*) и химиотерапии обусловлено антипролифератив-
ной активностью комплекса, иммуномодулирующим эффектом интерферона
гамма (Ингарона*) и его прямым активирующим влиянием на клетки системы
иммунитета. C.JI. Гуторов (2009) экспериментально доказал, что эффек¬
тивность сочетанного с химиотерапией применения интерферона гамма
(Ингарона*), Альнорина*0 и интерферона альфа-2Ь (Альфарона*) обусловлена
также повышением чувствительности опухолевых клеток к цитотоксическому
и апоптотическому действию лекарственных средств.Помимо противоопухолевого действия, применение интерферона гамма
(Ингарона*) показано при ряде вирусных и бактериальных инфекций, болез¬
ней органов дыхания, костно-мышечной системы и соединительной ткани.I
Поданным НПП «Фармаклон», интерферон гамма (Ингарон4) может исполь¬
зоваться в комплексной терапии простатита, при лечении хронических вирус¬
ных гепатитов В и С, генитальной герпесвируснои инфекции, инфекциях
ВИЧ/СПИД, опоясывающего лишая, туберкулеза легких, урогенитального
хламидиоза, аногенитальных бородавок (вирус папилломы человека) и для
предотвращения рецидива заболевания.Рефнот и иммунотерапия ракаВысокая противоопухолевая эффективность фактора некроза опухоли
а (ФНО-а) стала обоснованием поиска менее токсических форм цито-
кина, но при сохранении его цитотоксической активности. Это стало
возможным в результате конструирования гибридной молекулы ФНО-а
и тимозина-al, получившей титул TNF-T (Tumor necrosis factor-alpha -
Thymosin-alpha 1) или Рефнот4 (Шмелев В.А., 2010).Препарат Рефнот4 разработан НПО «Фармаклон» в 2002 г. с использо¬
ванием сконструированной плазмиды, кодирующей синтез гибридных бел¬
ков, состоящих из ФНО-а и тимозина-al — ФНО-Т, Т-ФНО и Т-ФНО-Т
(Коробко В.Г., Болодырева Е.Ф., Филипов С.А. и др., 1992; Шмелев ВА,
Бунина З.Ф., Кудрявцева Т.Ю. и др., 1995) и трансфецированной в Е. coli.
Рефнот4 запатентован и в 2009 г. зарегистрирован в качестве лекарственного
препарата для медицинского применения.Апробация Рефнота4 установила, что препарат обладает в 100 раз мень¬
шей общей токсичностью по сравнению с ФНО-а, но при этом сохраняет
противоопухолевый спектр и активность природного цитокина, усиливает
действие большинства химиопрепаратов (Брюзгин В.В., Платинский Л.В.,
2014). Рефнот4 не оказывает цитотоксического действия на нормальные
клетки, в высоких концентрациях in vitro стимулирует пролиферацию спле-
ноцитов и клеток лимфатических узлов, усиливает продукцию антител на
Т-зависимые антигены, стимулирует фагоцитоз, Т-хелперы, цитотоксические
Т-лимфоциты и естественные клетки-киллеры, усиливает на опухолевых
клетках экспрессию антигенов главного комплекса гистосовместимости клас¬
са I, индуцирует апоптоз и некроз клеток опухоли, существенно усиливает
эффективность лечения рака молочной железы химиопрепаратами, прояв¬
ляет выраженное синергическое противовирусное действие при совместном
применении с ИФН-а2 или ИФН-у, усиливая их активность в 100-1000 раз
(http://www.pharmaclon.ru/chemicals/refnot/).Для иммунотерапии локально развившегося рака молочной железы
Л. Владимирова и соавт. (Vladimirova L.Y., Podzorova N., Zlatnic E. et al.,
2014) использовали Рефнот4 — рекомбинантный гибридный белок TNF-T
в комбинации с цитостатиками РА или FAC, применяемыми в стандартном
режиме введений. Рефнот4 инъецировали локально вокруг опухали за 30 мин
до инъекции цитостатиков. Оказалось, что при назначении больным реком¬
бинантного белка TNF-T в комбинации с цитостатиками РА или FAC повы¬
шалась численность эффекторных Т-клеток, не изменялось количественное
содержание хелперных Т-клеток и предохранялись от супрессивного действия
В-лимфоциты.Применение Рефнота4 при лечении больных с рядом злокачественных
новообразований, включая диссеминированную меланому кожи, оказывало
положительное действие на течение болезни не только при испо/л#®У*Асопрово(ЛичинИнгарО'
Пр<
приме
нальн
циро!
комб
И
ется
ноге
в Bt
ПИР
KOIноче■э
„0„я пито кины и молекулярно-клеточные противоопухолевые...	653	—белка в сочетании с химиотерапией, но и при монотерапии
у лиц, исчерпавших возможность применения стандартного
р ного лечения, монотерапия Рефнотом* приводила к стабилизации
е^РсТВе: 28% случаев. При сочетании Рефнота* с химиотерапией контроль
fjje# В мечен У 54,5% больных. Оценка иммунного статуса больных пока-
жительное действие лекарственного препарата на иммунологические
# как врожденного, так и адаптивного иммунитета (Кадагидзе З.Г.,
jio^g г Абрамов М.Е. и др., 2013).Сл#на нь1^ диссеминированной меланомой кожи применение Рефнота4
У 60 стадиях заболевания в сочетании с химиотерапией (дакарбазин,
на п° цисплатин) сопровождалось повышением численности Т-клеток
#(УсТИ ’ (Т-лимфоциты), CD4 (Т-хелперы), CD8 (цитотоксические
^еН°Т(Ьопиты), а также Т-клеток, экспрессирующих антигены главного
Т-ли ^ щстосовместимости класса I (CD3,HLA-DR). Наблюдали также
К лизацию иммунорегуляторного индекса (соотношение клеток фено-
Н°Р CD4/CD8), численность лимфоцитов, экспрессирующих костимули-
рецептор (фенотип CD8+CD28+) и соотношение клеток фенотипов
rnS+CD28+/CD8+CD28_. Под влиянием иммуно- и химиотерапии снижалось
аблюдавшееся у больных повышенное содержание NK-клеток (фенотип
CD3"CD16+CD56+), но при этом существенно возрастала цитотоксическая
активность естественных клеток-киллеров (Кадагидзе З.Г., Славина Е.Г.,
Черткова А.И. и др., 2015). Нормализацию численности иммунокомпетент-
ных клеток регистрировали также у больных диссеминированной меланомой
кожи при применении Рефнота* в сочетании с химиотерапией на поздних
стадиях заболевания — клетки фенотипов CD3, CD4 (Т-хелперы); CD3, CD8
(эффекторные Т-лимфоциты); CD 16, CD56 (естественные клетки-киллеры);
CD8, CD28 (Т-лимфоциты, экспрессирующие костимулирующий рецептор).У больных наблюдали также нормализацию соотношения клеток феноти¬
пов CD8+CD28+/CD8+CD28~. Повышение численности NK-лимфоцитов
сопровождалось тенденцией к повышению их цитотоксической активности
(Личиницер М.Р., Черткова А.И., Славина Е.Г. и др., 2015).Ингарон + РефнотПротивоопухолевая эффективность вышеописанного комбинированного
применения цитокинов (ИФН-а + ИФН-7 или ФНО-а + ИФН-у), монокло¬
нальных антител или цитокинов (ИФН-7, тимозин-al) и химиотерапии инду¬
цировала испытания возможной повышенной противоопухолевой активности
комбинированного применения интерферона гамма (Ингарона*) и Рефнота*.Изучение спектра эффективности того или иного цитокина характеризу¬
ется особой актуальностью в связи с перспективностью индивидуализирован¬
ного лечения больных, особенно злокачественными заболеваниями. Имеется
в виду назначение больному индивидуализированной схемы цитокинотера-
ии, определяемой как иммуногенетическими особенностями больного, так и
°нкретным клиническим случаем болезни.Но„ следование, проведенное более чем на 300 больных с опухолями раз-
локализации: мелкоклеточный и немелкоклеточный рак легкого, злока-
Ма нные опухоли головы и шеи, рак молочной железы, желудка, шейки
Эффе ’ энД°метрия, яичников, тела матки, толстой кишки, показало большую
ивность комбинированной химиотерапии (паклитаксел, цисплатин,
654фторурацил) с включением интерферона гамма (Ингарона ) и Рефнота* по
сравнению с применением только химиотерапии или комбинации только
интерферона гамма (Ингарона*) и Рефнота* (Брюзгин В.В., Платинский Л.В.,
2014). Включение интерферона гамма (Ингарона*) и Рефнота в химиотера-
певтический процесс было наиболее эффективным. Эффективность химио¬
терапии повышалась на 11,2%. Сочетанное применение препаратов интер¬
ферона гамма (Ингарона*) и Рефнота* практически не влияло на частоту воз¬
никновения токсических реакций, снижало частоту формирования тромбоци-
топений в 2—3 раза, обеспечивало уменьшение выраженности астенического
синдрома, способствовало улучшению результатов лечения у ослабленных
больных и у пациентов с ограничением активности.В.В. Брюзгин и Л.В. Платинский (2014) полагают, что после раннего или
позднего, но обязательного прогрессирования опухолевого процесса, наступа¬
ющего после химиотерапии 2-й или 3-й линии, в скромном арсенале средств,
применяемых в онкологической практике, интерферон гамма (Ингарон4)
и Рефнот* занимают одно из ведущих мест.В оценке противоопухолевой лечебной эффективности препаратов интер¬
ферон гамма (Ингарон*) и Рефнот* примечательным является мнение боль¬
ных о проводимом лечении, полученном НИИ социологии медицины, эко¬
номики здравоохранения и медицинского страхования (2015) в результате
опроса пациентов. По мнению 89,6% больных, ранее не принимавших лечеб¬
ных препаратов, интерферон гамма (Ингарон4) и Рефнот* повышают эффек¬
тивность лечения. Этого же мнения придерживается 99,1% пациентов, ранее
принимавших другие препараты. Положительное мнение больных об эффек¬
тивности препаратов интерферон гамма (Ингарон*) и Рефнот4 возрастало по
мере увеличения продолжительности лечения. Так, эффективность лечения
отметили 64,3% респондентов после приема препаратов в течение менее 1 мес,
85,3% — после лечения в течение 1,5 мес, 89,7% — в течение 6 мес—1 года,
97,4% — после лечения в течение более 1 года. Изменение качества жизни
в лучшую сторону отмечают 77,2 и 91,7% больных, ранее не принимавших
и принимавших другие препараты соответственно. Среди функциональных
критериев качества жизни 13,5% респондентов отмечают повышение соци¬
альной и эмоциональной активности, 18,9% — повышение физической актив¬
ности, 20,5% — повышение работоспособности, 27% — улучшение общего
самочувствия, 48,6% — улучшение симптоматики. В целом опрошенные
лица полагают, что в 9 из 10 случаев интерферон гамма (Ингарон4) и Рефнот4
повышают эффективность лечения. Для абсолютного большинства пациентов
прием интерферона гамма (Ингарона4) и Рефнота4 означает улучшение каче¬
ства жизни. Чаще всего побочные эффекты, обусловленные приемом препа¬
ратов интерферон гамма (Ингарон4) и Рефнот4, отсутствуют.РЕВЕРСИЯ СУПРЕССОРНОЙ АКТИВНОСТИ Т-ЛИМФОЦИТОВВ ХЕЛПЕРНУЮМногочисленные экспериментальные исследования академиков
Р.В. Петрова, P.M. Хаитова и соавт. в середине 1960-х — конце 1970-х годов,
направленные на изучение особенностей опухолевого роста, показали резкое
усиление в процессе новообразования супрессорной активности клеток, какГ/ At * 5 -ri.101
4 Г, ме-10
al-.,1>Г 201г#-/Он»1Ио#*е,сЛ>*°-1еиЛвосточнойпрОИСХОЖ!CsnE.M., Sinl
I ".-о й адаптивнс
:.;лшессоров (ТI ^ошпов фенI ц Симпсон и <
| ^ что в инду
лозь играют прс
ЬзрсССИИ имм\
I остей (Veto cells
I Локировать фут
живностью пр<
^вместимости
I ют раковой пр
| шшж-associatei
I imor-associatet
{ одеы опухоле
I Mmtovani А.,I блокирования
определяет ci
1 к активное
Одним из
шлется раз]
Щфуемой оп
стзия регуля
инструменте
тш. разраб
метками с <
Разрабат
носга лим<)
ак1ИВН0СТИоп-осредовг
Сиянием
vv>ХЧv%§1
Лс,<,чл:к,ЭТ.%чтолевоп°слеКг°пРоп%%
1а'"0й2>
Р011*)м*ч■ИВаР! (2015) .Г*'*
= нелринимавщ■Ий0“арсафнот* повышают30 лечеб-99пациентовение больных об ^1 Рефнот* возрастало и
эффективность лечения
в в течение менее 1 мес,течение 6 мес-I ад’
нение качества жизни
шее не принимавших
«ди функциональных
ют повышение сопи¬
те физической актив-
- улучшение общего
целом опрошенные
[нгарон*) и Рефнот*
шинства пациентов
•т улучшение каче-
е приемом препа-ЙФОЦИТОВакалех^08
' ,970-х Я**
.и пезК°еззаяй РЬказI# ^дегок-драпая рака. Цитокины и молекулярно-клеточные противоопухолевые.£55„вуляиииТ-, так и В-лимфоцитов. Повышенное содержание Т-клеток’' Рессорной активностью (Treg) регистрировали в периферической крови
сТрадаюших острым и хроническим лейкозом, лимфомой, множе-
#е ’й миеломой (Van den Hove L.E., Vandenberghe P., Van Gool S.W.
cl»6!1 1998), меланомой (Martinez-Escribano J.A., Hernandez-Castelles Т.,al-»IJA. et al., 2003), гепатоклеточной карциномой (Qiu Y.R., Yang C.L.,
B. et al., 2002). Супрессорные клетки идентифицируются также среди
1С‘ ЦИТ0В, инфильтрующих опухоль. R.-F. Wang (2007) свидетельствует	п.т>т ТС» VneTVT Ж Ми/Кт1П1.ТП\ЛЛТТТТ10 лтп/лпт Т-I л гг	rtMi«n«nrChenCarnpiU0.1Шп1чт0 иммунные клетки, инфильтрующие опухоль, под влиянием продук-
° секретируемых опухолевыми клетками, могут превращаться в иммунныесупрессорные клетки.Помимо индуцированных 1 -супрессорных лимфоцитов, образование
пост опухолей у человека и животных сопровождается формированием еще
!доой клеточной супрессорной субпопуляции — естественных клеток миело-
ого происхождения с выраженной супрессорной активностью (Myeloid-
ierived suppressor cells). Как отмечает Стефания Бунт и соавт. (Bunt S.K.,
Hanson Е.М., Sinha P. et al., 2007), эти клетки подавляют функции врожден-
НОго и адаптивного иммунитета, содействуют образованию индуцируемых
Т-супрессоров (Treg) и ангиогенезу новообразования, блокируют активацию
лимфоцитов фенотипов CD4 и CD8, препятствуют иммунотерапии рака.
К.Д. Симпсон и соавт. (Simpson K.D., Templeton D.J., Cross J.V., 2012) пока¬
зали, что в индукции образования Myeloid-derived suppressor cells значимую
роль играют продукты, образующие микроокружение опухолевых клеток.
Супрессии иммунного ответа, по-видимому, могут способствовать Вето-
клетки (Veto cells), утратившие под влиянием опухолевого роста способность
блокировать функции предшественников Т-лимфоцитов с цитотоксической
активностью против клеток, экспрессирующих собственные антигены гисто¬
совместимости (Rammensee H.-G., 1989). В неменьшей степени содейству¬
ют раковой прогрессии ассоциированные с опухолью дендритные клетки
(tumor-associated dendritic cells) и ассоциированные с опухолью макрофаги
(tumor-associated macrophages), дифференцирующиеся из моноцитов под вли¬
янием опухолевого микроокружения (Bingle L., Brown N.J., Lewis C.E., 2000;
Mantovani A., Allavena P., Sica A., 2007). Совершенно очевидно, что степень
блокирования супрессорной активности описанных и других клеточных форм
определяет степень нормализации функционирования иммунной системы
и ее активности в противораковой защите.Одним из подходов к нормализации иммунного ответа опухоленосителя
является разработка возможности отмены супрессорной активности, инду¬
цируемой опухолевыми клетками, или нейтрализации супрессирующего дей¬
ствия регуляторных Т-лимфоцитов (Treg). В этом отношении эффективным
инструментом выступают специально разработанные моноклональные анти-
тела’ Разрабатываемые против специфических маркеров, экспрессируемых
клетками с супрессорной активностью.Разрабатываемый прием, направленный на отмену супрессивной актив¬
ности лимфоцитов, в частности Treg, заключается в реверсии супрессивной
активности клеток в хелперную. Было установлено, что в результате нокаута,осредованного растворимой РНК (sRNA), реверсия активности Treg под
нием поли-С-нуклеотидов опосредуется через рецептор TLR8 и MyD88-1
656Глава 42сигнальный путь (Peng G., Guo Z., Kiniwa Y. et al., 2005). Зависимость изме¬
нения супрессорной активности Treg от активации натуральными лигандми
рецептора TLR8 была подтверждена с помощью молекул однонитевой РНК
(ssRNA — single-stranded ribonucleic acid) — ssRNA33 и ssRNA40, выделенных
из последовательностей вируса ВИЧ. Активация рецептора сопровождалась
полной реверсией супрессивной активности Treg. Эффект реверсии был спе¬
цифическим и отсутствовал при активации рецептора не видоспецифически¬
ми воздействиями (Heil F., Hemmi Н., Hochrein Н. et al., 2004) или при попыт¬
ке получить аналогичный эффект в результате активации рецептора TLR5
дендритных клеток или эффекторных Т-лимфоцитов лигандом жгутикового
антигена. В этом случае регистрировалось, скорее, усиление супрессорной
активности Treg, чем ее реверсия. Были зарегистрированы усиление проли¬
ферации Treg и активация секреции ИЛ-2 (Crelin N.K., Garcia R., Hadisfar 0.
et al., 2005).Показана возможность иммунотерапии рака с помощью направленного
изменения дифференцировки ассоциированных с опухолью других супрессор¬
ных клеток — супрессоров миелоидного происхождения (ТА-tumor-associated
myeloid-derived suppressor cells) с помощью гранулоцитарно-макрофагального
колониестимулирующего фактора (ГМ-КСФ) или ГМ-КСФ и ИЛ-4 в моно¬
циты и/или макрофаги (Gabrilovich D.I., Velders М.Р., Sotomayor Е.М. et al.,
2001), с помощью ГМ-КСФ и фактора некроза опухоли-а (ФНО-а) — в ден¬
дритные клетки (Li Q., Pan P.J., Gu P. et al., 2004).МОЛЕКУЛЯРНО-КЛЕТОЧНЫЕ ПРОТИВООПУХОЛЕВЫЕ
КОНСТРУКЦИИ - СУПЕРАНТИТЕЛА, BiTE И CAR РЕЦЕПТОРЫПо свидетельству Г. Посыпановой и С. Северина (Posypanova G., Severin S.,
2016), успешным достоянием клинической иммунотерапии сегодняшнего
дня, помимо терапевтических моноклональных антител типа ритуксимаб
(Мабтера*), Бексар^, Милотарг*0, стало получение пептидов ([(90)Y-DOTA(O),
Туг(З)] octreotide), перспективных для применения в противоопухолевых кон¬
струкциях.Важным достижением иммунотерапии стало также применение суперан¬
тител (Zhao Y., Russ М., Morgan С. et al., 2005) и би- и полиспецифических
структур на одной полипептидной цепи с использованием отдельных цепей
вариабельных фрагментов иммуноглобулиновой молекулы, способных рас¬
познавать антигены опухоли и одновременно, активируя Т-лимфоциты,
связывать их с опухолевыми клетками. Имеются в виду разработка химерных
антител, конструирование биспецифических антител, включая молекулы
типа BiTE (bispecific T-cell engager — биспецифический активатор/проводник
Т-клеток) (Wolf Е., Hofmeister R., Kufer P. et al., 2005), создание химерных
антигенных рецепторов CAR (chimeric antigen receptors) и др. (Long AH.,Lee D.W., MacKall C.L., 2015).Один из ранних приемов получения химерных антител с более чем одной
специфичностью предусматривал сшивание антигенраспознаюших Fab-
фрагментов двух антител разной специфичности с Fc-фрагментом нормальной
иммуноглобулиновой молекулы. С этой целью моноклональные ангагела,
специфические к двум разным антигенам, а также нормальные иммуноглобули-■ ■
шш.ВИй#1шШж.{л ц*>яГА г*6*0/% в *
ШХ Г■;^7друт°УГоИк®Щ при тан■взаймодеиl^unver активйоз. обр»
антиг‘
Ьиген 1, асс®1
\0т^тсе1ЬI разрушение ол
,-екретйруемых ai
элиминации клеп
тельной активаод
По сравненик
базе С03-Т-лим<
ддоруют onyxoj
к соавт. (2010)К ТОЛСТОЙ КИШО!гора для факто]
ных на основе
и панитумумаб
цифичных к ai
что получении
кишок с мутан
микспецифи1
Под влиян
и 1 клеток ощ
активация бс
тивный лизи
1:5 в течение
значительно
совместимое
ляют высок;Kufer P. et а’
Фического!
РазРушени|
антигена С
ЛНВНВ№11ИЯМ^<NN>хро^й!Ие ЯШВВИВиИ—IопухоС10 И! 1^ння>1Ч%ч
‘ОЦИТаРНо w'^O^^Op.и гм-ксФМаЧ>*|М.р., |£$KjS*ivr>. ь 0 чоцс.■ КННЦJ'»WК°ЛУоХ°левыеИ CAR РЕЦЕПТОРЫ™ЙГ*й'^tSS?® «гатшше»антител типа ритуксимаб
гептидов ([(90)Y-DOTa(0),
з противоопухолевых кон-же применение суперан-
ч- и полиспецифичесш
занием отдельных цепей
текулы, способных рас-
гивируя Т-лимфоииты.IV разработка химерныхВИЮ»™дар/лро«ю«1 КЛИМШшШр, создание^ -ЩУ и ДР-(Longелсба7ее1х°^'
oHaJIbHSr^;ЛИ'з. Цитокины и молекулярно-клеточные противоопухолевые...657гцьЮ ферментов (папаин, пепсин) разрезали на Fab- и Fc-фрагменты.
й^^Люагменты нормальных иммуноглобулинов с помощью бисмалеими-
чР с Fab-фрагментами антител разной специфичности. Получаемые
”d1bl ^специфические антитела проявляли существенно большую актив-Гнению с родительскими антителами,
н^ственно более совершенными были биспецифические молекулы
СУ® - направленности BiTE, которые конструируются в результате
гпбкой связью на одной полипептидной цепи с молекулярной
с#йНе « ^ вариабельных доменов (Fv-фрагменты) двух моноклональ-
11 ител одно из которых распознает ассоциированные с опухолью
цЫх а а другое — Т-клетки. При этом применяемая гибкая (линкерная)
aHflireH ’0ГраНичивает ротационные свойства молекулы и ее сгибательные
связь не и (^Yoif Е., Hofmeister R., Kufer P. et al., 2005), а одноцепочечные
a ПрИ Хандемной аранжировке не утрачивают связывающей актив-
^^^Взаимодействуя с эпитопами оппозитных мембран, BiTE эффективно
Н°СТИ nveT активацию Т-клеток в результате взаимодействия с комплексом
11Hr/CD3 образует иммунологический синапс, опосредованный взаимо-
* ием антигенов Т-лимфоцитов lymphocyte function-associated antigen-1
ген 1 ассоциированный с функцией лимфоцитов) и ICAM-1 клеток
S. (intracellular adhesion molecule-1) и индуцирует апоптотический лизис
Разрушение опухолевых клеток под влиянием перфоринов и гранзимов,
декретируемых активированными Т-клетками. Показана также возможность
элиминации клеток опухоли неактивированными Т-клетками без предвари¬
тельной активации Т-лимфоцитов или экстракостимуляции Т-клеток.По сравнению с другими биспецифическими форматами, созданными на
базе CD3-T-лимфоцитов и моноклональных антител субкласса IgGl, BiTEs,
лизируют опухолевые клетки в 100-10 000 раз эффективнее. R. Lutterbuese
и соавт. (2010) отмечают эффективную элиминацию клеток рака прямой
и толстой кишок под влиянием антител BiTE, специфических против рецеп¬
тора для фактора роста эпидермальных клеток (EGFR) и сконструирован¬
ных на основе вариабельных доменов моноклональных антител цетуксимаб
и панитумумаб (блокируют EGFR), соединенных с молекулами антител, спе¬
цифичных к антигену CD3 Т-лимфоцитов. Важным наблюдением стало то,
что полученные структуры BiTE вызывали лизис клеток рака прямой и толстой
кишок с мутантными онкогенными молекулами KRAS и BRAF, резистентны¬
ми к специфическим моноклональным антителам цетуксимаб и панитумумаб.Под влиянием BiTEs зарегистрирована эффективная активация каспаз 3
и 7 клеток опухоли, строго зависимая от опухолевой мишени поликлональная
активация большинства Т-клеток фенотипов CD4 и CD8, отмечен эффек¬
тивный лизис клеток опухоли in vitro при соотношении эффектор/мишень
1-5 в течение 24 ч. Показаны также распознавание и лизис раковых клеток со
значительно сниженной экспрессией антигенов главного комплекса гисто¬
совместимости класса I или даже при их утрате. Созданные структуры прояв-
Kufc рЫС01СУю белковую стабильность и гомогенность (Wolf Е., Hofmeister R.,
ф r et а*> 2005). М. Stanglmaier et al. (2008) сообщили о создании биспеци-
р^ского антитела Bi20 (FBTA05) — (Anti-CD20 х anti-CD3), опосредующего
антигена ^оп^холевых клеток даже при очень низком уровне экспрессии\ыеЖ
В58Глава 42Молекулами, сходными с BiTE-антителами и проявляющими би- и три-
специфичность, являются рекомбинантные гибридные белки, именуемые
«химерными антигенными рецепторами», или «CAR-рецепторами» (Long АН.,
Lee D.W., Mac Kali C.L., 2015). Идея создания CAR-рецепторов принадле¬
жит химику и иммунологу Зелигу Эшхару из Института наук им. Вейцмана
в Реховоте (Израиль). В 1989 г. в его же лаборатории были получены первые
препараты Т-лимфоцитов с этими рецепторами.Для конструирования CAR-T-лимфоцитов выделяют из периферической
крони больного Т-лимфоциты, модифицируют их вирусным вектором, коди¬
рующим CAR-рецептор, а модифицированные CAR-T-клетки вводят реципи¬
енту. CAR I поколения включают 3 домена. Первый — внеклеточный антиген-
распознающий домен, характеризующийся как одноцепочечный вариабель¬
ный фрагмент scFv (single-chain variable fragment) моноклонального антитела
определяющий специфичность связывания молекулы с мембранным анти¬
геном опухолевой клетки-мишени. Фрагмент scFv соединен с гибким шарни¬
ром (спейсером, чаще всего типа IgGl), соединяющим внеклеточный домен
с трансмембранным фрагментом молекулы и облегчающим в случае отклоне¬
ния связывание антигенраспознающего домена с антигеном. Другой домен -
трансмембранный, как правило, является компонентом цитоплазматического
домена, соединяет внеклеточные и внутриклеточные части молекулы, обеспе¬
чивает закрепление CAR-рецептора на клеточной мембране. Третий домен —
цитоплазматический, является одной из полипептидных цепей антигена
CD247 Т-рецепторного комплекса, обладает сигнальной активностью. Все три
модуля собраны в одну последовательность, кодируемую одним геном. Такая
конструкция рецептора в результате распознавания антигена на поверхности
клетки-мишени обеспечивает активацию Т-лимфоцитов, например ЦТЛ, не
зависит от наличия на клеточной мембране антигенов главного комплекса
гистосовместимости (МНС), способна распознавать самые различные антиге¬
ны. В случае недостаточности одного сигнального домена возможно встраива¬
ние между трансмембранным и цитоплазматическим доменами дополнитель¬
ного домена с костимулирующей активностью (рецептор II поколения) или
двух дополнительных костимулирующих доменов (рецептор III поколения).Несомненным достоинством CAR-рецепторов является возможность их
применения для разных целей, не только для иммунотерапии рака, но и для
предотвращения и терапии аутоиммунных заболеваний, для предотвращения
реакций отторжения трансплантата, для идентификации большого коли¬
чества разных антигенов и др. (Ма J.S., Kim J.Y., Kazane S.A. et al., 2016).
CAR-рецепторы обладают способностью связывать не только белковые моле¬
кулы, но также и углеводы, ганглиозиды, протеогликаны, гликозилированные
белки.Технология получения CAR-рецепторов и изучения их свойств активно
развиваются, однако требуются дальнейшие совершенствования и испытания
для реализации их активности в практической медицине. Ряд зарегистриро¬
ванных фактов ограничивает их широкое клиническое применение. Имеется
в виду «цитокиновый шторм» — одновременная секреция большого коли¬
чества медиаторов иммунитета в ответ на введение трансгенных клеток, о
явление сопровождается побочными эффектами, такими как резкое повы
шение температуры тела, озноб, тошнота, рвота, диарея. Кроме того, вследс *среД!
'V*дляSt#100 ТЫС. ДОЛадреснОдним из акпроста является рашью лекарствен!
зействия на клет
мально возмош
нормальные кле
го действия по,
средств, неизб*
®й по всему с
аессе ее роста
к Меткам нов
^1; Петров 1Эбзай»•ТЯЮпмы
исполь^Рственнр«>ану-'”НиХПрилак1иби|
г*опЯНые И » НЧьЧ \
‘СддЧ%Цитокины и молекулярно-клеточные противоопухолевые.659№111^ИтоввНиелмнн'*%SМ как•ВЫЙШ' внекд.■И->чЯС MeM6D3J,a%ШВ ВЦ и1 «мекулыс^С1»
<ент scFv соединен с i^11^
соединяющим внеклет,
ы и облегчающим в сЛ-Щ
омена с антигеном. Другой^?1*компонентомвдтопяазмаС?'[клеточные части молекулы об
еточной мембране. Третий^'
з полипептидных цепей антщ^
ет сигнальной активностью. Всетря
ъ, кодируемую одним геном. Таи
знавания антигена на поверхноси
Г-лимфоцитов, например ЦТЛ, не
не антигенов главного кошею
ознавать самые различные антиге¬
нного домена возможно встраии-
гическим доменами дояолни»
~ью (рецептор II поколения) я*
шов (рецептор III поколения)
торов является возможность ю
г иммунотерапии рака, но я 0
юлеваний, для предотвращу
ентификации большого ко
J.Y., Кшпе SA et al,
вать не только беяковь/^ .)гликаны,глик0зилир0ваяручения их свой^с^00FiBiSl
HIвозможного перекрестного реагирования антигенов нормальной ткани
н0В опухоли, не исключается возможность аутоиммунных пораже-
влиянием CAR-T-лимфоцитов. Один из подходов решения этой
ний п ы __ конструирование мультиспецифических CAR-T-лимфоцитов,
J: *аших не один, а два или более химерных рецептора, связывающихся
итилнами опухоли и активирующихся только в результате связыванияС ЗН*		 т>		м		 	/-чжт» ss1 всехопухолевых антигенов. Возможно также включение в структуру CAR-Т -
' тов дополнительного рецептора, распознающего маркерный антиген
К мальной ткани и блокирующего активацию Т-клеток. Возможны и другие
■ ения однако совершенно очевидно, что это требует дальнейшего тща-
I льного'изучения и идентификации опухолевых антигенов. Имеются также
[ большие сложности технологического порядка. Поскольку CAR-T-структура
К конструируется с использованием Т-лимфоцитов больного, то получаемое
I лекарственное средство фактически является применимым только для данно-
I m индивида. Для получения препарата, применимого для многих пациентов,
I требуются не только новые разработки, но и множественные испытания их
эффективности. К числу негативных факторов следует отнести продолжитель¬
ность, относительно скорости опухолевого роста, изготовления аутологичной
I CAR-T-струкгуры. Высока и ее стоимость. По некоторым оценкам, стоимость
1 леЧения одного больного аутологичными CAR-T-лимфоцитами составляет
более 100 тыс. долларов США.АДРЕСНАЯ ДОСТАВКА ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВОдним из актуальных аспектов проблемы иммунотерапии опухолевого
роста является разработка проблемы иммуноносителя, транспорта с его помо¬
щью лекарственного средства к опухолевым клеткам и специфичности его
действия на клетки новообразований с одновременным снижением до макси¬
мально возможного уровня побочного действия лекарственного средства на
нормальные клетки опухоленосителя. Существенная выраженность побочно¬
го действия подавляющего большинства противоопухолевых лекарственных
средств, неизбежность снижения их эффективности вследствие распределе¬
ния по всему организму, различия в особенностях структуры опухоли в про¬
цессе ее роста индуцировали поиск наиболее эффективных путей их доставки
к клеткам новообразований (Северин Е.С., Москалева Е.Ю., Северин С.Е.,
2001; Петров Р.В., Хаитов P.M., Катлинский А.В. и др., 2003).АДРЕСНАЯ ДОСТАВКА ЦИТОСТАТИКОВ. ЭБЗАЙМЫ
Эбзаймы — иммуноглобулины с ферментативной активностью, позво¬
ляют использовать их в качестве лекарственных препаратов, активировать
лекарственный предшественник (prodrug) в момент его доставки к ткани
или органу-мишени, применять их для очистки антигенов-мишеней от посто¬
ронних примесей и др.АДРЕСНАЯ ДОСТАВКА ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ.
ИММУНОТОКСИНЫ
Иммунотоксины — специфические антитела, конъюгированные с моле-
ами биологически активных соединений и используемые в качестве носи-
цитокины и молецаМи(эпитопамителей для доставки различных соединений (токсины, противоопухолевые
антибиотики, ферменты и др.) к опухолевым клеткам. Наиболее часто в таких
комбинированных препаратах применяют токсин рицин, поражающий опу¬
холевые клетки, антигены которых связываются с антителами-носителями
иммунотоксина, в частности рицина.Примером эффективности иммунотоксина является применение в транс¬
плантологии конъюгата моноклональных антител к мембранным структурам
Т-лимфоцитов (антиген CD5) с a-цепью рицина. Предоперационная обра¬
ботка конъюгатом почечных трансплантатов эффективно удаляла из обраба¬
тываемого органа «лимфоциты-пассажиры» донорского типа, развивающие
реакции тканевой несовместимости при их попадании в организм реципи¬
ента вместе с пересаживаемым органом. В результате пересадки обработан¬
ной иммунотоксином аллогенной почки клинически значимые токсические
побочные эффекты отсутствовали, кризы отторжения были более редкими,
наблюдалась их меньшая тяжесть. Пятилетняя выживаемость трансплантатов
увеличилась до 70% по сравнению с 25% в группе сравнения по усреднен¬
ным мировым данным (Алексеев Л.П., Топтыгин А.Ю., Коренькова Е.В.
и др., 2001).Созданы конъюгаты а-фетопротеина (AFP) с различными цитостатиками
(Северин Е.С., Посыпанова Г.А., 2011; Северин Е.С., Константинова С.В.,
Северин С.Е., 2009; Северин Е.С., Круглый Б.И., Северин С.Е., 2015) и кова¬
лентные конъюгаты AFP с противоопухолевыми антибиотиками (доксору-
бицин, Эсперамицинр), обеспечивающие доставку противолейкемических
средств в опухолевые клетки (Петров Р.В., Хаитов P.M., Катлинский А.В.
и др., 2003; Северин С.Е., Посыпанова Г.А., Сотниченко АИ. и др., 1999),
а также ковалентные конъюгаты фактора роста нервов (NGF) и эпидер¬
мального фактора роста (EGF) с широким спектром известных цитоста-
тиков различных механизмов действия, включая противоопухолевые пре¬
параты (Северин С.Е., Муйжнек ЕЛ., Северин Е.С., 1999). Этим же целям
служат нековалентный комплекс 2, 3, 7, 8-тетрахлордибензо-р-диоксина
с а-фетопротеином человека (Сотниченко А.И., Северин С.Е., Фельдман Н.Б.
и др., 2001) и созданные конструкции, включающие моноклональные антитела
к опухолеассоциированным антигенам в качестве носителей ферментов, кото¬
рые способны активировать относительно нетоксичные предшественники
лекарств (пролекарства) в активные противоопухолевые агенты (Senter P.D.,
1990). Помимо алкалоида 2, 3, 7, 8-тетрахлордибензо-р-диоксина, в качестве
активного компонента создаваемых конструкций при разработке противоопу¬
холевых средств использовались в качестве растительных алкалоидов винбла-
стин и винкристин (Петров Р.В., Хаитов P.M., Катлинский АВ. и др., 2003).Респекрины — модифицированные иммунотоксины нового типа, повы¬
шающие специфичность доставки токсинов к опухолевым клеткам-мишеням,
были разработаны В.Ю. Алаховым и соавт. (1988). Препараты респекринов
представляют собой выделенные поверхностные антигены клеток-мишеней,
их эпитопы или растворимые антигены, секретируемые клетками-мишенями,
соединенные с токсином или иными физиологически активными факторами.
Такой комплекс конъюгируется с антителами, специфическими к целевому
эпитопу и экранирующими физиологически активный фактор (токсин . ри
введении в организм антитела иммунокомплекса связываются соответствиюуУ^ет клетку-миш
/Ж^осйтелей Для и
Разнообразные кс
'/>мерные нан<щВЕКТОРНОЕ ПРИЛ.^технологической
WZ в качестве вект(
г^инимальны по ра:jenfflx цепей (VL) |. другом гибким пеп
1^100 протеаз. Связые1	специфичности of
'^специфичности — б2	нарабатываться в з|
^пример, в Escherichia с
-цвакгитела перспекти
L да адресной доста
I омский О.Л., 2008).1 Применение нанобиоп
; ей носителя для биол<$ «пекулярного комплек
; «пекулярной платформ»I т, в том числе примЬш)вР.М.,2011).
j Ъарназа - это риб<I и кз 110 аминокисл<
mWiip/aciefts. Ьарста
ирой массой 10 kJ
ьрш-барстар являег
мирных структур, N-
Щ белков, поэтому
'аами. Связывание ь
®®ся образование»
комплексах
способность к
К01®лексы характер!1 п№еолизу, раств»
Vznikov А.М. et al
^спешно испол!
?пки ЛебеденкоС?кмодифН^ниевпроце
^трафииЙ
1 Ден«я» (2011).
1|ЯВ|
ШШ ■\\5ЯЕ‘,сПЛант РИци«а ftrn ЩрЯН,ассажипТ°В 1^В^ЯРганом R попадании | ЩMg
»Поч^ ®Pe3Mbra™nep2>>,N«чки клинически знаГи^С>> кризы отторжения были
Пятилетняя выживаемость * РеС?
ю J 25% в группе М^ВЦИI	ЛП’ ТоПТЬ1ГИН А.Ю., Корень^►теина (AFP) с различными mw
2011; Северин Е.С., Кшс^£^
Круглый Б.И., Северин С.Е., 2015) и к
воопухолевыми антибиотиками (дОКсо!
[вающие доставку противолейкемичес®
ров Р.В., Хаитов P.M., Катлинский А.В.
[нова Г.А., Сотниченко А.И. и др., 1999,
фактора роста нервов (NGF) и этие^
широким спектром известных шшкта-
гтвия, включая противоопухолевые пре-
Л., Северин Е.С., 1999). Этим же цели
2, 3, 7, 8-тетрахлордибензо-р-диоксиш
ченко А.И., Северин С.Е., ФельдманШ>.|
с, включающие моноклональные антжи1
ш в качестве носителей ферментов, юго-
1тельно нетоксичные предшественнит
противоопухолевые агенты (Senter P.D..
етрахлордибензо-р-диоксина, в качестве
онструкций при разработке противооп)-!
1естве растительных алкалоидов винбла-
гов P.M., Катлинский А.В. и др., 2003).
be иммунотоксины нового типа, повысинов к onyx^ma,mau'uZ^0,
соавт
■рхносгные2 секретируем* ^„факюрши-ШШШШШУеламЯ сП й фцкгор ЩЩШШшШШ .~1МПЛеКСа[зП| Щ 1о !0П I■ л 1ОЯ I„рапиярака. Цитокины и молекулярно-клеточные противоопухолевые...	В61. лнтйгенами (эпитопами) клеток-мишеней. При этом токсин освобож-
ф* й поражает клетку-мишень.^^цестве носителей для иммунотерапии рака испытываются и применя-
сзиь1е разнообразные корпускулярные структуры — липосомы, пепти-
ятиды, полимерные наночастицы и др. (Joshi M.D., Unger W.J., Storm Gf*lВЕКТОРНОЕ ПРИМЕНЕНИЕ МОЛЕКУЛ-ТРАНСПОРТЕРОВ
И МИНИ-АНТИТЕЛНанобиотехнологической модификацией моноклональных антител, при¬
едаемых в качестве векторных молекул, являются мини-антитела. Эти
"нппел3 минимальны по размеру, состоят из вариабельных доменов тяжелых
У легких цепей (VL) с антигенраспознающей способностью, связанных
'туг с другом гибким пептидным линкером типа (Gly4Ser)3, устойчивым
действию протеаз. Связывание пептидной связью двух мини-антител одной
и той же специфичности образует димер или диантитело, двух мини-антител
казной специфичности — биспецифическое диантитело и т.д. Мини-антитела
могут нарабатываться в значительном количестве в клетках прокариотов
шапример, в Escherichia coli) под контролем соответствующего промотера.Такие антитела перспективны для использования в качестве вектора, напри¬
мер, для адресной доставки противоопухолевых препаратов (Деев С.М.,
Поляновский О.Л., 2008).Применение нанобиотехнологических методов с целью усовершенство¬
вания носителя для биологически активных соединений привело к созданию
молекулярного комплекса барназа-барстар, являющегося, по сути дела,
молекулярной платформой для различного рода биологически активных про¬
дуктов, в том числе применяемых для иммунотерапии опухолей (Петров Р.В.,
Хаитов P.M., 2011).Барназа — это рибонуклеаза с молекулярной массой 12 кД, состоя¬
щая из 110 аминокислотных остатков, вырабатывается микробами Bacillus
amyloliquefaciens. Барстар — цитоплазматический ингибитор барназы с моле¬
кулярной массой 10 кД, состоит из 89 аминокислотных остатков. Модуль
барназа-барстар является очень прочным и стабильным соединением моле¬
кулярных структур, N- и С-концы модуля находятся вне зоны связывания
двух белков, поэтому свободны для конъюгации, например, с мини-анти¬
телами. Связывание модуля барназа-барстар с мини-антителами сопрово¬
ждается образованием устойчивых комплексов — димерных, тримерных.В таких комплексах антитела, подобно естественным антителам, сохра¬
няют способность к сгибанию и ротационному движению. Образуемые
комплексы характеризуются повышенной стабильностью, устойчивостью
к протеолизу, растворимостью, авидностью (Glinka Е.М., Edelweiss E.F.,
Sapoznikov А.М. et al., 2006). Комплекс мини-антител с барназой-барстаром
был успешно использован в исследованиях по противоопухолевой иммуно¬
терапии (Лебеденко Е.Н., Баландин Т.Г., Эдельвейс Э.Ф. и др., 2007). Новые
подходы к модификации молекул-транспортеров и мини-антител, нашедших
применение в процессах иммунотерапии рака, детально отражены в капиталь¬
ной монографии Р.В. Петрова и P.M. Хаитова «Иммуногены и вакцины новогопоколения» (2011).
illВЕКТОРНОЕ ПРИМЕНЕНИЕ РЕКОМБИНАНТНЫХ ПСЕВДОВИРУСНЫХНАНОЧАСТИЦД.Ю. Логунов и соавт. создали универсальный вектор для конструиро¬
вания вакцин, содержащий рекомбинантные псевдовирусные наночасти¬
цы (Logunov D.Y., Zubkova O.V., Karyagina-Zhulina A.S. et al., 2007). Вектор
построен на основе аденовируса с вырезанной частью генома, вместо которой
встраивается соответствующая противоопухолевая или иная генетическая
структура, кодирующая те или иные протективные молекулы, цитокины, фак¬
торы роста и др. Аденовирус, вследствие дефектности, размножаться и инду¬
цировать заболевание не может, но способен встраиваться в клетку и пере¬
носить заложенную в него информацию (Тутыхина И.Л., Безбородова О.А.,
Верховская Л.В. и др., 2009). С помощью сконструированного рекомбинант¬
ного аденовируса с модифицированным фибером разработан эффективный
способ доставки гена интерлейкина-2 в гемопоэтические клетки человека.
Показана возможность с помощью созданной структуры доставки генетиче¬
ской информации в опухолевые клетки гемопоэтического ряда (Рогожин В.Н.,
Логунов Д.Ю., Щебляков Д.В. и др., 2011).АДРЕСНАЯ ДОСТАВКА ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ К МИШЕНЯМ С ПОМОЩЬЮ
PLGA И ДРУГИХ ВЕКТОРНЫХ МОЛЕКУЛЭффективные исследования последнего времени по целевой доставке про¬
тивоопухолевых средств с помощью рецептор-опосредованного фагоцитоза
продемонстрировали значимость применения в экспериментальной и клини¬
ческой медицине наночастиц полилактид-ко-гликолидов, в частности PLGA
(j>oly(D,L-lactic-co-glycolic acid). По данным ряда авторов (Lu J.-M., Wang X.,
Lin Р.Н. et al., 2009; Северин E.C., 2015), полилактид-ко-гликолиды утверж¬
дены агентством FDA Министерства здравоохранения и социальных служб
США для применения в разрабатываемых системах направленной доставки
лекарственных средств. Важной особенностью этих наночастиц является
то, что на их поверхности имеются функциональные группы, соединение
с которыми различных молекул (радиоизотопов, флуоресцентных и других
меток) дает возможность их визуализировать. Сами же частицы, обладая
транспортными свойствами, могут быть нагружены разными биоактивными
структурами — химиотерапевтическими веществами, цитокинами, гормона¬
ми и другими, для их направленной доставки к соответствующим мишеням.В связи с гистологическим строением опухолей рассматриваемые наноча¬
стицы обладают существенно большей тропностью к опухолевым клеткам по
сравнению с клетками нормальных тканей. Использование этих частиц для
контролируемой доставки антигенов и адъювантов в создаваемые вакцины;
для доставки плазмидной ДНК в клетки в качестве транспортеров, обеспечи¬
вая предохранение нуклеиновой кислоты от ферментативной деградации при
конструировании ДНК-вакцин; для усиления функций антигенпредставляю-
щих дендритных клеток при иммунотерапевтических и других воздействиях
показало большой спектр различных приемов их перспективного биомеди¬
цинского применения в разработке проблем таргетной иммунотерапии злока¬
чественных новообразований.Б.И. Круглый и соавт. (2016) провели сравнительные исследования про¬
тивоопухолевой активности и безопасности применения противоопухолевого. н!ЫIP1'	"if/' nuHU*41ЩИА»' ь*я°уf3L номииичгь *изНИЬ® \ в целом п/Г0оиномишш
(С успешно апрДанного с в,
%|И ДР- Перс™L ,аюке антисени
совершенство]
j^iepoB (Tomalia D./
дальним домено1
rrAFP3D включал амр
^r\FP-3BC-c45^
вставляет собой стро
■причную или асиммет
(щквидуальными бокс
яДендримерыхарак:
кнной мол. массой,
шешное применени
!пепси (Svenson S., Т
мают, что молекул
«иекуле и нести значи
эггостатиков, ковален
иатшвании связук
становится во:® конъюгата. Авторы
Примеров (PAMA1S
несли 16 сгЛ#СЬ*яеущ
Примера к%вектору
эндоцитоз к<
взывало какихей■■белка, которые
вескими реце]стабильность
^(дендример)
!^Кие из конъю
^биотика npij
ч04^!ч£ч5et Ч^Ч|ННШашрака. Цитокины и молекулярно-клеточные противоопухолевые..663дактиномицина, инкапсулированногос применением в качестве вектора pi		^ 3 опытах использовали беспородных мышей и мышей линиив полимерную нано¬
качестве вектора рекомбинантного альфа-ви—
и;; |ЦHi| Нцъ°рой;иССкИе■шнW'%-“еД°^^ого°?авке "Р”-
№мен7а,ьно!а'оц®»«ВВевШм.,»410х4гликолвды утверж-
• и социальных служб
оправленной доставки
наночастиц является
группы, соединение
Ьесцентных и других
(е частицы, обладая
гыми биоактивными
гокинами, гормона-
■вующим мишеням,
риваемые наноча-)Левым клеткам пос этих частиц дл*
ваемые вакцины-sSyjiy^^тоансплантированными клетками асцитной карциномы Эрлиха,
С пухоли лимфолейкоза Р388 или лимфолейкоза Р388, резистентного
2^° мииинУ- Было установлено существенное снижение токсичности
!^ка - показатель ЛД50 увеличился с 0,601 до 1,58 мг/кг. Уровень
^би°т1* дактиномицина в опухолевых клетках увеличился в 4,6 раза.цельность жизни чувствительных к антибиотику животных воз-
[1роДоЛ)1И71 раза, у резистентных к дактиномицину мышей — в 3,525 раза
росДО® ’ роста опухолей увеличилось у животных в 1,48 и в 2,32 раза
юР*°*еНвеНно. В целом проведенные исследования показали существенное
с<ие Противоопухолевой эффективности и безопасности созданного<2 дактиномицина, проблемы целевой доставки противоопухолевых
были успешно апробированы при использовании альфа-фетопротеи-
^^нъюгированного с винбластином, Эсперамициномр, доксорубицином,
й3 К тином и др. Перспективными для противоопухолевой иммунотерапии
вязалисьтакже антисенсы (Северин Е.С., 2015).Поиск усовершенствованных векторных молекул привел к разработке
яендримеров (Tomalia D.A., Baker Н., Dewald J. et al., 1985), представленных
С-терминальным доменом III альфа-фетопротеина. Рекомбинантный фраг¬
мент rAFP3D включал аминокислотные остатки с 357 по 590, его укороченный
вариантrAFP-ЗВС — с 454 по 577 (Posypanova G., Severin S., 2016). Дендример
представляет собой строго разветвленную сферическую полимерную сим-
метричную или асимметричную макромолекулу с разветвленным центром
и индивидуальными боковыми ветвями с терминальными химическими груп¬
пами. Дендримеры характеризуются строго контролируемой структурой, опре¬
деленной мол. массой, монодисперсностью, биосовместимостью. Показано
их успешное применение для целевой доставки соответствующих соединений
в клетки (Svenson S., Tomalia D.A., 2005). G. Posypanova и S. Severin (2016)
отмечают, что молекула дендримера может быть прикреплена к векторной
молекуле и нести значительное количество лекарственных молекул, например
Цитостатиков, ковалентно связанных с их поверхностными группами. При
использовании связующих структур (линкеров) со специфическими свой¬
ствами становится возможным контроль за высвобождением цитостатиков
из конъюгата. Авторы использовали вторую генерацию полиамидоаминовых
яендримеров (РАМАМ G2 — second-generation polyamidoamine dendrimers), чьи
молеулы несли 16 способных к модификации аминогрупп. Прикрепление
и-ндримера к вектору rAFP3D (см. выше) не влияло на специфическое связы-
и не6 И ЭНД0ЦИТ03 конъюгата с клетками аденокарциномы яичников SKOV3
тУры'б?ЫВаЛ° каких-либо критических изменений конформационной струк-
щфи лка> к°торые могли бы влиять на связывание вектора rAFP3D со спе¬
та^*11 рецепторами для альфа-фетопротеина. Авторы установили
подагр / Ильн°сть состава конъюгата «цитостатик (доксорубицин) — транс-
^°*Дени1еНД^ИМе^^ — вектор» при нейтральных значениях pH среды и высво-
Яь. ^ антиби И3 Конъюгата через 24 ч инкубирования 75-93% противоопухолево-
отика при изменении pH от 6,0 до 5,5 и до 5,0.
664Глава 42Совершенно очевидно, что дальнейшее развитие таргетной иммунотера¬
пии требует разработки и других, более усовершенствованных транспортеров
целевой доставки лекарственных средств как на базе транспортеров раство¬
ренных веществ (SLC — soluble carriers), так и на основе АТФ-связывающих
кассет — транспортеры ABC (A TP-binding cassette — АТФ-связывающая кассе¬
та) (Северин Е.С., Круглый Б.И., Северин С.Е., 2015).Получение водорастворимых производных фуллерена С60 и его соединений
с аминокислотами может оказаться перспективным приемом не только для
направленной доставки к раковым клеткам противоопухолевых соединений,
но и создания нового класса таких средств (Барабошкина Е.Н., 2016).Заключая описание основных приемов иммунотерапии рака, следует отме¬
тить высокую значимость таргетной иммунотерапии, которая при огромной ее
значимости для противоопухолевой защиты особей характеризуется и высокой
социально-экономической направленностью. Это связано с возможностью
применения разрабатываемых приемов таргетной иммунотерапии не только
для противораковой защиты, но и для иммунотерапии огромного множества
врожденных и вторичных иммунодефицитных состояний, формируемых под
влиянием множества неблагоприятных факторов химической, физической
и биологической природы и наносящих огромный социально-экономический
ущерб. Примерами иммунодефицитных состояний могут служить болезни
аутоиммунной природы, болезни соединительной ткани, те заболевания,
которые формируются при инфекционных заражениях, при патологии раз¬
вития, старении и пр. Как уже отмечалось, формирование иммунодефицитов
чревато развитием множественных онкологических патологий.Совершенно очевидно также, что развитие таргетной иммунотерапии
неразрывно связано с достижениями как фундаментальной, так и клиниче¬
ской иммунологии. Дальнейшее развитие таргетной терапии немыслимо без
последующего изучения антигенного спектра опухолей и выявления уни¬
кальных антигенных опухолевых структур, без изучения субпопуляционной
и функциональной организации иммунной системы и механизмов изучения ее
разных форм с клетками различных опухолей, без иммунофармакологических
исследований, направленных на создание эффективных противоопухолевых
препаратов нового поколения, без выявления новых, наиболее чувствитель¬
ных точек воздействия на опухоль приемами таргетной терапии.В целом таргетная иммунотерапия направлена не только на преимуще¬
ственную эрадикацию опухолевого роста, но и на нормализацию функций
системы иммунитета, их поддержание и эффективную активацию в ответ на
антигенное раздражение, включая опухолевое, как на элементы управляемой
регуляции иммуногенетического гомеостаза. Эта функция таргетной иммуно¬
терапии представляется наиболее важной составляющей противоопухолевой
защиты, как профилактической, так и терапевтической направленности.
Более того, как уже отмечалось, иммунотерапия рака, включающая все эле¬
менты регуляции функциональной активности иммунитета, представляется
высокозначимой и для лечения многих других иммунопатологических состо¬
яний, развивающихся вследствие недостаточности иммунной системы.Приведенные данные показывают, что в этом направлении ведутся интен¬
сивные исследования как в нашей стране, так и в странах ближнего и дальнего
зарубежья. Вместе с тем, по сути дела, на фоне серьезных достижении в тор-
—ПОfff/ЗПНЯ рзк*кам противоопухолевьй'^0>?гв (Барабошкина Е.Н.. 2016)"Щее развитие *Ус°вершенст^!Рг^ой „ Л
^ как на базе’•так«наос„„25«»1#<
Ч cassette 1 АТф.с^Ф'^Ч
«н С.Е., 2015). Щьо^\
эдных фуллерена С
«пективнымприеУо^^(Ч|
■рч■в иммунотерапии рака,
иогерапии, которая при офоад?'гы особей характеризуется ивысо^
ггью. Эго связано с возможное^
фгетной иммунотерапии не то.^
мунотерапии огромного множен
гных состояний, формируемых mi
•акторов химической, физическое
юмный содаально-эконодяяесиа
остояний могут служить баяезщ]1тельной ткани, те заболевали,
заражениях, при патологии раз-]
рормирование иммунодефицитом
гческих патологий,
итие таргетной иммунотерапии
гнламентальной, так и кшшче-
угетной терапии немыслимо без
и опухолей и выявления уни-
гз изучения субпопушионной
ггемы и механизмов изучения ее
без иммунофармакологичесш
рективных црогавоопушевых
новых, наиболее чувствигсть-
ргетной терапии,
хна не только на преимще-
i на нормализацию функций
гивную активацию в ответ на
ах на элементы управляемой
функция таргетной иммуно-
ыюшей противоопухолевой
ттической направленности.
пШ включающая все ж-Пангея, ч**1”"™Е®я««“пяесвкс<>™'■■tfCHCKHU-'гея интен-. Цитокины и молекулярно-клеточные противоопухолевые..J роста раковых клеток и эрадикации опухолей прорывные разработки
Р^рин и малочисленны. Безусловно, это является результатом несо-
^нств3 наших знаний относительно процессов нарушения генетического
^Р^таза, формирования опухолевого процесса, нормализации и активации
^«цений системы иммунитета, профилактики и терапии раковых заболева-
^?Предстоит огромная работа по совершенствованию созданных структур,
лнетруированию новых, более совершенных приемов целевой доставки
I Дарственных средств и воздействия на опухоль, определения их оптималъ-
IU^конструкции и продолжительных, в том числе клинических, испытаний.
Vлипко профессионализм и энтузиазм работающих в этой области иссле-
! «вателей, социальная и государственная актуальность ведущихся работ, их
■общественная и правительственная поддержка, уже достигнутые результаты
вселяют уверенность в выполнении поставленных задач.
РАК ПОЧКИЮ.Г. Аляев, В.Л. Григорян, Е.В. ШпотъЧисло заболевших раком почки во всем мире ежегодно увеличивается на
2%, и в 2000 г. число умерших превысило 100 000 человек. В России прирост
заболеваемости раком почки за последние 10 лет составил 55%, и по величине
прироста рак почки вышел на второе место. Мужчины болеют раком почки
в 2—3 раза чаще, чем женщины. Наиболее подвержены заболеванию лица
старше 50 лет. У 30% больных с нераспространенными формами заболевания
при последующем наблюдении возникают отдаленные метастазы. Несмотря
на возросшие возможности современных диагностических методов, количе¬
ство пациентов с распространенными формами почечноклеточного рака не
снижается.Основным эффективным методом лечения больных раком почки сле¬
дует считать оперативное вмешательство (нефрэктомия, резекция почки).
За последние годы возросла доля органосохраняющих операций, которые
стали применяться не только по абсолютным показаниям (опухоль един¬
ственной почки, двусторонние опухоли), а все чаще — по относительным
и избирательным показаниям. Отдаленные благоприятные результаты органо¬
сохраняющих операций на ранних стадиях рака почки достигают 95-100%, не
уступая результатам органоуносящих. При диссеминированном раке все чаще
выбирается агрессивная хирургическая тактика, цель которой состоит в удале¬
нии не только первичной опухоли, но и отдаленных метастазов. Нефрэктомия
и резекция почки в наши дни могут быть выполнены как с использованием
классических хирургических доступов, так и лапароскопически.Несмотря на достигнутые успехи, отдаленные результаты лечения больных
диссеминированным раком почки остаются неудовлетворительными: медиана
выживаемости не превышает 12 мес. Результаты лечения местнораспростра¬
ненного рака почки (T3aN0M0), когда опухоль выходит за пределы капсулы
почки, но отсутствуют регионарные и местные метастазы, также нельзя счи¬
тать хорошими: пятилетняя выживаемость не превышает 75%. То же можно
отметить и для опухолевого процесса в стадии Т2.Различные цитотоксические и гормональные препараты, а также их соче¬
тания показали низкую эффективность при раке почки. Объяснением этого
служит наличие гена множественной лекарственной устойчивости MDR-1
и гиперпродукция мембранного гликопротеина Р-170, обеспечивающего
выведение цитотоксических агентов и их метаболитов из опухолевой клетки.
Анализ результатов 155 исследований, проведенных с 1975 по 1993:г., оценив¬
ших эффективность 80 цитостатических агентов, показал неэффективность■>>ое4,Ливы*»®<СсФ°Рм
^ЧаСТЬЙЗ
феронЫ, ИЛ)адаптивная 1юв,лимфок]
. спеиифичес!
итерапию N
, генная тера1
.миниаллоп
Стандартом
ИФН-а-цитс
симулирует Э1
тафоидных ]
сгвует с други
иммунного о
VHGF и осно
ашвности.
ИЛ-2—и
“ированныьСВОДЯТСЯ к
ских Т-кле
й МОНОЦИТРовкиВ-лРовнойМетааи<&Н-аjПег
римскою ПОД piе|®*"Ф«2''Н
г"***£Рр почечное?.больных дам :
«томи, резекция 1
яюших операций,
оказаниям (omav, ]
те - яо ошютщ
тные результату»
ш достигают 95-Ш.я
ированном раке все ш
которой состоит вущ-1
етастазов. Нефрэктош
I как с использованием
шически.>таты лечения бознш
тигельными: шианз1Я нсстнораспростра-г за пределы капсулы
L также нельзя счя-
175^. Го же можно1а также их соче-«ИрШШон»0'fesSfi/£67г1нотеРаПИИ П|ЭИ раке почки- Средняя частота достижения ответа на лечение
I арата» составила 4% (от 0 до 6,4%).JВяаи возникновения спонтанных регрессий и длительная стабилиза-
г in пр°иесса п®сле оперативного лечения стали косвенным свидетельством
pLg иммунной системы в развитии и течении почечноклеточного рака.
Следования иммунного статуса позволили выявить в периферической крови
рольных цитолитические Т-лимфоциты — популяции мононуклеаров, инфиль-
Рцруюших опухоль, что послужило теоретической основой для рассмотрения
почечноклеточного рака как иммунозависимой опухоли, лечение которой
может быть основано на модуляции иммунитета. Другим свидетельством роли
I имМуННой системы при раке почки можно считать случаи появления метастазов
■спустя длительный период после удаления первичной опухоли (LeviТ. et al.,| 19^9), что заставляет предполагать длительное существование микрометастазов,[ со временем выходящих из-под контроля иммунной системы.Иммунотерапия в настоящее время играет ведущую роль в лечении распро-
* страненных форм рака почки. Выделяют следующие иммунотерапевтические
подходы, часть из которых уже нашла свое место в клинической практике:. неспецифическая иммунотерапия с использованием цитокинов (интер-
фероны, ИЛ) и других модификаторов биологических реакций;•	адаптивная клеточная иммунотерапия с применением аутолимфоци¬
тов, лимфокином активированных киллеров (LAK), TIL;. специфическая иммунотерапия, включающая в себя вакцинотерапию
и терапию МКА;•	генная терапия;•	миниаллоген ная трансплантация стволовых клеток.Стандартом лечения служит терапия с использованием ИФН-а и ИЛ-2.
ИФН-а — цитокин, вырабатываемый дендритными клетками и лейкоцитами,
стимулирует экспрессию антигенов МНС I класса на клеточных мембранах
лимфоидных и опухолевых клеток, повышает активность ЦТЛ, взаимодей¬
ствует с другими цитокинами в процессе формирования противоопухолевого
иммунного ответа. Описаны его антиангиогенная (подавление экспрессии
VEGF и основной фактор роста фибробластов bFGF) и антипролиферативная
активности.ИЛ-2 — цитокин, синтезируемый Т-лимфоцитами, преимущественно акти¬
вированными Т-хелперами (CD4+). Иммуномодулирующие эффекты ИЛ-2
сводятся к стимулированию клональной пролиферации антигенспецифиче-
ских Т-клеток, усилению цитотоксической активности Т-лимфоцитов, NK
и моноцитов, регуляции продукции ИФН-у, пролиферации и дифференци-
ровки В-лимфоцитов. Предполагается, что иммуномодулирующий эффект —
основной в реализации противоопухолевого действия ИЛ-2 и ИФН-а.Метаанализ 1600 пациентов, получавших лечение в рамках нерандомизи¬
рованных исследований, показал, что суммарный ответ на иммунотерапию
ИФН-а колеблется от 10 до 20%, составляя в среднем 15%. Продолжительность
ремиссий у подавляющего большинства пациентов невелика и занимает
6—10 мес, но у 5—7% больных с полным ответом на лечение возможно дости¬
жение длительной ремиссии.Первым большим рандомизированным исследованием, доказавшим
эффективность ИФН-а, а также показавшим отсутствие эффекта от гор-
668Глава 43монотерапии прогестинами, стало исследование Medical Research Council
(1999). Однолетняя выживаемость больных, получавших медроксипрогесте-
рон, составила 31%, средняя продолжительность жизни бмес, что было
достоверно меньше, чем в группе получавших ИФН-а: 43% и 8,5 мес соот¬
ветственно.Несмотря на достаточный опыт применения ИФН-а при диссеминирован¬
ном раке почки, оптимальные дозы и режимы его введения окончательно не
определены. Установлено, что применение разовых доз ИФН-а менее 3 млн
ME снижает эффективность, а увеличение разовой дозы данного цитокина
более 10 млн ME не дает преимуществ и ведет к повышению частоты побоч¬
ных эффектов. Кратность введения препарата должна составлять не менее
3 раз в неделю. Поскольку ИФН эффективен при длительном применении,
продолжительность лечения должна составлять не менее 6 мес, максимальные
сроки лечения не ограничены при условии отсутствия выраженных побочных
эффектов и прогрессирования опухолевого процесса.Широкое применение ИЛ-2 начато после публикации в 1995 г. результатовII	фазы большого многоцентрового исследования, проведенного French
Immunotherapy Group. Было обследовано 255 пациентов, получивших ИЛ-2
в дозе 600 000—720 000 ME на 1 кг массы тела в виде 15-минутных внутривен¬
ных инфузий каждые 8 ч в течение 5 дней. Аналогичный цикл повторили через
5—9 дней с интервалом между курсами 1,5—2,5 мес. Общая эффективность
составила 15% при частоте полных и частичных ремиссий 7 и 8% соответ¬
ственно. Анализ данных 9 исследований, проведенных в разных онкологи¬
ческих клиниках до 1997 г., показал, что общая эффективность подкожного
применения ИЛ-2 у 190 больных составила 18%, средняя продолжительность
лечебного эффекта варьировала от 9 до 31 мес. При сравнении результатов
исследований, в которых ИЛ-2 применялся в виде болюсных или непрерыв¬
ных внутривенных инфузий, отмечена сопоставимая эффективность этих
режимов в лечении метастатических форм почечноклеточного рака.Опыт применения препаратов интерферона-p и -у при почечноклеточном
раке небольшой, и по эффективности они уступают интерферону-а. Данные
небольших неконтролируемых исследований применения интерферона-р-
и -у свидетельствуют, что частота лечебных эффектов составляет в среднем 7
и 4% соответственно. Как правило, ИФН этих классов не используются
в стандартных иммунотерапевтических комбинациях.Комбинация цитокинов и цитостатических препаратов изучается с 1980-х го¬
дов. В доклинических исследованиях был продемонстрирован синергизм их
противоопухолевого действия. Однако рандомизированное исследование, про¬
веденное French Immunotherapy Group, показало, что общий ответ не превыша¬
ет 8% при более высокой частоте побочных эффектов по сравнению с ионоте¬
рапией цитокинами. Попытки улучшить результаты иммунотерапии способом
дополнительного введения Винбластина*, циклофосфамида, Доксорубицина*
и ретиноидов также не привели к увеличению эффективности.Вопрос о необходимости выполнения циторедуктивной нефрэктомии при
диссеминированном раке почки дискутировался до момента опубликования
двух больших рандомизированных международных исследований SWOG 8949
и EORTC 30947. Эти исследования продемонстрировали преимущества ком¬
бинированного хирургического лечения и иммунотерапии перед монотерапиеи/ ЛА раК0М ггтУЧеНа^Г^ваиии'А лечИВШ^
^<’„ослеДУ*ктивносп:‘>65остаточно
Породностью>^иЛабораТОР1мВ| КР°М<Дувшегося в
!<>«катьп1
г?м 1йв*ентов прк
ЛфбКГИВН0СТИ П1
/^ическнм, мож«‘^«ческие (общесо!ШШ I#рйОДа)>' атомические, или ф
'расположение и харакИнвазии, вовлечение,
.лабораторные и hmi
фосфатаза, лактатде
уровень кальция в
кммунорегуляторны
■ гистологические фг
ский вариант);
•молекулярные и и\
мерная морфомет^
(HER-2/neu) — фат
XII, 125 (карбоанг1
Во многих исслед<
прогностических па{
вдьных почечноклет
и. И.М. Сеченова
ияа попытка выяв)
свидетельствовать о
®®гь показания *
^распространенны
^нных и функц
ВДерацщ, которыеПонашим данньи0 Раннем прогресс
это отсутст
•Генной экспре
Сличение СОЭ
*MeНе'нЧяHi«с \\
5>'УГЧ.ЧIgH^Hh’Ие^Парата ВИВЬШНШшСЛ0Й1чзй;СтВйяО иг>„~^6лиЩииVJS>иссле*чК;^°ванияв J95>5 р
Ярове J%)fiawo 2^ г, 19 цРовеп>иY.,„ 03пациентов “Ле^гоI>“ В * «аде ИИИг■■HBlОВТоР%частиадщремясм,^0»*МИ15 if SBBBB1 ^-2,5 мес. ОбщаяШвец.в*.HR ,sj%iИй, проведенных в мм»?*'[то об^ад эффективность подкожного
зила 18%, средняя продолжительно^
о 31 мес. При сравнении результщ I
шея в виде болюсных или непрерщ.
сопоставимая эффективность зщ
и почечноклеточного рака.
ррона-p и -у при почечноклеточнон
i уступают интерферону-a. Данные
ний применения интерферонa-f I
V эффектов составляет в среднем 71
f этих классов не используются
шнациях.: препаратов изучается с 1980-х т-
юдемонстрирован синергизм их
тированное исследование, про-
о, что общий ответ не превыша-
Ьектов по сравнению с моноте- U
ъты иммунотерапии способом
хросфамида, Доксорубицина*
рекгивности.Iукгивной нефрэктомш при
до момента опубликования
[ исследований SWOG 8949
ровали преимущества ком-
рапии перед монотерапией1Wю15©JаО)с£ОаsираI яI ** 1иJя I* 11 2* 1
В6691и У больных метастатическим почечноклеточным раком. В первом
яи (SWOG 8949) после изучения результатов лечения 246боль-
^в^^рнческим раком почки в двух фуппах (ИФН и комбинация ИФН
аР ‘'^ктомии) получена выживаемость соответственно 8,1 и 11,1 мес.
Н1^3 „ном исследовании EORTC 30947 установлено, что средняя выжи-
i1^0 пациентов, лечившихся только интерфероном, составила 7 мес, тогда
<2)ЭКТОМИЯ с последующим лечением ИФН увеличила этот показатель^iuecf tie об эффективности различных лечебных подходов к терапии рака
Достаются достаточно противоречивы. Содной стороны, это можно
^ разнородностью больных раком почки с различными исходными
^ческими и лабораторными показателями, определяющими их продол-
^ность жизни. Кроме того, особенность течения почечноклеточного
^характеризующегося возникновением спонтанных регрессий и стабили-
^ й заставляет искать прогностические факторы и единые критерии стра-
мини пациентов при проведении рандомизированных исследований
енке эффективности проводимого лечения. Среди факторов, относящих-
tпрогностическим, можно выделить несколько групп:С*. клинические (общесоматический статус, длительность безрецидивного
периода);. анатомические, или факторы, определяющие стадию процесса (размер,
расположение и характер распространения опухоли, наличие венозной
инвазии, вовлечение лимфатических узлов, отдаленные метастазы);•	лабораторные и иммунологические факторы (альбумин, щелочная
фосфатаза, лактатдегидрогеназа, фибриноген, С-реактивный белок,
уровень кальция в периферической крови, тиреотропный гормон,
иммунорегуляторный коэффициент);•	гистологические факторы (степень дифференцировки, гистологиче¬
ский вариант);•	молекулярные и иммуногистохимические факторы (ДНК-плоидность,
ядерная морфометрия, протеины пролиферативной активности, с-егЬВ2
(HER-2/neu) — фактор агрессивности и эпидермального роста, CA-IX,
XII, 125 (карбоангидраза), Вс1-2 (блокатор апоптоза) и др.Во многих исследованиях убедительно доказано влияние целого ряда
прогностических параметров на результаты лечения и выживаемость
больных почечноклеточным раком. В клинике урологии Первого МГМУ
им. И.М. Сеченова проведено исследование, в ходе которого предпри¬
нята попытка выявить иммунологические критерии, которые могли бы
свидетельствовать о раннем прогрессировании рака почки, а также опре¬
делить показания к иммунотерапии у больных локализованным и мест¬
нораспространенным раком почки. С этой целью изучено более 80 количе¬
ственных и функциональных показателей иммунного статуса больных до
операции, которые затем сопоставлены с отдаленными результатами лечения.
По нашим данным, пять показателей иммунного статуса свидетельствуют
о раннем прогрессировании рака почки у больных с Т1—ТЗа стадией про¬
цесса: это отсутствие гиперплазии ростка CD8+ Т-клеток (р=0,01), наличие
Усиленной экспрессии молекул HLA-DR на поверхности Т-клеток (р=0,04),
Уличение СОЭ (р=0,04), повышение уровня С-реактивного белка (р=0,02)
и ЦИК (о=*0,001). Выявленные показатели иммунного статуса можно расце-
нивать как неблагоприятные прогностические признаки раннего прогресси¬
рования у пациентов с Т1-Т3а раком почки, в ходе обследования которых не
получено сведений об отдаленных метастазах по данным рентгенологических
»радиологических исследований. Эта категория больных требует более тща-
тельного наблюдения после хирургического лечения, а также превентивной
иммунокорригирующей терапии.Таким образом, появление моделей и алгоритмов прогнозирования дает воз¬
можность после проведенного оперативного лечения более точно определить
показания и осуществить отбор больных для проведения эффективной иммуно¬
терапии как при диссеминированном, так и при нераспространенном раке почки,Одним из показаний к иммунотерапии рака почки служит прогрессирова¬
ние заболевания после оперативного лечения. Как было представлено выше,
пятилетняя выживаемость пациентов с локализованным и в большей степе¬
ни местнораспространенным раком почки остается неудовлетворительной,
несмотря на радикальность оперативного вмешательства и отсутствие данных
об отдаленных метастазах по результатам дооперационного обследования
больных. Возникает вопрос: нужно ли дожидаться прогрессирования рака
или необходимо начинать лечение сразу после оперативного вмешательства?
Положительный опыт применения ИФН у больных диссеминированным
раком почки указывает на целесообразность изучения эффективности имму¬
нотерапии и других методов комбинированной противоопухолевой терапии
при локализованном и местнораспространенном процессе.В 2003 г. были представлены данные по применению JIT и иммунотерапии
в комплексном лечении 33 больных местнораспространенным раком почки
(T3aN0M0). После проведения хирургического лечения в объеме нефрэк¬
томии послеоперационную ЛТ начинали через 3—4 нед в режиме: разовая
очаговая доза — 2 Гр, 5 фракций в неделю, СОД — 46—50 Гр. Иммунотерапию
начинали через 7—10 дней после завершения курса JIT. Использовали следую¬
щую схему: введение интерферона-а по 3 млн ME внутримышечно через день,3 раза в неделю. Продолжительность иммунотерапии составила от 4 до 12 мес,
в среднем — 6 мес. При сравнении основной группы с контрольной не было
получено статистически достоверных различий в общей и безрецидивной
трехлетней выживаемости. В то же время прогнозируемая пятилетняя выжи¬
ваемость у пациентов, которым было проведено комплексное лечение, ока¬
залась на 10% выше, чем в группе пациентов после хирургического лечения.В ходе наблюдения за пациентами, которым провели комплексное лечение,
местный рецидив не был выявлен ни у одного из них. В контрольной группе
у 4 пациентов (7,6%) был установлен местный рецидив. Кроме того, частота
отдаленного метастазирования после проведения адъювантной ЛТ и иммуно¬
терапии снижалась в 2 раза (с 42,3 до 21,2%, />=0,004).В клинике урологии Первого МГМУ им. И.М. Сеченова с целью улуч¬
шения отдаленных результатов лечения больных локализованным (Т1— 2)
и местнораспространенным (ТЗа) раком почки изучена эффективность после¬
операционного применения интерферона-а2а. В исследование были включе¬
ны 63 больных в возрасте 31—76 лет (средний возраст 52 года). Всем больным
проведено оперативное лечение (34 больным выполнена нефрэктомия, 29 —
резекция почки либо энуклеация опухолевого узла). Оперативное лечениеМЬ1Х,
671ччVC‘жVЕЛрзГ^3^'*2>гГ^РзкаPOSa®aui01^anHJiH0IlePaiQffi
noqjg
2 нефрэк-
f разовая
^терапию
следую-
эезлень.
112 мес.
ie было1ИВН0Йвыжи-
!, ока-
ения.
ение,
уппе
тота
ро-уч--2)Ш^^.ч\пнснис регионарной лимфаденэюомни, Доза интерферона
подбиралась индивидуально по результатам теста хеми-
на^трофтов крови т vim\ Из Ь> обследованных больныху*1' ^ раэова* лоза, соответствующая I млн ME, определена для
- v*:va ~ л.та 14; для ? человек оптимальной была доза
* больным. V которых в тесте хемилюминесценции различные
:	интерферона привели к угнетению функции нейтрофилов^ ^^-нотерапию не проводили. Препарат вводили дважды в неделюк к1 татов комбинированного лечения показало, что оощая пятш
мифическая выживаемость для бальных со стадией Т1—За со	а —	г	_	л. —•'чение 3 мес после оперативного лечения. Изучение отдаленныхпятилетняя
состави-"V При сравненин данной труппы больных с контрольной отмечена
* идр>км выживаемость пациентов со стадией Т2 и ТЗа. Эффективность
^корригирующей терапии для стадии Т2 составила 11,1%,
11‘ ^а_ §3%, Применение интерферона-а2а при стадиях Т1а и Tib рака
' ^ приводило к увеличению показателей выживаемости. Таким обра¬
ти Ш повышения эффективности оперативного лечения больных лока-
-вованным (T2N0M0) и местнораспространенным (T3aN0M0) раком почки
всйюхно использование интерферона-а2а в разовых дозах от 1 до 3 млн ME
с определением индивидуальной чувствительности в тесте хемилюминесцен-
да нейтрофилов ш vitro.Комбинированная и комплексная противоопухолевая терапия, предусма¬
тривающая применение в различных сочетаниях оперативного, JIT и лекар¬
ственного методов лечения, прогностических моделей и отдельных факторов
прогноза, позволяет улучшить результаты лечения больных раком почки.
В то же время, несмотря на определенные успехи, показатели смертности
больных диссеминированным раком практически не изменились, что требует
дальнейшего поиска новых методов терапии, среди которых можно выделить
следующие:. генную терапию, основанную на идентификации онкогенов, играющих
ключевую роль в патогенезе новообразований;•	использование МКА;•	использование ингибиторов ангиогенеза и факторов роста;•	синтез новых иммунных препаратов, направленных на повышение
эффективности функционирования иммунной системы, т.е. на распоз¬
навание и уничтожение опухолевых клеток.Наряду с иммунотерапией, цель которой состоит в разрушении опухо¬
левых клеток, другим возможным направлением иммунного воздействия
на опухолевый процесс служит иммунореабилитация как система меропри¬
ятий, направленных на устранение недостаточности системы иммунитета
у онкологического больного. Большое количество исследований показало, что
иммунный статус онкологических больных претерпевает как количественные,
так и качественные изменения, степень которых зависит от стадии процесса.
Однако основной вопрос заключается в правильной интерпретации наблюдае¬
мых сдвигов. В связи с этим особое внимание следует уделять динамике иссле¬
дуемых показателей иммунной системы (до и после операции, до и после JIT
химиотерапии), учитывая как количество иммунокомпетентных клеток, так
и их функциональную активность. Для иммунореабилитации больных раком
is<3Ийлж4sN. 4H®
4%i*a*J« 41|TBoPaie!.^■hiобсл'^“еииель^ШНОСТИтевойИММу.Аралии^Унотерапии
раком почки
«ме нефрэк-
име: разовая
унотерапию
аяиследую-
черездень,
1до 12 мес,
й не было
цидивной
чя выжи-
ше, ока-
течения,
ечение,
группе
шстота
муно-улуч-Шсле¬т¬им0671у выполнение регионарной лимфаденэктомии. Доза интерферона
/^отерапии п°Дбиралась индивидуально по результатам теста хеми-
фРценШ® нейтрофилов крови in vitro. Из 63 обследованных больных
разовая доза, соответствующая 1 млн ME, определена для2 млн ME — для 14; для 7 человек оптимальной была доза
t у№- ^ ильным, у которых в тесте хемилюминесценции различные
ащШ интерферона привели к угнетению функции нейтрофилов
^ иммунотерапию не проводили. Препарат вводили дважды в неделю
*Р° «учение 3 мес после оперативного лечения. Изучение отдаленных*/*яьтатовкомбинированного лечения показало, что общая пятилетняяСпецифическая выживаемость для больных со стадией Т1-За состави-При сравнении данной группы больных с контрольной отмечена
«^ высокая выживаемость пациентов со стадией Т2 и ТЗа. Эффективность
аунокорригирующей терапии для стадии Т2 составила 11,1%,
й ТЗа — 9,5%. Применение интерферона-а2а при стадиях Т1а и Tib рака
дочки не приводило к увеличению показателей выживаемости. Таким обра¬
зом Д® повышения эффективности оперативного лечения больных лока¬
лизованным (T2N0M0) и местнораспространенным (T3aN0M0) раком почки
возможно использование интерферона-а2а в разовых дозах от 1 до 3 млн ME
с определением индивидуальной чувствительности в тесте хемилюминесцен¬
ции нейтрофилов in vitro.Комбинированная и комплексная противоопухолевая терапия, предусма¬
тривающая применение в различных сочетаниях оперативного, JIT и лекар¬
ственного методов лечения, прогностических моделей и отдельных факторов
прогноза, позволяет улучшить результаты лечения больных раком почки.В то же время, несмотря на определенные успехи, показатели смертности
больных диссеминированным раком практически не изменились, что требует
дальнейшего поиска новых методов терапии, среди которых можно выделить
следующие:•	генную терапию, основанную на идентификации онкогенов, играющих
ключевую роль в патогенезе новообразований;•	использование МКА;•	использование ингибиторов ангиогенеза и факторов роста;•	синтез новых иммунных препаратов, направленных на повышение
эффективности функционирования иммунной системы, т.е. на распоз¬
навание и уничтожение опухолевых клеток.Наряду с иммунотерапией, цель которой состоит в разрушении опухо¬
левых клеток, другим возможным направлением иммунного воздействия
на опухолевый процесс служит иммунореабилитация как система меропри¬
ятий, направленных на устранение недостаточности системы иммунитета
у онкологического больного. Большое количество исследований показало, что
иммунный статус онкологических больных претерпевает как количественные,
так и качественные изменения, степень которых зависит от стадии процесса.
Однако основной вопрос заключается в правильной интерпретации наблюдае¬
мых сдвигов. В связи с этим особое внимание следует уделять динамике иссле¬
дуемых показателей иммунной системы (до и после операции, до и после J1T
или химиотерапии), учитывая как количество иммунокомпетентных клеток, так
и ш Функциональную активность. Для иммунореабилитации больных раком
672 				почки с целью снижения частоты послеоперационных осложнений, лучи,
переносимости JIT и химиотерапии, а также потенциального повышения
ленных результатов лечения используют Полиоксидоний*, Галавит* и Ими!
номакс*. Отмечено положительное влияние этих препаратов на отдельные звГ
нья иммунного статуса. В частности, у больных раком почки при Т1—Т2-стали»
на фоне применения Галавита* в послеоперационном периоде отмечено повы
шение количества основных субпопуляций Т-клеток: CD3+, CD4+ и CD8+Полиоксидоний* стимулирует фагоцитирующие клетки и естественны
киллеры, а также стимулирует антителообразование, снижает цитотоксич
ность химических, лекарственных веществ.При применении Иммуномакса* в послеоперационном периоде у больных
раком почки в сравнении с контрольной группой не происходит снижения
ни общего содержания лейкоцитов в периферической крови, ни количества
зрелых сегментоядерных нейтрофилов, одновременно нарастает количество
цитолитических NK-клеток с внутриклеточным перфорином.ПРОТОКОЛ ЛЕЧЕНИЯ ДИССЕМИНИРОВАННОГО РАКА ПОЧКИОсновным методом лечения диссеминированного рака следует считать
хирургический, цель которого — удаление не только первичной опухоли, но
и отдаленных метастазов, если это возможно.Применение интерферона-а в разовых дозах менее 3 млн ME снижает
эффективность, а увеличение разовой дозы данного цитокина более 10 млн
ME не дает преимуществ и ведет к повышению частоты побочных эффектов.
Кратность введения препарата — не менее 3 раз в неделю. Поскольку ИФН
эффективен при длительном применении, продолжительность лечения долж¬
на составлять не менее 6 мес, максимальные сроки лечения не ограничены
при условии отсутствии выраженных побочных эффектов и прогрессирования
опухолевого процесса.ИЛ-2 применяют в виде однократных подкожных или внутривенных введе¬
ний в дозе 0,5 мг за 24 ч до операции. Последующее введение препарата начина¬
ется со второго дня после нефрэктомии с интервалом 48 ч. При раке почки III ста¬
дии препарат вводят пятикратно в разовой дозе 1 мг, при раке почки IV стадии
и наличии множественных метастазов в легких препарат вводят 10 раз в разовой
дозе 3 мг. Повторные курсы проводят через 1—2 мес при обязательном контроле
соотношения субпопуляций лимфоцитов CD4/CD8. Отмечена сопоставимая
эффективность болюсного и непрерывного внутривенного введения ИЛ-2 при
лечении метастатических форм почечноклеточного рака.ОЖИДАЕМЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ ИММУНОТЕРАПИИ
ПРИ ЛЕЧЕНИИ ДИССЕМИНИРОВАННОГО РАКА ПОЧКИРезультаты интерферонотерапии, по данным различных источников,
широко варьируют. Частота полных и частичных регрессий составляет
в среднем 10-15%. Средняя продолжительность жизни больных диссемини¬
рованным раком почки, получавших ИФН, составляет 15 мес. Аналогичная
эффективность отмечена для ИЛ-2, которая в среднем составляет тоже около
15%. Комбинированное использование интерферона-а и ИЛ-2 не улучшает
выживаемости больных диссеминированным раком почки.ее время обИН| у^Vb конкрет)^ —лгКтЯГ ТТОТ/'ЛУ5>^допрофила1сЙВВ^ Существенное у.Реализацией кокшт— ^1Й>йНФеКЦИ0ННЫХ Ле:
#1ййЯ аллергическихж вакцины против fвакцин против^0, Вместе с тем н^ заметный рост заболдо принято объяснять у, связи с изменившейсящмунной системы. Воз(стрептококки, стафилокОбычно они локализуюторганах. Частые заболев;фонической бронхолеггайморитов, тонзиллитоспособствовать задержз«специфической просмероприятия по индив*изационных трудностиItH°B) вызывающих за(флективными явля8 иммуномодулируюы^ йишты, так и на^УНитета против юи профиттУнореабилитаци1е ,МмУнореабилит;е°Но'ПрофилактР‘^ого выздоровле
Ик°'ИММунОЛО]